JPS6072879A - 7−オキサビシクロヘプタン置換チオカルバメ−トプロスタグランジン類縁体 - Google Patents
7−オキサビシクロヘプタン置換チオカルバメ−トプロスタグランジン類縁体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は7−オキサビシクロへプタシ置換チオカルバメ
ートプロスタグラシジシ類縁体、更に詳しくに、例えば
血栓崩壊病の治療に有用な心臓血管剤である新規な7−
オキサビシクロへブタン置換チオカルバメートグロスタ
グランジシ類縁体に関する。
ートプロスタグラシジシ類縁体、更に詳しくに、例えば
血栓崩壊病の治療に有用な心臓血管剤である新規な7−
オキサビシクロへブタン置換チオカルバメートグロスタ
グランジシ類縁体に関する。
発明の構成と効果
これらの本発明化合物は、下記構造式〔I〕を有し、ま
たその全ての立体異性体を包含する。
たその全ての立体異性体を包含する。
〔式中、AはCH=(](、単結合、CH2または((
B 12、mは0〜8(但し、Aが開−α1の場合mは
少なくとも1)、nは1〜5、■は■または低級アルキ
ル、およびR1u低級アルキル、アリール、アラルキル
、低級アルコキシ、アラルコキシまたはシクロアルキル
である〕 本明細書で用いる語句「低級アルキル」または「アルキ
ル」としては、炭素数12以下、好ましくは1〜8の直
鎖および分枝鎖基の両方が包含され、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、
イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、4,1ジメチルペシチル、オクチル、2,2.4
−)リメチルペンチル、ノニル、デシル、ウシデシル、
ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれらの
基のハロ置換基(例えばF、 Br、(Aしぐは■、ま
たはCF3 ) 、アルコキシ置換基、アリール置換基
、アルキル−アリール置換基、ハロアリール置換基、シ
クロアルキル置換基またはアルキルシクロアルキル置換
基を有するものが挙げられる。
B 12、mは0〜8(但し、Aが開−α1の場合mは
少なくとも1)、nは1〜5、■は■または低級アルキ
ル、およびR1u低級アルキル、アリール、アラルキル
、低級アルコキシ、アラルコキシまたはシクロアルキル
である〕 本明細書で用いる語句「低級アルキル」または「アルキ
ル」としては、炭素数12以下、好ましくは1〜8の直
鎖および分枝鎖基の両方が包含され、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、
イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、4,1ジメチルペシチル、オクチル、2,2.4
−)リメチルペンチル、ノニル、デシル、ウシデシル、
ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれらの
基のハロ置換基(例えばF、 Br、(Aしぐは■、ま
たはCF3 ) 、アルコキシ置換基、アリール置換基
、アルキル−アリール置換基、ハロアリール置換基、シ
クロアルキル置換基またはアルキルシクロアルキル置換
基を有するものが挙げられる。
語句「シクロアルキル」としては、炭素数3〜12、好
ましくは3〜8の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロへブチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロドデシル(これらのいずれかは1
またけ2個のハロゲン、■または2個の低級アルキル基
および/または低級アルコキシ基で置換されてよい)が
挙げられる。
ましくは3〜8の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロへブチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロドデシル(これらのいずれかは1
またけ2個のハロゲン、■または2個の低級アルキル基
および/または低級アルコキシ基で置換されてよい)が
挙げられる。
本明細書で用いる語句「了り−ル」または「Ar」とは
、環部Vc6〜10個の炭素を有するモノ環式捷たはジ
環式芳香族基を指称し、例えばフェニル、ナフチル、置
換フェニルまたは置換ナフチル(置換基として低級アル
キル、ハロゲン(CL、BrまたはF)または低級アル
コキシ)が挙げられる。
、環部Vc6〜10個の炭素を有するモノ環式捷たはジ
環式芳香族基を指称し、例えばフェニル、ナフチル、置
換フェニルまたは置換ナフチル(置換基として低級アル
キル、ハロゲン(CL、BrまたはF)または低級アル
コキシ)が挙げられる。
本明細書で用いる語句「アラルキル」、[アリール−ア
ルキル」または「アリ−M 低級アルキル」とは、上述
の低級アルキル基でベンジルなどのアリール置換基を有
するものを指称する。
ルキル」または「アリ−M 低級アルキル」とは、上述
の低級アルキル基でベンジルなどのアリール置換基を有
するものを指称する。
語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」またはアラル
コキシ」としては、上述の低級アルキル、アルキルまた
はアラルキル基が酸素原子に結合したものが包含される
。
コキシ」としては、上述の低級アルキル、アルキルまた
はアラルキル基が酸素原子に結合したものが包含される
。
本明細書で用いる語句V)・ロゲン」または「・・口」
とは、塩素、臭素、弗素または沃素を指称し、塩素が奸
才しい。
とは、塩素、臭素、弗素または沃素を指称し、塩素が奸
才しい。
記号“(引2)m′および” (1’JT21 n ”
としては、°“((1(21;’ O場合ノルマル鎖に
1〜8個の炭素および“’ (OH,z )ni+の場
合ノルマル鎖に1〜5個の炭素を有する直鎖または分枝
鎖基が包含され、これらは1個もしくはそれ以上の低級
アルキル置換基を有していてよい。(印2儲基および(
12)□基の具体例、!:してH1CH2、(](2(
](2、(CI(2+ 3、(CI(2) 4、(CH
z l s、(CF(2+ 6 、≠士廿ζ (12N
、(I(3 等が挙げられる。
としては、°“((1(21;’ O場合ノルマル鎖に
1〜8個の炭素および“’ (OH,z )ni+の場
合ノルマル鎖に1〜5個の炭素を有する直鎖または分枝
鎖基が包含され、これらは1個もしくはそれ以上の低級
アルキル置換基を有していてよい。(印2儲基および(
12)□基の具体例、!:してH1CH2、(](2(
](2、(CI(2+ 3、(CI(2) 4、(CH
z l s、(CF(2+ 6 、≠士廿ζ (12N
、(I(3 等が挙げられる。
式CI)の化合物にあって、AがCH=CIT、m力;
2〜4、RがH,nが1および■1が低級アルキル、ア
リール(例えばフェニル)捷たはアラルキル(例えばベ
ンジル)であるものが好ましい。
2〜4、RがH,nが1および■1が低級アルキル、ア
リール(例えばフェニル)捷たはアラルキル(例えばベ
ンジル)であるものが好ましい。
本発明の各種化合物は、下記の概要に準じて製造するこ
とができる。
とができる。
上記AおよびBの反応工程で明らかな如く、nが1であ
る本発明化合物、即ち式: (Aは12、(印2)2または単結合)の化合物は、出
発低級アルキルエステル〔■〕(A hax=CH)−
t *u (IIA、l (AHMi結合、(E2 i
た1l−j:(…2)2) (U、S、特許第4143
054号の記載に準じ製造)を不活性有機溶媒(例えば
ベシゼシ、トルエン、テトラヒドロフランまたは塩化メ
チレジ)中、好ましくは不活性雰囲気下、塩基(例えば
NJ(、KH,ピリジン、トリエチルアミン、NaOC
H3またはKO,j−Bu、好ましくはNa■)ノ存在
