DE3041114A1 - 7-oxabicycloheptan- und 7-oxabicyclohepten-prostaglandin-analoge - Google Patents
7-oxabicycloheptan- und 7-oxabicyclohepten-prostaglandin-analogeInfo
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Description
(CH0) -CH=CH-(CH-) -COOR
Die Erfindung betrifft eine Gruppe neuer Verbindungen vom PGHo-Typ und Zwischenprodukte für diese Verbindungen, welche
sich als Herz- und Kreislaufmittel, beispielsweise bei der Behandlung von thrombolytischen Erkrankungen,
eignen. Die Verbindungen der Erfindung besitzen die allgemeine !Formel I
,1
(D
(CH0) -CH=CH-Niederalkyl
* <· x
1
in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet und η den Wert 0 bis 4-, m den Wert 0 bis 4- und χ einen Wert von 0 bis 8 aufweisen. Die Verbindungen der Erfindung enthalten die in der allgemeinen Formel I durch * angezeigten Assymetryzentren. Die verschiedenen stereoisomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind alle Gegenstand der Erfindung.
1
in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet und η den Wert 0 bis 4-, m den Wert 0 bis 4- und χ einen Wert von 0 bis 8 aufweisen. Die Verbindungen der Erfindung enthalten die in der allgemeinen Formel I durch * angezeigten Assymetryzentren. Die verschiedenen stereoisomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind alle Gegenstand der Erfindung.
Die Bezeichnung "niederer Alkylrest" betrifft unverzweigte und verzweigte Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
1 bis 4- Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-,
Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4-,4-Dimethylpentyl-,
Octyl- und 2,2,4-Trimethylpentylgruppe, sowie derartige Gruppen, die durch Halogenatome, wie Fluor-,
Brom-, Chlor- oder Jodatome oder Trifluormethyl- oder eine Phenylgruppe substituierte Gruppen.
Die".Bezeichnungen der Reste "(CHp) . (CHpV und
bedeuten jeweils eine Einzelbindung oder einen unverzweigten oder verzweigten Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
in der normalen Kette im Fall von (CHg) und
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Γ ' Π
"^" 3Ö411U
bzw. von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette
im Fall von (σΗ2)χ. Diese Reste können mindestens einen
niederen Alkylrest als Substituenten enthalten. Spezielle Beispiele für die Reste (CH2)Q, (CH2)m oder (CH2)x sind
die Gruppen
CH2, CH2CH2, (CH2J3, (CH2J4,
CH3 J6, (CH2J7, -(CH2J2-CH- , -CH2-CH-,
I 10
CH3 CH3
-CH0-CH CH-CH0- , -CH9-CH-CH0-CH-
Z. I I / c. j Δ \
CH3 CH3 CH3 CH3
Die Verbindungen der Erfindung (7-Oxabicycloheptan- und
7-Oxabicyclohepten-Derivate vom PGHp-Typ) können gemäß
nachstehender Umsetzungsfolge hergestellt werden.
Es können nicht nur bestimmte Verbindungen der Gruppe von anderen Verbindungen abgeleitet werden, die demnach als
Zwischenprodukte nützlich sind, sondern diese haben auch selbst physiologische Wirksamkeit.
Durch Umsetzung von Maleinsäureanhydrid mit einem unsubstituierten
oder substituierten Furan der Formel II
/CH
HC^ X
I ο (H)
HCn
CT
30 CH
beispielsweise in Diäthyläther bei Raumtemperatur, wird die Verbindung der Formel III erhalten
HC- CH—CH—C
35 Il O
O (IH) HC-CH-CH-C
130020/O831
30411U
Die Reduktion der Verbindung der Formel III, beispielsweise katalytisch in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff
, ergibt die reduzierte Verbindung der Formel IV.
2—CH-CH-.
O
2- CH—CH
(IV)
Die Verbindung der Formel IV kann dann beispielsweise durch Reduktion in Tetrahydrofuran mit einem Borhydrid,
wie Natriumborhydrid oder Zinkborhydrid, in die Verbindung der Formel V umgewandelt werden.
CHr- CH-CH-2
ι
ι I
2- CH—CH-CH
Die Behandlung der Verbindung der Formel V mit Diisobutylaluminiumhydrid
oder Diisobutylboran ergibt die Verbindung der Formel VI
CH,
CH,
CH- CH- CHOH
O O CH—CH-CHn
(VI)
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe (CHp)n eine Einfachbindung darstellt
(und der Rest (C^)1n eine Tetramethylengruppe ist) wird
die Verbindung der Formel VI unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion beispielsweise mit der Triphenylphosphoniumsäure
der Formel VII
θ © 653 242 v '
zur Verbindung der Formel VIII umgesetzt.
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~ι
10
15
20
25
30
35
CH- CH- CH-CH=CH- (CH2) 4-O
2- CH- CH-CH2OH
(VIII)
Nach, der Veresterung wird die Hydroxymethylgruppe in der
Verbindung der allgemeinen Formel VIII zunächst oxidiert, "beispielsweise mit Chromtrioxid in Pyridin. Dabei wird
der Aldehyd der Formel IX erhalten.
2- CH- CH-CH=CH-(CH3)4~
2- CH-CH-CHO
(IZ)
Die Seitenkette -(CH0) -CH=CH-Niederalkyl kann nun in
der nachstehend beschriebenen Weise an die Verbindung der Formel IZ angehängt werden, wobei eine erfindungsgemäße
Verbindung der allgemeinen Formel Ia erhalten wird
CH_—CH—CH-CH=CH- (CH-K-CO0R
ο ι
HC
(Ia)
CH- CH-CH- (CH-) -CH=CH-Niederalkyl
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in denen der Rest (C^)n keine Einfachbin dung ist, sondern
in denen beispielsweise der Rest (CHo)n eine Methylengruppe
und der Rest (CH„) eine Tr!methylengruppe bedeuten,
wird die Verbindung der Formel VI beispielsweise mit einem (Alkoxymethyl)-triphenylphosphoniumhalogenid,
wie (Methoxymethyl)-triphenylphosphoniumchlorid,- in Gegenwart eines Alkalimetall-alkylamids, wie Lithiumdiisopropylamid,
einer Alkyllithiumverbindung, wie η-Butyllithium in
einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder
Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa -10 bis
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30A11U
25°C unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion umgesetzt.
Bei dieser Umsetzung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel X erhalten.
CHn- CH-CH-CH=CH-O-Niederalkyl
(X)
z~ CH-1CH-CH2OH
Die Verbindung der !Formel X wird acyliert, beispielsweise
mit einem Acylpyridiniumhalogenid, wie N-Acetylpyridiniumchlorid,
in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin, danach mit einem Oxidationsmittel, xiie Quecksilber(II)~
acetat, in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, oxidiert, und schließlich mit einem Reduktionsmittel
, wie Kaliumiodid, demetaliert. Es wird eine Verbindung
der allgemeinen Formel XI erhalten.
CH„— CH-CH-CH0-CHO
(XI)
CH2— CH- CH — CH2-O-C-Hlederalkyl
Die Verbindung der Formel X kann auch mit einer Säure, wie Ameisensäure oder Trifluor essigsäure, zur Verbindung
der Formel XII umgesetzt werden.
CH.
OH
,— CH-CH
1 I ο
CH2- CH-CH
(XII)
CH.
Die Verbindungen der Formeln XI oder XII werden in einer Wittig-Reaktion umgesetzt, beispielsweise mit einem
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30411U
Carboxyalkyl-triphenylphosphoniumhalogenid. Dabei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII erhalten.
CH-- CH—CH-CH0-CH=CH-
- CH-CH-CH2OH
-COOH
(XIII)
Durch Veresterung der Verbindung der allgemeinen Formel XI, beispielsweise mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan, in
einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, oder mit einem substituierten Diazoalkan, wie Diphenyldiazomethan,
können die niederen Alkylester oder substituierten niederen Alkylester der Verbindungen der allgemeinen
Formel I erhalten werden, d.h. die Verbindungen, in denen der Rest R einen niederen Alkylrest darstellt.
