DE3041114A1 - 7-oxabicycloheptan- und 7-oxabicyclohepten-prostaglandin-analoge - Google Patents

7-oxabicycloheptan- und 7-oxabicyclohepten-prostaglandin-analoge

Info

Publication number
DE3041114A1
DE3041114A1 DE19803041114 DE3041114A DE3041114A1 DE 3041114 A1 DE3041114 A1 DE 3041114A1 DE 19803041114 DE19803041114 DE 19803041114 DE 3041114 A DE3041114 A DE 3041114A DE 3041114 A1 DE3041114 A1 DE 3041114A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
oxabicyclo
formula
title compound
i7hept
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19803041114
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Whitney Pennington N.J. Sprague
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ER Squibb and Sons LLC filed Critical ER Squibb and Sons LLC
Publication of DE3041114A1 publication Critical patent/DE3041114A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

(CH0) -CH=CH-(CH-) -COOR
Die Erfindung betrifft eine Gruppe neuer Verbindungen vom PGHo-Typ und Zwischenprodukte für diese Verbindungen, welche sich als Herz- und Kreislaufmittel, beispielsweise bei der Behandlung von thrombolytischen Erkrankungen, eignen. Die Verbindungen der Erfindung besitzen die allgemeine !Formel I
,1
(D
(CH0) -CH=CH-Niederalkyl * <· x
1
in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet und η den Wert 0 bis 4-, m den Wert 0 bis 4- und χ einen Wert von 0 bis 8 aufweisen. Die Verbindungen der Erfindung enthalten die in der allgemeinen Formel I durch * angezeigten Assymetryzentren. Die verschiedenen stereoisomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind alle Gegenstand der Erfindung.
Die Bezeichnung "niederer Alkylrest" betrifft unverzweigte und verzweigte Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4-,4-Dimethylpentyl-, Octyl- und 2,2,4-Trimethylpentylgruppe, sowie derartige Gruppen, die durch Halogenatome, wie Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatome oder Trifluormethyl- oder eine Phenylgruppe substituierte Gruppen.
Die".Bezeichnungen der Reste "(CHp) . (CHpV und bedeuten jeweils eine Einzelbindung oder einen unverzweigten oder verzweigten Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette im Fall von (CHg) und
130020/0831
Γ ' Π
"^" 3Ö411U
bzw. von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette im Fall von (σΗ2)χ. Diese Reste können mindestens einen niederen Alkylrest als Substituenten enthalten. Spezielle Beispiele für die Reste (CH2)Q, (CH2)m oder (CH2)x sind die Gruppen
CH2, CH2CH2, (CH2J3, (CH2J4,
CH3 J6, (CH2J7, -(CH2J2-CH- , -CH2-CH-,
I 10
CH3 CH3
-CH0-CH CH-CH0- , -CH9-CH-CH0-CH-
Z. I I / c. j Δ \
CH3 CH3 CH3 CH3
Die Verbindungen der Erfindung (7-Oxabicycloheptan- und 7-Oxabicyclohepten-Derivate vom PGHp-Typ) können gemäß nachstehender Umsetzungsfolge hergestellt werden.
Es können nicht nur bestimmte Verbindungen der Gruppe von anderen Verbindungen abgeleitet werden, die demnach als Zwischenprodukte nützlich sind, sondern diese haben auch selbst physiologische Wirksamkeit.
Durch Umsetzung von Maleinsäureanhydrid mit einem unsubstituierten oder substituierten Furan der Formel II
/CH
HC^ X
I ο (H)
HCn
CT
30 CH
beispielsweise in Diäthyläther bei Raumtemperatur, wird die Verbindung der Formel III erhalten
HC- CH—CH—C 35 Il O
O (IH) HC-CH-CH-C
130020/O831
30411U
Die Reduktion der Verbindung der Formel III, beispielsweise katalytisch in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff , ergibt die reduzierte Verbindung der Formel IV.
2—CH-CH-. O
2- CH—CH
(IV)
Die Verbindung der Formel IV kann dann beispielsweise durch Reduktion in Tetrahydrofuran mit einem Borhydrid, wie Natriumborhydrid oder Zinkborhydrid, in die Verbindung der Formel V umgewandelt werden.
CHr- CH-CH-2 ι
ι I
2- CH—CH-CH
Die Behandlung der Verbindung der Formel V mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Diisobutylboran ergibt die Verbindung der Formel VI
CH,
CH,
CH- CH- CHOH
O O CH—CH-CHn
(VI)
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe (CHp)n eine Einfachbindung darstellt (und der Rest (C^)1n eine Tetramethylengruppe ist) wird die Verbindung der Formel VI unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion beispielsweise mit der Triphenylphosphoniumsäure der Formel VII
θ © 653 242 v '
zur Verbindung der Formel VIII umgesetzt.
130020/0831
~ι
10 15 20 25 30 35
CH- CH- CH-CH=CH- (CH2) 4-O
2- CH- CH-CH2OH
(VIII)
Nach, der Veresterung wird die Hydroxymethylgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel VIII zunächst oxidiert, "beispielsweise mit Chromtrioxid in Pyridin. Dabei wird der Aldehyd der Formel IX erhalten.
2- CH- CH-CH=CH-(CH3)4~
2- CH-CH-CHO
(IZ)
Die Seitenkette -(CH0) -CH=CH-Niederalkyl kann nun in der nachstehend beschriebenen Weise an die Verbindung der Formel IZ angehängt werden, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel Ia erhalten wird
CH_—CH—CH-CH=CH- (CH-K-CO0R
ο ι
HC
(Ia)
CH- CH-CH- (CH-) -CH=CH-Niederalkyl
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest (C^)n keine Einfachbin dung ist, sondern in denen beispielsweise der Rest (CHo)n eine Methylengruppe und der Rest (CH„) eine Tr!methylengruppe bedeuten, wird die Verbindung der Formel VI beispielsweise mit einem (Alkoxymethyl)-triphenylphosphoniumhalogenid, wie (Methoxymethyl)-triphenylphosphoniumchlorid,- in Gegenwart eines Alkalimetall-alkylamids, wie Lithiumdiisopropylamid, einer Alkyllithiumverbindung, wie η-Butyllithium in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa -10 bis
130020/0831
30A11U
25°C unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion umgesetzt.
Bei dieser Umsetzung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel X erhalten.
CHn- CH-CH-CH=CH-O-Niederalkyl
(X)
z~ CH-1CH-CH2OH
Die Verbindung der !Formel X wird acyliert, beispielsweise mit einem Acylpyridiniumhalogenid, wie N-Acetylpyridiniumchlorid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin, danach mit einem Oxidationsmittel, xiie Quecksilber(II)~ acetat, in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, oxidiert, und schließlich mit einem Reduktionsmittel , wie Kaliumiodid, demetaliert. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XI erhalten.
CH„— CH-CH-CH0-CHO
(XI)
CH2— CH- CH — CH2-O-C-Hlederalkyl
Die Verbindung der Formel X kann auch mit einer Säure, wie Ameisensäure oder Trifluor essigsäure, zur Verbindung der Formel XII umgesetzt werden.
CH.
OH
,— CH-CH
1 I ο
CH2- CH-CH
(XII)
CH.
Die Verbindungen der Formeln XI oder XII werden in einer Wittig-Reaktion umgesetzt, beispielsweise mit einem
130020/0831
30411U
Carboxyalkyl-triphenylphosphoniumhalogenid. Dabei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII erhalten.
CH-- CH—CH-CH0-CH=CH-
- CH-CH-CH2OH
-COOH
(XIII)
Durch Veresterung der Verbindung der allgemeinen Formel XI, beispielsweise mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, oder mit einem substituierten Diazoalkan, wie Diphenyldiazomethan, können die niederen Alkylester oder substituierten niederen Alkylester der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, d.h. die Verbindungen, in denen der Rest R einen niederen Alkylrest darstellt.
Die Hydroxymethylgruppe in 3-Stellung dieser Ester wird sodann oxidiert, beispielsweise mit Chromtrioxid in Pyridin. Dabei wird der Aldehyd der allgemeinen Formel XIV erhalten,
CH0- CH-CH-CH-CH=CH-(Ch0) -COOR
CH- CH-CHO
•Ti
in der R einen niederen Alkylrest darstellt.
Die Seitenkette -(CHg^-CEtCH-lTiederalkyl kann nun in der nachstehend beschriebenen Weise angefügt werden. Es werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ib erhalten.
t- CH—CH-CH0-CH=CH-CO0R Δ 2. Z
CH2- CH-CH- (CH2)x-CH=CH-ITieaeralkyl
130020/0831
"9" · 30411 U
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Reste (CH^)n und (CH2)m jeweils eine Gruppe der Formel (CH2)2 bedeuten, können die Verbindungen der Formeln XI oder XII mit einem Alkoxymethyl-triphenylphosphoniumhalogenid ((Ce-H(-):vP=CHO-]Jiederalkyl) unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII umgesetzt werden,
I.τ- CH- CH-CHo-CH=CH-0-Niederalkyl
2 I Δ
CH,
CH-
(XIII)
CH-CH2OH
die danach mit einer Säure, wie Ameisensäure, umgesetzt wird, wobei der entsprechende Aldehyd der Formel XIV erhalten wird.
