JPS59181224A - 安定なインタ−フエロン製剤の製法 - Google Patents
安定なインタ−フエロン製剤の製法Info
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- JPS59181224A JPS59181224A JP58054495A JP5449583A JPS59181224A JP S59181224 A JPS59181224 A JP S59181224A JP 58054495 A JP58054495 A JP 58054495A JP 5449583 A JP5449583 A JP 5449583A JP S59181224 A JPS59181224 A JP S59181224A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は安定なインターフェロン製剤に関するものであ
る。さらに詳しくはインターフェロン水溶液にアミノ酸
もしくはアミノ酸および人血清アルブミンを添加し、凍
結乾燥することを特徴とするインターフェロン製剤の製
法に関する。
る。さらに詳しくはインターフェロン水溶液にアミノ酸
もしくはアミノ酸および人血清アルブミンを添加し、凍
結乾燥することを特徴とするインターフェロン製剤の製
法に関する。
インターフェロンはウィルスあるいはその他の物質の刺
激により、ヒトを含む動物細胞から産生されるある種の
糖蛋白であり、ウィルス増殖抑制作用、抗腫瘍作用など
を有する非常に有用な物質である。
激により、ヒトを含む動物細胞から産生されるある種の
糖蛋白であり、ウィルス増殖抑制作用、抗腫瘍作用など
を有する非常に有用な物質である。
このインターフェロンには種々の型があり、それらは大
きくα、β、γに分類され、それぞれ薬効面等で微妙に
異なる効果が期待されている。
きくα、β、γに分類され、それぞれ薬効面等で微妙に
異なる効果が期待されている。
しかしながらそのいずれの型のインターフェロンも不安
定であるため医薬品として供給するにはなんらかの工夫
を施す必要があった。
定であるため医薬品として供給するにはなんらかの工夫
を施す必要があった。
これまでにも、安定性の改良を意図して、種々の処方に
て凍結乾燥が試みられてきたがいずれも満足な結果を得
るに至らず、検討は困難をきわめていた。
て凍結乾燥が試みられてきたがいずれも満足な結果を得
るに至らず、検討は困難をきわめていた。
本発明者らは、ヒトインターフェロンの精製研究ととも
に、このものの活性を安定化させる方法についても長年
検討を続けその結果全く意外にも、インターフェロン水
溶液にアミノ酸もしくは、アミノ酸および人血清アルブ
ミンを添加し、凍結乾燥することにより、凍結乾燥状態
でのインターフェロンの活性も著しく安定化されるとい
う新規なる知見を得、本発明を完成せしめたのである。
に、このものの活性を安定化させる方法についても長年
検討を続けその結果全く意外にも、インターフェロン水
溶液にアミノ酸もしくは、アミノ酸および人血清アルブ
ミンを添加し、凍結乾燥することにより、凍結乾燥状態
でのインターフェロンの活性も著しく安定化されるとい
う新規なる知見を得、本発明を完成せしめたのである。
本発明においては、いずれのアミノ酸を用いても相当の
効果があるが、好ましくは、極性アミノ酸を用いること
がより効果的であると思われる。
効果があるが、好ましくは、極性アミノ酸を用いること
がより効果的であると思われる。
ここでいう極性アミ°ノ酸とは「酵素の物理学」（ポル
ケンシュナナイン著、田中豊−訳、みすず書房刊、１９
７２年版）記載の分類にしたがうものであって、アミノ
酸のうち、その性質が全体としてより親水的であるもの
を指し、より具体的にはＡｒｇ 、 Ａｓｐ （ＮＯ３
）、ＧＩＬＩ 、 Ｇｌｕ（ＮＯ３）。
ケンシュナナイン著、田中豊−訳、みすず書房刊、１９
７２年版）記載の分類にしたがうものであって、アミノ
酸のうち、その性質が全体としてより親水的であるもの
を指し、より具体的にはＡｒｇ 、 Ａｓｐ （ＮＯ３
）、ＧＩＬＩ 、 Ｇｌｕ（ＮＯ３）。
Ｈｉｓ 、 Ｌｙｓ 、 Ｓｅｒ 、 １’ｈｒなどが
あげられる。
あげられる。
さらにこの中でもグルタミン酸が好ましい。
また、アミノ酸の塩、たとえばナトリウム塩等も同様に
用いることができる。
用いることができる。
なおアミノ酸の添加量については、特に規定はないがよ
り好ましくは、０．０５〜Ｑ、 ３ Ｗ／ Ｖ／％とな
るように添加するのが適当である。また人血清アルブミ
ンの添加は必須ではないが共存下でも安定化効果は認め
られ、その際の添加量は好ましくは０．０１〜ＩＷ／ｖ
％であるのが適当と思われる。
り好ましくは、０．０５〜Ｑ、 ３ Ｗ／ Ｖ／％とな
るように添加するのが適当である。また人血清アルブミ