下で式: %式%[) のインチオシアネートと、出発エステル(II)または
(IIA)/イソチオシアネート〔A〕のモル比が約0
.5:1〜1:1となるように反応させることによって
製造される。即ち、上記反応によって得られるアルキル
エステル(I[I)または(IIIA、)’に水酸化リ
チウムなどの塩基で処理して加水分解に付し、次いで希
塩酸または蓚酸などの酸で中和して目的の酸化合物(I
T)または(ffA)’r影形成る。
る本発明化合物、即ち式: (Aは12、(印2)2または単結合)の化合物は、出
発低級アルキルエステル〔■〕(A hax=CH)−
t *u (IIA、l (AHMi結合、(E2 i
た1l−j:(…2)2) (U、S、特許第4143
054号の記載に準じ製造)を不活性有機溶媒(例えば
ベシゼシ、トルエン、テトラヒドロフランまたは塩化メ
チレジ)中、好ましくは不活性雰囲気下、塩基(例えば
NJ(、KH,ピリジン、トリエチルアミン、NaOC
H3またはKO,j−Bu、好ましくはNa■)ノ存在
下で式: %式%[) のインチオシアネートと、出発エステル(II)または
(IIA)/イソチオシアネート〔A〕のモル比が約0
.5:1〜1:1となるように反応させることによって
製造される。即ち、上記反応によって得られるアルキル
エステル(I[I)または(IIIA、)’に水酸化リ
チウムなどの塩基で処理して加水分解に付し、次いで希
塩酸または蓚酸などの酸で中和して目的の酸化合物(I
T)または(ffA)’r影形成る。
上記Cの反応工程において、アルデヒド(III)また
は(IIIA)を用い例えば(06H5) 3P= C
I(OMθによるヴイツテイツヒ反応および加水分解金
(n−1)回繰返す相同連鎖を行って、アルデヒド〔■
〕(nは2〜5)を製造する。かかるアルデヒド〔■)
(nは2〜5)を以下の如く処理して、nが2〜5であ
る式: の本発明化合物とする。即ち、メタノールなどの溶媒中
硼水素化ナトリウムなどの還元剤を用いて還元を行い、
式: のアルコールを形成し、これを上述の塩基および溶媒の
存在下インチオシアネート(A)と反応させ、式: の本発明化合物を形成する。次いで、この化合物〔■〕
を加水分解して、対応酸[)とする。
は(IIIA)を用い例えば(06H5) 3P= C
I(OMθによるヴイツテイツヒ反応および加水分解金
(n−1)回繰返す相同連鎖を行って、アルデヒド〔■
〕(nは2〜5)を製造する。かかるアルデヒド〔■)
(nは2〜5)を以下の如く処理して、nが2〜5であ
る式: の本発明化合物とする。即ち、メタノールなどの溶媒中
硼水素化ナトリウムなどの還元剤を用いて還元を行い、
式: のアルコールを形成し、これを上述の塩基および溶媒の
存在下インチオシアネート(A)と反応させ、式: の本発明化合物を形成する。次いで、この化合物〔■〕
を加水分解して、対応酸[)とする。
本発明化合物は、式CI)の星印で示される4つの不斉
中心を有する。しかしながら、かかる星印を含んでいな
い上記式のそれぞれはその可能な立体異性体の全てを常
に表示していることが明らかであろう。各種立体異性形
状の全ては、本発明の技術的範囲((属する。
中心を有する。しかしながら、かかる星印を含んでいな
い上記式のそれぞれはその可能な立体異性体の全てを常
に表示していることが明らかであろう。各種立体異性形
状の全ては、本発明の技術的範囲((属する。
本発明化合物の各種立体異性形状(即ち、シス−エキソ
、シス−エンドおよび全トランス形状並び1(立体異性
対)Vi、後記実施例で示すように、出発物質を用いU
、8.特許第4.143054号に記載の方法に従って
製造することができる。かかる立体異性体の具体例とし
ては、以下のものが挙げられる。
、シス−エンドおよび全トランス形状並び1(立体異性
対)Vi、後記実施例で示すように、出発物質を用いU
、8.特許第4.143054号に記載の方法に従って
製造することができる。かかる立体異性体の具体例とし
ては、以下のものが挙げられる。
(シス−エンド)
■
(シス−エキソ)
(トランス)
本発明化合物のそれぞれにおける核は便宜上、れるであ
ろう。
ろう。
本発明化合物は、例えば血栓崩壊病(冠動脈血栓症また
は脳血栓症など)の治療に対し血小板凝集抑制剤として
有用な心臓血管剤である。また当該化合物は、選択性ト
ロンホキサシA2レセプタ拮抗剤およびシシセターゼ抑
制剤であって、例えば心筋虚血性病(狭心症など)の治
療に対し血管拡張効果分有する。本発明化合物は、かか
る疾患に冒されやすい公知の各種哺乳動物種(例えばネ
コ、イヌ等)に、約1〜100■/ kg、好ましくは
約1〜50 Tn9/に9、特に好ましくは約2〜25
■/kgの用量範囲の有効量で経口または非経口投与す
ることができ、これらは1日1回または2〜4回に分け
て投与される。
は脳血栓症など)の治療に対し血小板凝集抑制剤として
有用な心臓血管剤である。また当該化合物は、選択性ト
ロンホキサシA2レセプタ拮抗剤およびシシセターゼ抑
制剤であって、例えば心筋虚血性病(狭心症など)の治
療に対し血管拡張効果分有する。本発明化合物は、かか
る疾患に冒されやすい公知の各種哺乳動物種(例えばネ
コ、イヌ等)に、約1〜100■/ kg、好ましくは
約1〜50 Tn9/に9、特に好ましくは約2〜25
■/kgの用量範囲の有効量で経口または非経口投与す
ることができ、これらは1日1回または2〜4回に分け
て投与される。
式〔I〕の本発明化合物の1種または混合物の単位用量
当り、約5〜500m9を含有する剤形(例えば錠剤、
カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤)に、活性物質を用
いることができる。それらは通常の方法で、医薬用とし
て一般に用いられている生理学的に許容しうるビヒクル
もしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳
香剤等と調剤することができる。また、上述の如く本発
明の化合物の1部は本発明の他の化合物の中間体として
も有用である、 また本発明化合物は、末梢血管疾患の治療に対し局所投
力されてよく、この場合クリームまたは軟膏薬で配合す
ることができる。
当り、約5〜500m9を含有する剤形(例えば錠剤、
カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤)に、活性物質を用
いることができる。それらは通常の方法で、医薬用とし
て一般に用いられている生理学的に許容しうるビヒクル
もしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳
香剤等と調剤することができる。また、上述の如く本発
明の化合物の1部は本発明の他の化合物の中間体として
も有用である、 また本発明化合物は、末梢血管疾患の治療に対し局所投
力されてよく、この場合クリームまたは軟膏薬で配合す
ることができる。
次に挙げる実施例は本発明の好ましい具体例である。
実施例1
〔1β、2α(5Z)、3σ、4β〕−’1−(3−[
[:((フェニルメチル)アミン〕チオキソメトキシ〕
メチル〕−7−オキサビシクロ〔221〕ヘプト〜2−
イルクー5−ヘゲテン酸メチルエステルの製造ニー 2−の乾燥ベンゼン中の72mgの50係水素化ナトリ
ウム鉱油溶液(15ミリモル、2当量)のスラリーに、
O′Cで2fneの乾燥ベンゼン中の200m9 (0
,75ミリモル)の〔1β、2α(5z) +3α、4
β)−7−(3−(ヒドロキシメチル)−7−オキサビ
シクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルクー5−ヘプテ
ン酸メチルエステル(rJ、S、特許第4143054
号の記載に準じ製造)の溶液を加える、混合物をアルゴ
ン下0°Cで15分間攪拌し、次いでベンジルインチオ
シアネ)178.5m9(1,5ミリモル、2当量)を
加える。反応混合物音25℃で30分間攪拌し、次いで