2- CH- CH-
O
CH-CH-CH2OH
"H
(XIV)
Die Verbindung der Formel XIV wird sodann unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion mit der Triphenylphosphoniumsäure der Formel (C6Hc)J?=CH(CH2)2C00H zur Verbindung der Formel XV umgesetzt.
[j- CH—CH-CH2-CH2-CH=CH-(CH2J3-COOH
(XV)
Nach der Veresterung und Oxidation gemäß vorstehender Beschreibung im. Zusammenhang mit der Herstellung des Aldehyds der Formel XIV, wird die Verbindung der allgemeinen Formel XVI erhalten.
CH-- CH-CH-CH0CH0-CH=CH- (CH0) -COOR
2- CH- CH-CHO
(XVI)
130020/08 31
- 10 -
Sodann wird die Aldehydgruppe durch, die Seitenkette -(CH2)X-CH=CH-Biederalkyl, wie nachstehend beschrieben, ersetzt. Es werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ic erhalten.
CHO— CH—CH-CH0CH0-CH=CH(CH0) COOR
Δι Δ Δ Δ Iu
:r— CH-CH- (CH0) -CH=CH-Niederalkyl
(Ic)
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest (CH2)n eine Gruppe der Formel (CH2), bedeutet und der Rest (CH2)m eine Methylengruppe ist, kann die Verbindung der Formel XIV unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion mit einem Alkoxymethyl-triphenylphosphoniumhalogenid der Formel (CgH^),P=CHO-¥iederalkyl zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIVa umgesetzt werden,
CHO— CH-CH-CH., CH -CH=CH-O -iiie der alkyl
(XIVa)
CH- CH-CH-CH2OH
die danach mit einer Säure, wie Ameisensäure, zum entsprechenden Aldehyd der Formel XIVb umgesetzt wird.
I0- CH—CH-CH0CH0CH0-CHO
Zi Δ Δ Δ
CH- CH-CH-CH2OH
(xrvb)
Die Verbindung der Formel XIVb kann mit der Triphenylphosphoniumsäure der Formel (CgH1- ^P=CH(CH2)COOH zur Verbindung der Formel XVII umgesetzt werden.
CH0—CH—CH-CH0CH0CHn-CH=CH-CH0-COOH Zi 2 2 2 2
:h2— CH-CH-
(XVII)
130020/0831
30411U
Wie bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ic wird nach der Veresterung und Oxidation der Verbindung der Formel XVII zum entsprechenden Aldehyd der Formel XIX
CH .5— CH—CH-CH,
2 I
O l~ — CH—CH-CHO
die Aldehydgruppe durch die Seitenkette -(CH0) -CH=CH-Niederalkyl ersetzt. Es werden die Verbindungen der allgemeinen Formel Id erhalten.
CHj- CH--Ch-CH2CH2CH2-CH=CH- (CH^COOR1
2- ch— ch- (CH2) x-ch=ch- Niederalkyl
(Id)
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest (CHp) eine Tetramethylengruppe (CHp)^ darstellt und der Rest (CHp) eine Einfachbindung ist, wird die Verbindung der Formel XIVb mit einem Alkoxymethyl-triphenylphosphoniumhalogenid der Formel (CgHj-),P=CHO-ETiederalkyl unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIVc umgesetzt,
CH2- ch— CH-CH2CH2CH2-CH=Ch-O-Niederalkyl
O
tr- CH—CH-CH^OH (XIVc)
CH
-CH2OH
die danach mit einer Säure, wie Ameisensäure, behandelt wird. Es wird der entsprechende Aldehyd der Formel XIVd erhalten.
CH- CH-CH2CH2CH2Ch2-CHO
CH—CH-CH2OH
(XIVd)
130020/0831
- 12 -
30411U
Die Verbindung der Formel XIYd kann mit der Triphenylpho sphoniumsäure der Formel (CgHtO-JP=CHCOOH zur Verbindung der Formel XX umgesetzt werden.
^- CH-CH- (CH2) 4-CH=CH-COOH
(XX)
CH—CH-CH2OH
Nach Veresterung und Oxidation zum Aldehyd der Formel XXI
CH j— CH—CH-(CH2)4-CH=CH-COOR
CH-CH-CH-CHO
(XXI)
wird die Aldehydgruppe durch die Seitenkette -(CH0) -CH=CH-Niederalkyl ersetzt. Es werden die Verbindungen der allgemeinen Formel Ie erhalten.
[— CH—CH- (CH2) 4-CH=CH-COOR
(Ie)
CH5- CH-CH-(CH9) -CH=CH- Niederalkyl
Es ist zu beachten, daß in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id und Ie die Summe von η und m stets den Wert 4- hat. Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bis Ie, in denen R einen niederen Alkylrest darstellt, durch Behandlung mit einer Base, wie Lithiumhydroxid, gefolgt von einer Keutralisierung mit einer Säure, wie verdünnter Salzsäure, in die freien Säuren umgewandelt werden.
CH0- CH- CH- (CH2) n-CH=CH= (CH3) m-COOH
x- CH-CH-(CH0) -CH=CH-ITiederalkyl
(IA)
130020/0831
* ' 30411U
Die Seitenkette der Formel -(CH2)x-CH=CH-Niederalkyl kann an den Aldehyd der allgemeinen Formel XXII angebracht werden,
CH- CH- (CH2) n-CH=CH- (CH3) m-COOR
CH-CH-CHO
(XXII)
wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden.
Wenn der Rest (CH ) beispielsweise eine Einfachbindung
darstellt, können diese Verbindungen durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXII mit einer Triphenylphosphonium-Verbindung der Formel (C6Hc)P=OH(CH CH-, unter den Bedingungen einer Wittig-Reaktion,wie Torstehend beschrieben, hergestellt werden. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIII erhalten
CHj- CH- CH- (CH9) -CH=CH- (CH0) -COOR1
I (XXIII)
_— CH- CH-CH=CH- Nii
Niederalkyl
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Resv (CHp) keine Einfachbindung bedeutet, sondern beispielsweise eine Methylengruppe darstellt, wird die Verbindung der allgemeinen Formel XXII unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion mit einem Alkoxymethyltriphenylphosphoniumhalogenid der Formel (CgH1-),P=CHO-Niederalkyl zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIV umgesetzt,
CH2- CH-CH-(CH2) n-CH=CH-(CH2 J1n-1
O CH2- CH-
(XXIV)
• CH-CH=CH-O -ITi eder alkyl
die dann mit einer Säure, wie Ameisensäure, behandelt wird, wobei der entsprechende Aldehyd der allgemeinen
130020/0831
- 14- -
Formel XXV erhalten wird.
CH^- CH- CH- (CH,) -CH=CH- (CH-) -COOR Zi zn z πι
CH-- CH- CH-CH_-CCf Δ Z XH
(XX?)
Der Aldehyd der Formel XXV wird sodann unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion mit einer Triphenylphosphonium-Verbindung der Formel (C H) P=CH(CHJ) .CH zu einer er-
6 z> 5 ^- x"~ '
findungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel If umgesetzt.
,1
CH_— CH- CH-(CH_) -CH=CH-(CH0) -COOR
2'n
2'm
(If)
CH- CH-CH-CH2-CH=CH- Mieder alkyl
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest (£Η2)χ die Ithylengruppe (CK2CH2) bedeutet, wird der Aldehyd der Formel XXV mit einer Triphenylphosphonium-Verbindung der allgemeinen Formel (C HjO^P=CHO-Niederalkyl zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVI umgesetzt,
2— CH- CH- (CH2) n-CH=CH- (CH3) m-COOR
O 2— CH—CH-CH2-CH=CH-O-lTiederalkyl
(XXVI)
die dann zum entsprechenden Aldehyd der Formel XXVII hydrolysiert wird.
CH^-CH-CH-(CH-) -CH=CH-
=r CH-CH-
2)n
"COOR
(XXVII)
CH2CH2-CHO
Der Aldehyd der Formel XXVII wird sodann mit einer Tripheny!phosphonium-Verbindung der Formel
130020/0831
"15" 3Ö411U
(C H) P=GH(CH ) CH zu den erfindungsgemäßen Verbindun-6 5 3 2 x-2 3
gen der allgemeinen Formel Ig umgesetzt.
(IS)
CH CH-CH- (CH2) n-CH=CH- (CH2) m-COOR
CH _ ch—CH-CH0CH„-CH=CH- Niederalkyl
Es ist festzustellen, daß der Wert von χ im Rest (CH ) in den Verbindungen der allgemeinen Formel I von der Anzahl Mole des Alkoxymethyl-triphenylphosphoniums abhängt, das mit dem entsprechenden Aldehyd umgesetzt wird, der den Best der Formel (CH2)y enthält und von der Anzahl an CHp-Einheiten in der Triphenylphosphonium-Verbindung der Formel (C6H5^P=CH(CH2 ^GH5, die mit dem entsprechenden Aldehyd umgesetzt wird, der den Rest der Formel (CH ) enthält.