Die Hydroxymethylgruppe in 3-Stellung dieser Ester wird
sodann oxidiert, beispielsweise mit Chromtrioxid in Pyridin. Dabei wird der Aldehyd der allgemeinen Formel XIV
erhalten,
CH0- CH-CH-CH-CH=CH-(Ch0) -COOR
CH- CH-CHO
•Ti
in der R einen niederen Alkylrest darstellt.
Die Seitenkette -(CHg^-CEtCH-lTiederalkyl kann nun in der
nachstehend beschriebenen Weise angefügt werden. Es werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel Ib erhalten.
t- CH—CH-CH0-CH=CH-CO0R
Δ 2. Z
CH2- CH-CH- (CH2)x-CH=CH-ITieaeralkyl
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"9" · 30411 U
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Reste (CH^)n und (CH2)m jeweils eine Gruppe
der Formel (CH2)2 bedeuten, können die Verbindungen der
Formeln XI oder XII mit einem Alkoxymethyl-triphenylphosphoniumhalogenid
((Ce-H(-):vP=CHO-]Jiederalkyl) unter den
Bedingungen der Wittig-Reaktion zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII umgesetzt werden,
I.τ- CH- CH-CHo-CH=CH-0-Niederalkyl
2 I Δ
CH,
CH-
(XIII)
CH-CH2OH
die danach mit einer Säure, wie Ameisensäure, umgesetzt wird, wobei der entsprechende Aldehyd der Formel XIV erhalten
wird.
2- CH- CH-
O
CH-CH-CH2OH
CH-CH-CH2OH
"H
(XIV)
Die Verbindung der Formel XIV wird sodann unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion mit der Triphenylphosphoniumsäure
der Formel (C6Hc)J?=CH(CH2)2C00H zur Verbindung der
Formel XV umgesetzt.
[j- CH—CH-CH2-CH2-CH=CH-(CH2J3-COOH
(XV)
Nach der Veresterung und Oxidation gemäß vorstehender Beschreibung
im. Zusammenhang mit der Herstellung des Aldehyds der Formel XIV, wird die Verbindung der allgemeinen
Formel XVI erhalten.
CH-- CH-CH-CH0CH0-CH=CH- (CH0) -COOR
2- CH- CH-CHO
(XVI)
130020/08 31
- 10 -
Sodann wird die Aldehydgruppe durch, die Seitenkette
-(CH2)X-CH=CH-Biederalkyl, wie nachstehend beschrieben,
ersetzt. Es werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ic erhalten.
CHO— CH—CH-CH0CH0-CH=CH(CH0) COOR
Δι
Δ Δ
Δ Iu
:r— CH-CH- (CH0) -CH=CH-Niederalkyl
(Ic)
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest (CH2)n eine Gruppe der Formel (CH2), bedeutet
und der Rest (CH2)m eine Methylengruppe ist, kann
die Verbindung der Formel XIV unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion mit einem Alkoxymethyl-triphenylphosphoniumhalogenid
der Formel (CgH^),P=CHO-¥iederalkyl zu
einer Verbindung der allgemeinen Formel XIVa umgesetzt werden,
CHO— CH-CH-CH., CH -CH=CH-O -iiie der alkyl
(XIVa)
CH- CH-CH-CH2OH
die danach mit einer Säure, wie Ameisensäure, zum entsprechenden
Aldehyd der Formel XIVb umgesetzt wird.
I0- CH—CH-CH0CH0CH0-CHO
Zi Δ Δ Δ
CH- CH-CH-CH2OH
(xrvb)
Die Verbindung der Formel XIVb kann mit der Triphenylphosphoniumsäure
der Formel (CgH1- ^P=CH(CH2)COOH zur
Verbindung der Formel XVII umgesetzt werden.
CH0—CH—CH-CH0CH0CHn-CH=CH-CH0-COOH
Zi 2 2 2 2
:h2— CH-CH-
(XVII)
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30411U
Wie bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ic wird nach der Veresterung und Oxidation der
Verbindung der Formel XVII zum entsprechenden Aldehyd der
Formel XIX
CH .5— CH—CH-CH,
2 I
O l~ — CH—CH-CHO
die Aldehydgruppe durch die Seitenkette -(CH0) -CH=CH-Niederalkyl
ersetzt. Es werden die Verbindungen der allgemeinen Formel Id erhalten.
CHj- CH--Ch-CH2CH2CH2-CH=CH- (CH^COOR1
2- ch— ch- (CH2) x-ch=ch- Niederalkyl
(Id)
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest (CHp) eine Tetramethylengruppe (CHp)^
darstellt und der Rest (CHp) eine Einfachbindung ist, wird die Verbindung der Formel XIVb mit einem Alkoxymethyl-triphenylphosphoniumhalogenid
der Formel (CgHj-),P=CHO-ETiederalkyl unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIVc umgesetzt,
CH2- ch— CH-CH2CH2CH2-CH=Ch-O-Niederalkyl
O
tr- CH—CH-CH^OH (XIVc)
tr- CH—CH-CH^OH (XIVc)
CH
-CH2OH
die danach mit einer Säure, wie Ameisensäure, behandelt wird. Es wird der entsprechende Aldehyd der Formel XIVd
erhalten.
CH- CH-CH2CH2CH2Ch2-CHO
CH—CH-CH2OH
(XIVd)
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- 12 -
30411U
Die Verbindung der Formel XIYd kann mit der Triphenylpho
sphoniumsäure der Formel (CgHtO-JP=CHCOOH zur Verbindung
der Formel XX umgesetzt werden.
^- CH-CH- (CH2) 4-CH=CH-COOH
(XX)
CH—CH-CH2OH
Nach Veresterung und Oxidation zum Aldehyd der Formel XXI
CH j— CH—CH-(CH2)4-CH=CH-COOR
CH-CH-CH-CHO
(XXI)
wird die Aldehydgruppe durch die Seitenkette -(CH0) -CH=CH-Niederalkyl
ersetzt. Es werden die Verbindungen der allgemeinen Formel Ie erhalten.
[— CH—CH- (CH2) 4-CH=CH-COOR
(Ie)
CH5- CH-CH-(CH9) -CH=CH- Niederalkyl
Es ist zu beachten, daß in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id und Ie die
Summe von η und m stets den Wert 4- hat. Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bis Ie, in denen
R einen niederen Alkylrest darstellt, durch Behandlung mit einer Base, wie Lithiumhydroxid, gefolgt von einer
Keutralisierung mit einer Säure, wie verdünnter Salzsäure, in die freien Säuren umgewandelt werden.
CH0- CH- CH- (CH2) n-CH=CH= (CH3) m-COOH
x- CH-CH-(CH0) -CH=CH-ITiederalkyl
(IA)
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* ' 30411U
Die Seitenkette der Formel -(CH2)x-CH=CH-Niederalkyl kann
an den Aldehyd der allgemeinen Formel XXII angebracht werden,
CH- CH- (CH2) n-CH=CH- (CH3) m-COOR
CH-CH-CHO
(XXII)
wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden.
Wenn der Rest (CH ) beispielsweise eine Einfachbindung
darstellt, können diese Verbindungen durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXII mit einer
Triphenylphosphonium-Verbindung der Formel (C6Hc)P=OH(CH
CH-, unter den Bedingungen einer Wittig-Reaktion,wie Torstehend
beschrieben, hergestellt werden. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIII erhalten
CHj- CH- CH- (CH9) -CH=CH- (CH0) -COOR1
I (XXIII)
_— CH- CH-CH=CH- Nii
Niederalkyl
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Resv (CHp) keine Einfachbindung bedeutet, sondern
beispielsweise eine Methylengruppe darstellt, wird die Verbindung der allgemeinen Formel XXII unter den Bedingungen
der Wittig-Reaktion mit einem Alkoxymethyltriphenylphosphoniumhalogenid
der Formel (CgH1-),P=CHO-Niederalkyl
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIV umgesetzt,
CH2- CH-CH-(CH2) n-CH=CH-(CH2 J1n-1
O CH2- CH-
(XXIV)
• CH-CH=CH-O -ITi eder alkyl
die dann mit einer Säure, wie Ameisensäure, behandelt wird, wobei der entsprechende Aldehyd der allgemeinen
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- 14- -
Formel XXV erhalten wird.