1.5琥の1N −HCl、で冷やし、5fnlの食塩
水に注ぎ、20fnl部のCI(2Cj! 2で3回抽
出し、無水Mg S 04土で乾燥し、濃縮して粗黄色
油状物を得る。これ−2LP8−1シリカゲルカラムに
て20 % EtOAc/ヘキザシで溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し、64m9の標記化合物
を黄色油状物で得る。
[:((フェニルメチル)アミン〕チオキソメトキシ〕
メチル〕−7−オキサビシクロ〔221〕ヘプト〜2−
イルクー5−ヘゲテン酸メチルエステルの製造ニー 2−の乾燥ベンゼン中の72mgの50係水素化ナトリ
ウム鉱油溶液(15ミリモル、2当量)のスラリーに、
O′Cで2fneの乾燥ベンゼン中の200m9 (0
,75ミリモル)の〔1β、2α(5z) +3α、4
β)−7−(3−(ヒドロキシメチル)−7−オキサビ
シクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルクー5−ヘプテ
ン酸メチルエステル(rJ、S、特許第4143054
号の記載に準じ製造)の溶液を加える、混合物をアルゴ
ン下0°Cで15分間攪拌し、次いでベンジルインチオ
シアネ)178.5m9(1,5ミリモル、2当量)を
加える。反応混合物音25℃で30分間攪拌し、次いで
1.5琥の1N −HCl、で冷やし、5fnlの食塩
水に注ぎ、20fnl部のCI(2Cj! 2で3回抽
出し、無水Mg S 04土で乾燥し、濃縮して粗黄色
油状物を得る。これ−2LP8−1シリカゲルカラムに
て20 % EtOAc/ヘキザシで溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し、64m9の標記化合物
を黄色油状物で得る。
実施例2
〔1β、2α(5Z)、3α、4β〕−7−〔3−(C
C(フェニルメチル)アミン〕チオキソメトキシ〕メチ
ル〕−7−オキサビシクロ〔221〕ヘプト−2−イル
クー5−ヘプテン酸の製造ニ − 4−のT HFおよび1崎のN20中の実施例1のエス
テル64m47(0,17ミリモル)に、]、7tnl
の1 M −L]OIT溶液を25°Cで滴下する。混
合物を25°Cで18時間攪拌し、次いで濃縮する。残
渣を5−のN20で希釈し、飽和蓚酸溶液でpl+ 3
に酸性化し、20一部のエーテルで3回抽出し、無水M
g5O+上で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得る。
C(フェニルメチル)アミン〕チオキソメトキシ〕メチ
ル〕−7−オキサビシクロ〔221〕ヘプト−2−イル
クー5−ヘプテン酸の製造ニ − 4−のT HFおよび1崎のN20中の実施例1のエス
テル64m47(0,17ミリモル)に、]、7tnl
の1 M −L]OIT溶液を25°Cで滴下する。混
合物を25°Cで18時間攪拌し、次いで濃縮する。残
渣を5−のN20で希釈し、飽和蓚酸溶液でpl+ 3
に酸性化し、20一部のエーテルで3回抽出し、無水M
g5O+上で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得る。
上記油状物−2L P S −1シリカゲルカラムにて
2%MeOIH/CH20f2で溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーで精製し、50〜の標記化合物を油状
物で得る。これを高減圧下で2日間乾燥する。
2%MeOIH/CH20f2で溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーで精製し、50〜の標記化合物を油状
物で得る。これを高減圧下で2日間乾燥する。
標記化合物のTLC(シリカゲル、5%MeO■■/C
T−T2Cffi2 ) : Rf’〜046゜元素分
析(C22■29ND4S・0.66 N20として)
計算値:063.62、■737、N337、S 72 実測値:063.62、N7.17、N337、S47 実施例3 〔1β、2α(5Z)、3β、4β)−7−(3−([
ブチルアミノ]チオキソメトキシ〕メチル〕−7−オキ
サビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルクー5−ヘ
プテン酸メチルエステルの製造: − 4り4の乾燥ベンゼン中の14.4 m9の50%水素
化ナトリウム鉱油溶液(3ミリモル、2当量)のスラリ
ーに、O”0で4mlの乾燥ベンゼン中の402m9(
L55ミリル)の〔1β、2α(5Z)、3α、4β)
−7−(3−(ヒドロキシメチル)−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イルクー5−ヘプテシ酸
メチルエステル(U、S、特許第4143054号の記
載に準じ製造)の溶/fi、ff:加える。アルゴン下
O″Cで30分間攪拌後、345mgのn−ブチルイソ
チオシアネート(3ミリモル)を滴下する。反応混合物
を室温に加温し、更に30分間攪拌し、これiHo、1
nで冷やし、食塩水に注ぎ、(3i(2CI 2で3回
抽出し、Mg804上で乾燥し、濃縮する。濃縮物をシ
リカゲルカラムにてクロマトグラフィー(フラッシュク
ロマトグラフィー、L P S −1シリカゲル)に付
し、50係酢酸エチル/ヘキサジで溶離して標記チオカ
ルバメートを得る。
T−T2Cffi2 ) : Rf’〜046゜元素分
析(C22■29ND4S・0.66 N20として)
計算値:063.62、■737、N337、S 72 実測値:063.62、N7.17、N337、S47 実施例3 〔1β、2α(5Z)、3β、4β)−7−(3−([
ブチルアミノ]チオキソメトキシ〕メチル〕−7−オキ
サビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルクー5−ヘ
プテン酸メチルエステルの製造: − 4り4の乾燥ベンゼン中の14.4 m9の50%水素
化ナトリウム鉱油溶液(3ミリモル、2当量)のスラリ
ーに、O”0で4mlの乾燥ベンゼン中の402m9(
L55ミリル)の〔1β、2α(5Z)、3α、4β)
−7−(3−(ヒドロキシメチル)−7−オキサビシク
ロ(2,2,1)ヘプト−2−イルクー5−ヘプテシ酸
メチルエステル(U、S、特許第4143054号の記
載に準じ製造)の溶/fi、ff:加える。アルゴン下
O″Cで30分間攪拌後、345mgのn−ブチルイソ
チオシアネート(3ミリモル)を滴下する。反応混合物
を室温に加温し、更に30分間攪拌し、これiHo、1
nで冷やし、食塩水に注ぎ、(3i(2CI 2で3回
抽出し、Mg804上で乾燥し、濃縮する。濃縮物をシ
リカゲルカラムにてクロマトグラフィー(フラッシュク
ロマトグラフィー、L P S −1シリカゲル)に付
し、50係酢酸エチル/ヘキサジで溶離して標記チオカ
ルバメートを得る。
実施例4
〔1β、2α(5Z)、3β、4β)−7−(:3−C
(ブチルアミノ〕チオキソメトキシ〕メチル〕−7−オ
キサビシクロ(2,2,13ヘプト−2−イル〕−5−
ヘプテン酸の製造ニー 6−の蒸留T HF中の実施例3のチオカルバメート4
00m9の溶液に攪拌下、2−のIN−水酸化リチウム
水溶液および05−の水を加える。反応混合物全室温で
6時間攪拌し、これを塩化メチレンで希釈し、飽和塩溶
液で完全に洗う。有機層を無水硫酸マグネシウム」二で
乾燥[7、減圧濃縮して3307%の標記酸(粗収率9
096)ff:得る。更にシリカゲルカラム(cc−7
シリカゲル)にてクロマトグラフィーに付し、50φ酢
酸エチル/塩化メチレジで溶離して精製し、分析上細枠
な標記酸を得る。
(ブチルアミノ〕チオキソメトキシ〕メチル〕−7−オ
キサビシクロ(2,2,13ヘプト−2−イル〕−5−
ヘプテン酸の製造ニー 6−の蒸留T HF中の実施例3のチオカルバメート4
00m9の溶液に攪拌下、2−のIN−水酸化リチウム