Wenn das unsubstituierte oder substituierte Furan der Formel II statt mit Maleinsäureanhydrid mit Maleinsäure umgesetzt wird, beispielsweise in V/asser bei Raumtemperatur, dann wird das ungesättigte Produkt der Formel XXVIII erhalt en.
HC-CH—CH-COOH
I O
HO— CH—CH-COOH
(XXVIII)
Diese Verbindung kann sodann durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid, wie Trifluoressigsäureanhydrid, und nachfolgender Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in das ^ß-ungesättigte Analoge der Verbindung der Formel V, d.h. in die Verbindung der Formel Va umgewandelt werden.
L J
1300 20/0831
" 16 " 30411U
HC-CH-CH-(
HC-CH-CH-CH2
Ausgehend von dieser Verbindung anstelle der Verbindung der Formel V wird bei Durchführung der vorstehend beschriebenen Folge von Reaktionsstufen bezüglich der letztgenannten Verbindung und ihrer Nachfolger eine Reihe von Verbindungen erhalten, die denjenigen der Formeln VI bis XXVII entsprechen, wobei diese Verbindungen jedoch eine Doppelbindung in 5,6-Stellung aufweisen.
Außerdem kann die Verbindung der Formel Va reduziert werden, beispielsweise mit Wasserstoff über Palladium-auf-Kohlenstoff, wobei die Verbindung der Formel V erhalten wird, die dann wieder;wie vorstehend beschrieben, weiter
verarbeitet vier den kann.
20
Die Symbole in den vorstehenden Formeln haben die ebenfalls vorstehend angegebenen Bedeutungen. Die niederen Alkyl- und niederen Alkylenreste sind unverzweigte oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl- oder Amylgruppen. Reste mit 1 bis 4 und insbesondere mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.
Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, insbesondere einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen und insbesondere eine Methylgruppe bedeutet, η den Wert 1, m den Wert 3 und χ den Wert 0 hat und der Niederalkylrest 3 oder 4- Kohlenstoffatome in gerader Kette aufweist. Die Verbindungen ohne Doppelbindung
L J
130020/0831
- ΛΊ - ■ 30411U
in 5,6-Stellung sind im Vergleich zu den Verbindungen mit DoppeIbindung bevorzugt.
Wenn die vorstehend als erste genannte Reaktionsfolge durchgeführt wird, d.h. bei der Umsetzung von Maleinsäureanhydrid mit dem Furan der Formel II, werden Verbindungen erhalten, in denen beide Seitenketten, d.h. die an die 2- bzw. 3-Stellung des 7-0xabicyclo/2«i2 .1/heptan-Ringsystems gebundenen Reste, in cis-Stellung zu der 7-Oxa-Brücke vorliegen.
Dies kann mit der üblichen Darstellungsweise für die sterischen Strukturen aufgezeigt werden, beispielsweise für die Verbindung der Formel VI in der Darstellung der Formel XXIX
OH
(XXIX)
Der Ring auf der rechten Seite befindet sich in exo-Position. Alle stereoisomeren Paare können auf übliche Weise, beispielsweise durch Chromatographie an Kieselgel, getrennt werden.
Wird dagegen das vorstehend beschriebene zweite Verfahren benutzt, d.h. die Umsetzung des Furans mit Maleinsäure und gegebenenfalls Reduktion der Doppelbindung, dann werden stereoisomere Verbindungen erhalten, deren Lactol-Ring (und die folgenden Verbindungen) in endo-Stellung vorliegt, wie es in Formel XXIXa dargestellt ist.
L J
130020/0831
Es können verschiedene Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, wenn die betreffenden Ausgangsverbindungen eingesetzt werden; vgl. US-PS 4 143 O54. Dabei werden die vorstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen angewendet. Beispiele für solche Stereoisomeren, die alle Gegenstand der Erfindung sind, sind nachstehend aufgeführt.
(CH0) -CH=CH- (CH9J711-COOR
£t Xl jL· ill
-H CIa)
(CH2) x-CH=CH- Uiederalk^l Ή (cis-exo)
— (CH,,) -CH=CH-(CH0) -COOR 2 η 2 m
H (Ib)
-CH=CH- JJiederalkyl (cis-endo)
-CH=CH-
-COOR
\ (CH ,) -CH=CH- Hiederalky.1
(trans)
(Ic)
n-CH=CH-(CH2)m-COOR
(Id)
(CH0) -CH=CH-ETiederalkyl (trans)
1300 20/0831
Γ - 19 - ^
Weitere experimentelle Einzelheiten sind in den Beispielen mit Bezug auf bevorzugte Ausführungsformen angegeben.
Die Verbindungen der Erfindung sind Herz- und Kreislaufmittel, die als Inhibitoren von Thrombozyten-Aggregationen geeignet sind, d.h. beispielsweise zur Behandlung von thrombolytischen Erkrankungen, wie Herz- oder Gehirnthrombosen. Ferner wirken sie als selektive Inhibitoren der Thromboxan-Ag-Synthetase, d.h. sie haben eine gefäßerweiternde Wirkung zur Behandlung von myokardischer Ischemie (Blutleere), beispielsweise bei Angina pectoris. Die Verbindungen können oral oder parenteral verschiedenen Warmblütern verabreicht werden, deren Anfälligkeit für solche Erkrankungen bekannt ist, beispielsweise Katzen oder Hunden. Die Dosierung kann etwa 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis 50 mg/kg und insbesondere etwa 2 bis 25 mg/kg, in einer einzigen oder in zwei bis vier Teildosen betragen.
Der Wirkstoff kann beispielsweise zu Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen konfektioniert vrerden, die pro Dosierungseinheit etwa 5 bis 500 mg einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten. Die Wirkstoffe können in üblicher Weise mit physiologisch verträglichen Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffen, wie Bindemitteln, Konservierungs- und Stabilisierungsmitteln oder Geschmacksstoffen, konfektioniert werden.
Es wurde bereits darauf verwiesen, daß bestimmte Verbindungen der Erfindung außerdem als Zwischenprodukte für andere Verbindungen der Gruppe geeignet sind.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
130020/0831
~20~ 30411U
Beispieli
A. (Exo )Hexahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1,3-dion
Ein Gemisch von 30,0 g (0,18 Mol) 7-0xabicyclo/2.2.i/-5-hepten^^-dicarbonsäureanhydrid /Ber. 62, S. 554 (1929); Ann. 460, S. 98 (1928.)/, 1,5 g 5% Pd/C und 1,5 Liter Äthylacetat wird in einer Hydriereinrichtung unter Atmosphärendruck hydriert. Die Umsetzung wird nach Aufnahme von 4,518 Liter Wasserstoff abgebrochen. Der Katalysator wird vom Reaktionsgemisch abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 29,8 g der Titelverbindung vom F. 112 bis 114°C.
B. (Exo)Hexahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1(3H)-on
Eine Aufschlämmung von 6,7 g (0,18 Mol) Natriumborhydrid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in einer Lösung von 29,8 g (0,18 Mol) der vorstehend unter A hergestellten Verbindung in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten unter Rühren und Kühlen im Eisbad versetzt. Sodann xtfird das erhaltene Gemisch 5 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit 100 ml lOprozentiger Salzsäure behandelt und dabei im Eisbad gekühlt. Die erhaltene Aufschlämmung wird sodann fünfmal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird ein kristallines Rohprodukt erhalten, das aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert wird.
Ausbeute: 20,1 g der Titelverbindung vom 1. 112 bis 118°C.
C. (Exo)0ctahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol
Eine Lösung von 3 g (0,02 Mol) der vorstehend unter B erhaltenen Verbindung in 100 ml wasserfreiem Toluol wird auf -780C abgeschreckt und tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
L . J
130020/0831
Γ - 21 - Π
in Toluol (1,5 Molar), 26 ml (0,04 Mol) versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird sodann 20 Minuten bei -780C gerührt, wobei eine Lösung entsteht. Hierauf itfird die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 24 ml lOprozentiger Essigsäure abgebrochen und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Sodann wird das Gemisch in 100 ml lOprozentige Salzsäure gegossen, die mit Natriumchlorid gesättigt ist. Das Produkt wird ausreichend mit Dichlormethan (8 χ 100 ml) extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden vereinigt, mit 50 ml 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene kristalline Produkt wird aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute: 2,4 g der Tit elver "bindung vom P. 125 bis 1270C. 15
D. (Exo)-3-(2-Methoxyäthenyl)-7-oxabicyclo-/2.2.1/heptan-2-methanol
Eine Aufschlämmung vor. 123,47 g (0,36 Mol) (Methoxymethyl)-triphenylphosphoniumchlorid in I7OO ml wasserfreiem Toluol wird im Eisbad abgeschreckt und tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 38,6 g (0,36 Mol) Lithiumdiisopropylamid in wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Die erhaltene rote Lösung wird 10 Minuten bei 00C gerührt und dann mittels einer Vorrichtung zur Zugabe von Peststoffen mit 18,7 S (0,12 Mol) (exo)0ctahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol behandelt. Anschließend wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch in 1000 ml Kochsalzlösung gegossen und mit lOprozentiger Salzsäure auf den pH-Wert 6,8 eingestellt.