ンの添加は必須ではないが共存下でも安定化効果は認め
られ、その際の添加量は好ましくは０．０１〜ＩＷ／ｖ
％であるのが適当と思われる。
本発明方法を実施するにあたっては、インターフェロン
水溶液に、アミノ酸もしくはアミノ酸および人血清アル
ブミンを添加した後、塩酸、水酸化ナトリウムを用いて
ＰＨを７．１±０．１程度に調整した方がインターフェ
ロンの安定性を高めるうえで好ましい。さらに得られた
溶液を凍結乾燥するが、その方法は通常の方法が用いら
れる。
水溶液に、アミノ酸もしくはアミノ酸および人血清アル
ブミンを添加した後、塩酸、水酸化ナトリウムを用いて
ＰＨを７．１±０．１程度に調整した方がインターフェ
ロンの安定性を高めるうえで好ましい。さらに得られた
溶液を凍結乾燥するが、その方法は通常の方法が用いら
れる。
本発明方法を実施するにあたり、等張化剤、ｐＨ調節剤
、無痛化剤、賦形剤等を通常の方法に従い加えてもよい
。
、無痛化剤、賦形剤等を通常の方法に従い加えてもよい
。
また本発明者らは、別途インターフェロン水溶液にブド
ウ糖を添加することによりインターフェロンを安定化さ
せることを見い出したが、本発明方法により得られたイ
ンターフェロン凍結乾燥製剤の溶解液にブドウ糖水溶液
を用いるか、または生理食塩水で溶解後ブドウ糖を添加
すること等により溶解後もインターフェロンを安定化さ
せることができる。
ウ糖を添加することによりインターフェロンを安定化さ
せることを見い出したが、本発明方法により得られたイ
ンターフェロン凍結乾燥製剤の溶解液にブドウ糖水溶液
を用いるか、または生理食塩水で溶解後ブドウ糖を添加
すること等により溶解後もインターフェロンを安定化さ
せることができる。
以下の実験例において本発明をより明瞭に説明する。
実施例
人血清アルブミンが最終濃度として０．１５Ｗ／Ｖ ％
添加されたヒトインターフェロン溶液（１ｍｔ中に１．
６Ｘ１０６国際単位のインクク゛′ −フェロンーαを含む）にそれぞれ、グルタミン酸（最
終濃度として０．２ Ｗ／ｖ ％となるよう添加する）
、ブドウ糖（同ＩＷ／Ｖ％）およびマンニ・ント（同Ｉ
Ｗ／ｖ％）を添加した後、Ｑ、 ｌ Ｎ−ＨＣｔおよヒ
０．Ｉ Ｎ−ＮａＯＨニＴｐＨを７．１±０．１に調整
し、濾過して、凍結乾燥したものおよび対照として上記
ヒトインターフェロンα溶液（ｐＨ７，１±０．１）を
そのまま濾過して凍結乾燥したものについてその安定性
を比較した。
添加されたヒトインターフェロン溶液（１ｍｔ中に１．
６Ｘ１０６国際単位のインクク゛′ −フェロンーαを含む）にそれぞれ、グルタミン酸（最
終濃度として０．２ Ｗ／ｖ ％となるよう添加する）
、ブドウ糖（同ＩＷ／Ｖ％）およびマンニ・ント（同Ｉ
Ｗ／ｖ％）を添加した後、Ｑ、 ｌ Ｎ−ＨＣｔおよヒ
０．Ｉ Ｎ−ＮａＯＨニＴｐＨを７．１±０．１に調整
し、濾過して、凍結乾燥したものおよび対照として上記
ヒトインターフェロンα溶液（ｐＨ７，１±０．１）を
そのまま濾過して凍結乾燥したものについてその安定性
を比較した。
なおインターフェロンの力価測定は、イン結果は表１に
示す通りであり、人血清アルブミンおよびブドウ糖の添
加では、着色ならびに力価とｐＨの著しい低下が認めら
れ、また人血清アルブミンおよびマンニ・ソト添加サン
プルと、人血清アルブミンのみ添加されたサンプルでも
、力価の低下が認められているのに対して人血清アルブ
ミンおよびブルタミン酸添加サンプルでは力価、ｐＨ１
性状、溶状とも何ら問題は認められなかった。
示す通りであり、人血清アルブミンおよびブドウ糖の添
加では、着色ならびに力価とｐＨの著しい低下が認めら
れ、また人血清アルブミンおよびマンニ・ソト添加サン
プルと、人血清アルブミンのみ添加されたサンプルでも
、力価の低下が認められているのに対して人血清アルブ
ミンおよびブルタミン酸添加サンプルでは力価、ｐＨ１
性状、溶状とも何ら問題は認められなかった。
表 １
（注）力価は、各々、保存開始時の力価を１００とした
時の相対含量パーセントで示した。
時の相対含量パーセントで示した。
（註）インターフェロンαのモノクロナール抗体を用い
た ＲＩＡ：ダイナボットＲ１研究所製−インターフェ
ロンαキットを使用法にこの発明の実施例を示すがこれ
らの例はこの発明を限定するものではない。
た ＲＩＡ：ダイナボットＲ１研究所製−インターフェ
ロンαキットを使用法にこの発明の実施例を示すがこれ
らの例はこの発明を限定するものではない。
実施例１
ヒトインターフェロン溶液（ｌｒｒＬｔ中に１．６×１
０６国際単位のインターフェロンαを含む）にグルタミ
ン酸を最終濃度が０．２ Ｗ／Ｖ％Ｑ、 ｌ Ｎ −Ｎ
ａＯＨＪｇｐＨを７．１±０．１に調整して濾過し、こ
れを、凍結乾燥することにより、安定なヒトインターフ
ェロンα製剤を得た。
０６国際単位のインターフェロンαを含む）にグルタミ
ン酸を最終濃度が０．２ Ｗ／Ｖ％Ｑ、 ｌ Ｎ −Ｎ