水溶液および05−の水を加える。反応混合物全室温で
6時間攪拌し、これを塩化メチレンで希釈し、飽和塩溶
液で完全に洗う。有機層を無水硫酸マグネシウム」二で
乾燥[7、減圧濃縮して3307%の標記酸(粗収率9
096)ff:得る。更にシリカゲルカラム(cc−7
シリカゲル)にてクロマトグラフィーに付し、50φ酢
酸エチル/塩化メチレジで溶離して精製し、分析上細枠
な標記酸を得る。
実施例5
(1β、2β、3α、4β)−7−(3−〔[:(フェ
ニルアミノ)チオキソメトキシ〕メチル〕−7−オキサ
ビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イ■) ル〕ヘプタン酸の製造ニー A、(1β、2β、3α、4β)−7−(3−(ヒドロ
キシメチル)−7−オキサビシクロ〔221〕ヘプト−
2−イル〕へブタン酸メチルエステル 800mg(3,0ミリモル)の〔1β、2β(5z)
、3β、4β)−7−(3−(ヒドロキシメチル)−7
−オキサビンクロ(2,2,I、]]ヘプトー2−イル
〕−5−ヘプテン酸メチルエステルU。
ニルアミノ)チオキソメトキシ〕メチル〕−7−オキサ
ビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イ■) ル〕ヘプタン酸の製造ニー A、(1β、2β、3α、4β)−7−(3−(ヒドロ
キシメチル)−7−オキサビシクロ〔221〕ヘプト−
2−イル〕へブタン酸メチルエステル 800mg(3,0ミリモル)の〔1β、2β(5z)
、3β、4β)−7−(3−(ヒドロキシメチル)−7
−オキサビンクロ(2,2,I、]]ヘプトー2−イル
〕−5−ヘプテン酸メチルエステルU。
S、特許第414.3054号に準じて製造)e120
−dD 酢Hエチルニ溶解し、これにアルゴン雰囲気下
160m9の5%Pd/炭素を加える。アルゴン雰囲気
をやや正圧の水素と交換し、反応系を25°Cで8時間
攪拌し、セライトプラグで沖過し、蒸発して730〜(
90%)の標記A化合物を得る。
−dD 酢Hエチルニ溶解し、これにアルゴン雰囲気下
160m9の5%Pd/炭素を加える。アルゴン雰囲気
をやや正圧の水素と交換し、反応系を25°Cで8時間
攪拌し、セライトプラグで沖過し、蒸発して730〜(
90%)の標記A化合物を得る。
B、(1β、2β、3α、4β)−7−(3−C〔(フ
ェニルアミノ)チオキソメトキシ〕メチル〕−7−オキ
サビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕へブタン
酸 ベシジルイソチオシアネートの代わりにフエニ(24) ルイソチオシアネートを用いる以外は、実施例1と同様
にして標記生成物を得る。
ェニルアミノ)チオキソメトキシ〕メチル〕−7−オキ
サビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕へブタン
酸 ベシジルイソチオシアネートの代わりにフエニ(24) ルイソチオシアネートを用いる以外は、実施例1と同様
にして標記生成物を得る。
実施例6
〔1β、2α(5Z)、3α、4β)−7−C3−(:
((シクロヘキシルアミノ)チオキソメトキシ〕メチル
〕−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イ
ル〕−5−ヘプテン酸の製造ニーベンジルインチオシア
ネートの代わりにシクロヘキシルインチオシアネートヲ
用いる以外は・実施例1および2と同様にして標記化合
物を得る。
((シクロヘキシルアミノ)チオキソメトキシ〕メチル
〕−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イ
ル〕−5−ヘプテン酸の製造ニーベンジルインチオシア
ネートの代わりにシクロヘキシルインチオシアネートヲ
用いる以外は・実施例1および2と同様にして標記化合
物を得る。
実施例7
〔1β、2α(5Z)、3β、4β)−7−(3−((
(メトキシメチルアミノ)チオキソメトキシ〕メチル〕
−7−オキサビシクロ(2,2,13ヘプト−2−イル
〕−5−ヘプテシ酸の製造ニーn−ブチルイソチオシア
ネートの代わりにメトキシメチルイソチオシアネートを
用いる以外は、実施例3および4と同様にして標記化合
物を得る。
(メトキシメチルアミノ)チオキソメトキシ〕メチル〕
−7−オキサビシクロ(2,2,13ヘプト−2−イル
〕−5−ヘプテシ酸の製造ニーn−ブチルイソチオシア
ネートの代わりにメトキシメチルイソチオシアネートを
用いる以外は、実施例3および4と同様にして標記化合
物を得る。
実施例9
〔1β、2α(5Z)、3α、4β)−7−[:(2)
) 3−(((フェノキシメチルアミン)チオキソメトキシ
〕メチル〕−7−オキサビシクロ(2,2,1)へ71
−2−イルクー5−ヘブテシ酸の製造:ベシジルイソチ
オシアネートの代わりにフェノキシメチルイソチオシア
ネートを用いる以外は、実施例1および2と同様にして
標記化合物を得る。
) 3−(((フェノキシメチルアミン)チオキソメトキシ
〕メチル〕−7−オキサビシクロ(2,2,1)へ71
−2−イルクー5−ヘブテシ酸の製造:ベシジルイソチ
オシアネートの代わりにフェノキシメチルイソチオシア
ネートを用いる以外は、実施例1および2と同様にして
標記化合物を得る。
実施例10
〔1β、2α(5Z)、3β、4β)−7−(3−((
(P−エチルフェニルアミノ〕チオキソメトキシ〕メチ
ル〕−7−オキサビシクロ(2,2゜1)ヘプ)−21
ル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー n−ブチルイソチオシアネートの代わりIC)’−エチ
ルフェニルインチオシアネ−14用いる以外は、実施例
3お工び4と同様にして標記化合物を得る。
(P−エチルフェニルアミノ〕チオキソメトキシ〕メチ
ル〕−7−オキサビシクロ(2,2゜1)ヘプ)−21
ル〕−5−ヘプテン酸の製造ニー n−ブチルイソチオシアネートの代わりIC)’−エチ
ルフェニルインチオシアネ−14用いる以外は、実施例
3お工び4と同様にして標記化合物を得る。
実施例11
(1β、2β、3α、4β)−7−〔3−fl:〔シク
ロペンチルメチルアミノ〕チオキソメトキlすr1 シ〕メチル〕−7−オキサビシクロ(2,2,1) −
・ブドー2−イル〕へプタシ酸の製造 −フェニルイン
チオシアネートの代わりにシクロペンチルメチルイソチ
オシアネートを用いる以外は、実施例5と同様にして標
記化合物を得る。
ロペンチルメチルアミノ〕チオキソメトキlすr1 シ〕メチル〕−7−オキサビシクロ(2,2,1) −
・ブドー2−イル〕へプタシ酸の製造 −フェニルイン
チオシアネートの代わりにシクロペンチルメチルイソチ
オシアネートを用いる以外は、実施例5と同様にして標
記化合物を得る。
実施例12
〔1β、2a(5Z)、3α、4β、l−7−(3−〔
〔〔フェネチルアミノ〕チオキソメトキシ〕メチル〕−
7−オキサビシクロ(2,2,1’:lヘプト−2−イ
ルクー5−ヘプテシ酸の製造ニーベンジルインチオシア
ネートの代わりにフェネチルイソチオシアネートを用い
る以外は、実施例1および2と同様にして標記化合物を
得る。
〔〔フェネチルアミノ〕チオキソメトキシ〕メチル〕−
7−オキサビシクロ(2,2,1’:lヘプト−2−イ
ルクー5−ヘプテシ酸の製造ニーベンジルインチオシア
ネートの代わりにフェネチルイソチオシアネートを用い
る以外は、実施例1および2と同様にして標記化合物を
得る。
実施例13
〔1β、2α(5Z)、3α、4β)−7−[3−〔〔
(ブチルアミノ)チオキシメトキシ〕エチル〕−7−オ
キサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルクー5−
ヘプテン酸の製造ニーA、〔1β、2α(5Z)、3α
、4β〕−7−[3−(2−オキソ)エチル−7−オキ
サビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルクー5−ヘ