Das Gemisch wird sodann mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Sodann wird der Rückstand in 500 ml Diäthyläther gelöst und über Nacht gekühlt. Der erhaltene feste Niederschlag wird abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an I5OO ml Kieselgel
L J
130020/0831
-22- ■ 30411U
mit (1) Dich.lormeth.an und (2) Äthylacetat als Laufmittel Chromatograph!ert. Das in den Äthylacetat-Fraktionen enthaltene Rohprodukt wird im "Vakuum destilliert. Ausbeute: 14,5 g der Titelverbindung vom Ep. 100 bis 0,001 mm.
E. β&-(Λ ei ,2ß(4Z), 3ß,4^.)7-7-Z3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2-2.i7hept-2-yl7-5-h.eptensäure
(a) ein Gemisch von N-Acetylpyridiniumchlorid wird durch tropfenweise Zugabe von 9,6 ml (135 mMol) Acetylchlorid zu 56 ml Pyridin hergestellt. Dieses Gemisch wird sodann mit 5)0 g (27 mMol) der vorstehend unter D. erhaltenen Verbindung in 5 ml Pyridin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 1/2 Stunden gerührt und danach in Kochsalzlösung gegossen. Das Produkt wird dreimal mit 200 ml Diäthylather extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit zweimal 400 ml 5prozentiger Salzsäure und einmal 200 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen wird ein gelbes Öl erhalten, das beim Durchgang durch eine kurze Kieselgelsäule (150 ml) mit Dichlormethan gereinigt wird.
Ausbeute: 4,42 g öliges Produkt.
(b) Eine Lösung von 4,42 g (19,6 mMol) des vorstehend erhaltenen Öls in 500 ml Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von 50 ml Wasser wird mit 31,1 g (97,8 mMol) Quecksilber(II)-acetat versetzt. Die dabei erhaltene gelbe Suspension wird 10 Minuten gerührt und danach wird das gesamte Gemisch in eine Lösung gego-ssen, die 200 g Kaliumiodid in 2 Liter Wasser enthält. Nach dem Schütteln verschwindet die gelbe Farbe und das Gemisch wird dreimal mit 5OO ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Kaliumjodidlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen werden 3,7 g Produkt erhalten, das beim Stehen in einem Eisbehälter auskristallisiert.
130020/08 31
~25~ ' 30411H
(c) In Dime thy lsulf oxid, das über Calciumhydrid getrocknet wurde, wird durch, tropfenweise Zugabe einer Lösung von Natriummethylsulfinylmethid (hergestellt durch Erhitzen von 3OO mg Natriumhydrid in 60 ml Dimethylsulfoxid bei 750C5 "bis die Wasserstoff entwicklung aufhört) zu einer Lösung von 5*32 g (12 mMol) 4—Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 100 ml Dimethylsulfoxid ein Wittig-Reagenz
mindestens hergestellt. Nachdem die erste, /10 Sekunden dauernde, orange Färbung aufgetreten ist, wird eine äquivalente Menge Base zugesetzt, um das Ylid herzustellen. Diese tieforange Lösung wird sodann mit einer Lösung des vorstehend unter (b) erhaltenen Produktes in 20 ml Dimethylsulfoxid versetzt und das erhaltene Gemisch wird 4-5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Umsetzung durch Zusatz von 24- mMol Essigsäure abgebrochen und das Gemisch in 3OO ml Kochsalzlösung gegossen und dreimal mit 200 ml Diäthyläther extrahiert. Beim Eindampfen dieser Extrakte wird ein Öl erhalten, das mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt wird, bis sich im Gemisch kristallines Triphenylphosphinoxid bildet. Dieses Gemisch wird sodann mit Benzol gewaschen und mit lOprozentiger Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Schicht wird mit Salz gesättigt und mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Eindampfen werden 2,43 g Rohprodukt erhalten, das 24- Stunden mit lOprozentiger Natronlauge gerührt und danach durch Ansäuern und Extrahieren mit Diäthyläther wieder isoliert wird. Das dabei erhaltene Produkt wird an 500 g Kieselgel mit einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan im Verhältnis 50:50 als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 600 mg der Tit elver bindung, die beim Stehen auskristallisiert und nach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester und Cyclohexan 320 mg Produkt
vom F. 59 "bis 630C ergibt.
35
L J
130020/08 3 1
Eine Lösung von Diazomethan in Diäthyläther wird aus 3 g JN-Methylnitro-nitrosoguanidin in 50 ml Diäthyläther durch tropfenweise Zugabe von 9 ml einer 40prozentigen Lösung von Kaliumhydroxid in Wasser bei O0G hergestellt. Diese Lösung wird über Kaliumhydroxidplättshen getrocknet und danach tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 254 g (10 mMol) der vorstehend unter E) hergestellten Verbindung in I50 ml Diäthyläther innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird sodann 1 Stunde gerührt. Überschüssiges Diazomethan wird durch Zusatz von 1,$ ml Essigsäure zerstört. Anschließend wird die Lösung mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 2,6 g Produkt erhalten (ein Fleck im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel, Äthylacetat; R„ = 0,5). Der Rückstand wird an 200 ml Kieselgel mit (1) einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Pentan im Verhältnis 1:9, (2) einem Gemisch von Essigsäur eäthyl ester und Pentan im Verhältnis 1:4- und (3) einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Pentan im Verhältnis 2:3 als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 2,23 S der Titelverbindung als Öl.
G. ^1R-(1 x,2ß(5Z),3ß,/t-o0777-Z3-Formyl-7-oxabicyclo/2.2.i7-hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
Eine Lösung von Chromtrioxid/Pyridin wird in wasserfreiem Dichlormethan aus 5>38 g (54 mMol) Chromtrioxid, 8,7 ml (108 mMol) Pyridin und 200 ml Dichlormethan hergestellt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Lösung mit 8 g wasserfreier Celit (etwa 15 Stunden bei 1000O getrockneterDiatomeenerde) und hierauf mit einer Lösung von 2,38 g (8,94 mMol) der vorstehend unter F) hergestellten Verbindung in 15 ml Dichlormethan versetzt. Das erhaltene Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas
L J
130020/0831
Γ - 25 - Π
5 ■ 31341114
15 Minuten gerührt und danach filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit je 100 ml 5p^ozentiger Uatriumbicarbonatlösung, zweimal mit je 100 ml lOprozentiger Salzsäure, zweimal mit je 100 ml 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung, einmal mit 200 ml Wasser und zweimal mit je 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Dichlormethanlösung unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 2,6 g Rohprodukt erhalten, das säulenchromatographisch an 300 ml Silicar CC-7-Kieselgel mit einem Gemisch aus 10% Äthylacetat in Hexan als Laufmittel gereinigt wird. Ausbeute: 2,1 g der Titelverbindung als Öl.
Beispiel 2
A. /1R-(1 oc,2ß(5Z),3ß(-1E),4i5c^7-7-Z3-(1-Octenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-lieptensäuremethylester Eine Aufschlämmung von 17,54- g (A-O mMol) Triphenylheptylphosphoniumbromid in 250 ml Toluol wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 25 ml (4-0 mMol) Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus 1,6 m n-Butyllithium) und 6,4- ml (45 mMol) Diisopropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran behandelt. Sodann wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach mit einer Lösung von 5i32 g (20 mMol)
hept-2-yl/-5-heptensäuremethylester in 10 ml Toluol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 2,4- g (4-0 mMol) Eisessig abgeschreckt. Hierauf wird das Gemisch in Kochsalzlösung gegossen und dreimal mit je 100 ml Diäthylather extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 100 ml V/asser und 100 ml Kochsalzlösung gexiraschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Sodann wird der Rückstand mit Hexan digeriert. Die ausgefallenen Phosphinsalze werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Anschließend wird der Rückstand an 600 ml 10 bis 20 /u Kieselgel mit einem Gemisch von Hexan und Dichlormethan im Verhältnis
L J
130020/0831
1 ·Λ als Laufmittel ehromatograpliiert.
Ausbeute: 1,1 g reine eis-Verbindung, 530 mg reine transVerb indung und 2,4- g gemischte Fraktionen, die etwa 5% trans-Verbindung und 95% cis-Verbindung enthalten.
B. ZiR-(I öl, 2ß(5Z),3ß(1Z ),4oQ7-7^Z3-(1-Octenyl)-7-oxa-
bieyclo/2.2.i7hept-2-yl/-5-heptensäuremethylester Diese Verbindung wird aus dem vorstehend unter A) erhaltenen Reaktionsgemisch isoliert.
Beispiel 3
/1R-(1<>·, 2ß( 5Z ), 3ß(1Z ) ,4-oQ7-7-/3-(1-Octenyl )-7-oxabicyclo-/2.2.l7hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von ZiR-(1a,2ß(5Z),3ß(1E),^oQ7-7-Z3-(1-Octeny])-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
(1»1 Si 3» 2 mMo.1) und 1,65 g (39 mMol) Lithiurnhydroxidmonohydrat in 165 ml Tetrahydrofuran und 55 ml Wasser wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf etwa 60 ml eingeengt. Das Gemisch wird sodann mit lOprozentiger Oxalsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und dreimal mit 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an 500 ml 10-20 /U Kieselgel mit Dichlormethan und 3Qpiozentigem Diäthyläther in Dichlormethan als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 95Ο mg der Titelverbindung.
