JPS5951288A - 新規な9−ニトロカンプトテシン及びその製造法 - Google Patents
新規な9−ニトロカンプトテシン及びその製造法Info
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- JPS5951288A JPS5951288A JP16094482A JP16094482A JPS5951288A JP S5951288 A JPS5951288 A JP S5951288A JP 16094482 A JP16094482 A JP 16094482A JP 16094482 A JP16094482 A JP 16094482A JP S5951288 A JPS5951288 A JP S5951288A
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- JP
- Japan
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- camptothecin
- nitrocamptothecin
- chloroform
- nitric acid
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なカンプトテシン訪導体及びその製造法に
関する。更に詳しく言えば、本発明は、式、 で表わされる新規物質9−ニトロカンプトテシンを提供
するものであり、また、カンプトテシンを濃硫酸中、室
温で小過剰の濃硝酸で処理することを特徴とする上記式
で表わされる新規物質、9−二トロカンプトテシンの製
造法を提供するものである。
関する。更に詳しく言えば、本発明は、式、 で表わされる新規物質9−ニトロカンプトテシンを提供
するものであり、また、カンプトテシンを濃硫酸中、室
温で小過剰の濃硝酸で処理することを特徴とする上記式
で表わされる新規物質、9−二トロカンプトテシンの製
造法を提供するものである。
カンプトテシンは落葉裔木喜樹(Cυ叫〕t・LI+’
:c*+acumj、nata Nyssaceae
)等から抽出−単離されるアルカロイドで、強力な核酸
合成阻害作用を有し、その作用は迅速且つ可逆性を示す
ことが特徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないと(
・う独特な作用機作なもつ抗腫動性物質であり、マウス
白血病L 1240、ラットウォーカー256肉j]す
1など実験移植癌に対して、強力な制ガン効果を示すこ
とが認められているが、毒性作用をイjするために、医
蘂品としての有用怖がおのずから、制限されている現状
にある。
:c*+acumj、nata Nyssaceae
)等から抽出−単離されるアルカロイドで、強力な核酸
合成阻害作用を有し、その作用は迅速且つ可逆性を示す
ことが特徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないと(
・う独特な作用機作なもつ抗腫動性物質であり、マウス
白血病L 1240、ラットウォーカー256肉j]す
1など実験移植癌に対して、強力な制ガン効果を示すこ
とが認められているが、毒性作用をイjするために、医
蘂品としての有用怖がおのずから、制限されている現状
にある。
そこで、このカンプトテシンを化学的に他の物質に変換
することすなわち、カンブトテノン誘導体に斐えること
により、制カン活性を保持しながら、毒性の低下な同る
という試みか従来なされて来た。
することすなわち、カンブトテノン誘導体に斐えること
により、制カン活性を保持しながら、毒性の低下な同る
という試みか従来なされて来た。
しかしながら、カンブトテノンそれ自体が各種有機溶剤
に難溶であることや、力/ブトチアンがその化学構造中
に廟するペテロ環に由来して親電子置換反応((対する
抵抗性を有ずろことなどの理由で、誘導体に変換するの
にも、神々の障害があり、机上で企画するほとにオフ1
規な誘導体を得ることは容易てはないのか実情である。
に難溶であることや、力/ブトチアンがその化学構造中
に廟するペテロ環に由来して親電子置換反応((対する
抵抗性を有ずろことなどの理由で、誘導体に変換するの
にも、神々の障害があり、机上で企画するほとにオフ1
規な誘導体を得ることは容易てはないのか実情である。
本発明者らは先に、カンブトチアンを出発原料に用(・
てその化学的修飾によるオ中々の誘導体の合成を試み、
カンプトテシンの1′)、(触還元テ得られる1、2,
6.7−チトラヒトロノノンプトテシンを用し・ること
によりカンプトテシンの通常のニトロ化では得ることの
できな(・10−二トロー又は11−ニトロ−カンプト
テシンを製造することに成功した。これらの化合物の有
するニトロ基は還元反応によりアミン基に変換すること