CH^- CH- CH- (CH,) -CH=CH- (CH-) -COOR
Zi zn z πι
CH-- CH- CH-CH_-CCf
Δ Z XH
(XX?)
Der Aldehyd der Formel XXV wird sodann unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion mit einer Triphenylphosphonium-Verbindung
der Formel (C H) P=CH(CHJ) .CH zu einer er-
6 z> 5 ^- x"~ '
findungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel If umgesetzt.
,1
CH_— CH- CH-(CH_) -CH=CH-(CH0) -COOR
2'n
2'm
(If)
CH- CH-CH-CH2-CH=CH- Mieder alkyl
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest (£Η2)χ die Ithylengruppe (CK2CH2) bedeutet,
wird der Aldehyd der Formel XXV mit einer Triphenylphosphonium-Verbindung
der allgemeinen Formel (C HjO^P=CHO-Niederalkyl
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVI umgesetzt,
2— CH- CH- (CH2) n-CH=CH- (CH3) m-COOR
O 2— CH—CH-CH2-CH=CH-O-lTiederalkyl
(XXVI)
die dann zum entsprechenden Aldehyd der Formel XXVII hydrolysiert wird.
CH^-CH-CH-(CH-) -CH=CH-
=r CH-CH-
2)n
"COOR
(XXVII)
CH2CH2-CHO
Der Aldehyd der Formel XXVII wird sodann mit einer Tripheny!phosphonium-Verbindung
der Formel
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"15" 3Ö411U
(C H) P=GH(CH ) CH zu den erfindungsgemäßen Verbindun-6 5 3 2 x-2 3
gen der allgemeinen Formel Ig umgesetzt.
(IS)
CH CH-CH- (CH2) n-CH=CH- (CH2) m-COOR
CH _ ch—CH-CH0CH„-CH=CH- Niederalkyl
Es ist festzustellen, daß der Wert von χ im Rest (CH ) in den Verbindungen der allgemeinen Formel I von der Anzahl
Mole des Alkoxymethyl-triphenylphosphoniums abhängt, das mit dem entsprechenden Aldehyd umgesetzt wird, der den
Best der Formel (CH2)y enthält und von der Anzahl an CHp-Einheiten
in der Triphenylphosphonium-Verbindung der
Formel (C6H5^P=CH(CH2 ^GH5, die mit dem entsprechenden
Aldehyd umgesetzt wird, der den Rest der Formel (CH ) enthält.
Wenn das unsubstituierte oder substituierte Furan der
Formel II statt mit Maleinsäureanhydrid mit Maleinsäure
umgesetzt wird, beispielsweise in V/asser bei Raumtemperatur, dann wird das ungesättigte Produkt der Formel XXVIII
erhalt en.
HC-CH—CH-COOH
I O
HO— CH—CH-COOH
(XXVIII)
Diese Verbindung kann sodann durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid, wie Trifluoressigsäureanhydrid, und nachfolgender
Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in das ^ß-ungesättigte Analoge der
Verbindung der Formel V, d.h. in die Verbindung der Formel
Va umgewandelt werden.
L J
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" 16 " 30411U
HC-CH-CH-(
HC-CH-CH-CH2
Ausgehend von dieser Verbindung anstelle der Verbindung
der Formel V wird bei Durchführung der vorstehend beschriebenen Folge von Reaktionsstufen bezüglich der letztgenannten
Verbindung und ihrer Nachfolger eine Reihe von Verbindungen erhalten, die denjenigen der Formeln VI bis
XXVII entsprechen, wobei diese Verbindungen jedoch eine Doppelbindung in 5,6-Stellung aufweisen.
Außerdem kann die Verbindung der Formel Va reduziert werden,
beispielsweise mit Wasserstoff über Palladium-auf-Kohlenstoff,
wobei die Verbindung der Formel V erhalten wird, die dann wieder;wie vorstehend beschrieben, weiter
verarbeitet vier den kann.
20
20
Die Symbole in den vorstehenden Formeln haben die ebenfalls vorstehend angegebenen Bedeutungen. Die niederen
Alkyl- und niederen Alkylenreste sind unverzweigte oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit höchstens
7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl- oder
Amylgruppen. Reste mit 1 bis 4 und insbesondere mit 3
oder 4 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.
Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
insbesondere einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen
und insbesondere eine Methylgruppe bedeutet, η den Wert 1, m den Wert 3 und χ den Wert 0 hat
und der Niederalkylrest 3 oder 4- Kohlenstoffatome in gerader
Kette aufweist. Die Verbindungen ohne Doppelbindung
L J
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- ΛΊ - ■ 30411U
in 5,6-Stellung sind im Vergleich zu den Verbindungen mit
DoppeIbindung bevorzugt.
Wenn die vorstehend als erste genannte Reaktionsfolge durchgeführt wird, d.h. bei der Umsetzung von Maleinsäureanhydrid
mit dem Furan der Formel II, werden Verbindungen erhalten, in denen beide Seitenketten, d.h. die an die
2- bzw. 3-Stellung des 7-0xabicyclo/2«i2 .1/heptan-Ringsystems
gebundenen Reste, in cis-Stellung zu der 7-Oxa-Brücke
vorliegen.
Dies kann mit der üblichen Darstellungsweise für die sterischen Strukturen aufgezeigt werden, beispielsweise für
die Verbindung der Formel VI in der Darstellung der Formel
XXIX
OH
(XXIX)
Der Ring auf der rechten Seite befindet sich in exo-Position.
Alle stereoisomeren Paare können auf übliche Weise, beispielsweise durch Chromatographie an Kieselgel, getrennt
werden.
Wird dagegen das vorstehend beschriebene zweite Verfahren benutzt, d.h. die Umsetzung des Furans mit Maleinsäure
und gegebenenfalls Reduktion der Doppelbindung, dann werden stereoisomere Verbindungen erhalten, deren Lactol-Ring
(und die folgenden Verbindungen) in endo-Stellung vorliegt, wie es in Formel XXIXa dargestellt ist.
L J
130020/0831
Es können verschiedene Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, wenn die betreffenden
Ausgangsverbindungen eingesetzt werden; vgl. US-PS 4 143 O54. Dabei werden die vorstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen
angewendet. Beispiele für solche Stereoisomeren, die alle Gegenstand der Erfindung sind, sind
nachstehend aufgeführt.
(CH0) -CH=CH- (CH9J711-COOR
£t Xl jL· ill
-H CIa)
(CH2) x-CH=CH- Uiederalk^l
Ή (cis-exo)
— (CH,,) -CH=CH-(CH0) -COOR
2 η 2 m
H (Ib)
-CH=CH- JJiederalkyl
(cis-endo)
-CH=CH-
-COOR
\ (CH ,) -CH=CH- Hiederalky.1
(trans)
(Ic)
n-CH=CH-(CH2)m-COOR
(Id)
(CH0) -CH=CH-ETiederalkyl
(trans)
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Γ - 19 - ^
Weitere experimentelle Einzelheiten sind in den Beispielen mit Bezug auf bevorzugte Ausführungsformen angegeben.
Die Verbindungen der Erfindung sind Herz- und Kreislaufmittel,
die als Inhibitoren von Thrombozyten-Aggregationen geeignet sind, d.h. beispielsweise zur Behandlung von
thrombolytischen Erkrankungen, wie Herz- oder Gehirnthrombosen. Ferner wirken sie als selektive Inhibitoren der
Thromboxan-Ag-Synthetase, d.h. sie haben eine gefäßerweiternde
Wirkung zur Behandlung von myokardischer Ischemie (Blutleere), beispielsweise bei Angina pectoris. Die Verbindungen
können oral oder parenteral verschiedenen Warmblütern verabreicht werden, deren Anfälligkeit für solche
Erkrankungen bekannt ist, beispielsweise Katzen oder Hunden. Die Dosierung kann etwa 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise
etwa 1 bis 50 mg/kg und insbesondere etwa 2 bis 25 mg/kg, in einer einzigen oder in zwei bis vier Teildosen betragen.
