CN100334089C - 一种9-硝基喜树碱的生产方法 - Google Patents
一种9-硝基喜树碱的生产方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100334089C CN100334089C CNB2004100437325A CN200410043732A CN100334089C CN 100334089 C CN100334089 C CN 100334089C CN B2004100437325 A CNB2004100437325 A CN B2004100437325A CN 200410043732 A CN200410043732 A CN 200410043732A CN 100334089 C CN100334089 C CN 100334089C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nitrocamptothecin
- camptothecine
- oxidation
- nitrate
- production method
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
一种9-硝基喜树碱的生产方法,以喜树碱为原料经氧化得N-氧化喜树碱——硝化N-氧化喜树碱得9-硝基-N-氧化喜树碱——二氧六环回流浓缩得9-硝基喜树碱粗品——重结晶得9-硝基喜树碱纯品。本发明以喜树碱为原料经氧化得N-氧化喜树碱后再进行硝化,而使终产物中9-硝基喜树碱亦为主要产物,改变原有方法中12-硝基喜树碱始终为主要产物的情况。本发明可提高9-硝基喜树碱产品收率,产品的最终收率可达50%以上,且产品纯度可达97%以上。
Description
技术领域
本发明及天然化合物的半合成生产方法,尤其涉及一种9-硝基喜树碱的生产方法。
背景技术
喜树(Camptotheca acuminate Decaisne)是蓝果树科(亦称珙桐科,Nyssaceae)喜树属(Camptotheca)植物,为我国特有亚热带树种,喜温暖湿润气候,广泛分布于我国长江流域及其以南各省。
喜树碱(Camptothecin,CPT)是从喜树中分离得到的一种对多种肿瘤细胞均有明显抑制作用的生物碱,且抗癌机理独特(喜树碱是迄今为止发现的最主要的拓扑异构酶I抑制剂)。9-硝基喜树碱是喜树碱的一种半合成衍生物,在治疗某些类型的癌症中已显示出良好的应用前景。
日本公开的专利申请59-51288号提供了一种用稍微过量的浓硝酸在浓硫酸中处理喜树碱来制备9-硝基喜树碱的方法。但是,使用该方法时9-硝基喜树碱产物的收率仅约为3~7%,该方法产生的不需要的副产物——12-硝基喜树碱与9-硝基喜树碱的比例约为3∶1。
国家知识产权局专利局于2000年9月13日公开了一种制备和提纯9-硝基-20-喜树碱的方法,该发明公开了包括20-喜树碱与至少一种无机硝酸盐反应并用至少一种对催化生成硝鎓离子有效的酸,其中反应在足以生成9-硝基喜树碱的温度和时间内进行。本发明还公开了用柱色谱或再沉淀提纯9-硝基喜树碱的方法。使用该方法时,9-硝基喜树碱的收率仍然很低,最高时仅可达29%,仍然处于较低的水平,12-硝基喜树碱与9-硝基喜树碱的比例约为1.4~1.6∶1,12-硝基喜树碱角为主要产物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种有效提高9-硝基喜树碱产品收率、纯度高的9-硝基喜树碱的生产方法。
为了达到上述目的,本发明采用的技术方案是以喜树碱为原料经氧化得N-氧化喜树碱——硝化N-氧化喜树碱得9-硝基-N-氧化喜树碱——二氧六环回流浓缩得9-硝基喜树碱粗品——重结晶得9-硝基喜树碱纯品的工艺路线。
本发明的优点是:
1.本发明以喜树碱为原料经氧化得N-氧化喜树碱后再进行硝化,使得9位硝化产物——9-硝基-N-氧化喜树碱为主要产物,而使终产物中9-硝基喜树碱亦为主要产物,改变原有方法中12-硝基喜树碱始终为主要产物的情况。
2.本发明提高9-硝基喜树碱产品收率,产品的最终收率可达50%以上,本产品纯度可达97%以上。
具体实施方式
下面结合本发明的实施例作进一步详细描述:
以喜树碱为原料经氧化得N-氧化喜树碱———硝化N-氧化喜树碱得9-硝基-N-氧化喜树碱——二氧六环回流浓缩得9-硝基喜树碱粗品——重结晶得9-硝基喜树碱纯品的工艺路线。
所述的9-硝基喜树碱的生产方法,将喜树碱氧化为N-氧化喜树碱的过程为将喜树碱溶于乙酸,加入过氧化氢溶液,在30~90℃下反应0.5~10小时。
所述的9-硝基喜树碱的生产方法,硝化N-氧化喜树碱方法包括将N-氧化喜树碱溶于一种酸并加入至少一种硝化试剂,在0~90℃下反应3~72小时。
所述的9-硝基喜树碱的生产方法,硝化N-氧化喜树碱的方法中所使用的酸是乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸或浓硫酸。