プテン酸メチルエステル 撹拌棒を有する乾燥100師扉丸底三ツロフラスコに、
乾燥した12.’l!?(37,7ミリモル)のメトキ
シメチルトリフェニルホスホニウムクロリド((06H
5) 3 F+−CH20CH3Cz−)および235
−の蒸留トルエン(分子篩」二で貯蔵)を加える。
(ブチルアミノ)チオキシメトキシ〕エチル〕−7−オ
キサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルクー5−
ヘプテン酸の製造ニーA、〔1β、2α(5Z)、3α
、4β〕−7−[3−(2−オキソ)エチル−7−オキ
サビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルクー5−ヘ
プテン酸メチルエステル 撹拌棒を有する乾燥100師扉丸底三ツロフラスコに、
乾燥した12.’l!?(37,7ミリモル)のメトキ
シメチルトリフェニルホスホニウムクロリド((06H
5) 3 F+−CH20CH3Cz−)および235
−の蒸留トルエン(分子篩」二で貯蔵)を加える。
得られる懸濁液を水浴中アルゴン下で、冷たくなる寸で
攪拌し、次いで18.39 (28,3ミリモル)のt
−アミル酸カリウムの1.55M−)ルエン溶液を滴下
する。形成した鮮紅色溶液を0°Cで更に35分間攪拌
する。その後水浴をそのま寸で、トルエン60−中の4
.91’(18,8ミリモル)の〔1β、2α(5Z)
、3α、4β)−7−(3−ホルミル−7−オキサビシ
クロ(2,2,1,1ヘプト−2−イルクー5−ヘプテ
ン酸メチルエステルの溶液全滴下ロートから35分にわ
たって加える。次いで反応系VC酢酸2.L9(39ミ
!Jモル)/エーテル5−を加えて冷やす。反応混合物
は直ちに淡黄色に変化し、これを飽和NH4CA−20
0m1に注キ、エーテル(200mx4)で抽出する。
攪拌し、次いで18.39 (28,3ミリモル)のt
−アミル酸カリウムの1.55M−)ルエン溶液を滴下
する。形成した鮮紅色溶液を0°Cで更に35分間攪拌
する。その後水浴をそのま寸で、トルエン60−中の4
.91’(18,8ミリモル)の〔1β、2α(5Z)
、3α、4β)−7−(3−ホルミル−7−オキサビシ
クロ(2,2,1,1ヘプト−2−イルクー5−ヘプテ
ン酸メチルエステルの溶液全滴下ロートから35分にわ
たって加える。次いで反応系VC酢酸2.L9(39ミ
!Jモル)/エーテル5−を加えて冷やす。反応混合物
は直ちに淡黄色に変化し、これを飽和NH4CA−20
0m1に注キ、エーテル(200mx4)で抽出する。
集めたエーテル相を飽和NaCJ溶液で洗い、乾燥(M
g504) L、、濃縮して黄色油状物/白色結晶固体
(酸化ホスフィン)を得る。白色固体ヲEtOACでト
リチュレートし、LPS−1シリカカラムにてクロマト
グラフィーに付し精製する。得られる両分はそれぞれ、
(A)(1β、2α(5Z)、3α。
g504) L、、濃縮して黄色油状物/白色結晶固体
(酸化ホスフィン)を得る。白色固体ヲEtOACでト
リチュレートし、LPS−1シリカカラムにてクロマト
グラフィーに付し精製する。得られる両分はそれぞれ、
(A)(1β、2α(5Z)、3α。
4β)−7−(3−(2−オキソ)エチル−7−オキサ
ビシクロ−(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘ
プテシ酸メチルエステル、(B)(1β、2α(5Z)
、3α、4β〕−7−(3−(2−メトキシ)エテシジ
イル−7−オキサビシクロ〔2゜21〕ヘプト−2−イ
ルクー5−ヘプテン酸メチルエステルおよび(C)〔1
β、2α(5Z)、3α。
ビシクロ−(2,2,1)ヘプト−2−イルツー5−ヘ
プテシ酸メチルエステル、(B)(1β、2α(5Z)
、3α、4β〕−7−(3−(2−メトキシ)エテシジ
イル−7−オキサビシクロ〔2゜21〕ヘプト−2−イ
ルクー5−ヘプテン酸メチルエステルおよび(C)〔1
β、2α(5Z)、3α。
4β)−,7−(3−(2,2−ジメトキシ)エチル−
7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルク
ー5−ヘプテン酸メチルエステルである。
7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルク
ー5−ヘプテン酸メチルエステルである。
化合物(B)および(C) ’にそれぞれトリフルオロ
酢酸で処理して、化合物(A)K変換する。
酢酸で処理して、化合物(A)K変換する。
B、〔1β、2(2(5Z)、3α、4β〕−7−(2
9) C3−C2−ヒドロキシエチル)−7−オキサビシクロ
(2,2,1)ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メ
チルエステル メタノール(5M)中の上記Aのアルデヒド(1,4,
!9.5mモル)をアルゴン雰囲気下、0℃にてNaB
H4(0,19g、5ミリモル)で処理する。
9) C3−C2−ヒドロキシエチル)−7−オキサビシクロ
(2,2,1)ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メ
チルエステル メタノール(5M)中の上記Aのアルデヒド(1,4,
!9.5mモル)をアルゴン雰囲気下、0℃にてNaB
H4(0,19g、5ミリモル)で処理する。
OCで1時間攪拌後、反応系に2 N−HCL′fr:
加えて(plT 2 VC)冷やす。メタノールを減圧
除去し、反応混合物をエーテルに溶かす。エーテル溶液
を飽和KHCo 3、飽和Na0Aで洗い、乾燥(Mg
5O4)する。エーテルを蒸発して、標記B化合物を得
る。
加えて(plT 2 VC)冷やす。メタノールを減圧
除去し、反応混合物をエーテルに溶かす。エーテル溶液
を飽和KHCo 3、飽和Na0Aで洗い、乾燥(Mg
5O4)する。エーテルを蒸発して、標記B化合物を得
る。
C9〔1β、2α(5z)、3α、4β〕−7−C3−
(((ブチルアミノ)チオキソメトキシ〕エチル〕−7
−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルクー
5−ヘプテン酸 実施例1で用いるアルコールの代わりに上記Bのアルコ
ールを用い、ベシジルインチオシアネートの代わ!ll
i/jブチルイソチオシアネートを用いる以外は、実施
例1と同様にして標記化合物を得る。
(((ブチルアミノ)チオキソメトキシ〕エチル〕−7
−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルクー
5−ヘプテン酸 実施例1で用いるアルコールの代わりに上記Bのアルコ
ールを用い、ベシジルインチオシアネートの代わ!ll
i/jブチルイソチオシアネートを用いる以外は、実施
例1と同様にして標記化合物を得る。
実施例14
(3D)
〔1β、2α(5Z)、3β、4β)−7−(3−CC
Cブチルアミノ〕チオキソメトキシ〕エチル〕−7−オ
キサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−
ヘゲテン酸の製造ニー〔1β、2α(5Z)、3α、4
β)−7−[3−ホルミル−7−オキサビシクロ11.
2.I)ヘゲ)−2−イル)−5−ヘプテン酸メチルエ
ステルの代わりに〔1β、2α(5Z)、3β、4β)
−7−(3−ホルミル−7−オキサビンクロ〔2、2,
1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテシ酸メチルエステ
ルを用いる以外は、実施例13と同様にして標記化合物
を得る。
Cブチルアミノ〕チオキソメトキシ〕エチル〕−7−オ
キサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−
ヘゲテン酸の製造ニー〔1β、2α(5Z)、3α、4
β)−7−[3−ホルミル−7−オキサビシクロ11.