ができ、またこのアミノ基をジアゾ化反応に付し、ヒド
ロキシル基、ハロゲン等に変換することが可能であり、
それにより、秒々のし′換基を10位または11位に導
入したカンブトテノン誘導体を合成することに成功した
。
てその化学的修飾によるオ中々の誘導体の合成を試み、
カンプトテシンの1′)、(触還元テ得られる1、2,
6.7−チトラヒトロノノンプトテシンを用し・ること
によりカンプトテシンの通常のニトロ化では得ることの
できな(・10−二トロー又は11−ニトロ−カンプト
テシンを製造することに成功した。これらの化合物の有
するニトロ基は還元反応によりアミン基に変換すること
ができ、またこのアミノ基をジアゾ化反応に付し、ヒド
ロキシル基、ハロゲン等に変換することが可能であり、
それにより、秒々のし′換基を10位または11位に導
入したカンブトテノン誘導体を合成することに成功した
。
カンプトテシンのニトロ化体に関しては、このほか、中
国の蒲百用( pan Pe1−chuar+ )らに
より硫硝酸による12−ニトロカンプトテシンの合成が
報告されているが、9−二トロカンプトテシンにつ℃・
ては、℃・まだ報告例はない。
国の蒲百用( pan Pe1−chuar+ )らに
より硫硝酸による12−ニトロカンプトテシンの合成が
報告されているが、9−二トロカンプトテシンにつ℃・
ては、℃・まだ報告例はない。
カンブトチアンの9位慟換誘導体としては天然より単離
された9−メトキシカンプトテシンか知られているの゛
みであって、これは、カンプトテシンと同程度の強い制
ガン活性を示すか天然物における微量成分であるため、
これについては充分な検討はされていない。
された9−メトキシカンプトテシンか知られているの゛
みであって、これは、カンプトテシンと同程度の強い制
ガン活性を示すか天然物における微量成分であるため、
これについては充分な検討はされていない。
本発明者らは、カンブトチアンの9位繭糸誘導体の活性
の興味から9位の化学的修飾について実験研究したとこ
ろ、カンプトテシンを吐酸中小過剰の濃硝酸で注意深く
二)o化を行うと定M的にニトロ化が進行し、得られる
モノニド− 体を/υカゲル力ラうクロマトグラーyイ
ーで分離イ′a製すると、60〜70%の既知の12−
ニトロカンプトテシンと共に9−ニトロカンプトテシン
か60〜40%の良好な収率て得られることを見出した
。本発明は、かがる知見に基℃・てなされたものである
。
の興味から9位の化学的修飾について実験研究したとこ
ろ、カンプトテシンを吐酸中小過剰の濃硝酸で注意深く
二)o化を行うと定M的にニトロ化が進行し、得られる
モノニド− 体を/υカゲル力ラうクロマトグラーyイ
ーで分離イ′a製すると、60〜70%の既知の12−
ニトロカンプトテシンと共に9−ニトロカンプトテシン
か60〜40%の良好な収率て得られることを見出した
。本発明は、かがる知見に基℃・てなされたものである
。
以下に本発明の詳細な説明する。まず、本発明に係る9
−ニトロカンプトテシンの製法につき述べる。
−ニトロカンプトテシンの製法につき述べる。
本発明の9−ニトロカンプトテシンの製造法は、カンブ
トチアンを濃硫酸中で、小過剰の濃硝酸で処理すること
を%徴とする。この製造法の好ましく・態様例を説明す
ると、まず、カンプトテシンを娘硫酸に溶IQ!F L
、水冷下に、これに、カンプトテシンに対して数倍当量
の濃硝酸をゆっくり加える。次いで、これを室温で、攪
拌する。反応は24〜72時間で終了するが、生成した
反応液を数倍量の水にあけ、クロロホルムを用いて数回
抽出する。このクロロホルム層を無水硫酸マグネ7ウム
で乾燥した後、溶媒を減圧乾固し、残留物を約10o倍
造のシリカゲルクロマトクラフィー(クロロホルム)で
分i41′青製スると60〜70襲の12−ニトロカン
プトテシンと共に50〜40%の収率で9−ニトロカン
ラドテノンか得られる。
トチアンを濃硫酸中で、小過剰の濃硝酸で処理すること
を%徴とする。この製造法の好ましく・態様例を説明す
ると、まず、カンプトテシンを娘硫酸に溶IQ!F L
、水冷下に、これに、カンプトテシンに対して数倍当量
の濃硝酸をゆっくり加える。次いで、これを室温で、攪
拌する。反応は24〜72時間で終了するが、生成した
反応液を数倍量の水にあけ、クロロホルムを用いて数回
抽出する。このクロロホルム層を無水硫酸マグネ7ウム
で乾燥した後、溶媒を減圧乾固し、残留物を約10o倍
造のシリカゲルクロマトクラフィー(クロロホルム)で
分i41′青製スると60〜70襲の12−ニトロカン
プトテシンと共に50〜40%の収率で9−ニトロカン
ラドテノンか得られる。
この9−ニトロカンプトテシンは、神々の9−16換力
/ブトチアン誘専体を合成するだめの重要な中間体であ
る。この9−ニトロカンラドテノンな出発物質として用
いて、既知のもしくは新規な9−置換カンプトテシンを
、例えは以下の如くして合成することができる。