ａＯＨＪｇｐＨを７．１±０．１に調整して濾過し、こ
れを、凍結乾燥することにより、安定なヒトインターフ
ェロンα製剤を得た。
実施例２
ヒトインターフェロン溶液（１ｍＡ中に１．６ｘｉ ｏ
’ １０のインターフェロンαを含む）に人血清アル
ブミンおよびグルタミン酸をそれぞれ最終濃度が、０．
１５ Ｗ／ｖ％、９．２ Ｗ／ｖ％となるように添加し
、Ｑ、ｌＮ−ＨＣｌおよび０、 Ｉ Ｎ −ＮａＯＨに
てｐｉ−ｉを７．１±０．１に調整して濾過し、これを
凍結乾燥することにより安定なヒトインターフェロンα
製剤を得た。
’ １０のインターフェロンαを含む）に人血清アル
ブミンおよびグルタミン酸をそれぞれ最終濃度が、０．
１５ Ｗ／ｖ％、９．２ Ｗ／ｖ％となるように添加し
、Ｑ、ｌＮ−ＨＣｌおよび０、 Ｉ Ｎ −ＮａＯＨに
てｐｉ−ｉを７．１±０．１に調整して濾過し、これを
凍結乾燥することにより安定なヒトインターフェロンα
製剤を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）インターフェロン水溶液にアミノ酸もしくはアミノ
酸および人血清アルブミンを添加し、凍結乾燥すること
を特徴とするインターフェロン製剤の製法。 ２）アミノ酸が極性アミノ酸である特許請求の範囲第一
項記載のインターフェロン製剤の製法。 ８）極性アミノ酸がグルタミン酸である特許請求の範囲
第二項記載のｔｅｌＥｉインターフェロ製剤の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58054495A JPS59181224A (ja) | 1983-03-29 | 1983-03-29 | 安定なインタ−フエロン製剤の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58054495A JPS59181224A (ja) | 1983-03-29 | 1983-03-29 | 安定なインタ−フエロン製剤の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59181224A true JPS59181224A (ja) | 1984-10-15 |
Family
ID=12972212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58054495A Pending JPS59181224A (ja) | 1983-03-29 | 1983-03-29 | 安定なインタ−フエロン製剤の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59181224A (ja) |
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0168008A2 (en) * | 1984-07-10 | 1986-01-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable composition of gamma-interferon |
| WO1986006080A1 (fr) * | 1985-04-12 | 1986-10-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | COMPOSITION D'INTERFERON-gamma |
| US4656131A (en) * | 1983-11-30 | 1987-04-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing interferons |
| US4675183A (en) * | 1984-04-28 | 1987-06-23 | Kwoya Hakko Kogyo Co., Ltd. | Method for solubilization of interferon |
| JPS6351338A (ja) * | 1986-08-21 | 1988-03-04 | ドクトル カルル ト−マエ ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | α−インタ−フェロンの新規な投与形態 |
| JPS63146829A (ja) * | 1986-07-18 | 1988-06-18 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤 |
| US5026772A (en) * | 1987-09-01 | 1991-06-25 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Lyophilized pharmaceutical composition of neocarzinostatin derivative |