Der Wirkstoff kann beispielsweise zu Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen konfektioniert vrerden, die pro
Dosierungseinheit etwa 5 bis 500 mg einer oder mehrerer
Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten. Die Wirkstoffe können in üblicher Weise mit physiologisch verträglichen
Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffen, wie Bindemitteln,
Konservierungs- und Stabilisierungsmitteln oder Geschmacksstoffen, konfektioniert werden.
Es wurde bereits darauf verwiesen, daß bestimmte Verbindungen der Erfindung außerdem als Zwischenprodukte für
andere Verbindungen der Gruppe geeignet sind.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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~20~ 30411U
A. (Exo )Hexahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1,3-dion
Ein Gemisch von 30,0 g (0,18 Mol) 7-0xabicyclo/2.2.i/-5-hepten^^-dicarbonsäureanhydrid
/Ber. 62, S. 554 (1929);
Ann. 460, S. 98 (1928.)/, 1,5 g 5% Pd/C und 1,5 Liter
Äthylacetat wird in einer Hydriereinrichtung unter Atmosphärendruck
hydriert. Die Umsetzung wird nach Aufnahme von 4,518 Liter Wasserstoff abgebrochen. Der Katalysator
wird vom Reaktionsgemisch abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Ausbeute: 29,8 g der Titelverbindung vom F. 112 bis 114°C.
B. (Exo)Hexahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1(3H)-on
Eine Aufschlämmung von 6,7 g (0,18 Mol) Natriumborhydrid
in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in einer Lösung
von 29,8 g (0,18 Mol) der vorstehend unter A hergestellten Verbindung in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb
von 10 Minuten unter Rühren und Kühlen im Eisbad versetzt. Sodann xtfird das erhaltene Gemisch 5 Stunden unter
Stickstoff als Schutzgas gerührt. Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
erhaltene Rückstand wird mit 100 ml lOprozentiger Salzsäure behandelt und dabei im Eisbad gekühlt. Die erhaltene
Aufschlämmung wird sodann fünfmal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Es wird ein kristallines Rohprodukt erhalten, das aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert
wird.
Ausbeute: 20,1 g der Titelverbindung vom 1. 112 bis 118°C.
C. (Exo)0ctahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol
Eine Lösung von 3 g (0,02 Mol) der vorstehend unter B
erhaltenen Verbindung in 100 ml wasserfreiem Toluol wird auf -780C abgeschreckt und tropfenweise innerhalb von
10 Minuten mit einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
L . J
130020/0831
Γ - 21 - Π
in Toluol (1,5 Molar), 26 ml (0,04 Mol) versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird sodann 20 Minuten bei -780C
gerührt, wobei eine Lösung entsteht. Hierauf itfird die Reaktion
durch tropfenweise Zugabe von 24 ml lOprozentiger Essigsäure abgebrochen und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
erwärmen gelassen. Sodann wird das Gemisch in 100 ml lOprozentige Salzsäure gegossen, die mit Natriumchlorid
gesättigt ist. Das Produkt wird ausreichend mit Dichlormethan (8 χ 100 ml) extrahiert. Die Dichlormethanextrakte
werden vereinigt, mit 50 ml 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene
kristalline Produkt wird aus Benzol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,4 g der Tit elver "bindung vom P. 125 bis 1270C.
15
D. (Exo)-3-(2-Methoxyäthenyl)-7-oxabicyclo-/2.2.1/heptan-2-methanol
Eine Aufschlämmung vor. 123,47 g (0,36 Mol) (Methoxymethyl)-triphenylphosphoniumchlorid
in I7OO ml wasserfreiem Toluol
wird im Eisbad abgeschreckt und tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 38,6 g (0,36 Mol) Lithiumdiisopropylamid
in wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Die erhaltene rote Lösung wird 10 Minuten bei 00C gerührt
und dann mittels einer Vorrichtung zur Zugabe von Peststoffen mit 18,7 S (0,12 Mol) (exo)0ctahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol
behandelt. Anschließend wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird
das Gemisch in 1000 ml Kochsalzlösung gegossen und mit lOprozentiger Salzsäure auf den pH-Wert 6,8 eingestellt.
Das Gemisch wird sodann mehrmals mit Diäthyläther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Sodann wird der Rückstand in 500 ml Diäthyläther
gelöst und über Nacht gekühlt. Der erhaltene feste Niederschlag wird abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird an I5OO ml Kieselgel
L J
130020/0831
-22- ■ 30411U
mit (1) Dich.lormeth.an und (2) Äthylacetat als Laufmittel
Chromatograph!ert. Das in den Äthylacetat-Fraktionen enthaltene
Rohprodukt wird im "Vakuum destilliert. Ausbeute: 14,5 g der Titelverbindung vom Ep. 100 bis
0,001 mm.
E. β&-(Λ ei ,2ß(4Z), 3ß,4^.)7-7-Z3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2-2.i7hept-2-yl7-5-h.eptensäure
(a) ein Gemisch von N-Acetylpyridiniumchlorid wird durch
tropfenweise Zugabe von 9,6 ml (135 mMol) Acetylchlorid
zu 56 ml Pyridin hergestellt. Dieses Gemisch wird sodann
mit 5)0 g (27 mMol) der vorstehend unter D. erhaltenen
Verbindung in 5 ml Pyridin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 1/2 Stunden gerührt und danach
in Kochsalzlösung gegossen. Das Produkt wird dreimal mit 200 ml Diäthylather extrahiert. Die Ätherextrakte werden
mit zweimal 400 ml 5prozentiger Salzsäure und einmal 200 ml
Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Beim Eindampfen wird ein gelbes Öl erhalten, das beim Durchgang durch eine kurze Kieselgelsäule (150 ml) mit
Dichlormethan gereinigt wird.
Ausbeute: 4,42 g öliges Produkt.
Ausbeute: 4,42 g öliges Produkt.
(b) Eine Lösung von 4,42 g (19,6 mMol) des vorstehend erhaltenen
Öls in 500 ml Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von 50 ml Wasser wird mit 31,1 g (97,8 mMol) Quecksilber(II)-acetat
versetzt. Die dabei erhaltene gelbe Suspension wird 10 Minuten gerührt und danach wird das gesamte Gemisch in
eine Lösung gego-ssen, die 200 g Kaliumiodid in 2 Liter
Wasser enthält. Nach dem Schütteln verschwindet die gelbe Farbe und das Gemisch wird dreimal mit 5OO ml Benzol extrahiert.
Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Kaliumjodidlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen werden 3,7 g Produkt erhalten, das beim Stehen in einem Eisbehälter
auskristallisiert.
130020/08 31
~25~ ' 30411H
(c) In Dime thy lsulf oxid, das über Calciumhydrid getrocknet
wurde, wird durch, tropfenweise Zugabe einer Lösung von Natriummethylsulfinylmethid (hergestellt durch Erhitzen
von 3OO mg Natriumhydrid in 60 ml Dimethylsulfoxid bei
750C5 "bis die Wasserstoff entwicklung aufhört) zu einer
Lösung von 5*32 g (12 mMol) 4—Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid
in 100 ml Dimethylsulfoxid ein Wittig-Reagenz
mindestens hergestellt. Nachdem die erste, /10 Sekunden dauernde,
orange Färbung aufgetreten ist, wird eine äquivalente Menge Base zugesetzt, um das Ylid herzustellen. Diese
tieforange Lösung wird sodann mit einer Lösung des vorstehend unter (b) erhaltenen Produktes in 20 ml Dimethylsulfoxid
versetzt und das erhaltene Gemisch wird 4-5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Umsetzung
durch Zusatz von 24- mMol Essigsäure abgebrochen und das
Gemisch in 3OO ml Kochsalzlösung gegossen und dreimal mit 200 ml Diäthyläther extrahiert. Beim Eindampfen dieser
Extrakte wird ein Öl erhalten, das mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt wird, bis sich im Gemisch kristallines
Triphenylphosphinoxid bildet. Dieses Gemisch wird sodann mit Benzol gewaschen und mit lOprozentiger Salzsäure
angesäuert. Die wäßrige Schicht wird mit Salz gesättigt und mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen
über Natriumsulfat und dem Eindampfen werden 2,43 g
Rohprodukt erhalten, das 24- Stunden mit lOprozentiger Natronlauge gerührt und danach durch Ansäuern und Extrahieren
mit Diäthyläther wieder isoliert wird. Das dabei erhaltene Produkt wird an 500 g Kieselgel mit einem Gemisch
von Essigsäureäthylester und Hexan im Verhältnis
50:50 als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 600 mg der Tit elver bindung, die beim Stehen auskristallisiert und nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Essigsäureäthylester und Cyclohexan 320 mg Produkt
vom F. 59 "bis 630C ergibt.