2.I)ヘゲ)−2−イル)−5−ヘプテン酸メチルエ
ステルの代わりに〔1β、2α(5Z)、3β、4β)
−7−(3−ホルミル−7−オキサビンクロ〔2、2,
1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテシ酸メチルエステ
ルを用いる以外は、実施例13と同様にして標記化合物
を得る。
実施例15
(1β、2β、3a、4β)−7−(3−〔〔(ブチル
アミノ〕チオキソメトキシ〕エチル〕−7−オキサビシ
クロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕へブタン酸の製
造ニー 〔1β、2α(5Z)、3β、4β)−7−43−ホル
ミル−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−
イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステ(31) ルの代わf)に(1β、2β、3α、4β)−7−〔3
−ホルミル−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト
−2−イル〕−5−へブタン酸メチルエステルを用いる
以外は、実施例13と同様にして標記化合物を得る。
アミノ〕チオキソメトキシ〕エチル〕−7−オキサビシ
クロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕へブタン酸の製
造ニー 〔1β、2α(5Z)、3β、4β)−7−43−ホル
ミル−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−
イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステ(31) ルの代わf)に(1β、2β、3α、4β)−7−〔3
−ホルミル−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト
−2−イル〕−5−へブタン酸メチルエステルを用いる
以外は、実施例13と同様にして標記化合物を得る。
実施例16
〔1β、2α(5Z)、3α、4β)−7−C3−CC
(シクロヘキシルアミノ)チオキソメトキシ〕エチル〕
−7−オキサビシクロ(2,2,1〕ヘプト−2−イル
クー5−ヘプテン酸の製造ニーベンジルイソチオシアネ
ートの代わりにシクロヘキシルインチオシアネートヲ用
いる以外は、実施例13と同様にして標記化合物を得る
。
(シクロヘキシルアミノ)チオキソメトキシ〕エチル〕
−7−オキサビシクロ(2,2,1〕ヘプト−2−イル
クー5−ヘプテン酸の製造ニーベンジルイソチオシアネ
ートの代わりにシクロヘキシルインチオシアネートヲ用
いる以外は、実施例13と同様にして標記化合物を得る
。
実施例17
〔1β、2α(5Z)、3β、4β)−7−(3−([
(メトキシメチルアミノ)チオキソメトキシ〕エチル〕
−7−オキサビシクロ[’2.2.1]ヘプトー2−イ
ル〕−5−ヘプテン酸の製造ニーブチルイソチオシアネ
ートの代わりにメトキシメチルイソチオシアネートを用
いる以外は、実施(32) 例14と同様にして標記化合物を得る。
(メトキシメチルアミノ)チオキソメトキシ〕エチル〕
−7−オキサビシクロ[’2.2.1]ヘプトー2−イ
ル〕−5−ヘプテン酸の製造ニーブチルイソチオシアネ
ートの代わりにメトキシメチルイソチオシアネートを用
いる以外は、実施(32) 例14と同様にして標記化合物を得る。
実施例18
(1β、2β、3α、4β〕−7−〔3−〔〔(ベンジ
ルアミノ)チオキソメトキシ〕エチル〕−7−オキザビ
シクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕へブタン酸の
製造ニー ブチルイソチオシアネートの代わp[ベシジルインチオ
シアネートを用いる以外は、実施例15乏同様にして標
記化合物を得る。
ルアミノ)チオキソメトキシ〕エチル〕−7−オキザビ
シクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕へブタン酸の
製造ニー ブチルイソチオシアネートの代わp[ベシジルインチオ
シアネートを用いる以外は、実施例15乏同様にして標
記化合物を得る。
実施例19
〔1β、2α(5Z)、3α、4β)−7−(3−CC
Cフェノキシメチルアミノ)チオキソメトキシ〕エチル
〕−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘグトー2−イ
ルクー5−ヘプテン酸の製造ニブチルイソチオシアネー
トの代わりにフェノキシメチルイソチオシアネートを用
いる以外は、実施例13と同様にして標記化合物を得る
。
Cフェノキシメチルアミノ)チオキソメトキシ〕エチル
〕−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘグトー2−イ
ルクー5−ヘプテン酸の製造ニブチルイソチオシアネー
トの代わりにフェノキシメチルイソチオシアネートを用
いる以外は、実施例13と同様にして標記化合物を得る
。
実施例20
〔1β、2α(5Z)、3β、4β)−7−C(33)
3−41:(p−エチルフェニルアミノ〕チオキソメト
キシ〕エチル〕−7−オキサビシクロ〔221〕ヘプト
−2−イル〕−5−ヘグテシ酸の製造ニ − ブチルイソチオシアネートの代わりVrcp−エチルフ
ェニルインチオシアネートを用いる以外は、実施例14
と同様にして標記化合物を得る。
キシ〕エチル〕−7−オキサビシクロ〔221〕ヘプト
−2−イル〕−5−ヘグテシ酸の製造ニ − ブチルイソチオシアネートの代わりVrcp−エチルフ
ェニルインチオシアネートを用いる以外は、実施例14
と同様にして標記化合物を得る。
実施例21
(1β、2β、3α、4β)−7−(3−(((シクロ
ペンチルメチルアミノ〕チオキソメトキシ〕エチル〕−
7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕
へブタン酸の製造ニーブチルイソチオシアネートの化ワ
クにシクロベシチルメチルイソチオシアネー)k用いる
以外は、実施例15と同様にして標記化合物を得る。
ペンチルメチルアミノ〕チオキソメトキシ〕エチル〕−
7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕
へブタン酸の製造ニーブチルイソチオシアネートの化ワ
クにシクロベシチルメチルイソチオシアネー)k用いる
以外は、実施例15と同様にして標記化合物を得る。
実施例22
〔1β、2α(5Z)、3α、4β)−7−43−[(
フェネチルアミノ)チオキソメトキシ〕エチル〕−7−
オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルクー5
−ヘプテン酸の製造ニー(34) ブチルイソチオシアネートの代わりにフエネチルイソチ
オシアネートヲ用いる以外は、実施例13と同様にして
標記化合物を得る。
フェネチルアミノ)チオキソメトキシ〕エチル〕−7−
オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルクー5
−ヘプテン酸の製造ニー(34) ブチルイソチオシアネートの代わりにフエネチルイソチ
オシアネートヲ用いる以外は、実施例13と同様にして
標記化合物を得る。
実施例23
〔1β、2α(5Z)、3α、4β)−7−C3−((
(ブチルアミノ)チオキシメトキシ〕ブチル〕−7−オ
キサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルクー5−
ヘプテン酸の製造ニーA、〔1β、2α(5Z)、3α
、4β〕−7−〔3−(3−オキソ)プロピル−7−オ
キサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−
へブテン酸メチルエステル 〔1β、2α(5Z)、3α、4β)−7−(3−ホル
ミル−7−オキサビシクロ〔2゜21〕ヘプト−2−イ
ルクー5−ヘプテシ酸メチルエステルの代わりに〔1β
、2α(5Z)、3α、4β)−7−(3−(2−オキ
ソ)エチル−7−オキサビシクロC2,2,1,]]ヘ
プトー2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステを用い
る以外は、実施例13Aと同様にして標記A化合物を得
る。
(ブチルアミノ)チオキシメトキシ〕ブチル〕−7−オ
キサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イルクー5−
ヘプテン酸の製造ニーA、〔1β、2α(5Z)、3α
、4β〕−7−〔3−(3−オキソ)プロピル−7−オ
キサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−
へブテン酸メチルエステル 〔1β、2α(5Z)、3α、4β)−7−(3−ホル
ミル−7−オキサビシクロ〔2゜21〕ヘプト−2−イ
ルクー5−ヘプテシ酸メチルエステルの代わりに〔1β
、2α(5Z)、3α、4β)−7−(3−(2−オキ
ソ)エチル−7−オキサビシクロC2,2,1,]]ヘ
プトー2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステを用い
る以外は、実施例13Aと同様にして標記A化合物を得
る。
(35)
B、〔1β、2a(5Z)、3α、4β〕−7−C3−
(4−オキソ〕プロピル−7−オキザビシクロ(2,2
,1)ヘプト−2−イル〕−5−へブテン酸メチルエス
テル 〔1β、2α(5Z)、3α、4β〕−7−C3−ホル
ミル−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−