Beispiel 3A /IR-(IcX, 2ß(5Z),3ß(1E), 4Ä_}7-7-Z3-(1-0ctenyl)-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von 530 mg (1,5 mMol) /1R-(1a,2ß(5Z),3ß(1Z),-4cAL)7-7-/3-(1-0ctenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl/-5-heptensäuremethylester und 795 mg (19 mMol) Lithium-
hydroxid-monohydrat in 80 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Wasser wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach
130020/0831
Γ - 27 - Π
' ' 30A1114
wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf etwa 3O ml eingeengt. Das Gemisch wird sodann mit lOprozentiger Oxalsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und mit dreimal 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Diäthy1-ätherextrakte \irerden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 3OO ml 10 bis 20/u Kieselgel mit Dichlormethan und 3Qprozentigem Diäthyläther in Dichlormethan als Laufmittel
chromatographiert. Ausbeute: 480 mg der Titelverbindung. 10
Beispiel 4
/1R-(iÄ,2ß(4Z),3ß(1E),4o07-7-/3-(1-0ctenyl)-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-4-heptensäure
A. (Exo)Octahydro-5,8-epoxy-1H-benzopyran-3-ol Eine Lösung von 10,2 g (0,055 Mol) (exo)-3~(2-Methoxyäthenyl )-7-oxabicyclo(/2.2.i7heptan-2-methanol, hergestellt gemäß Beispiel 1 D) in 166 ml 88prozentiger Ameisensäure wird bei 00C hergestellt und unter Stickstoff als Schutzgas 30 Minuten ohne Kühlen gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch im Eisbad abgeschreckt und tropfenweise innerhalb von 45 Minuten mit lOprozentiger Natronlauge versetzt, bis der pH-Wert 7,5 erreicht ist. Hierauf wird die Lösung mit natriumchlorid gesättigt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 8 g der Titelverbindung, die nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan 5,9 S der Titelverbindung vom Έ. 101 bis 1030C
ergeben.
30
• B. (Exo)-3-(3-Methoxy-2-propen-1-yl)-7-oxabicyclo/2.2.i7-heptan-2-methanol
Beispiel 1 D) wird mit der .Änderung wiederholt, daß (exo)-Octahydro-5,8-epoxy-1H-benzopyran-3-ol anstelle von (exo)-Octahydro^^-epoxyisobenzofuran-i-ol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
L J
130020/0831
Γ - 28 -
C. ^1H-(IoC, 2ß,3ß»^o07-3-Z3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-
/2.2.i7liept-2-yl7-propanal
Beispiel 4- A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter B) erhaltene Verbindung anstelle von (exo )-3-(2-Methoxyäthenyl)-7-oxabicyclo</2.2.i7heptan-2-methanol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
D. /IR-(Io, 2ß(4Z ), 3ß,4-^7-7-ZB-(Hydrox7methyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-'4—heptensäure Beispiel T E), Teil c) wird mit der Änderung wiederholt, daß ZiR-(I cX,2ß,3ß,4ocy-3-Z3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7-hept-2-yl/-propanal anstelle von 3-/3-(Acetoxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-äthanal verwendet wird und daß das V/ittig-Seagenz aus 3-CarboxyρropyI-triphenylphosphoniumbromid eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
E. /IR-(Io^, 2ß(4Z),3ß,4-o07-7-Z3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2,2. Vhept-2-yl7-zi—heptensäure-iaethylester Beispiel 1 F) wird mit der Änderung wiederholt, daß /1R-(1 oc , 2ß(4Z ), 3ß,4OL}7-7-/3-(Hydroxymethyl )-7-oxabicyclo-Z2.2.i7hept-2-yl7-4--heptensäure anstelle von ZiR-(I <*-, 2ß-(5Z),3ß,^ oc }7-7-ZB-(Hydroxymethyl)-7-oxabicycloZ2.2.l7hept-1-yl/-5-heptensäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
F. Z^R-O cC,2ß(4Z),3ß,4oLj7-7-Z3-IOrmyl-7-oxabicycloZ2.2.V-hept-2-yl7-z1—h ept ensäure-methy !ester
Beispiel 1 G) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter E erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 1 F) hergestellten eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
G.
bicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-4~heptensäure-methylester Beispiel 2 A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die
L J
13002 0/0331
vorstehend unter F) erhaltene Verbindung anstelle der Ausgang sverbindung von Beispiel 1 eingesetzt wird. Es wird ein Gemisch der Titelverbindungen dieses Absatzes und des nachstehenden Absatzes H) erhalten.
H. ZiR-(I c^,2ß(4Z),3ß(1Z),4c07-7-/3-(1-Octen;yl)~7-oxa-
bicyclo/2. 2.i7hept-2-;yl7-4--heptensäure-meth;ylester Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 2 B) aus dem Reaktionsgemisch des vorstehenden Absatzes G) gewonnen. 10
I. ^1R-(1 ct,2ß(4Z),3ß(1Z),4oQ7-7-Z5-(1-Octen;.'l)-7-oxabicT/cloZ2.2.l7hept-2~^3,7-zi—lieptensäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter H) erhaltene Verbindung anstelle der Verbird-.-.rii von Be^. = - :. =1 2 <= ! ■_,.:,setso v/ird° Es v;ira die Tit e I-
J. /IR-(I a, 2S(A-Z), 3£(ii2),4cLj7-7-Z>(1-Octen;/l)~7-GxabicycloZS.2,l7hept-2-yl7—4—heptensäure Beispiel 3 ifird mit der änderung wiederholt, daß die vorstehend unter G) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 verwendet wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel5
ZiR-(I öL,2ß(3Z),3ß(1Z),4(piy-7-Z3-(1-Octenyl)-7-oxabicyclo-Z2.2.l7hept-2-yl7-3-heptensäure
A. (Exo)-3-(4~Methoxv-3-buten--1-vl)-7-oxabicycloZ2.2.i7-heptan-2-methanol
Beispiel 1 D) wird mit der Inderung wiederholt, daß die in Beispiel 4- C) erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 1 C) erhaltenen eingesetzt wird. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
35
L J
130020/0831 BAD ORIGINAL
B. ZiR-(I .x,2ß,3ß,zi-cc}7-zl-/3-(Hydrox5'methyl)-7-oxabicyclo- /2. 2.i7hept-2-ylV-butanal
Beispiel 4 A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die in Beispiel 5 A) erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 1 D) hergestellten eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
G.
bicyclo/2.2.i7hept-2-yl/-3-heptensäure Beispiel 1 E) Teil c) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter B) erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 1 D) hergestellten eingesetzt wird, und daß das aus 2-Carboxyäthyltriphenylphosphoniumbromid hergestellte Wittig-Reagenz benutzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
7- 7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxao/2.2,1/hept-2-yl7~3-heptensäure-methylester Beispiel 1 F) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter C) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 1 E) verwendet wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
E. /iR-(1«,2ß(3Z),3ß,4ot_)7-7-Z3-ilorinyl-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7~3-heptensäure-m£thylester Beispiel 1 G) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter D) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 1 F) eingesetzt wird. Es wird
die Titelverbindung erhalten.
30
F. ZiR-(IOC,2ß(3Z),3ß(1E),4cxy-7-/3-(1-Octenyl)-7-oxabicycloZ2.2.'i7hept-2-yl7-3-hept€nsäure-methylester
Beispiel 2 A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter E) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 1 eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung im Gemisch mit der nachstehend unter G) genannten Verbindung erhalten.
L J
130020/083 1
Γ - 31 -
G. /IR-(I ^,2ßC3Z),5ß(1Z),^d-V-7-Z3-(1-Octenyl)-7-oxa-
bicyclo/2.2.i/hept-2-3'l7-3-lieptensäure-methylester Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 B) aus dem Gemisch mit der vorstehend unter F) erhaltenen Verbindung abgetrennt.
H.
bicyclo/2.2^1/hept-2-yl7-3-heptensäure Beispiel 3 wird mit der Änderung vriederholt, daß die vorstehend unter F) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 verwendet wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
I. /IR-(IoL,2ß(3Z),3ß(1Z),4007-7-^B-(I-Oc tenyD-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-;yl7-3-lieptensäure Beispiel 3 wird mit der Änderung !Wiederholt, daß die vorstehend unter G) erhaltene Verbindung anstelle der Verbin dung von Beispiel 2 eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 6
/1R-(1 <*,2ß(2E),3ß(1Z),4c*. V-7-Z3-(1-Octenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-2-heptensäure
A. (Exo)-5-(5-Methoxy-^-penten-1-3?l)-7-oxabicyclo/2.2.i7-
heptan-2-methanol
Beispiel 1 D) wird mit der Änderung wiederholt, daß die in Beispiel 5 B) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 1 C) eingesetzt wird. Es wird die
30 Titelverbindung erhalten.
B. /1R-(1 OL,2ß,3ß,4c^_}7-5~/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-pentanal
Beispiel 4 A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter A) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 1 D) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
J 13 0 0 2-/33 31
~ 32~ . 30411U
C. /1R-(1<A,2ß(2E),3ß,^oLV-7-Z3-(Hydroxymethyl)-7-
oxabicyclo/2\2.1/hept-2-yl/-2-heptensäuremethylester Ein Gemisch von 2,12 g (0,01 Mol) der vorstehend unter B) erhaltenen Verbindung und 6,12 g (0,02 Mol) des stabilisierten Wit tig-Reagenz es, hergestellt aus Carbomethoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid, wird in Chloroform hergestellt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 2,0 g.der.Titelverbindung.