35
35
L J
130020/08 3 1
Eine Lösung von Diazomethan in Diäthyläther wird aus 3 g
JN-Methylnitro-nitrosoguanidin in 50 ml Diäthyläther durch
tropfenweise Zugabe von 9 ml einer 40prozentigen Lösung von Kaliumhydroxid in Wasser bei O0G hergestellt. Diese
Lösung wird über Kaliumhydroxidplättshen getrocknet und
danach tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 254 g (10 mMol) der vorstehend unter E) hergestellten
Verbindung in I50 ml Diäthyläther innerhalb von 10 Minuten
zugegeben. Das Gemisch wird sodann 1 Stunde gerührt. Überschüssiges Diazomethan wird durch Zusatz von 1,$ ml
Essigsäure zerstört. Anschließend wird die Lösung mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 2,6 g Produkt erhalten
(ein Fleck im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel, Äthylacetat; R„ = 0,5). Der Rückstand wird an 200 ml
Kieselgel mit (1) einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Pentan im Verhältnis 1:9, (2) einem Gemisch von Essigsäur
eäthyl ester und Pentan im Verhältnis 1:4- und (3) einem
Gemisch von Essigsäureäthylester und Pentan im Verhältnis
2:3 als Laufmittel chromatographiert.
Ausbeute: 2,23 S der Titelverbindung als Öl.
G. ^1R-(1 x,2ß(5Z),3ß,/t-o0777-Z3-Formyl-7-oxabicyclo/2.2.i7-hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
Eine Lösung von Chromtrioxid/Pyridin wird in wasserfreiem
Dichlormethan aus 5>38 g (54 mMol) Chromtrioxid, 8,7 ml
(108 mMol) Pyridin und 200 ml Dichlormethan hergestellt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die
Lösung mit 8 g wasserfreier Celit (etwa 15 Stunden bei 1000O getrockneterDiatomeenerde) und hierauf mit einer
Lösung von 2,38 g (8,94 mMol) der vorstehend unter F)
hergestellten Verbindung in 15 ml Dichlormethan versetzt.
Das erhaltene Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas
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Γ - 25 - Π
5 ■ 31341114
15 Minuten gerührt und danach filtriert. Das Filtrat wird
zweimal mit je 100 ml 5p^ozentiger Uatriumbicarbonatlösung,
zweimal mit je 100 ml lOprozentiger Salzsäure, zweimal mit je 100 ml 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung, einmal mit
200 ml Wasser und zweimal mit je 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die
Dichlormethanlösung unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 2,6 g Rohprodukt erhalten, das säulenchromatographisch
an 300 ml Silicar CC-7-Kieselgel mit einem Gemisch
aus 10% Äthylacetat in Hexan als Laufmittel gereinigt
wird. Ausbeute: 2,1 g der Titelverbindung als Öl.
Beispiel 2
A. /1R-(1 oc,2ß(5Z),3ß(-1E),4i5c^7-7-Z3-(1-Octenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-lieptensäuremethylester
Eine Aufschlämmung von 17,54- g (A-O mMol) Triphenylheptylphosphoniumbromid
in 250 ml Toluol wird bei Raumtemperatur
mit einer Lösung von 25 ml (4-0 mMol) Lithiumdiisopropylamid
(hergestellt aus 1,6 m n-Butyllithium) und 6,4- ml
(45 mMol) Diisopropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran behandelt.
Sodann wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt und danach mit einer Lösung von 5i32 g (20 mMol)
hept-2-yl/-5-heptensäuremethylester in 10 ml Toluol
behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 2,4- g (4-0 mMol) Eisessig
abgeschreckt. Hierauf wird das Gemisch in Kochsalzlösung gegossen und dreimal mit je 100 ml Diäthylather
extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 100 ml V/asser und 100 ml Kochsalzlösung gexiraschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Sodann wird der Rückstand mit Hexan digeriert. Die ausgefallenen
Phosphinsalze werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Anschließend
wird der Rückstand an 600 ml 10 bis 20 /u Kieselgel mit
einem Gemisch von Hexan und Dichlormethan im Verhältnis
L J
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1 ·Λ als Laufmittel ehromatograpliiert.
Ausbeute: 1,1 g reine eis-Verbindung, 530 mg reine transVerb
indung und 2,4- g gemischte Fraktionen, die etwa 5% trans-Verbindung und 95% cis-Verbindung enthalten.
B. ZiR-(I öl, 2ß(5Z),3ß(1Z ),4oQ7-7^Z3-(1-Octenyl)-7-oxa-
bieyclo/2.2.i7hept-2-yl/-5-heptensäuremethylester
Diese Verbindung wird aus dem vorstehend unter A) erhaltenen Reaktionsgemisch isoliert.
Beispiel 3
/1R-(1<>·, 2ß( 5Z ), 3ß(1Z ) ,4-oQ7-7-/3-(1-Octenyl )-7-oxabicyclo-/2.2.l7hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von ZiR-(1a,2ß(5Z),3ß(1E),^oQ7-7-Z3-(1-Octeny])-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
Eine Lösung von ZiR-(1a,2ß(5Z),3ß(1E),^oQ7-7-Z3-(1-Octeny])-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
(1»1 Si 3» 2 mMo.1) und 1,65 g (39 mMol) Lithiurnhydroxidmonohydrat
in 165 ml Tetrahydrofuran und 55 ml Wasser wird
8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf etwa 60 ml
eingeengt. Das Gemisch wird sodann mit lOprozentiger Oxalsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und dreimal mit 50 ml
Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an 500 ml 10-20 /U Kieselgel mit Dichlormethan und 3Qpiozentigem
Diäthyläther in Dichlormethan als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 95Ο mg der Titelverbindung.
Beispiel 3A /IR-(IcX, 2ß(5Z),3ß(1E), 4Ä_}7-7-Z3-(1-0ctenyl)-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von 530 mg (1,5 mMol) /1R-(1a,2ß(5Z),3ß(1Z),-4cAL)7-7-/3-(1-0ctenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl/-5-heptensäuremethylester
und 795 mg (19 mMol) Lithium-
hydroxid-monohydrat in 80 ml Tetrahydrofuran und 25 ml
Wasser wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach
130020/0831
Γ - 27 - Π
'
' 30A1114
wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf etwa
3O ml eingeengt. Das Gemisch wird sodann mit lOprozentiger
Oxalsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und mit dreimal
50 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Diäthy1-ätherextrakte
\irerden über Magnesiumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 3OO ml 10 bis 20/u Kieselgel mit Dichlormethan und
3Qprozentigem Diäthyläther in Dichlormethan als Laufmittel
chromatographiert. Ausbeute: 480 mg der Titelverbindung.
10
Beispiel 4
/1R-(iÄ,2ß(4Z),3ß(1E),4o07-7-/3-(1-0ctenyl)-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-4-heptensäure
A. (Exo)Octahydro-5,8-epoxy-1H-benzopyran-3-ol
Eine Lösung von 10,2 g (0,055 Mol) (exo)-3~(2-Methoxyäthenyl )-7-oxabicyclo(/2.2.i7heptan-2-methanol, hergestellt
gemäß Beispiel 1 D) in 166 ml 88prozentiger Ameisensäure
wird bei 00C hergestellt und unter Stickstoff als Schutzgas
30 Minuten ohne Kühlen gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
im Eisbad abgeschreckt und tropfenweise innerhalb von 45 Minuten mit lOprozentiger Natronlauge versetzt,
bis der pH-Wert 7,5 erreicht ist. Hierauf wird die Lösung mit natriumchlorid gesättigt und mehrmals mit Dichlormethan
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 8 g
der Titelverbindung, die nach dem Umkristallisieren aus
Cyclohexan 5,9 S der Titelverbindung vom Έ. 101 bis 1030C
ergeben.