イルクー5−ヘプテン酸メチルエステルの代わりに上記
Aのアルデヒドを用いる以外は、実施例13Aと同様に
して標記Bアルデヒドを得る。
(4−オキソ〕プロピル−7−オキザビシクロ(2,2
,1)ヘプト−2−イル〕−5−へブテン酸メチルエス
テル 〔1β、2α(5Z)、3α、4β〕−7−C3−ホル
ミル−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−
イルクー5−ヘプテン酸メチルエステルの代わりに上記
Aのアルデヒドを用いる以外は、実施例13Aと同様に
して標記Bアルデヒドを得る。
C,(Iβ、2α(5Z)、3α、1)−7−(3−(
4−ヒドロキシブチル)−7−オキサビシクロ(2,2
,1)ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエス
テル 〔1β、2α(5Z)、3α、4β、1−7−[:3−
(2−オキソ)エチル−7−オキサビシクロ(2,2,
1)ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステ
ルの代わりに上記Bのアルデヒドを用いる以外は、実施
例13Bと同様にして標記Cアルコールを得る。
4−ヒドロキシブチル)−7−オキサビシクロ(2,2
,1)ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエス
テル 〔1β、2α(5Z)、3α、4β、1−7−[:3−
(2−オキソ)エチル−7−オキサビシクロ(2,2,
1)ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステ
ルの代わりに上記Bのアルデヒドを用いる以外は、実施
例13Bと同様にして標記Cアルコールを得る。
(36)
D、〔1β、2α(5Z)、3a、4β〕−7−C3−
CC(ブチルアミノ〕チオキソメトキシ〕ブチル〕−7
−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕−
5−ヘプテン酸 実施例1で用いるアルコールの代わりに上記Cのアルコ
ールを用い、ベンジルインチオシアlトの代わりにブチ
ルイソチオシアネートを用いる以外は、実施例1と同様
にして標記化合物を得る。
CC(ブチルアミノ〕チオキソメトキシ〕ブチル〕−7
−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕−
5−ヘプテン酸 実施例1で用いるアルコールの代わりに上記Cのアルコ
ールを用い、ベンジルインチオシアlトの代わりにブチ
ルイソチオシアネートを用いる以外は、実施例1と同様
にして標記化合物を得る。
実施例24
〔1β、2α(5Z)、3α、4β)−7−C3−((
(シクロヘキシルアミノ)チオキソメトキシ〕ブチル〕
−7−オキサビシクロ(2,2,1〕ヘプト−2−イル
クー5−ヘプテン酸の製造ニーブチルイソチオシアネー
トの代わリニシクロヘキシルインチオシアネートヲ用い
る以外は、実施例23と同様にして標記生成物を得る。
(シクロヘキシルアミノ)チオキソメトキシ〕ブチル〕
−7−オキサビシクロ(2,2,1〕ヘプト−2−イル
クー5−ヘプテン酸の製造ニーブチルイソチオシアネー
トの代わリニシクロヘキシルインチオシアネートヲ用い
る以外は、実施例23と同様にして標記生成物を得る。
実施例25
〔1β、2a(5Z)、3α、4β)−7−(3−(C
(メトキシメチルアミノ)チオキソメトキシ〕ブチル〕
−7−オキサビシクロ(2,2,1)(37) へ71−2−1ル〕−5−へブテン酸の製造ニーブチル
イソチオシアネートの代わりにメトキシメチルインチオ
シアネートを用いる以外は、実施例23と同様にして標
記化合物を得る。
(メトキシメチルアミノ)チオキソメトキシ〕ブチル〕
−7−オキサビシクロ(2,2,1)(37) へ71−2−1ル〕−5−へブテン酸の製造ニーブチル
イソチオシアネートの代わりにメトキシメチルインチオ
シアネートを用いる以外は、実施例23と同様にして標
記化合物を得る。
実施例26
(1β、2β、3α、4β)−7−(3−(((ベンジ
ルアミノ)チオキソメトキシ〕ブチル〕−7−オキサビ
シクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕へブタン酸の
製造ニー ブチルイソチオシアネートの代わりにベシジルインチオ
シアネートを用い、〔1β、2α(5Z)、3α、4β
)−7−(3−(2−オキソ)エチル−7−オキサビシ
クロ(2,2,1)ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン
酸メチルエステルの代ワりに(1β、2β、3α、4β
)−7−(342−オキソ)エチル−7−オキサビシク
ロ(2,2゜1〕ヘプト−2−イル〕へブタン酸メチル
エステルを用いる以外は、実施例25と同様にして標記
化合物を得る。
ルアミノ)チオキソメトキシ〕ブチル〕−7−オキサビ
シクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕へブタン酸の
製造ニー ブチルイソチオシアネートの代わりにベシジルインチオ
シアネートを用い、〔1β、2α(5Z)、3α、4β
)−7−(3−(2−オキソ)エチル−7−オキサビシ
クロ(2,2,1)ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン
酸メチルエステルの代ワりに(1β、2β、3α、4β
)−7−(342−オキソ)エチル−7−オキサビシク
ロ(2,2゜1〕ヘプト−2−イル〕へブタン酸メチル
エステルを用いる以外は、実施例25と同様にして標記
化合物を得る。
実施例27
(3Eり
〔1β、2a(5Z)、3a、4β)−7−[’3−(
((フェノキシメチルアミン)チオキソメトキシ〕ブチ
ル〕−7−オキザビシクロ(2,2,1〕ヘプト−2−
イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニブチルイソチオシアネ
ートの代わりにフェノキシメチルイソチオシアネートを
用いる以外は、実施例23と同様にして標記化合物を得
る。
((フェノキシメチルアミン)チオキソメトキシ〕ブチ
ル〕−7−オキザビシクロ(2,2,1〕ヘプト−2−
イル〕−5−ヘプテン酸の製造ニブチルイソチオシアネ
ートの代わりにフェノキシメチルイソチオシアネートを
用いる以外は、実施例23と同様にして標記化合物を得
る。
実施例2B
〔1β、2α(5Z)、3α、4β)−7−(3−〔〔
〔〔(3−フルオロフェニル)メチル〕アミン〕チオキ
ソメトキシ〕メチル〕−7−オキサビシクロ[2,2,
1)ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステ
ルの製造ニー 5祠のベンゼン中の予め洗った水素化ナトリウム(10
8mg、4.5ミリモル)の懸濁液を氷水浴で冷却し、
これl/115mのベンゼン中の〔1β、2α(5Z)
、3α、4β)−7−43−ヒドロキシメチル)−7−
オキサビシクロ(2,2,1)ヘプ)−2−イル)−5
−ヘプテシ酸メチルエステル(605〜、225ミリモ
ル)の溶e、全滴下する。
〔〔(3−フルオロフェニル)メチル〕アミン〕チオキ
ソメトキシ〕メチル〕−7−オキサビシクロ[2,2,
1)ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステ
ルの製造ニー 5祠のベンゼン中の予め洗った水素化ナトリウム(10
8mg、4.5ミリモル)の懸濁液を氷水浴で冷却し、
これl/115mのベンゼン中の〔1β、2α(5Z)
、3α、4β)−7−43−ヒドロキシメチル)−7−
オキサビシクロ(2,2,1)ヘプ)−2−イル)−5
−ヘプテシ酸メチルエステル(605〜、225ミリモ
ル)の溶e、全滴下する。
10分後、m−フルオロベシジルイソチオシアネート(
700mg、45ミリモル、2当量)を滴下する。反応
混合物を0°C〜室温で18時間攪拌し、これにl N
−1(OL水溶i’を加えて冷やす。塩化メチレンで
抽出して、粗油状物を得る。
700mg、45ミリモル、2当量)を滴下する。反応
混合物を0°C〜室温で18時間攪拌し、これにl N
−1(OL水溶i’を加えて冷やす。塩化メチレンで
抽出して、粗油状物を得る。
この油状物音LP8−1シリカゲルカラムにて20%E
tOAc/ヘキザシで溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーで精製し、190m9の標記エステルを油状物で
得る。
tOAc/ヘキザシで溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーで精製し、190m9の標記エステルを油状物で
得る。
実施例29
〔1β、2α(5Z)、3α、4β)−7−(3−C(
〔((3−フルオロフェニル)メチル〕アミン〕チオキ
ソメトキシ〕メチル〕−7−オキサビシクロ(2,2,
1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造−一 8−のT HFおよび2−の)T2O中の実施例28の
エステル190m9(0,43ミリモル)に、4.3m
(7) I M −LloHff1it 25°Cで滴
下する。混合物音25°Cで18時間攪拌し、次いで濃
縮する。
〔((3−フルオロフェニル)メチル〕アミン〕チオキ
ソメトキシ〕メチル〕−7−オキサビシクロ(2,2,
1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸の製造−一 8−のT HFおよび2−の)T2O中の実施例28の
エステル190m9(0,43ミリモル)に、4.3m
(7) I M −LloHff1it 25°Cで滴