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| US5358708A (en) * | 1993-01-29 | 1994-10-25 | Schering Corporation | Stabilization of protein formulations |
| US5643566A (en) * | 1982-09-23 | 1997-07-01 | Cetus Corporation | Formulation processes for lipophilic proteins |
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| US5702699A (en) * | 1982-09-23 | 1997-12-30 | Cetus Corporation | Process for the recovery of lipophilic proteins |
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| EP1224940A1 (de) | 1997-09-23 | 2002-07-24 | Rentschler Biotechnologie GmbH & Co. KG | Flüssige Interferon-Beta Formulierungen |
| US8512692B2 (en) | 1996-12-24 | 2013-08-20 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods of treating multiple sclerosis with stable liquid interferon-beta formulations |
| US11604026B2 (en) | 2019-03-14 | 2023-03-14 | Terumo Bct Biotechnologies, Llc | Lyophilization loading tray assembly and system |
| US11634257B2 (en) | 2017-10-09 | 2023-04-25 | Terumo Bct Biotechnologies, Llc | Lyophilization container and method of using same |
-
1983
- 1983-03-29 JP JP58054495A patent/JPS59181224A/ja active Pending
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| US9522174B2 (en) | 1996-12-24 | 2016-12-20 | Biogen Ma Inc. | Stable liquid interferon beta formulations |
| US8512692B2 (en) | 1996-12-24 | 2013-08-20 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods of treating multiple sclerosis with stable liquid interferon-beta formulations |
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| EP1224940A1 (de) | 1997-09-23 | 2002-07-24 | Rentschler Biotechnologie GmbH & Co. KG | Flüssige Interferon-Beta Formulierungen |
| EP1017413B2 (de) † | 1997-09-23 | 2007-11-07 | Rentschler Biotechnologie GmbH | Flüssige interferon-beta-formulierungen |
| US8337826B2 (en) | 1997-09-23 | 2012-12-25 | Rentschler Biotechnologie Gmbh | Liquid interferon-beta formulations |
| KR19990075253A (ko) * | 1998-03-18 | 1999-10-15 | 성재갑 | 약학적으로 안정한 인터페론 제 |
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