/ブトチアン誘専体を合成するだめの重要な中間体であ
る。この9−ニトロカンラドテノンな出発物質として用
いて、既知のもしくは新規な9−置換カンプトテシンを
、例えは以下の如くして合成することができる。
9−ニトロカンプトテシンは、これを塩ν中で鉄、又は
錫等の金属による還ノC又は接触ノυ元に付することに
より、そのニトロ基なアミン基に変換し,定悴的に対応
する9−アミン体に変換することができる。この9−ア
ミン体はそのアミン基をアシル化あるいはアルキル とにより9−アンルアミノ・俸又は9−アルキルアミノ 体はまたジアゾニウム塩に導くことによりそのアミン基
を種々の他の官能基に変換することができる。1夕11
えは、この9−アミン体をmi M水溶液中でンアゾ化
し、次いで加温することにより9−ヒドロキシ置換体に
、またそのヒト′ロキシル基なアシル化またはアルキル り9−アシロキシ体又は9−アルコキシ体に変換するこ
とができる。又上記のジアゾニウム塩をメタノールで処
理することにより9−メトキシ置換体を得ることができ
る。また、上記の9−アミン体を塩酸中又は臭化水素酸
中てジアソ゛化し、次いで塩化第−銅又は臭化第一銅で
゛処理することにより9−クロロカンブトチアン又番ま
9−プロモカンプトテンンな得ることかできる。
錫等の金属による還ノC又は接触ノυ元に付することに
より、そのニトロ基なアミン基に変換し,定悴的に対応
する9−アミン体に変換することができる。この9−ア
ミン体はそのアミン基をアシル化あるいはアルキル とにより9−アンルアミノ・俸又は9−アルキルアミノ 体はまたジアゾニウム塩に導くことによりそのアミン基
を種々の他の官能基に変換することができる。1夕11
えは、この9−アミン体をmi M水溶液中でンアゾ化
し、次いで加温することにより9−ヒドロキシ置換体に
、またそのヒト′ロキシル基なアシル化またはアルキル り9−アシロキシ体又は9−アルコキシ体に変換するこ
とができる。又上記のジアゾニウム塩をメタノールで処
理することにより9−メトキシ置換体を得ることができ
る。また、上記の9−アミン体を塩酸中又は臭化水素酸
中てジアソ゛化し、次いで塩化第−銅又は臭化第一銅で
゛処理することにより9−クロロカンブトチアン又番ま
9−プロモカンプトテンンな得ることかできる。
以下に本発明の実施例ならびに各種9−置換カンブト1
テシン製造の参考例を掲げるか、本発明はこれら実施例
に限定されるものではなU・0実施例 9−ニトロカンプトテシンの製造 カンプトテシン( 3.0 0 f、8. 6 2 m
mot)を濃硫酸(15om1.)に溶かし、水冷下、
61%硝酸(d:1、3 8 ) ( 3.2 3ml
、4 3. I D mmo7 )を攪拌しながら、ゆ
っくり滴下する。滴下終了後、室温で4日間攪拌する。
テシン製造の参考例を掲げるか、本発明はこれら実施例
に限定されるものではなU・0実施例 9−ニトロカンプトテシンの製造 カンプトテシン( 3.0 0 f、8. 6 2 m
mot)を濃硫酸(15om1.)に溶かし、水冷下、
61%硝酸(d:1、3 8 ) ( 3.2 3ml
、4 3. I D mmo7 )を攪拌しながら、ゆ
っくり滴下する。滴下終了後、室温で4日間攪拌する。
反応液を氷水(150M)で希釈し、クロロホルムで抽
出(1500fnlX3)する。このクロロホルム層を
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾固し、残留物を
シリカゲル力ラムクロマトダラフイー( CHCL3)
にて精製すると12−ニトロカンプトテシン(2.23
0■、65;、7%)とともに標記化合物(1.062
fflr、616%)が得られる。
出(1500fnlX3)する。このクロロホルム層を
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾固し、残留物を
シリカゲル力ラムクロマトダラフイー( CHCL3)
にて精製すると12−ニトロカンプトテシン(2.23
0■、65;、7%)とともに標記化合物(1.062
fflr、616%)が得られる。
m.p.190−192℃(分解) ( AcOEtよ
り)MS:mle 393[M”:] (c2on45
N3o6=393)1382、1340,1230,、
1150.105ONMR(DMSO−cl 6中)δ
:0.89(3H,t,J=7Hz,−CH’2C旦3
)、1、88(2H,q 、J=7Hz,−CH2CH
3)、5.34(2H,s,C−5−H)、5、43(
2H,s,C17−H)、6.52(iH,s,C−2
0−OH)、7、39( IH,S 、C− 14−H
)、8.02(IH,m,C−11−H)、8.47−
8.59 ( 2H 、 m 、 C− 1 0−Hお
よびC−’+2ー1ー1)、9.15(IH。
り)MS:mle 393[M”:] (c2on45