D. /IR-(1 cx,2ß(2E),3ß,4^_}7-7-/3-iOrniyl-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-2-heptensäuremethylester
Beispiel 1 G) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter G) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 1 F) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
E. /iR-(1ot,2ß(2E),3ß(1EV+ocV-7-Z3-(1-Octenyl)-7-
oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-2-heptensäuremethylester Beispiel 2 A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter D) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 1 eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung im Gemisch mit der nachstehend unter F) aufgeführten Verbindung erhalten.
F. /1R-(1 cc , 2ß(2E), 3ß(1Z ),4ct V-7-/3-(1-Octenyl )~7-
oxabicyclo,/2.2.i7hept-2-yl7-2-hepten'säuremethylester Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 B) aus dem Gemisch mit der vorstehend unter E) aufgeführten Verbindung abgetrennt.
G. ZiR-(I ot, 2ß(2E),3ß(1E),4oc _)7-7-/3-(1-Octenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-2-heptensäure Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter E) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
L . J
130020/0831
" 35 " 3G411U
H. /1R-(1ö«.,2ß(2E),3ßCiZ),4«.V-7-Z3-(1-0ctenyl)-7-oxabicyclo/2.2.1/hept-2-yl7-2-lieptensäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter F) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) verwendet wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 7
(1Z),4<07-7-Z3-0-cyclo</2.2.i7hept-2-yl7-6-heptensäure
A.
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-6-heptensäure Beispiel 1 E) Teil c) wird mit der Änderung wiederholt, daß das aus 6-Garbaxypentyltriphenylphosphoniumbromid hergestellte l/ittig-Reagenz zur Umwandlung der Verbindung von Beispiel 1 C) die Titelverbindung benutzt wird.
B.
oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl/-6-heptensäuremethylester Beispiel 1 P) wird mit der änderung wiederholt, daß die vorstehend unter A) erhaltene Verbindung in die Titelverbindung umgewandelt wird.
C.
</2.2.i7hept-2-yl7-6-heptensäuremethylester Beispiel 1 G) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter B) erhaltene Verbindung in die Titelverbindung umgewandelt wird.
D. ZiR-(I oc, 2ß(6Z),3ß(1E),4oi _)7_7-/3_(i_Octenyl)-7-
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-6-heptensäuremethylester Beispiel 2 A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter C) hergestellte Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 1 eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung im Gemisch mit der nachstehend unter E. aufgeführten Verbindung erhalten.
L J
130020/0831
E. /1R-(1 oC,2ß(6Z),5B(IZ),4cxV-7-Z3-(1"Octenyl)-7-oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-6-heptensäuremethylester
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 B) aus dem Gemisch mit der vorstehend unter D) genannten Verbindung gewonnen.
F. /IR-Ooc,2ß(6Z),3ß(1E),
oxabieyclo/2.2.i7hept-2-yl7-6-heptensäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter D) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
G. /1R-(1oc,2ß(6Z)-3ß(1Z),4ocy-7-/3-(1-Octenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl/-6-heptensäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter E) hergestellte Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
20
Beispiel 8
ZiR-(1oc,2ß(5Z),3ß(2Z),4o07-7-/3-(2-Ccten;yl)-7-oxabicycloj/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
A. /7IR-(I oc,2ß(5Z),3ß,/f-c^i7-7-/3-(2-Methoxyäthenyl)-7-
oxabicyclo/2.2.1/hept-2-yl/-5-heptensäuremethylester Beispiel 1 D) wird mit der Änderung wiederholt, daß die Verbindung von Beispiel 1 G) anstelle der Verbindung von Beispiel 1 C) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B.
oxabicyclo/2\ 2.i7hept-2-yi7~5-heptensäuremethylester Beispiel 4 A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter A) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 1 B) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
L J
130020/083 1
G. ^1R-(1oc,2ßpZ),3ß(2E),4c07-7-/3-(2-Octenyl)-7-
oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß das aus Hexyltriphenylphosphoniumbromid hergestellte Wittig-Reagenz zur Umwandlung der vorstehend unter B) erhaltenen Verbindung in ein Gemisch aus der Titelverbindung und der nachstehend unter D) bezeichneten Verbindung umgewandelt wird.
D. ,^
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 B) aus dem Gemisch mit der Verbindung von C) gewonnen.
E. /iR-(1o(.,2ß(5Z),3ß(2E),4^V-7-Z3-(2-Octenyl)-7-
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vor stehend unter C) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
F. /J[R-(1 ^,2ß(5Z),3ß(2Z),4<x_)7_7_/3_(2-Octenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vor stehend unter D) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 9 /1 7
oxabicyclo/2.2.1/hept-2-yl7-5-heptensäure
A. 'ZiR-(I oc,2ß(5Z),3ß,4a^-7-/3-(3-Methoxy-2-propenyl)-
7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester Beispiel 1 D) wird mit der Änderung wiederholt, daß die in Beispiel 8 B) erhaltene Verbindung anstelle der Ver-
L J
130020/0 831
bindung von Beispiel 1 C) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B.
oxabicyclo/2.2.i7iiept-2-yl7-5-h.eptensäuremetliylester Beispiel 4- A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter A) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 1 D) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
G. ZiR-O l->-,2ß(5Z),3ß(3E),4oc y-7-/3-(3-Octenyl )~7-
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß das aus Pentyltriphenylphosphoniumbromid hergestellte Wittig-Reagenz zur Umwandlung der vorstehend unter B) bezeichneten Verbindung in die Titelverbindung verwendet wird. Letztere wird im Gemisch mit der nachstehend unter D) aufgeführten Verbindung erhalten.
D. /iß-(ia,2ß(5Z),3ß(3Z),4-cXy-7-Z3-(3-Octenyl)-7-
oxabicycloZ2.2.i7hept-2-yl/-5-heptensäuremethylester Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 B) aus dem Gemisch mit der vorstehend unter C) aufgeführten Verbindung
abgetrennt.
25
E. ZiR-(I o^, 2ß(5Z),3ß(3E),4oc ^7-7-Z3-(3-Octenyl )-7-
oxabicycloZ2.2.i7hept-2-yl7-5-keptensäure Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter C) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
F. ZiR-(IoC,2ß(5Z),3ß(3Z),^^y-7-Z3-C3-Octenyl)-7-oxabicycloZ2.2.i/hept-2-yl/-5-heptensäure Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter D)erhaltene Verbindung anstelle der Ver-
L ■ ■ ■ J
130020/083 1
bindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 10 /1R-(1i*.,2ß(5Z), 3ß(4Z), U j7-7-/3-(4 oxabicyclo/2.2.i7hept-2-;yl7-5-heptensäure
A.
7-oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethyle3ter Beispiel 1 D) wird mit der Änderung wiederholt, daß die Verbindung von Beispiel 9 B) anstelle der Verbindung von Beispiel 1 C) eingesetzt xtfird. JSs wird die Titelverbindung erhalten.
B. ,/1R-Ci OC,2ßC5Z),3ß,4-<X-y-7-Z3-(3-Form?lprop;yl)-7-
oxabicycio4/2.2.i7hept-2-yl/-5-heptensäuremetliylester Beispiel 4- A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter A) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 1 D) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
•*o
C.
oxabicyclo/2.2.1/hept-2-yl/-5-heptensäuremethylester Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß das aus Butyltriphenylphosphoniumbromid hergestellte Wittig-Reagenz zur Unmandlung der vorstehend unter B) erhaltenen Verbindung in die Titelverbindung benutzt wird. Letztere wird im Gemisch mit der nachstehend unter D) bezeichneten Verbindung erhalten.
D. /1R-(1 d , 2ß(5Z),3ß(4Z),4cL_)/-7-^3-(4~0cten;yl)-7·- oxabicyclo/2\2.17hept-2-yI7-5-heptensäuremeth;ylester Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 B) aus dem Gemisch mit der vorstehend unter C) bezeichneten Verbindung abgetrennt.
L J
13 0 0 2 0/0831
E. /1R-(1 öl,2ß(5Z),3ß(4-E),4-oCj7-7"Z3-C^-Octenyl)-?- oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-ti-eptensäTare
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter C) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter D) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
1S Beispiel 11
ZiR-(1cC,2ß(5Z),3ß(5Z),4oe:}7-7-/3-(5-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
A. /IR-(IoL , 2ß(5Z), 3ß,4c*y-7-Z3-(5-iiethoxy-4--pentenyl )_ 7-oxabicyclo/2.2. i7hept-2-yl7-5-h-eptensäuremethylester
Beispiel 1 D) viird mit der Änderung wiederholt, daß die Verbindung von Beispiel 10 B) anstelle der Verbindung von Beispiel 1 C) eingesetzt xvird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
25
B. /IR-(1 (X., 2ß(5Z ), 3ß,4-<^17-7-Z3-(4-SOrmyIbutyl )-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
Beispiel 4 A) wird mit der Änderung ifiederholt, daß die vorstehend unter A) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 1 D) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
C.