所述的9-硝基喜树碱的生产方法,硝化试剂是指发烟硝酸或无机硝酸盐。
所述的9-硝基喜树碱的生产方法,所述的无机硝酸盐包括硝酸钠、硝酸钾、硝酸铵、硝酸银、硝酸铜、硝酸锌、硝酸汞、硝酸镁、硝酸铝、硝酸铁、硝酸铅或硝酸亚铁。
所述的9-硝基喜树碱的生产方法,二氧六环回流时间为3~72小时。
所述的9-硝基喜树碱的生产方法,重结晶溶剂为乙醇、丙酮或乙酸。
实施例1
将40g喜树碱溶于1000mL乙酸中,加入30%过氧化氢200mL,在50℃下反应5小时后,倾入5000mL冰水中,以二氯甲烷萃取、浓缩,并将残留物溶于1000mL浓硫酸中,冰水浴中滴加发烟硝酸80mL后50℃下反应24小时,然后倾倒入5000mL冰水中,二氯甲烷萃取、浓缩析出9-硝基-N-氧化喜树碱结晶。将所得9-硝基-N-氧化喜树碱溶于二氧六环,回流反应48小时,浓缩得9-硝基喜树碱粗品,粗品经乙醇重结晶得9-硝基喜树碱纯品。
实施例2
将40g喜树碱溶于1000mL乙酸中,加入30%过氧化氢400mL,在80℃下反应3小时后,倾入5000mL冰水中,以二氯甲烷萃取、浓缩,并将残留物溶于2000mL乙酸中,冰水浴中滴加硫酸200mL后,加热至30℃下加入60克硝酸铁反应72小时,然后倾倒入5000mL冰水中,二氯甲烷萃取、浓缩析出9-硝基-N-氧化喜树碱结晶。将所得9-硝基-N-氧化喜树碱溶于二氧六环,回流反应72小时,浓缩得9-硝基喜树碱粗品,粗品经丙酮重结晶得9-硝基喜树碱纯品。
实施例3
将40g喜树碱溶于1000mL乙酸中,加入30%过氧化氢400mL,在30℃下反应8小时后,倾入5000mL冰水中,以二氯甲烷萃取、浓缩,并将残留物溶于1000mL三氟乙酸中,冰水浴中滴加浓硫酸200mL后70℃下加入70g硝酸镁反应48小时,然后倾倒入5000mL冰水中,二氯甲烷萃取、浓缩析出9-硝基-N-氧化喜树碱结晶。将所得9-硝基-N-氧化喜树碱溶于二氧六环,回流反应24小时,浓缩得9-硝基喜树碱粗品,粗品经乙酸重结晶得9-硝基喜树碱纯品。
实施例4
将40g喜树碱溶于1000mL乙酸中,加入30%过氧化氢400mL,在90℃下反应1小时后,倾入5000mL冰水中,以二氯甲烷萃取、浓缩,并将残留物溶于1000mL三氯乙酸中,冰水浴中滴加浓硫酸200mL后80℃下加入70g硝酸铜反应48小时,然后倾倒入5000mL冰水中,二氯甲烷萃取、浓缩析出9-硝基-N-氧化喜树碱结晶。将所得9-硝基-N-氧化喜树碱溶于二氧六环,回流反应10小时,浓缩得9-硝基喜树碱粗品,粗品经乙醇重结晶得9-硝基喜树碱纯品。
实施例5
将40g喜树碱溶于1000mL乙酸中,加入30%过氧化氢400mL,在60℃下反应4小时后,倾入5000mL冰水中,以二氯甲烷萃取、浓缩,并将残留物溶于1000mL硫酸中,室温下加入60g硝酸钠反应72小时,然后倾倒入5000mL冰水中,二氯甲烷萃取、浓缩析出9-硝基-N-氧化喜树碱结晶。将所得9-硝基-N-氧化喜树碱溶于二氧六环,回流反应48小时,浓缩得9-硝基喜树碱粗品,粗品经乙酸重结晶得9-硝基喜树碱纯品。
Claims (8)
1.一种9-硝基喜树碱的生产方法,其特征在于,按照以下的工艺路线制备:以喜树碱为原料经氧化得N-氧化喜树碱——硝化N-氧化喜树碱得9-硝基-N-氧化喜树碱——二氧六环回流浓缩得9-硝基喜树碱粗品——重结晶得9-硝基喜树碱纯品。
2.按照权利要求1所述的9-硝基喜树碱的生产方法,其特征在于:将喜树碱氧化为N-氧化喜树碱的过程为将喜树碱溶于乙酸,加入过氧化氢溶液,在30~90℃下反应0.5~10小时。
3.按照权利要求1所述的9-硝基喜树碱的生产方法,其特征在于:硝化N-氧化喜树碱方法包括将N-氧化喜树碱溶于酸并加入至少一种硝化试剂,在0~90℃下反应3~72小时。
4.按照权利要求3所述的9-硝基喜树碱的生产方法,其特征在于:硝化N-氧化喜树碱的方法中所使用的酸是乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸或浓硫酸。
5.按照权利要求3所述的9-硝基喜树碱的生产方法,其特征在于:硝化试剂是指浓硫酸与发烟硝酸或无机硝酸盐的混合物。
6.按照权利要求5所述的9-硝基喜树碱的生产方法,其特征在于:所述的无机硝酸盐包括硝酸钠、硝酸钾、硝酸铵、硝酸银、硝酸铜、硝酸锌、硝酸汞、硝酸镁、硝酸铝、硝酸铁、硝酸铅或硝酸亚铁。
7.按照权利要求1所述的9-硝基喜树碱的生产方法,其特征在于:二氧六环回流时间为3~72小时。
8.按照权利要求1所述的9-硝基喜树碱的生产方法,其特征在于:重结晶溶剂为乙醇、丙酮或乙酸。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2004100437325A CN100334089C (zh) | 2004-07-21 | 2004-07-21 | 一种9-硝基喜树碱的生产方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2004100437325A CN100334089C (zh) | 2004-07-21 | 2004-07-21 | 一种9-硝基喜树碱的生产方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1724535A CN1724535A (zh) | 2006-01-25 |