N3o6=393)1382、1340,1230,、
1150.105ONMR(DMSO−cl 6中)δ
:0.89(3H,t,J=7Hz,−CH’2C旦3
)、1、88(2H,q 、J=7Hz,−CH2CH
3)、5.34(2H,s,C−5−H)、5、43(
2H,s,C17−H)、6.52(iH,s,C−2
0−OH)、7、39( IH,S 、C− 14−H
)、8.02(IH,m,C−11−H)、8.47−
8.59 ( 2H 、 m 、 C− 1 0−Hお
よびC−’+2ー1ー1)、9.15(IH。
s,C−7−J()
参考例 1
9−アミノカンブトテシ/の製造
9−ニトロカンプトテシン( 1 0 0mjl, 0
.2 5 4nono7 )をエタノール( 3 0
ml! )、ジオキサン( 2 0 ml )の混合溶
媒に溶解し、酸化白金(20my )を加え、1時間、
常温、常圧で接触還元する。触媒なe去し、溶媒を減圧
乾固すると標記化合物か定量的に得られる。
.2 5 4nono7 )をエタノール( 3 0
ml! )、ジオキサン( 2 0 ml )の混合溶
媒に溶解し、酸化白金(20my )を加え、1時間、
常温、常圧で接触還元する。触媒なe去し、溶媒を減圧
乾固すると標記化合物か定量的に得られる。
MS:mle 363[M+,] (C20H17
N304=363)IRνKBram−1: 3490
,3390,1745,1650,1605,1690
。
N304=363)IRνKBram−1: 3490
,3390,1745,1650,1605,1690
。
aX
1685 、 1160 、81O
NMR(DMSO−d6中)δppm;0.91(3H
,t.、J=7.5Hz)、 1.86(2H,q 、
J=7.5Hz)、5.23(2H 、 s )、5.
38 ( 2B 、 a 、J= 7.5Hz)、6.
7 5〜B.2 2 ( 5H 、 m )、73ろ(
IH,s)、8.81(IH,s)。
,t.、J=7.5Hz)、 1.86(2H,q 、
J=7.5Hz)、5.23(2H 、 s )、5.
38 ( 2B 、 a 、J= 7.5Hz)、6.
7 5〜B.2 2 ( 5H 、 m )、73ろ(
IH,s)、8.81(IH,s)。
参考例 2
9−アセトアミノカンプトテシンの製造9−アミノカン
プトテシy(10mg、0.0 2 8 mmol)を
クロロホルム( 2 0ml)に懸濁させ、これにビリ
’,; 7 ( 0. 5 ml )と無水酢酸( 0
. 1 d )を加え、室温で1時間攪拌する。その後
、溶媒を減圧乾固すると標記化合物(9179.4%)
か得られる。
プトテシy(10mg、0.0 2 8 mmol)を
クロロホルム( 2 0ml)に懸濁させ、これにビリ
’,; 7 ( 0. 5 ml )と無水酢酸( 0
. 1 d )を加え、室温で1時間攪拌する。その後
、溶媒を減圧乾固すると標記化合物(9179.4%)
か得られる。
MS mle; 405(M+) (C22H19N3
05=4[]5,)NMR( Dlxso−d6中)δ
ppm;0.91(3H,t,、J=7.5Hz)、
188(2H,q 、J=7.5Hz)、2.11(3
H,s)、522および541(two 2H’S+S
)、6.43(IH,s)、7.22(IH,s)、7
60〜7、BO(3H,m)、8.85( IH 、
s )、10.52(IH,s)。
05=4[]5,)NMR( Dlxso−d6中)δ
ppm;0.91(3H,t,、J=7.5Hz)、
188(2H,q 、J=7.5Hz)、2.11(3
H,s)、522および541(two 2H’S+S
)、6.43(IH,s)、7.22(IH,s)、7
60〜7、BO(3H,m)、8.85( IH 、
s )、10.52(IH,s)。
参考例 6
9−ジメチルアミノカンプトテシンの製造9−アミンカ
ンプトテシン( 101ng、0.0 2 8 mma
t)をアセトン(10m1.)に)いζ濁させこれに無
水炭# 力IJ ラム( 3 0 mg )とヨウ化メ
チル( 1 me )を加え室温で60分攪拌する。そ
の後、不溶物をi14過して除き、ill液液乾固する
と標記化合物( 8mfl, 7 2.9 % )が得
らレル。
ンプトテシン( 101ng、0.0 2 8 mma
t)をアセトン(10m1.)に)いζ濁させこれに無
水炭# 力IJ ラム( 3 0 mg )とヨウ化メ
チル( 1 me )を加え室温で60分攪拌する。そ
の後、不溶物をi14過して除き、ill液液乾固する
と標記化合物( 8mfl, 7 2.9 % )が得
らレル。
MS mle; 391[M斗] (C22H
21N604−691 、)参考例 4 9−ヒドロキシカンプトテシンの製造 9−二トロカンプトテシy(100m9.0.254
mmot)を接触還元し、得られる9−アミノカンプト