30
30
• B. (Exo)-3-(3-Methoxy-2-propen-1-yl)-7-oxabicyclo/2.2.i7-heptan-2-methanol
Beispiel 1 D) wird mit der .Änderung wiederholt, daß (exo)-Octahydro-5,8-epoxy-1H-benzopyran-3-ol
anstelle von (exo)-Octahydro^^-epoxyisobenzofuran-i-ol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
L J
130020/0831
Γ - 28 -
C. ^1H-(IoC, 2ß,3ß»^o07-3-Z3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-
/2.2.i7liept-2-yl7-propanal
Beispiel 4- A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die
vorstehend unter B) erhaltene Verbindung anstelle von (exo )-3-(2-Methoxyäthenyl)-7-oxabicyclo</2.2.i7heptan-2-methanol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
D. /IR-(Io, 2ß(4Z ), 3ß,4-^7-7-ZB-(Hydrox7methyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-'4—heptensäure
Beispiel T E), Teil c) wird mit der Änderung wiederholt, daß ZiR-(I cX,2ß,3ß,4ocy-3-Z3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7-hept-2-yl/-propanal
anstelle von 3-/3-(Acetoxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-äthanal
verwendet wird und daß das V/ittig-Seagenz aus 3-CarboxyρropyI-triphenylphosphoniumbromid
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
E. /IR-(Io^, 2ß(4Z),3ß,4-o07-7-Z3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2,2.
Vhept-2-yl7-zi—heptensäure-iaethylester
Beispiel 1 F) wird mit der Änderung wiederholt, daß /1R-(1 oc , 2ß(4Z ), 3ß,4OL}7-7-/3-(Hydroxymethyl )-7-oxabicyclo-Z2.2.i7hept-2-yl7-4--heptensäure
anstelle von ZiR-(I
<*-, 2ß-(5Z),3ß,^
oc }7-7-ZB-(Hydroxymethyl)-7-oxabicycloZ2.2.l7hept-1-yl/-5-heptensäure
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
F. Z^R-O cC,2ß(4Z),3ß,4oLj7-7-Z3-IOrmyl-7-oxabicycloZ2.2.V-hept-2-yl7-z1—h
ept ensäure-methy !ester
Beispiel 1 G) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter E erhaltene Verbindung anstelle der in
Beispiel 1 F) hergestellten eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
G.
bicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-4~heptensäure-methylester Beispiel 2 A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die
bicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-4~heptensäure-methylester Beispiel 2 A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die
L J
13002 0/0331
vorstehend unter F) erhaltene Verbindung anstelle der Ausgang sverbindung von Beispiel 1 eingesetzt wird. Es wird
ein Gemisch der Titelverbindungen dieses Absatzes und des nachstehenden Absatzes H) erhalten.
H. ZiR-(I c^,2ß(4Z),3ß(1Z),4c07-7-/3-(1-Octen;yl)~7-oxa-
bicyclo/2. 2.i7hept-2-;yl7-4--heptensäure-meth;ylester
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 2 B) aus dem Reaktionsgemisch des vorstehenden Absatzes G) gewonnen.
10
I. ^1R-(1 ct,2ß(4Z),3ß(1Z),4oQ7-7-Z5-(1-Octen;.'l)-7-oxabicT/cloZ2.2.l7hept-2~^3,7-zi—lieptensäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend
unter H) erhaltene Verbindung anstelle der Verbird-.-.rii
von Be^. = - :. =1 2 <= ! ■_,.:,setso v/ird° Es v;ira die Tit e I-
J. /IR-(I a, 2S(A-Z), 3£(ii2),4cLj7-7-Z>(1-Octen;/l)~7-GxabicycloZS.2,l7hept-2-yl7—4—heptensäure
Beispiel 3 ifird mit der änderung wiederholt, daß die vorstehend
unter G) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 verwendet wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
ZiR-(I öL,2ß(3Z),3ß(1Z),4(piy-7-Z3-(1-Octenyl)-7-oxabicyclo-Z2.2.l7hept-2-yl7-3-heptensäure
A. (Exo)-3-(4~Methoxv-3-buten--1-vl)-7-oxabicycloZ2.2.i7-heptan-2-methanol
Beispiel 1 D) wird mit der Inderung wiederholt, daß die
in Beispiel 4- C) erhaltene Verbindung anstelle der in
Beispiel 1 C) erhaltenen eingesetzt wird. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
35
35
L J
130020/0831 BAD ORIGINAL
B. ZiR-(I .x,2ß,3ß,zi-cc}7-zl-/3-(Hydrox5'methyl)-7-oxabicyclo-
/2. 2.i7hept-2-ylV-butanal
Beispiel 4 A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die
in Beispiel 5 A) erhaltene Verbindung anstelle der in
Beispiel 1 D) hergestellten eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
G.
bicyclo/2.2.i7hept-2-yl/-3-heptensäure
Beispiel 1 E) Teil c) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter B) erhaltene Verbindung anstelle
der in Beispiel 1 D) hergestellten eingesetzt wird, und daß das aus 2-Carboxyäthyltriphenylphosphoniumbromid hergestellte
Wittig-Reagenz benutzt wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
7- 7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxao/2.2,1/hept-2-yl7~3-heptensäure-methylester
Beispiel 1 F) wird mit der Änderung wiederholt, daß die
vorstehend unter C) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 1 E) verwendet wird. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
E. /iR-(1«,2ß(3Z),3ß,4ot_)7-7-Z3-ilorinyl-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7~3-heptensäure-m£thylester
Beispiel 1 G) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter D) erhaltene Verbindung anstelle der
Verbindung von Beispiel 1 F) eingesetzt wird. Es wird
die Titelverbindung erhalten.
30
30
F. ZiR-(IOC,2ß(3Z),3ß(1E),4cxy-7-/3-(1-Octenyl)-7-oxabicycloZ2.2.'i7hept-2-yl7-3-hept€nsäure-methylester
Beispiel 2 A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter E) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung
von Beispiel 1 eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung im Gemisch mit der nachstehend unter G) genannten
Verbindung erhalten.
L J
130020/083 1
Γ - 31 -
G. /IR-(I ^,2ßC3Z),5ß(1Z),^d-V-7-Z3-(1-Octenyl)-7-oxa-
bicyclo/2.2.i/hept-2-3'l7-3-lieptensäure-methylester
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 B) aus dem Gemisch mit der vorstehend unter F) erhaltenen Verbindung
abgetrennt.
H.
bicyclo/2.2^1/hept-2-yl7-3-heptensäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung vriederholt, daß die vorstehend
unter F) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 verwendet wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
I. /IR-(IoL,2ß(3Z),3ß(1Z),4007-7-^B-(I-Oc tenyD-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-;yl7-3-lieptensäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung !Wiederholt, daß die vorstehend
unter G) erhaltene Verbindung anstelle der Verbin dung von Beispiel 2 eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
Beispiel 6
/1R-(1 <*,2ß(2E),3ß(1Z),4c*. V-7-Z3-(1-Octenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-2-heptensäure
A. (Exo)-5-(5-Methoxy-^-penten-1-3?l)-7-oxabicyclo/2.2.i7-
heptan-2-methanol
Beispiel 1 D) wird mit der Änderung wiederholt, daß die in Beispiel 5 B) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung
von Beispiel 1 C) eingesetzt wird. Es wird die
30 Titelverbindung erhalten.
B. /1R-(1 OL,2ß,3ß,4c^_}7-5~/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-pentanal
Beispiel 4 A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die
vorstehend unter A) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 1 D) eingesetzt wird. Es wird
die Titelverbindung erhalten.
J 13 0 0 2-/33 31
~ 32~ . 30411U
C. /1R-(1<A,2ß(2E),3ß,^oLV-7-Z3-(Hydroxymethyl)-7-
oxabicyclo/2\2.1/hept-2-yl/-2-heptensäuremethylester
Ein Gemisch von 2,12 g (0,01 Mol) der vorstehend unter B) erhaltenen Verbindung und 6,12 g (0,02 Mol) des stabilisierten
Wit tig-Reagenz es, hergestellt aus Carbomethoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid,
wird in Chloroform hergestellt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel
gereinigt. Ausbeute: 2,0 g.der.Titelverbindung.