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß das aus Propyltriphenylphosphoniumbromid hergestellte Wittig-
130020/0831
Verbindung Reagenz zur Umwandlung der vorstehend unter B) erhaltenen/ in die Titelverbindung verwendet wird. Letztere wird im Gemisch mit der nachstehend unter D) bezeichneten Verbindung erhalten.
D.
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl/-5-heptensäuremethylester
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 B) aus dem Gemisch mit der vorstehend unter C) bezeichneten Verbindung abgetrennt.
E.
oxabicyclo/2.2.1/hept-2-yl7-5-heptensäure Beispiel 3 wird mit der .änderung wiederholt, daß die vorstehend unter C) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
F.
oxabicyclo/2.2.1/hept-2-yl/-5-heptensäure Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter D) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es
die Titelverbindung erhalten.
25
Beispiel 12
/1R-(1 cx,2ß(5Z),3ß(6Z),4öO7-7_/3-(6-0ctenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
A. /IR-(IcX ,23(5Z), 3ψ<χ j7-7-/3-(6-Methoxy-5-hexenyl )-7 oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester Beispiel 1 D) wird mit der Änderung wiederholt, daß die Verbindung von Beispiel 11 B) anstelle der Verbindung von Beispiel 1 C) eingesetzt wird. -Es wird die Titelverbindung erhalten.
L J
B. /1R-(1ce,2ß(5Z),3ß,zl-^07-7-Z3-(5-IOrm7lpentyl)-7-
oxabicylo/2.2. l7hept-2-yl/-5-h.ept ensäuremethylester Beispiel 4- A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter A) erhaltene "\ΓβΓΐ>ΐηάμη§ anstelle der Verbindung von Beispiel 1 D) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
C. /iR-(1oC,2ß(5Z),5ß(6E),4oL_)7-7-Z3-(6-Octenyl)-7-oxabicycloi/2.2.i7hept-2-yl7-5-iieptensäuremethylester Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß das aus Äthyltriphenylphosphoniumbromid hergestellte Wittig-Reagenz zur Umwandlung der vorstehend unter B) erhaltenen Verbindung in die Titelverbindung benutzt wird. Letztere wird im Gemisch mit der nachstehend unter D) bezeichneten Verbindung erhalten.
D.
oxabicyclo/2.2.l7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 B) aus dem Ge misch mit der vorstehend unter C) bezeichneten Verbindung abgetrennt.
E. /IR-(Kx ,2ß(5Z),3ß(6E),4iX_]7-7-Z3-(6-Octenyl)-7-oxabicyclo/2.2. ^hept^-yl^-^-lieptensäur e
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vor stehend unter C) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
30
F. /ΪΗ-(1 cc , 2ß(5Z ), 3ß(6Z ),4Λ J)7-7-Z3-(6-Octenyl )-7-oxabicycloZ2.2.1/hept-2-yl/-5-heptensäure
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter D) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
L J
13 0 0 2 0/0831
- ΙΧΛ —
30411U
Beispiel 13
ΖΪΕ-(1 «·, 2Β(5Ζ ),
oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-fr.eptensäure
A. ZiR-(1oc,2ß(5Z),3ß,4cx_)7-7-Z3-(7-Metlioxy-6-heptenyl)-7-oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
Beispiel 1 D) wird mit der -änderung wiederholt, daß die Verbindung von Beispiel 12 B) anstelle der Verbindung von Beispiel 1 C) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B. ßR-ίΛ oLi2ß(5Z),3ß,2i-c<-^7-7-Z3-(6-I1orniylliexyl)-7-
oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester Beispiel M- A) wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter A) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 1 D) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
C.
oxabieyclo/2.2.i/hept-2-yl/-5-heptensäuremethylester Das zur Herstellung der Verbindung von Beispiel 2 benutzte Verfahren wird mit der Änderung wiederholt, daß das aus Methyltriphenylphosphoniumbromid hergestellte Wittig-Reagenz zur Umwandlung der vorstehend unter 3) bezeichneten Verbindung in die Titelverbindung benutzt wird. Letztere wird im Gemisch mit der nachstehend unter D) bezeichneten Verbindung erhalten.
D. /IR-(I(X, 2ß(5Z),3ß(7Z), 4 et y-7-/3-(7-Octenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-neptensäuremethylester Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 B) aus dem Gemisch mit der vorstehend unter C) bezeichneten Verbindung abgetrennt.
L J
13-0020/0831
- 4-2 -
30411H
E. ZiR-(i^,2ß(5Z),3ß(7£j,^^:)7-7-Z3-C7-Octenyl)-7-
oxabicycloi/2.2.1/hept-2-yl/-5-lieptensäure Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter C) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
F. oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß die vorstehend unter D) erhaltene Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2 A) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
L _J
130020/0831

Claims (10)

  1. u.Z. : P 858 (Ra/H)
    Case: V-90226-S
    E.R. SQUIBB & SONS, INC.
    Princeton, New Jersey, V.St.A.
    "7-OXa-DiCycloheptan- und 7-Oxabicycloh.epten-Prostaglandin-Analoge"
    Priorität: 1. November 1979, V.St.A., Nr. 90 226
    Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    (CH) -CH=CH-(CH o) -COOR1 zn Z m
    (CH9) -CH=CH- Fiederalkyl
    in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl rest bedeutet, η einen Wert von O bis 4, m einen Wert von O bis 4 und χ einen Wert von O bis 8 haben und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen lOrmel I, in der η den Wert 1 und m den Wert J haben.
  3. 5· Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen !Formel I, in der χ den Wert O hat und der niedere Alkylrest 4 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. 35
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe bedeutet.
    130020/0031
    Γ -2-
  5. 5. Z^R-(I ■=*,2ß(5Z),3B(IE)^oCy-7-/3-(1-Octenyl)-7-oxa"bicyclo/2.2.i7liept-2-yl7-5-heptensäure.
  6. 6. βΚ-(Λ <x,2J3f5Z ), 5 oxaT3ic;ycloZ2\2
  7. 7. Arzneimittel zur Inhibierung von durch Arachidonsäure verursachter Thrombozytenaggregation und Bronchialverengerung gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach
    10 Anspruch 1 bis 6 und übliche Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe.
  8. 8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 zur Inhi bierung von Thrombozytenaggregationen.