CN100334089C true CN100334089C (zh) | 2007-08-29 |
Family
ID=35924179
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2004100437325A Expired - Fee Related CN100334089C (zh) | 2004-07-21 | 2004-07-21 | 一种9-硝基喜树碱的生产方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN100334089C (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103130814B (zh) * | 2011-11-25 | 2016-03-09 | 上海医药工业研究院 | 两种9-硝基喜树碱新晶型及其制备方法 |
CN104628737B (zh) * | 2015-01-28 | 2017-06-06 | 华南理工大学 | 两种新晶型的9‑硝基喜树碱及其制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5946284A (ja) * | 1982-09-10 | 1984-03-15 | Yakult Honsha Co Ltd | 11−ニトロカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
JPS5951288A (ja) * | 1982-09-17 | 1984-03-24 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規な9−ニトロカンプトテシン及びその製造法 |
WO1995009169A1 (en) * | 1993-09-28 | 1995-04-06 | Pharmacia S.P.A. | Process for the preparation of 9-amino camptothecin |
CN1222523A (zh) * | 1993-08-06 | 1999-07-14 | 法玛西雅厄普约翰公司 | 用于生产9-氨基喜树碱的中间体及其制备方法 |
CN1266435A (zh) * | 1997-08-05 | 2000-09-13 | 斯特林癌症研究基金会 | 制备和提纯9-硝基-20-喜树碱的方法 |
WO2000053607A1 (en) * | 1999-03-09 | 2000-09-14 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Camptothecin derivatives having antitumor activity |
-
2004
- 2004-07-21 CN CNB2004100437325A patent/CN100334089C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5946284A (ja) * | 1982-09-10 | 1984-03-15 | Yakult Honsha Co Ltd | 11−ニトロカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
JPS5951288A (ja) * | 1982-09-17 | 1984-03-24 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規な9−ニトロカンプトテシン及びその製造法 |
CN1222523A (zh) * | 1993-08-06 | 1999-07-14 | 法玛西雅厄普约翰公司 | 用于生产9-氨基喜树碱的中间体及其制备方法 |
WO1995009169A1 (en) * | 1993-09-28 | 1995-04-06 | Pharmacia S.P.A. | Process for the preparation of 9-amino camptothecin |
CN1273974A (zh) * | 1993-09-28 | 2000-11-22 | 法玛西雅厄普约翰公司 | 喜树碱衍生物,其制备方法和含它们的药物组合物 |
CN1266435A (zh) * | 1997-08-05 | 2000-09-13 | 斯特林癌症研究基金会 | 制备和提纯9-硝基-20-喜树碱的方法 |