テシンを10%硫酸に溶かし、これを氷塩浴下、攪拌し
ながら、亜硝酸ナトリウム(19+ng、0.280m
mot)の水浴液をゆっくり加え、その後15分間撹拌
し、次に反応液を熱水(100mg)中に注ぎ、30分
間煮沸還流する。反応液を氷水(100m7りで希釈し
、クロロホルム(IOM)加え振とうする。析出した沈
1殿゛をi′取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製すると標記化合物(32mg、645係)が
得られる。
21N604−691 、)参考例 4 9−ヒドロキシカンプトテシンの製造 9−二トロカンプトテシy(100m9.0.254
mmot)を接触還元し、得られる9−アミノカンプト
テシンを10%硫酸に溶かし、これを氷塩浴下、攪拌し
ながら、亜硝酸ナトリウム(19+ng、0.280m
mot)の水浴液をゆっくり加え、その後15分間撹拌
し、次に反応液を熱水(100mg)中に注ぎ、30分
間煮沸還流する。反応液を氷水(100m7りで希釈し
、クロロホルム(IOM)加え振とうする。析出した沈
1殿゛をi′取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製すると標記化合物(32mg、645係)が
得られる。
m、p、 >6oo℃(Pyridine−CJOHよ
り)MS mle: 364 [M”] (C2oH1
6N205=364.)NMR(DMSO−d6中)δ
ppm: 0.92(3H,t、J=7.5Hz)、
187(2H,q 、J=7.5Hz)、525およ
び5.40(two 2H’ s 。
り)MS mle: 364 [M”] (C2oH1
6N205=364.)NMR(DMSO−d6中)δ
ppm: 0.92(3H,t、J=7.5Hz)、
187(2H,q 、J=7.5Hz)、525およ
び5.40(two 2H’ s 。
S)、7.1CI−7,75(3H,m)、1ろ6(I
H,s)、8.84(IH,s)。
H,s)、8.84(IH,s)。
参考例 5
?−アセトキシカンプトテシンの製造
9−ヒドロキシカンフトチシン(10+’lf、0.0
27mmot)をりOOホルム(20m/)に)′邑l
蜀し、これにピリジン(1−)と無水酢酸(0,2d)
を加え室温で2時間攪拌する。その後、溶媚な減圧乾固
すると標記化合物(9mg、821%)が得られる。
27mmot)をりOOホルム(20m/)に)′邑l
蜀し、これにピリジン(1−)と無水酢酸(0,2d)
を加え室温で2時間攪拌する。その後、溶媚な減圧乾固
すると標記化合物(9mg、821%)が得られる。
m、p、205−207℃(CHC73−p−hexa
rieより)MS mle; 406(M+)’(
C22Hj 8N206”406.)NMR(DMSO
−d6中)oppm: 0.90(3H,i、、J=
7.5Hz)、 1.90(2H,q 、J=7.5H
z)、2.12(3H,s)、5.27(2H,s)、
569(21−1,s)、6.41(IH,s)、7.
40(IH,s)、7.aO〜8.23(3H,m)、
8.71 (I H、s )。
rieより)MS mle; 406(M+)’(
C22Hj 8N206”406.)NMR(DMSO
−d6中)oppm: 0.90(3H,i、、J=
7.5Hz)、 1.90(2H,q 、J=7.5H
z)、2.12(3H,s)、5.27(2H,s)、
569(21−1,s)、6.41(IH,s)、7.
40(IH,s)、7.aO〜8.23(3H,m)、
8.71 (I H、s )。
参考例 6
9−メトキシカンプトテシンの製造
9−ヒドロキシカンプトテシン(2Qmg、0.055
mmo7 )をメタノールにし濁させ、これに06%ジ
アゾメタンエーテル溶液(10ml)を加え、室温で6
時間撹拌する。その後、俗媒を〃ν、圧乾固すると標記
化合物(21mg、100%)が得られる。
mmo7 )をメタノールにし濁させ、これに06%ジ
アゾメタンエーテル溶液(10ml)を加え、室温で6
時間撹拌する。その後、俗媒を〃ν、圧乾固すると標記
化合物(21mg、100%)が得られる。
m、p、226−228℃(分解) (CH2C72−
CH30Hより)MS: mle 378[M十:
] (C21H4BN205=378)JRνK”r
cm−’ :3400.1750.1655.1610
.1590,1365゜ax 1265.1230,1195,1155,1140,
1105゜1O NIJ((DMSO−d6中)δ:0.89(31(、
t、J=811z、−CH2C旦3)、1.87(2H
,q、J=8Hz、−C旦2CH3)、4.04 (3
1−1、s 、C−9−och3)、5.25(2H,
s 、C−!:、(1)、542(ンH,s、C−17
−H)、6.49(1H,s、C−20−OH)、7.