D. /IR-(1 cx,2ß(2E),3ß,4^_}7-7-/3-iOrniyl-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-2-heptensäuremethylester
Beispiel 1 G) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter G) erhaltene Verbindung anstelle der
Verbindung von Beispiel 1 F) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
E. /iR-(1ot,2ß(2E),3ß(1EV+ocV-7-Z3-(1-Octenyl)-7-
oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-2-heptensäuremethylester
Beispiel 2 A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter D) erhaltene Verbindung anstelle der
Verbindung von Beispiel 1 eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung im Gemisch mit der nachstehend unter F)
aufgeführten Verbindung erhalten.
F. /1R-(1 cc , 2ß(2E), 3ß(1Z ),4ct V-7-/3-(1-Octenyl )~7-
oxabicyclo,/2.2.i7hept-2-yl7-2-hepten'säuremethylester
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 B) aus dem Gemisch mit der vorstehend unter E) aufgeführten Verbindung
abgetrennt.
G. ZiR-(I ot, 2ß(2E),3ß(1E),4oc _)7-7-/3-(1-Octenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-2-heptensäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend
unter E) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
L . J
L . J
130020/0831
" 35 " 3G411U
H. /1R-(1ö«.,2ß(2E),3ßCiZ),4«.V-7-Z3-(1-0ctenyl)-7-oxabicyclo/2.2.1/hept-2-yl7-2-lieptensäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend
unter F) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) verwendet wird. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
Beispiel 7
(1Z),4<07-7-Z3-0-cyclo</2.2.i7hept-2-yl7-6-heptensäure
A.
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-6-heptensäure
Beispiel 1 E) Teil c) wird mit der Änderung wiederholt, daß das aus 6-Garbaxypentyltriphenylphosphoniumbromid
hergestellte l/ittig-Reagenz zur Umwandlung der Verbindung
von Beispiel 1 C) die Titelverbindung benutzt wird.
B.
oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl/-6-heptensäuremethylester
Beispiel 1 P) wird mit der änderung wiederholt, daß die
vorstehend unter A) erhaltene Verbindung in die Titelverbindung umgewandelt wird.
C.
</2.2.i7hept-2-yl7-6-heptensäuremethylester
Beispiel 1 G) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter B) erhaltene Verbindung in die Titelverbindung
umgewandelt wird.
D. ZiR-(I oc, 2ß(6Z),3ß(1E),4oi _)7_7-/3_(i_Octenyl)-7-
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-6-heptensäuremethylester
Beispiel 2 A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter C) hergestellte Verbindung anstelle der
Verbindung von Beispiel 1 eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung im Gemisch mit der nachstehend unter E.
aufgeführten Verbindung erhalten.
L J
130020/0831
E. /1R-(1 oC,2ß(6Z),5B(IZ),4cxV-7-Z3-(1"Octenyl)-7-oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-6-heptensäuremethylester
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 B) aus dem Gemisch
mit der vorstehend unter D) genannten Verbindung gewonnen.
F. /IR-Ooc,2ß(6Z),3ß(1E),
oxabieyclo/2.2.i7hept-2-yl7-6-heptensäure
oxabieyclo/2.2.i7hept-2-yl7-6-heptensäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend
unter D) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
G. /1R-(1oc,2ß(6Z)-3ß(1Z),4ocy-7-/3-(1-Octenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl/-6-heptensäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend
unter E) hergestellte Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
20
20
Beispiel 8
ZiR-(1oc,2ß(5Z),3ß(2Z),4o07-7-/3-(2-Ccten;yl)-7-oxabicycloj/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
A. /7IR-(I oc,2ß(5Z),3ß,/f-c^i7-7-/3-(2-Methoxyäthenyl)-7-
oxabicyclo/2.2.1/hept-2-yl/-5-heptensäuremethylester
Beispiel 1 D) wird mit der Änderung wiederholt, daß die Verbindung von Beispiel 1 G) anstelle der Verbindung von
Beispiel 1 C) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B.
oxabicyclo/2\ 2.i7hept-2-yi7~5-heptensäuremethylester
Beispiel 4 A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die
vorstehend unter A) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 1 B) eingesetzt wird. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
L J
130020/083 1
G. ^1R-(1oc,2ßpZ),3ß(2E),4c07-7-/3-(2-Octenyl)-7-
oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß das aus
Hexyltriphenylphosphoniumbromid hergestellte Wittig-Reagenz zur Umwandlung der vorstehend unter B) erhaltenen
Verbindung in ein Gemisch aus der Titelverbindung und der nachstehend unter D) bezeichneten Verbindung umgewandelt
wird.
D. ,^
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 B) aus dem Gemisch mit der Verbindung von C) gewonnen.
E. /iR-(1o(.,2ß(5Z),3ß(2E),4^V-7-Z3-(2-Octenyl)-7-
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vor stehend unter C) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung
von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
F. /J[R-(1 ^,2ß(5Z),3ß(2Z),4<x_)7_7_/3_(2-Octenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vor
stehend unter D) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
Beispiel 9 /1 7
oxabicyclo/2.2.1/hept-2-yl7-5-heptensäure
A. 'ZiR-(I oc,2ß(5Z),3ß,4a^-7-/3-(3-Methoxy-2-propenyl)-
7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
Beispiel 1 D) wird mit der Änderung wiederholt, daß die
in Beispiel 8 B) erhaltene Verbindung anstelle der Ver-
L J
130020/0 831
bindung von Beispiel 1 C) eingesetzt wird. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
B.
oxabicyclo/2.2.i7iiept-2-yl7-5-h.eptensäuremetliylester
Beispiel 4- A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter A) erhaltene Verbindung anstelle der
Verbindung von Beispiel 1 D) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
G. ZiR-O l->-,2ß(5Z),3ß(3E),4oc y-7-/3-(3-Octenyl )~7-
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß das aus Pentyltriphenylphosphoniumbromid hergestellte Wittig-Reagenz
zur Umwandlung der vorstehend unter B) bezeichneten Verbindung in die Titelverbindung verwendet wird.
Letztere wird im Gemisch mit der nachstehend unter D) aufgeführten Verbindung erhalten.
D. /iß-(ia,2ß(5Z),3ß(3Z),4-cXy-7-Z3-(3-Octenyl)-7-
oxabicycloZ2.2.i7hept-2-yl/-5-heptensäuremethylester
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 B) aus dem Gemisch mit der vorstehend unter C) aufgeführten Verbindung
abgetrennt.
25
25
E. ZiR-(I o^, 2ß(5Z),3ß(3E),4oc ^7-7-Z3-(3-Octenyl )-7-
oxabicycloZ2.2.i7hept-2-yl7-5-keptensäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter C) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung
von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
F. ZiR-(IoC,2ß(5Z),3ß(3Z),^^y-7-Z3-C3-Octenyl)-7-oxabicycloZ2.2.i/hept-2-yl/-5-heptensäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend
unter D)erhaltene Verbindung anstelle der Ver-
L ■ ■ ■ J
130020/083 1
bindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 10 /1R-(1i*.,2ß(5Z), 3ß(4Z), U j7-7-/3-(4
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-;yl7-5-heptensäure
A.
7-oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethyle3ter
Beispiel 1 D) wird mit der Änderung wiederholt, daß die
Verbindung von Beispiel 9 B) anstelle der Verbindung
von Beispiel 1 C) eingesetzt xtfird. JSs wird die Titelverbindung
erhalten.
B. ,/1R-Ci OC,2ßC5Z),3ß,4-<X-y-7-Z3-(3-Form?lprop;yl)-7-
oxabicycio4/2.2.i7hept-2-yl/-5-heptensäuremetliylester
Beispiel 4- A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die
vorstehend unter A) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 1 D) eingesetzt wird. Es wird
die Titelverbindung erhalten.
•*o
C.
oxabicyclo/2.2.1/hept-2-yl/-5-heptensäuremethylester
Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß das aus Butyltriphenylphosphoniumbromid hergestellte Wittig-Reagenz
zur Unmandlung der vorstehend unter B) erhaltenen Verbindung in die Titelverbindung benutzt wird. Letztere
wird im Gemisch mit der nachstehend unter D) bezeichneten Verbindung erhalten.