WO2000053607A1 (en) * | 1999-03-09 | 2000-09-14 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Camptothecin derivatives having antitumor activity |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
20(S)-9-硝基-10-羟基喜树碱的制备研究 雷英杰等,应用化工,第29卷第3期 2000 * |
20(S)-9-硝基-10-羟基喜树碱的制备研究 雷英杰等,应用化工,第29卷第3期 2000;20(S)-9-硝基喜树碱的制备研究 雷英杰等,西北药学杂志,第15卷第2期 2000 * |
20(S)-9-硝基喜树碱的制备研究 雷英杰等,西北药学杂志,第15卷第2期 2000 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1724535A (zh) | 2006-01-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110357853B (zh) | (r,s-)尼古丁的合成方法 | |
CN109022828B (zh) | 废钒催化剂中钒的提取方法 | |
CN114605328A (zh) | 一种6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的制备方法 | |
CN100334089C (zh) | 一种9-硝基喜树碱的生产方法 | |
CA1250837A (en) | Sulfate of 5,6,7,8-tetrahydro-l-erythro-biopterin and process for preparing the same | |
US5037977A (en) | Method for production of dimeric alkaloids | |
CN113956140B (zh) | 一种1,2-环己二酮的制备方法 | |
CN110252351B (zh) | 铜催化剂在催化1-吡啶基吲哚化合物、亚硝酸叔丁酯反应中的应用 | |
CN102391175B (zh) | 2,2'-联吡啶-4,4'-二甲醛的绿色合成方法 | |
Banks et al. | (−)-Pisatin, an induced pterocarpan metabolite of abnormal configuration from Pisum sativum | |
Kobayashi et al. | Absolute stereochemistry of keramaphidin B | |
CN100402487C (zh) | 2-氟-4-硝基苯酚的制备方法 | |
CN113603578A (zh) | 木脂素类化合物及其合成方法 | |
CN113004231A (zh) | 一种利用2-乙酰呋喃生产呋喃铵盐的制备方法 | |
Zhang et al. | Investigations on Biomimetic Dimerization in Natural Product Synthesis | |
WO2021109099A1 (zh) | 利用微通道连续流反应器制备 5- 单硝酸异山梨酯的方法 | |
CN109970643A (zh) | 一种在碘负离子促进下的四氢吖啶类化合物的绿色合成方法 | |
NO139441B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye leurosinderivater og deres salter | |
CN111233669B (zh) | 催化硝化异辛醇制备硝酸异辛酯的方法 | |
CN102502777A (zh) | 以各种含银离子废水为原料制备硝酸银的方法 | |
Radziejewski et al. | THE SYNTHESIS OF TWO STRONGLY ELECTRON DEFICIENT nAVIN ANALOGS | |
CN111138428B (zh) | 一种非洲防己碱制备方法以及非洲防己碱 | |
CN114149447A (zh) | 一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法 | |
CN112429867B (zh) | 舒巴坦酸废水的处理方法 | |
Yu et al. | The first enantiospecific total synthesis of a C-quaternary voachalotine alkaloid,(+)-dehydrovoachalotine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070829 Termination date: 20100721 |