10−7.19(11]、m、C−11−H)、7.3
2(1H,s、C−14−1−])、7.73〜7.7
6(2H,m、C−10−Hおよpsc−12−H)、
883 (I H+ b + tコー7−H)参考例
7 9−エトキンカンプトテシンの製造 9−ヒドロキンカンプトテシン(50mg、0167m
mot)をDMF (10ml )に溶解し、これに無
水炭酸カリウム(5D my )と臭化エチル(2−)
を加え室温で5時間攪拌する。その後、沢過により不俗
物を除き、t″液をδ〜、圧乾固し残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物
(35+++g、65.2%)が得られる。
CH30Hより)MS: mle 378[M十:
] (C21H4BN205=378)JRνK”r
cm−’ :3400.1750.1655.1610
.1590,1365゜ax 1265.1230,1195,1155,1140,
1105゜1O NIJ((DMSO−d6中)δ:0.89(31(、
t、J=811z、−CH2C旦3)、1.87(2H
,q、J=8Hz、−C旦2CH3)、4.04 (3
1−1、s 、C−9−och3)、5.25(2H,
s 、C−!:、(1)、542(ンH,s、C−17
−H)、6.49(1H,s、C−20−OH)、7.
10−7.19(11]、m、C−11−H)、7.3
2(1H,s、C−14−1−])、7.73〜7.7
6(2H,m、C−10−Hおよpsc−12−H)、
883 (I H+ b + tコー7−H)参考例
7 9−エトキンカンプトテシンの製造 9−ヒドロキンカンプトテシン(50mg、0167m
mot)をDMF (10ml )に溶解し、これに無
水炭酸カリウム(5D my )と臭化エチル(2−)
を加え室温で5時間攪拌する。その後、沢過により不俗
物を除き、t″液をδ〜、圧乾固し残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物
(35+++g、65.2%)が得られる。
m、p、218−221℃(cH2ct2より)MS
mle: 392(M”)(C22H2ON205=
392 )NMR(DMSO−d6中)δppm:
0.89(3H,t、J=7.5Hz)、 1.68
(3H,t、、7.5Hz)、 1.87 (2H、q
、、J=7.5Hz )、6.88(2H,cl。
mle: 392(M”)(C22H2ON205=
392 )NMR(DMSO−d6中)δppm:
0.89(3H,t、J=7.5Hz)、 1.68
(3H,t、、7.5Hz)、 1.87 (2H、q
、、J=7.5Hz )、6.88(2H,cl。
J=7.5Hz)、5.27および5.40(two
2H’s、s)、6,45(1H,s)、7.33(I
H,s)、7.09〜7.78 (3H、m )、8.
82(IH。
2H’s、s)、6,45(1H,s)、7.33(I
H,s)、7.09〜7.78 (3H、m )、8.