D. /1R-(1 d , 2ß(5Z),3ß(4Z),4cL_)/-7-^3-(4~0cten;yl)-7·-
oxabicyclo/2\2.17hept-2-yI7-5-heptensäuremeth;ylester
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 B) aus dem Gemisch
mit der vorstehend unter C) bezeichneten Verbindung abgetrennt.
L J
13 0 0 2 0/0831
E. /1R-(1 öl,2ß(5Z),3ß(4-E),4-oCj7-7"Z3-C^-Octenyl)-?-
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-ti-eptensäTare
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend
unter C) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter D) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung
von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
1S Beispiel 11
ZiR-(1cC,2ß(5Z),3ß(5Z),4oe:}7-7-/3-(5-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
A. /IR-(IoL , 2ß(5Z), 3ß,4c*y-7-Z3-(5-iiethoxy-4--pentenyl )_
7-oxabicyclo/2.2. i7hept-2-yl7-5-h-eptensäuremethylester
Beispiel 1 D) viird mit der Änderung wiederholt, daß die
Verbindung von Beispiel 10 B) anstelle der Verbindung von Beispiel 1 C) eingesetzt xvird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
25
25
B. /IR-(1 (X., 2ß(5Z ), 3ß,4-<^17-7-Z3-(4-SOrmyIbutyl )-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
Beispiel 4 A) wird mit der Änderung ifiederholt, daß die
vorstehend unter A) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 1 D) eingesetzt wird. Es wird
die Titelverbindung erhalten.
C.
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß das aus Propyltriphenylphosphoniumbromid hergestellte Wittig-
130020/0831
Verbindung Reagenz zur Umwandlung der vorstehend unter B) erhaltenen/
in die Titelverbindung verwendet wird. Letztere wird im Gemisch mit der nachstehend unter D) bezeichneten Verbindung
erhalten.
D.
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl/-5-heptensäuremethylester
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 B) aus dem Gemisch mit der vorstehend unter C) bezeichneten Verbindung
abgetrennt.
E.
oxabicyclo/2.2.1/hept-2-yl7-5-heptensäure
Beispiel 3 wird mit der .änderung wiederholt, daß die
vorstehend unter C) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird
die Titelverbindung erhalten.
F.
oxabicyclo/2.2.1/hept-2-yl/-5-heptensäure Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter D) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es
oxabicyclo/2.2.1/hept-2-yl/-5-heptensäure Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter D) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es
die Titelverbindung erhalten.
25
25
Beispiel 12
/1R-(1 cx,2ß(5Z),3ß(6Z),4öO7-7_/3-(6-0ctenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
A. /IR-(IcX ,23(5Z), 3ψ<χ j7-7-/3-(6-Methoxy-5-hexenyl )-7
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
Beispiel 1 D) wird mit der Änderung wiederholt, daß die Verbindung von Beispiel 11 B) anstelle der Verbindung
von Beispiel 1 C) eingesetzt wird. -Es wird die Titelverbindung
erhalten.
L J
B. /1R-(1ce,2ß(5Z),3ß,zl-^07-7-Z3-(5-IOrm7lpentyl)-7-
oxabicylo/2.2. l7hept-2-yl/-5-h.ept ensäuremethylester
Beispiel 4- A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter A) erhaltene "\ΓβΓΐ>ΐηάμη§ anstelle der
Verbindung von Beispiel 1 D) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
C. /iR-(1oC,2ß(5Z),5ß(6E),4oL_)7-7-Z3-(6-Octenyl)-7-oxabicycloi/2.2.i7hept-2-yl7-5-iieptensäuremethylester
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß das aus
Äthyltriphenylphosphoniumbromid hergestellte Wittig-Reagenz
zur Umwandlung der vorstehend unter B) erhaltenen Verbindung in die Titelverbindung benutzt wird. Letztere
wird im Gemisch mit der nachstehend unter D) bezeichneten Verbindung erhalten.
D.
oxabicyclo/2.2.l7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 B) aus dem Ge misch mit der vorstehend unter C) bezeichneten Verbindung
abgetrennt.
E. /IR-(Kx ,2ß(5Z),3ß(6E),4iX_]7-7-Z3-(6-Octenyl)-7-oxabicyclo/2.2.
^hept^-yl^-^-lieptensäur e
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vor
stehend unter C) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
30
30
F. /ΪΗ-(1 cc , 2ß(5Z ), 3ß(6Z ),4Λ J)7-7-Z3-(6-Octenyl )-7-oxabicycloZ2.2.1/hept-2-yl/-5-heptensäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die
vorstehend unter D) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird
die Titelverbindung erhalten.
L J
13 0 0 2 0/0831
- ΙΧΛ —
30411U
Beispiel 13
ΖΪΕ-(1 «·, 2Β(5Ζ ),
oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-fr.eptensäure
oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-fr.eptensäure
A. ZiR-(1oc,2ß(5Z),3ß,4cx_)7-7-Z3-(7-Metlioxy-6-heptenyl)-7-oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
Beispiel 1 D) wird mit der -änderung wiederholt, daß die
Verbindung von Beispiel 12 B) anstelle der Verbindung von Beispiel 1 C) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
B. ßR-ίΛ oLi2ß(5Z),3ß,2i-c<-^7-7-Z3-(6-I1orniylliexyl)-7-
oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
Beispiel M- A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter A) erhaltene Verbindung anstelle der
Verbindung von Beispiel 1 D) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
C.
oxabieyclo/2.2.i/hept-2-yl/-5-heptensäuremethylester
Das zur Herstellung der Verbindung von Beispiel 2 benutzte Verfahren wird mit der Änderung wiederholt, daß
das aus Methyltriphenylphosphoniumbromid hergestellte
Wittig-Reagenz zur Umwandlung der vorstehend unter 3)
bezeichneten Verbindung in die Titelverbindung benutzt
wird. Letztere wird im Gemisch mit der nachstehend unter D) bezeichneten Verbindung erhalten.
D. /IR-(I(X, 2ß(5Z),3ß(7Z), 4 et y-7-/3-(7-Octenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-neptensäuremethylester
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 B) aus dem Gemisch mit der vorstehend unter C) bezeichneten Verbindung
abgetrennt.
L J
13-0020/0831
- 4-2 -
30411H
E. ZiR-(i^,2ß(5Z),3ß(7£j,^^:)7-7-Z3-C7-Octenyl)-7-
oxabicycloi/2.2.1/hept-2-yl/-5-lieptensäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter C) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung
von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
F. oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter D) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung
von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
L _J
130020/0831
Claims (10)
- u.Z. : P 858 (Ra/H)
Case: V-90226-SE.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, New Jersey, V.St.A."7-OXa-DiCycloheptan- und 7-Oxabicycloh.epten-Prostaglandin-Analoge"Priorität: 1. November 1979, V.St.A., Nr. 90 226Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I(CH) -CH=CH-(CH o) -COOR1 zn Z m(CH9) -CH=CH- Fiederalkylin der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl rest bedeutet, η einen Wert von O bis 4, m einen Wert von O bis 4 und χ einen Wert von O bis 8 haben und ihre pharmakologisch verträglichen Salze. - 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen lOrmel I, in der η den Wert 1 und m den Wert J haben.
- 5· Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen !Formel I, in der χ den Wert O hat und der niedere Alkylrest 4 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. 35
- 4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe bedeutet.130020/0031Γ -2-
- 5. Z^R-(I ■=*,2ß(5Z),3B(IE)^oCy-7-/3-(1-Octenyl)-7-oxa"bicyclo/2.2.i7liept-2-yl7-5-heptensäure.
- 6. βΚ-(Λ <x,2J3f5Z ), 5 oxaT3ic;ycloZ2\2
- 7. Arzneimittel zur Inhibierung von durch Arachidonsäure verursachter Thrombozytenaggregation und Bronchialverengerung gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach10 Anspruch 1 bis 6 und übliche Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe.
- 8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 zur Inhi bierung von Thrombozytenaggregationen.
- 9. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 zur Inhibierung der mit Asthma verbundenen Bronchialverengerung-
- 130020/0831
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