下する。混合物音25°Cで18時間攪拌し、次いで濃
縮する。
残渣’tlO−のH20で希釈し、飽和蓚酸溶液でpH
3に酸性化し、3〇一部のエーテルで3回抽出し、無水
Mg So 4上で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得る
。
3に酸性化し、3〇一部のエーテルで3回抽出し、無水
Mg So 4上で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得る
。
この油状物fLP8−1シリカゲルカラムにて2%M、
eOH/ CH2C10で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで精製し、115〜の標記生成物を油状物で
得る。これを高減圧下25°Cで2日間乾燥する。
eOH/ CH2C10で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで精製し、115〜の標記生成物を油状物で
得る。これを高減圧下25°Cで2日間乾燥する。
標記化合物のT L C(シリカゲル、5%MθOH/
C■2022 ) : Rf−0,45゜元素分析(C
22I(28FNO4S・089■I20として)計算
値:C60,39、H686、N3.20,8733、
F 4.34 実測値:C60,39、H661、N322、S7.2
3、H4,41 実施例30 〔1β、2α(5Z)、3α14β〕−7−C3−((
((シクロヘキシルメチル)アミノ〕チオキソメトキシ
〕メチル〕−7−オキサビシクロ(4]) (2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテシ酸メ
チルエステルの製造ニー l 0fneのベンゼン中の予め洗った水素化ナトリウ
ムC168m?、7ミリモル)の懸濁液に、0〜5°C
で5mのベンゼン中の(1β、2α(5Z)。
C■2022 ) : Rf−0,45゜元素分析(C
22I(28FNO4S・089■I20として)計算
値:C60,39、H686、N3.20,8733、
F 4.34 実測値:C60,39、H661、N322、S7.2
3、H4,41 実施例30 〔1β、2α(5Z)、3α14β〕−7−C3−((
((シクロヘキシルメチル)アミノ〕チオキソメトキシ
〕メチル〕−7−オキサビシクロ(4]) (2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテシ酸メ
チルエステルの製造ニー l 0fneのベンゼン中の予め洗った水素化ナトリウ
ムC168m?、7ミリモル)の懸濁液に、0〜5°C
で5mのベンゼン中の(1β、2α(5Z)。
3α、4β)−7−[3−(ヒドロキシメチル)−7−
オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5
−ヘプテン酸メチルエステル(885m9.33ミリモ
ル)の溶液を滴下する。10分後、シクロヘキサンメチ
ルインチオシアネート(11g、7ミリモル)を滴下す
る。反応系ko〜5°Cで1時間攪拌し、I N −H
O2を加えて冷やす。(](20j!2で抽出して粗油
状物を得、これ2LPS−1シリカゲルカラムにて20
% Bt OAc/ヘキサンで溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して、380ダの標記エステル
を油状物で得る。
オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5
−ヘプテン酸メチルエステル(885m9.33ミリモ
ル)の溶液を滴下する。10分後、シクロヘキサンメチ
ルインチオシアネート(11g、7ミリモル)を滴下す
る。反応系ko〜5°Cで1時間攪拌し、I N −H
O2を加えて冷やす。(](20j!2で抽出して粗油
状物を得、これ2LPS−1シリカゲルカラムにて20
% Bt OAc/ヘキサンで溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して、380ダの標記エステル
を油状物で得る。
実施例31
〔1β32α(5Z)、3α、4β)−7−(3−((
C(シクロヘキシルメチル)アミノ〕チオキシメトキシ
〕メチル〕−7−オキサビシクロ(A’)) (2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテシ酸の
製造ニー 16−の↑HFおよび4−のH20中の実施例30のエ
ステル380■(0,9ミリモル)に、9祠のIM−L
]α1溶液を25°Cで滴下する。混合物を25℃で1
8時間攪拌し、次いで濃縮する。残渣を20−のH20
で希釈し、飽和蓚酸溶液でpH3に酸性化し、50fn
e部のエーテルで3回抽出し、無水Mg So 4上で
乾燥し、濃縮1−で黄色油状物を得、これf:LPS−
1シリカゲルカラムにて2%MeOH/ CH2CA2
テ溶離して精製し、230m9の標記酸を油状物で得る
。この油状物を高減圧下25°Cで2日間乾燥する。
C(シクロヘキシルメチル)アミノ〕チオキシメトキシ
〕メチル〕−7−オキサビシクロ(A’)) (2,2,1)ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテシ酸の
製造ニー 16−の↑HFおよび4−のH20中の実施例30のエ
ステル380■(0,9ミリモル)に、9祠のIM−L
]α1溶液を25°Cで滴下する。混合物を25℃で1
8時間攪拌し、次いで濃縮する。残渣を20−のH20
で希釈し、飽和蓚酸溶液でpH3に酸性化し、50fn
e部のエーテルで3回抽出し、無水Mg So 4上で
乾燥し、濃縮1−で黄色油状物を得、これf:LPS−
1シリカゲルカラムにて2%MeOH/ CH2CA2
テ溶離して精製し、230m9の標記酸を油状物で得る
。この油状物を高減圧下25°Cで2日間乾燥する。
標記酸のTLC(シリカゲル、5 % MeOH/CH
2CL2):Rf〜045゜ 元素分析(C22H3sNO4S として)計算値:C
64,51,H8,61、N3.41、S82 実測値:C64,04、H879、N3.56、S 7
0 (43)
2CL2):Rf〜045゜ 元素分析(C22H3sNO4S として)計算値:C
64,51,H8,61、N3.41、S82 実測値:C64,04、H879、N3.56、S 7
0 (43)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■、構造式、 〔式中、Aは■可■、単結合、印2または((R2)2
、m&i0〜8(但し、Aが(1=cI(c7)場合m
(d少なくとも1)、 nは1〜5、 RはHまたは低級アルキル、および R1は低級アルキル、アリール、アラルキル、低級アル
コキシ、アラルコキシまたはシクロアルキルである〕 で示される化合物、またはその立体異性体。 2nが1である前記第1項記載の化合物。 3Rが水系でるる前記11項!1だに第2項記載の化合
物。 4几が低級アルキルである前記第1項 または第2項記載の化合物。 5、R1が低級アルキルで6る前記第1項乃至第4項の
いずれか1つに記載の化合物。 6、Wがブチル、ペンチル、ヘキシル杢りはヘプチルで
ある前記第1項乃至第4項のいずれか1つに記載の化合
物。 7、R1がアリールでめる前記第1項乃至第4項の ′
いずれか1つに記載の化合物。 8、R1がフェニルである前記第1項乃至第4項のいず
れか1つVC記載の化合物。 9、R1がアラルキルである前記第1項乃至第4項のい
ずれか1つに記載の化合物。 10、R’がベンジルでるる前記第1項乃至第4項のい
ずれか1つに記載の化合物。 11、R’がアルコキシでるる前記第1項乃至第4項の
いずれか1つに記載の化合物。 12B!がアラルコキシである前記第1項乃至in4項
のいずれか1つに記載の化合物。 ある 13、Aがl−閏で前記第1項乃至第12項のいずれ八 か1つに記載の化合物。 14、mが2〜4である前記第1項乃至第13項のいず
れか1つに記載の化合物。 15〔1ρ、2α(5Z)、3α、4β〕−7−[:3
−[[[:(フェニルメチル]アミノ]チオキソメトキ
シ〕メチル〕−7−オキサビシクロ〔2゜21〕ヘプト
−2−イル〕−5−ヘプテン酸もしくはそのメチルエス
テルである前記第1項記載の化合物″またにその立体異
性体。 15、(1β、212(5Z)、3α、4β〕−7−(
3−(((((3−フルオロフェニル)メチル〕アミン
〕ナオキソメトキシ〕メチル〕−7−オキサビシクロ[
:2.2.、l)ヘプト−2−イルクー5−ヘブテシ酸
もしくはそのメチルエステルでおる前記第1項記載の化
合物またはその立体異性体017〔1β、2α(5Z)
、3α、4β〕−7−〔3−〔〔〔(シクロヘキシルメ
チル)アミン〕チオキソメトキシ〕メチル〕−7−オキ
サビシクロ(2,2,1〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘ
プテン酸もしくはそのメチルエステルである前記第1項
記載の化合物またはその立体異性体。 18有効量の構造式、 す 〔式中、A、 a C(−CH1単結合、CH24k
(ti(C■■2)2、mは0〜8(但し、Aはα(−
印の場合mは少なくとも1)、 nけ1〜5、 RはH−1(たけ低級アルキル、およびRI Ii低級
アルキル、アリール、アラルキル、低級アルコキシ、ア
ラルコキシ捷たはシクロアルキルである〕 で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、お
よび医薬的に許容しうる担体がら成ること全特徴とする
血小板凝集および気管支収縮の抑制用組成物。
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