82(IH。
S)。
参考例 8
9−n−ブトキシカンプトテシンの製造9−ヒドロキン
カンプトテシン(50mf、 0.137mmot)を
DMF(10yd)に溶解し、これに無水炭1ノカリウ
ム(5D my )と臭化n−ブチル(2++114)
を加え、室温で5時間攪拌する。その後、j1過により
不溶物を除き、f液を減圧乾固し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによ ゛り精製すると標記化
合物(42mg、730%)が得られる。
カンプトテシン(50mf、 0.137mmot)を
DMF(10yd)に溶解し、これに無水炭1ノカリウ
ム(5D my )と臭化n−ブチル(2++114)
を加え、室温で5時間攪拌する。その後、j1過により
不溶物を除き、f液を減圧乾固し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによ ゛り精製すると標記化
合物(42mg、730%)が得られる。
m、p、236〜238℃(cH2cz2−cn3oH
より)ms mle: 420[M”] (C24H2
4N205=420)NMR(DMSO−d6中)Op
pm: 0.91(3H,t、J=7.5Hz)、
102(3H,t、7.5Hz)、1.10〜1.18
(4B、m)、1.90(2H,q。
より)ms mle: 420[M”] (C24H2
4N205=420)NMR(DMSO−d6中)Op
pm: 0.91(3H,t、J=7.5Hz)、
102(3H,t、7.5Hz)、1.10〜1.18
(4B、m)、1.90(2H,q。
J=7.5Hz)、ろ70(2H,t、J=7.5Hz
)、526および569(two 2H’s、s)、
6.42(II−I、s)、 7.31(1H,s)
、700〜7.80(5I−1,m)、8.75(IH
,s)。
)、526および569(two 2H’s、s)、
6.42(II−I、s)、 7.31(1H,s)
、700〜7.80(5I−1,m)、8.75(IH
,s)。
参考例 9
9−クロロカンブト方シンの製造
9−二トロカンプトテシン(100rng、O254m
mot)を接触還元して得られる9−アミノカンプトテ
シンを14%塩m (8rne )に浴かし、氷塩浴下
、攪拌しながら、沖硝酸ナトリウム(19m7.0.2
80 mmot)の水溶液を徐々に加えていく。
mot)を接触還元して得られる9−アミノカンプトテ
シンを14%塩m (8rne )に浴かし、氷塩浴下
、攪拌しながら、沖硝酸ナトリウム(19m7.0.2
80 mmot)の水溶液を徐々に加えていく。
滴下終了後、15分間攪拌したのち、このジアソニウム
堪水浴液を、60〜70℃に加温した塩化第一銅(12
5’lll?、1.270 mmot )の18%塩酸
水溶液(10彪)中に徐々に滴下していく。滴下終了後
、1時間攪拌を続ける。反応液を氷水(2D Drnl
V)で希釈し、クロロホルムで抽出(isoml、x5
)する。このり0Oホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥
したのち、減圧留去すると、標記化合物(ろZ5■、3
85%収率)が得られる。
堪水浴液を、60〜70℃に加温した塩化第一銅(12
5’lll?、1.270 mmot )の18%塩酸
水溶液(10彪)中に徐々に滴下していく。滴下終了後
、1時間攪拌を続ける。反応液を氷水(2D Drnl
V)で希釈し、クロロホルムで抽出(isoml、x5
)する。このり0Oホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥
したのち、減圧留去すると、標記化合物(ろZ5■、3
85%収率)が得られる。
m、p、257〜260℃(分解) (AcOEtより
)MS: m/e 382[M+l、384C’M
+2) (C2oH+ 5N20+c7=382)I
Rv¥:yM Cm−’ :3430.1735.’1
655.1605.1585.1230゜1150.1
045 NMR(DM1045N中)δ: 0.88(3H,
t、J=7Hz、−CH2CH3)、1.87(2H,
q、J=7)1z、 CH2CH5)、5.32 (2
H、s 、 C−5−H)、5.46(2H,s、C−
17−H)、6.51(IH,s、C−20−OH)、
7.37(IH,s、C−14−H)、7.83−7.
89(2H,m、C−10−HおよびC−12−H)、
8.12〜8.24(IH,m、C−11−)])、8
.93(IH,s、C−7−H) 参考例 10 9−プロモカンプトデンンの製造 9−ニトロカンブトテ7ノ(100++If、o254
mmot)を接触還元して得られる9−アミノカンプト
テシンを15%臭化水素水(8tnIV)に溶かし、氷
塩浴下、攪拌しながら、亜硝酸ナトリウム(19m9.
0.280 mmot)の水溶液を徐々に加えていく。
)MS: m/e 382[M+l、384C’M
+2) (C2oH+ 5N20+c7=382)I
Rv¥:yM Cm−’ :3430.1735.’1
655.1605.1585.1230゜1150.1
045 NMR(DM1045N中)δ: 0.88(3H,
t、J=7Hz、−CH2CH3)、1.87(2H,
q、J=7)1z、 CH2CH5)、5.32 (2
H、s 、 C−5−H)、5.46(2H,s、C−
17−H)、6.51(IH,s、C−20−OH)、
7.37(IH,s、C−14−H)、7.83−7.
89(2H,m、C−10−HおよびC−12−H)、
8.12〜8.24(IH,m、C−11−)])、8
.93(IH,s、C−7−H) 参考例 10 9−プロモカンプトデンンの製造 9−ニトロカンブトテ7ノ(100++If、o254
mmot)を接触還元して得られる9−アミノカンプト
テシンを15%臭化水素水(8tnIV)に溶かし、氷
塩浴下、攪拌しながら、亜硝酸ナトリウム(19m9.
0.280 mmot)の水溶液を徐々に加えていく。
滴下終了後、15分1(TJ 9L拌したのち、このン
アゾニウム塩水溶液を、60〜70℃に加温した臭化第
一銅(1821ng、1.2 ’70 mmot) (
D 2 ’4係臭化水素水溶液(10+++l)中に徐
々に滴下して(・く。tIK下終了後、1時間攪拌を続
ける。反応液を氷水(200Td!、)で希釈し、クロ
ロポルムで抽出(150++1lX3)する。このクロ
ロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧留
去すると、標記化合物(63mg、58.0%収率)が
得られる。
アゾニウム塩水溶液を、60〜70℃に加温した臭化第
一銅(1821ng、1.2 ’70 mmot) (
D 2 ’4係臭化水素水溶液(10+++l)中に徐
々に滴下して(・く。tIK下終了後、1時間攪拌を続
ける。反応液を氷水(200Td!、)で希釈し、クロ
ロポルムで抽出(150++1lX3)する。このクロ
ロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧留
去すると、標記化合物(63mg、58.0%収率)が
得られる。
T11.p、260〜262℃(分角t ) (AcO
Etより)MS: m/e 426〔M+コ、
428〔Ms 2’J (C2(1815N20
4Br=426)IRvWFM Cn1−” :343
0 、1735 、1655 、1605 、1585
、1235゜1160.1045 NMR1045N d6 中)δ:0.89(3H
,L、J=7Hz、−C)(2CH3)、1.87(2
H,q 、J=7Hz、−C12CH3)、5.33
(2H、s 、C−5−H)、5.43(2H,s、C
−17−H)、6.52(IH,s、C−20−OH)
、737(IH,s、C−14−H)、7.78(IH
,L 、J=81−1z 、C−11−)])、8.0
3〜8.87(2H,m、C−10−11オJ:びC−
12−H)、8.88(IH,s、C−7−H)
Etより)MS: m/e 426〔M+コ、
428〔Ms 2’J (C2(1815N20
4Br=426)IRvWFM Cn1−” :343
0 、1735 、1655 、1605 、1585
、1235゜1160.1045 NMR1045N d6 中)δ:0.89(3H
,L、J=7Hz、−C)(2CH3)、1.87(2
H,q 、J=7Hz、−C12CH3)、5.33
(2H、s 、C−5−H)、5.43(2H,s、C
−17−H)、6.52(IH,s、C−20−OH)
、737(IH,s、C−14−H)、7.78(IH
,L 、J=81−1z 、C−11−)])、8.0
3〜8.87(2H,m、C−10−11オJ:びC−
12−H)、8.88(IH,s、C−7−H)
Claims (2)
- (1)式 で表わされる新規な9−ニトロカンプ)77ン0
- (2) カンブトテノンを濃硫酸中で、小過剰の濃硝
酸で処理することを特徴とする9−ニトロカンプトテシ
/の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16094482A JPS5951288A (ja) | 1982-09-17 | 1982-09-17 | 新規な9−ニトロカンプトテシン及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16094482A JPS5951288A (ja) | 1982-09-17 | 1982-09-17 | 新規な9−ニトロカンプトテシン及びその製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5951288A true JPS5951288A (ja) | 1984-03-24 |
JPH0312069B2 JPH0312069B2 (ja) | 1991-02-19 |
Family
ID=15725587
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16094482A Granted JPS5951288A (ja) | 1982-09-17 | 1982-09-17 | 新規な9−ニトロカンプトテシン及びその製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5951288A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6315881U (ja) * | 1986-07-15 | 1988-02-02 | ||
US6166029A (en) * | 1989-11-06 | 2000-12-26 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble S-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
CN1312155C (zh) * | 2005-01-21 | 2007-04-25 | 华东理工大学 | 一种分离纯化9-硝基喜树碱的方法 |
CN100334089C (zh) * | 2004-07-21 | 2007-08-29 | 王洋 | 一种9-硝基喜树碱的生产方法 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4625637B2 (ja) | 2002-02-22 | 2011-02-02 | シャイア エルエルシー | 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法 |
-
1982
- 1982-09-17 JP JP16094482A patent/JPS5951288A/ja active Granted
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CHEMICAL ABSTRACTS * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6315881U (ja) * | 1986-07-15 | 1988-02-02 | ||
JPH0319814Y2 (ja) * | 1986-07-15 | 1991-04-26 | ||
US6166029A (en) * | 1989-11-06 | 2000-12-26 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble S-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
US6342506B1 (en) | 1989-11-06 | 2002-01-29 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble S-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
US6624170B2 (en) | 1989-11-06 | 2003-09-23 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble S-Camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
CN100334089C (zh) * | 2004-07-21 | 2007-08-29 | 王洋 | 一种9-硝基喜树碱的生产方法 |
CN1312155C (zh) * | 2005-01-21 | 2007-04-25 | 华东理工大学 | 一种分离纯化9-硝基喜树碱的方法 |
Also Published As
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---|---|
JPH0312069B2 (ja) | 1991-02-19 |
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