  9. 9. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 zur Inhibierung der mit Asthma verbundenen Bronchialverengerung-
  10. 130020/0831
DE19803041114 1979-11-01 1980-10-31 7-oxabicycloheptan- und 7-oxabicyclohepten-prostaglandin-analoge Withdrawn DE3041114A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/090,226 US4228180A (en) 1979-11-01 1979-11-01 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene prostaglandin analogs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3041114A1 true DE3041114A1 (de) 1981-05-14

Family

ID=22221863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19803041114 Withdrawn DE3041114A1 (de) 1979-11-01 1980-10-31 7-oxabicycloheptan- und 7-oxabicyclohepten-prostaglandin-analoge

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4228180A (de)
JP (1) JPS5686186A (de)
DE (1) DE3041114A1 (de)
FR (1) FR2468607A1 (de)
GB (1) GB2062629B (de)
IT (1) IT1134130B (de)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA814307B (en) * 1980-07-01 1983-02-23 Nat Res Dev Prostaglandins
US4360685A (en) * 1981-09-25 1982-11-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dioxatricyclic prostacyclin analogs
US4420626A (en) * 1981-09-25 1983-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dioxatricyclic prostacyclin analogs
US4537981A (en) * 1981-11-09 1985-08-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds
DE3280020D1 (en) * 1981-12-23 1989-12-21 Nat Res Dev Prostaglandins
US4418076A (en) * 1982-05-03 1983-11-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane hydrazone prostaglandin analogs useful in treating thrombolytic diseases
US4537904A (en) * 1982-05-17 1985-08-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compositions of 7-oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds and a method for their use in inhibiting bronchoconstriction
US4416896A (en) * 1982-05-17 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicyclopheptane substituted amino prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease
US4556675A (en) * 1982-05-17 1985-12-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds
US4614825A (en) * 1982-05-17 1986-09-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds
US4463015A (en) * 1982-08-18 1984-07-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl substituted 7-oxabicycloheptane compounds, useful in inhibiting platelet aggregation
US4456615A (en) * 1982-10-25 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
US4456616A (en) * 1982-12-27 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
US4456617A (en) * 1983-01-12 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
US4466979A (en) * 1983-01-21 1984-08-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted carbamate prostaglandin analogs useful in treating platelet aggregation and bronchoconstriction
US4474972A (en) * 1983-03-14 1984-10-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane prostaglandin intermediates and method for preparing same
US4582854A (en) * 1983-03-14 1986-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analgos useful in the treatment of thrombolytic disease
US4474803A (en) * 1983-03-14 1984-10-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs useful in treating platelet aggregation and bronchoconstriction
CA1254577A (en) * 1983-05-13 1989-05-23 Peter W. Sprague 7-oxabicycloheptane prostaglandin intermediates and method for preparing same
US4525479A (en) * 1983-08-29 1985-06-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted thiocarbamate prostaglandin analogs useful as cardiovascular agents
US4474804A (en) * 1983-09-19 1984-10-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicyclo substituted prostaglandin phenyl carboxylic acid derivatives useful as cardiovascular agents
US4522949A (en) * 1983-10-20 1985-06-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin interphenylene analogs useful as cardiovascular agents
US4513103A (en) * 1983-10-21 1985-04-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane ethers useful in the treatment of thrombolytic disease
US4524151A (en) * 1983-11-14 1985-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane thio ethers useful as cardiovascular agents
US4526901A (en) * 1984-01-26 1985-07-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted oxamide prostaglandin analogs and their use in treating thrombolytic disease
US4526900A (en) * 1984-01-26 1985-07-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease
US4536513A (en) * 1984-03-14 1985-08-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin interphenylene analogs useful in the treatment of thrombolytic disease
US4542155A (en) * 1984-04-02 1985-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Tetrahydrofuranyl substituted prostaglandin analogs
US4536514A (en) * 1984-04-06 1985-08-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease
US4542156A (en) * 1984-04-26 1985-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin alcohols and their use in the treatment of thrombolytic disease
US4542157A (en) * 1984-04-27 1985-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease
US4550120A (en) * 1984-04-30 1985-10-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted ethers and their use in treating thrombolytic disease
US4542151A (en) * 1984-12-17 1985-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Tetrahydrothienyl substituted ethers
US4521539A (en) * 1984-05-10 1985-06-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Tetrahydrofuranyl substituted ethers
US4560698A (en) * 1984-06-04 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs and their use in the treatment in thrombolytic disease
US4555523A (en) * 1984-06-04 1985-11-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease
US4575512A (en) * 1984-11-01 1986-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analogs and their anti-thrombotic compositions and methods
US4654364A (en) * 1984-11-30 1987-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acids of 7-oxabicycloheptane substituted ethers
US4661506A (en) * 1984-11-30 1987-04-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted ox prostaglandin analogs
US4638011A (en) * 1984-12-17 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Tetrahydrothienyl substituted prostaglandin analogs
US4588743A (en) * 1985-01-22 1986-05-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane-substituted oxa prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease
US4588742A (en) * 1985-02-20 1986-05-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4591603A (en) * 1985-02-25 1986-05-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4588741A (en) * 1985-02-28 1986-05-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Platelet aggregation inhibiting and bronchoconstriction inhibiting thiabicycloheptane substituted amino prostaglandin analog derivatives, compositions, and method of use therefor
US4607049A (en) * 1985-04-22 1986-08-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease
US4611007A (en) * 1985-04-22 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4608386A (en) * 1985-04-26 1986-08-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane ethers useful in the treatment of thrombotic diseases
US4607048A (en) * 1985-05-16 1986-08-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted aryl amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
US4595692A (en) * 1985-05-17 1986-06-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-thiabicycloheptane substituted ethers
US4611005A (en) * 1985-05-21 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4609671A (en) * 1985-06-27 1986-09-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4611006A (en) * 1985-06-28 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted ethers useful in the treatment of thrombotic disease
US4663336A (en) * 1985-07-01 1987-05-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4654356A (en) * 1985-08-01 1987-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted diacid diamide prostaglandin analogs
US4654355A (en) * 1985-08-01 1987-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide-thioamide prostaglandin analogs
US4654357A (en) * 1985-08-09 1987-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted sulfonamide prostaglandin analogs
US4632931A (en) * 1985-09-25 1986-12-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide-sulfonamide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4652576A (en) * 1985-10-18 1987-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide-carbamate prostaglandin analogs
US4639461A (en) * 1985-10-28 1987-01-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted keto-amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4638012A (en) * 1985-11-05 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane α-substituted ketone prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4647573A (en) * 1985-11-22 1987-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted thioamide-amide prostaglandin analogs
US4656185A (en) * 1985-12-05 1987-04-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted aminoalkyl amide prostaglandin analogs
US4654366A (en) * 1986-02-14 1987-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acids of 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane substituted ethers useful as anti-thrombotic agents
US4654367A (en) * 1986-02-14 1987-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acids of 7-oxabicycloheptane substituted ethers useful as anti-allergy and anti-inflammation agents
US4663337A (en) * 1986-04-18 1987-05-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amides useful in the treatment of thrombotic disease
US4670453A (en) * 1986-05-08 1987-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amido-carbamoyl prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4743697A (en) * 1986-06-04 1988-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists and novel intermediates procuced therein
US4816579A (en) * 1986-06-04 1989-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists
US4687865A (en) * 1986-06-04 1987-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists
US4958036A (en) * 1986-06-04 1990-09-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enantiomerically selective synthesis of certain N-substituted-2-(carbamyl 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acids
US4851553A (en) * 1986-06-04 1989-07-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane amido-carboxylic acids
US4673685A (en) * 1986-07-23 1987-06-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroximic acids of 7-oxabicycloheptane substituted ethers and thioethers useful in the treatment of thrombotic disease
US4672075A (en) * 1986-08-26 1987-06-09 E. R. Squibb & Sons 7-Oxabicyclo(2.2.1)heptane hydroxamic acid derivatives useful as antiinflammatory, antiasthma and antipsoriatic agents
US4707494A (en) * 1986-08-26 1987-11-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane compounds useful in the treatment of inflammation
US4734424A (en) * 1986-09-24 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs
US4734426A (en) * 1986-09-24 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted diamide prostaglandin analogs
US4735962A (en) * 1986-10-06 1988-04-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-thiabicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs
US4734425A (en) * 1986-10-17 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted hydroxamic acid prostaglandin analogs
US4738978A (en) * 1986-11-10 1988-04-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisthioamide-7-oxabicycloheptane prostaglandin analogs
US4749715A (en) * 1987-03-02 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs
AUPP466598A0 (en) * 1998-07-14 1998-08-06 University Of Newcastle Research Associates Limited, The Product and process
AUPR392301A0 (en) * 2001-03-23 2001-04-26 University Of Newcastle Research Associates Limited, The Protein phosphatase inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4112224A (en) * 1976-08-16 1978-09-05 The Upjohn Company Biheterocyclic-9,11-trideoxy-PGF compounds
US4143054A (en) * 1977-11-04 1979-03-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GB2062629A (en) 1981-05-28
IT8025713A0 (it) 1980-10-31
FR2468607A1 (fr) 1981-05-08
IT1134130B (it) 1986-07-24
GB2062629B (en) 1984-03-21
US4228180A (en) 1980-10-14
FR2468607B1 (de) 1983-09-30
JPS5686186A (en) 1981-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3041114A1 (de) 7-oxabicycloheptan- und 7-oxabicyclohepten-prostaglandin-analoge
DE2847832A1 (de) 7-oxabicycloheptane und 7-oxabicycloheptene sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4220594A (en) Hexa- and octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol and hexa- and octahydro-5,8-epoxy-1H-2-benzopyran-3-ol
DE2912409C2 (de)
US4254044A (en) 7-Oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds
CH647222A5 (de) 9-desoxy-9a-methylen-isostere von pgi-2 und verfahren zu deren herstellung.
DE2313868A1 (de) 11-deoxyprostaglandinderivate und deren herstellungsverfahren
DE3107100A1 (de) Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE3437903A1 (de) 7-oxabicycloheptan-verbindungen
DE2318785A1 (de) Prostansaeurederivate
US4582854A (en) 7-oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analgos useful in the treatment of thrombolytic disease
DE3434245A1 (de) 7-oxabicycloheptan-substituierte-prostaglandin-phenyl-carbonsaeure-derivate und ihre verwendung
DE3539218A1 (de) Bicycloheptansubstituierte aether
DE2439294A1 (de) Neue phenyl-alkenole und alkanole und verfahren zu deren herstellung
DE2234709C2 (de) Prostanoesäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2536382A1 (de) Pyrrolidin-derivate
DE2330333C2 (de) 9-Desoxy-prosta-5,9(10),13-triensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Zubereitungen
DE2510818C2 (de) Neue Prostaglandin-Analoge sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel die diese enthalten
DE3121155A1 (de) Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2346706A1 (de) Neue, nicht natuerlich vorkommende analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
JPS60233086A (ja) ７‐オキサビシクロヘプタン置換オキサプロスタグランジン類縁体
DE3621560A1 (de) 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptan-substituierte aether und diese enthaltende arzneimittel
DE3502512A1 (de) 7-oxabicycloheptan-substituierte oxaprostaglandin-analoge
CH617186A5 (de)
DE3601841A1 (de) 7-oxabicycloheptan-derivate

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee