JPH0776527A - 半固形製剤とその製造方法 - Google Patents
半固形製剤とその製造方法Info
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- JPH0776527A JPH0776527A JP5178614A JP17861493A JPH0776527A JP H0776527 A JPH0776527 A JP H0776527A JP 5178614 A JP5178614 A JP 5178614A JP 17861493 A JP17861493 A JP 17861493A JP H0776527 A JPH0776527 A JP H0776527A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 蛋白性生理活性物質の安定化された半固形製
剤の提供を目的とする。 【構成】 本発明は、オリゴ糖とともに蛋白性生理活性
物質および油脂性基剤を含有してなる蛋白性生理活性物
質の安定化された半固形製剤と、オリゴ糖と蛋白性生理
活性物質含有水溶液とを配合して得られる固状物を、油
脂性基剤と練り合わせることを特徴とする蛋白性生理活
性物質の安定化された半固形製剤の製造方法とを主な構
成とする。
剤の提供を目的とする。 【構成】 本発明は、オリゴ糖とともに蛋白性生理活性
物質および油脂性基剤を含有してなる蛋白性生理活性物
質の安定化された半固形製剤と、オリゴ糖と蛋白性生理
活性物質含有水溶液とを配合して得られる固状物を、油
脂性基剤と練り合わせることを特徴とする蛋白性生理活
性物質の安定化された半固形製剤の製造方法とを主な構
成とする。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、半固形製剤とその製造
方法、更に詳細には、蛋白性生理活性物質の安定化され
た半固形製剤とその製造方法に関する。
方法、更に詳細には、蛋白性生理活性物質の安定化され
た半固形製剤とその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、化学品などを有効成分とする軟膏
剤、坐剤などの半固形製剤は、有効成分と基剤とを練り
合わせるだけで容易に調製されている。しかしながら、
有効成分が、サイトカイン、ホルモンなどその活性が比
較的不安定な蛋白性生理活性物質である場合には、化学
品などの場合とは違って、それらを練り合わせて半固状
物に仕上げてみても、それが持つ活性を既に失っている
か、または、その後容易に失い易く、半固形製剤として
到底使用できるものではなかった。
剤、坐剤などの半固形製剤は、有効成分と基剤とを練り
合わせるだけで容易に調製されている。しかしながら、
有効成分が、サイトカイン、ホルモンなどその活性が比
較的不安定な蛋白性生理活性物質である場合には、化学
品などの場合とは違って、それらを練り合わせて半固状
物に仕上げてみても、それが持つ活性を既に失っている
か、または、その後容易に失い易く、半固形製剤として
到底使用できるものではなかった。
【０００３】そのため、従来、蛋白性生理活性物質は、
その感受性疾患、例えば、免疫疾患、ウイルス性疾患、
ホルモン異常、悪性腫瘍などを治療するために、その活
性が安定に保持された液状製剤を静脈内、筋肉内などへ
注入する、いわゆる経注ルートでの投与方法が採用され
ている。
その感受性疾患、例えば、免疫疾患、ウイルス性疾患、
ホルモン異常、悪性腫瘍などを治療するために、その活
性が安定に保持された液状製剤を静脈内、筋肉内などへ
注入する、いわゆる経注ルートでの投与方法が採用され
ている。
【０００４】一方、蛋白性生理活性物質は、上記の感受
性疾患に加えて、皮膚、粘膜の創傷、感染等も有効に治
療できることが判明し、より安全で苦痛を伴わない経
皮、経粘膜ルートでの投与方法が望まれるようになって
きた。そこで、蛋白性生理活性物質の安定化された半固
形製剤の実現が鶴首されている。
性疾患に加えて、皮膚、粘膜の創傷、感染等も有効に治
療できることが判明し、より安全で苦痛を伴わない経
皮、経粘膜ルートでの投与方法が望まれるようになって
きた。そこで、蛋白性生理活性物質の安定化された半固
形製剤の実現が鶴首されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、蛋白性生理
活性物質の安定化された半固形製剤を提供しようとする
ものである。
活性物質の安定化された半固形製剤を提供しようとする
ものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、前記課題
を解決するために、糖質を利用した半固形製剤に着目
し、鋭意研究を続けてきた。その結果、まず蛋白性生理
活性物質を含有する水溶液を各種糖質と配合し、得られ
る固形物中に残存する活性を比較したところ、単糖類の
場合と比較して、オリゴ糖を使用した場合に、活性残存
率の高い固状物の得られること、とりわけ、相対湿度７
５％において強い吸湿性を示すオリゴ糖が好適であるこ
とを見いだし、次いで、このようにして得られた固状物
を、各種基剤と練り合わせ、その活性の安定性などにつ
いて種々検討したところ、油脂性基剤を用いた場合にの
み、その活性の安定化された半固形製剤の得られること
を見いだし、本発明を完成した。
を解決するために、糖質を利用した半固形製剤に着目
し、鋭意研究を続けてきた。その結果、まず蛋白性生理
活性物質を含有する水溶液を各種糖質と配合し、得られ
る固形物中に残存する活性を比較したところ、単糖類の
場合と比較して、オリゴ糖を使用した場合に、活性残存
率の高い固状物の得られること、とりわけ、相対湿度７
５％において強い吸湿性を示すオリゴ糖が好適であるこ
とを見いだし、次いで、このようにして得られた固状物
を、各種基剤と練り合わせ、その活性の安定性などにつ
いて種々検討したところ、油脂性基剤を用いた場合にの
み、その活性の安定化された半固形製剤の得られること
を見いだし、本発明を完成した。
【０００７】更に、本発明者等は、それらの配合割合に
つき、より詳細な検討を加えたところ、オリゴ糖１重量
部に対して、蛋白性生理活性物質約０．０２重量部以下
および油脂性基剤約２重量部以上の割合で含有してなる
半固形製剤が、蛋白性生理活性物質の活性を安定に維持
し、かつ適度な延び、適度な保形性などを有し、半固形
製剤として好適であることを見いだし、本発明を完成し
た。
つき、より詳細な検討を加えたところ、オリゴ糖１重量
部に対して、蛋白性生理活性物質約０．０２重量部以下
および油脂性基剤約２重量部以上の割合で含有してなる
半固形製剤が、蛋白性生理活性物質の活性を安定に維持
し、かつ適度な延び、適度な保形性などを有し、半固形
製剤として好適であることを見いだし、本発明を完成し
た。
【０００８】本発明に使用されるオリゴ糖は、２〜１０
糖類から選ばれる一種または二種以上の糖、または糖ア
ルコールであって、蛋白性生理活性物質の活性をよく保
持し、安定化された半固形製剤が製造できるものであれ
ばよく、例えば、マルトース、トレハロース、ラクトー
ス、シュクロース、パラチノースなどの二糖類、マルチ
トール、ラクチトール、マルトトリイトールなどのオリ
ゴ糖アルコール、マルトトリオース、パノース、マルト
テトラオース、マルトペンタオースなどのマルトオリゴ
糖、エルロース、ラフィノース、メレチトース、ラクト
シルフラクトシド、マルトシルフラクトシドなど分子内
にシュクロース構造を有するオリゴ糖、その他、グリコ
シルシュクロース（登録商標 カップリングシュガ
ー）、イソマルトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、フラク
トオリゴ糖などのオリゴ糖混合物などが適宜用いられ
る。
糖類から選ばれる一種または二種以上の糖、または糖ア
ルコールであって、蛋白性生理活性物質の活性をよく保
持し、安定化された半固形製剤が製造できるものであれ
ばよく、例えば、マルトース、トレハロース、ラクトー
ス、シュクロース、パラチノースなどの二糖類、マルチ
トール、ラクチトール、マルトトリイトールなどのオリ
ゴ糖アルコール、マルトトリオース、パノース、マルト
テトラオース、マルトペンタオースなどのマルトオリゴ
糖、エルロース、ラフィノース、メレチトース、ラクト
シルフラクトシド、マルトシルフラクトシドなど分子内
にシュクロース構造を有するオリゴ糖、その他、グリコ
シルシュクロース（登録商標 カップリングシュガ
ー）、イソマルトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、フラク
トオリゴ糖などのオリゴ糖混合物などが適宜用いられ
る。
【０００９】とりわけ、蛋白性生理活性物質の安定性を
よく確保できるのは、相対湿度７５％において、強い吸
湿性を示す無水オリゴ糖が好適である。これらオリゴ糖
としては、できるだけ低水分、望ましくは、水分３ｗ／
ｗ％未満の実質的無水のオリゴ糖（本品を、本明細書で
は無水オリゴ糖と略称する。）が用いられ、その代表例
としては、無水結晶マルトース（株式会社林原製造の登
録商標 ファイントース）がある。なお、ここでいう水
分値は、カールフィッシャー法で測定する方法で求めら
れる値である。
よく確保できるのは、相対湿度７５％において、強い吸
湿性を示す無水オリゴ糖が好適である。これらオリゴ糖
としては、できるだけ低水分、望ましくは、水分３ｗ／
ｗ％未満の実質的無水のオリゴ糖（本品を、本明細書で
は無水オリゴ糖と略称する。）が用いられ、その代表例
としては、無水結晶マルトース（株式会社林原製造の登
録商標 ファイントース）がある。なお、ここでいう水
分値は、カールフィッシャー法で測定する方法で求めら
れる値である。
【００１０】本発明でいう蛋白性生理活性物質とは、生
体内で生理活性を示す単純蛋白質、複合蛋白質などの蛋
白性物質を意味し、より具体的には、分子量０．５乃至
２０万程度の例えば、インターフェロン（ＩＦＮ）−
α、−β、−γ、ツモア ネクロシス ファクター（Ｔ
ＮＦ）−α、−β、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、トラ
ンスファー ファクター、Ｔ細胞増殖因子（ＴＣＧ
Ｆ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）などのサイトカイン
や、例えば、インシュリン、成長ホルモン、プロラクチ
ン、絨毛性性腺刺激ホルモン、エリトロポエチン、卵胞
刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、上皮細胞成長因子、
副腎皮質刺激ホルモン、胎盤性ラクトゲン、甲状腺刺激
ホルモン、副甲状腺刺激ホルモンなどの蛋白性ホルモン
などを意味する。
体内で生理活性を示す単純蛋白質、複合蛋白質などの蛋
白性物質を意味し、より具体的には、分子量０．５乃至
２０万程度の例えば、インターフェロン（ＩＦＮ）−
α、−β、−γ、ツモア ネクロシス ファクター（Ｔ
ＮＦ）−α、−β、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、トラ
ンスファー ファクター、Ｔ細胞増殖因子（ＴＣＧ
Ｆ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）などのサイトカイン
や、例えば、インシュリン、成長ホルモン、プロラクチ
ン、絨毛性性腺刺激ホルモン、エリトロポエチン、卵胞
刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、上皮細胞成長因子、
副腎皮質刺激ホルモン、胎盤性ラクトゲン、甲状腺刺激
ホルモン、副甲状腺刺激ホルモンなどの蛋白性ホルモン
などを意味する。
【００１１】これら蛋白性生理活性物質の調製方法は問
わず、それが元来存在している、例えば、体液、細胞、
組織、臓器などからのものであっても、また、これらの
ｉｎｖｉｔｒｏまたは、ｉｎ ｖｉｖｏでの培養物から
のものであってもよく、更には、公知の細胞融合、遺伝
子組換などの方法により蛋白性生理活性物質の産生能を
導入したヒト細胞、動物細胞、微生物などの培養物から
のものであってもよい。
わず、それが元来存在している、例えば、体液、細胞、
組織、臓器などからのものであっても、また、これらの
ｉｎｖｉｔｒｏまたは、ｉｎ ｖｉｖｏでの培養物から
のものであってもよく、更には、公知の細胞融合、遺伝
子組換などの方法により蛋白性生理活性物質の産生能を
導入したヒト細胞、動物細胞、微生物などの培養物から
のものであってもよい。
【００１２】本発明において、蛋白性生理活性物質は、
通常、濃度約５ｗ／ｖ％以下、望ましくは、１×１０-5
乃至３ｗ／ｖ％の範囲から選ばれる濃度の水溶液が用い
られる。
通常、濃度約５ｗ／ｖ％以下、望ましくは、１×１０-5
乃至３ｗ／ｖ％の範囲から選ばれる濃度の水溶液が用い
られる。
【００１３】一般に、このような蛋白性生理活性物質含
有水溶液を、固状のオリゴ糖１重量部に対して、約０．
４重量部以下、望ましくは、０．００１乃至０．３重量
部の範囲から選ばれる量をできるだけ均一に配合せしめ
て、その活性が安定化された粉末、顆粒、ブロックなど
の固状物を製造することができる。必要ならば、固状物
を得るまでの工程に、通風乾燥、真空乾燥、凍結乾燥な
どの乾燥工程や、粉砕、分級工程などを設けることも随
意である。
有水溶液を、固状のオリゴ糖１重量部に対して、約０．
４重量部以下、望ましくは、０．００１乃至０．３重量
部の範囲から選ばれる量をできるだけ均一に配合せしめ
て、その活性が安定化された粉末、顆粒、ブロックなど
の固状物を製造することができる。必要ならば、固状物
を得るまでの工程に、通風乾燥、真空乾燥、凍結乾燥な
どの乾燥工程や、粉砕、分級工程などを設けることも随
意である。
【００１４】このようにして得られた固状物を用いて、
半固形製剤を製造するには、その原料であるオリゴ糖１
重量部に対して、油脂性基剤、例えば、白色ワセリン、
精製ラノリン、カカオ脂、ファーマゾールなどの約２重
量部以上、望ましくは、約３乃至５０重量部と練り合わ
せればよい。
半固形製剤を製造するには、その原料であるオリゴ糖１
重量部に対して、油脂性基剤、例えば、白色ワセリン、
精製ラノリン、カカオ脂、ファーマゾールなどの約２重
量部以上、望ましくは、約３乃至５０重量部と練り合わ
せればよい。
【００１５】従って、本発明の半固形製剤は、オリゴ糖
１重量部に対して、蛋白性生理活性物質約０．０２重量
部以下および油脂性基剤約２重量部以上の割合で含有し
てなる蛋白性生理活性物質の安定化された半固形製剤で
ある。必要ならば、本発明の半固形製剤の製造途中に、
公知の補助剤、例えば、蛋白性生理活性物質の安定剤、
吸収促進剤などを併用することも、その他、殺菌剤、賦
形剤、呈味剤、着色剤、着香剤などを併用して、その薬
効、商品価値を高めることも有利に実施できる。
１重量部に対して、蛋白性生理活性物質約０．０２重量
部以下および油脂性基剤約２重量部以上の割合で含有し
てなる蛋白性生理活性物質の安定化された半固形製剤で
ある。必要ならば、本発明の半固形製剤の製造途中に、
公知の補助剤、例えば、蛋白性生理活性物質の安定剤、
吸収促進剤などを併用することも、その他、殺菌剤、賦
形剤、呈味剤、着色剤、着香剤などを併用して、その薬
効、商品価値を高めることも有利に実施できる。
【００１６】このようにして得られた半固形製剤は、ペ
ースト状の軟膏剤としてだけでなく、ファーマゾール、
カカオ脂などを用いる場合には、３０℃付近以下では固
状で４０℃付近で溶融状態となるので、冷却、成形して
口中剤、坐剤などに利用することも有利に実施でき、経
皮、経粘膜ルートでの投与剤として好適である。本固形
製剤に含まれる蛋白性生理活性物質の量は、適宜調整で
きるが、例えば、ＩＦＮ−αの場合、本剤１ｇ当たり１
０2乃至１０8国際単位（以下、本明細書では、国際単位
をＩＵと略記する。）であり、ＩＦＮ−γの場合、１０
乃至１０7ＩＵであり、ＴＮＦ−αの場合、１０乃至１
０7ＩＵ程度である。
ースト状の軟膏剤としてだけでなく、ファーマゾール、
カカオ脂などを用いる場合には、３０℃付近以下では固
状で４０℃付近で溶融状態となるので、冷却、成形して
口中剤、坐剤などに利用することも有利に実施でき、経
皮、経粘膜ルートでの投与剤として好適である。本固形
製剤に含まれる蛋白性生理活性物質の量は、適宜調整で
きるが、例えば、ＩＦＮ−αの場合、本剤１ｇ当たり１
０2乃至１０8国際単位（以下、本明細書では、国際単位
をＩＵと略記する。）であり、ＩＦＮ−γの場合、１０
乃至１０7ＩＵであり、ＴＮＦ−αの場合、１０乃至１
０7ＩＵ程度である。
【００１７】本固形製剤は、感受性疾患を治療するため
に、軟膏剤、口中剤、坐剤などとして、経皮、経粘膜ル
ートで投与され、通常、大人、１回につき、０．０１乃
至１０ｇ程度を、１日につき、１乃至５回程度投与され
る。これらの用法、用量は、必要に応じて、また、蛋白
性生理活性物質の種類、含量、適応症の状況などに応じ
て、適宜変更してもよい。
に、軟膏剤、口中剤、坐剤などとして、経皮、経粘膜ル
ートで投与され、通常、大人、１回につき、０．０１乃
至１０ｇ程度を、１日につき、１乃至５回程度投与され
る。これらの用法、用量は、必要に応じて、また、蛋白
性生理活性物質の種類、含量、適応症の状況などに応じ
て、適宜変更してもよい。
【００１８】以下、本発明を実験で詳細に説明する。
【００１９】
【実験１ 蛋白性生理活性物質の固状化に及ぼす各種糖
質の影響】蛋白性生理活性物質含有水溶液を固状糖質に
均一に配合し、得られる固状物での生理活性物質の活性
安定性を調べた。
質の影響】蛋白性生理活性物質含有水溶液を固状糖質に
均一に配合し、得られる固状物での生理活性物質の活性
安定性を調べた。
【００２０】蛋白性生理活性物質は、株式会社林原生物
化学研究所が製造し、コスモ・バイオ株式会社が販売し
ているインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、インター
フェロン−γ（ＩＦＮ−γ）およびＴＮＦ−αを用い
て、公知の方法に従って、それぞれのモノクローナル抗
体を固定化している抗体カラムにかけ、非吸着画分を除
去した後、その吸着画分を溶出し、膜濃縮して、それぞ
れ濃度約０．０１ｗ／ｖ％水溶液を調製して供試液とし
た。
化学研究所が製造し、コスモ・バイオ株式会社が販売し
ているインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、インター
フェロン−γ（ＩＦＮ−γ）およびＴＮＦ−αを用い
て、公知の方法に従って、それぞれのモノクローナル抗
体を固定化している抗体カラムにかけ、非吸着画分を除
去した後、その吸着画分を溶出し、膜濃縮して、それぞ
れ濃度約０．０１ｗ／ｖ％水溶液を調製して供試液とし
た。
【００２１】糖質は、単糖類として、グルコース含水結
晶、無水結晶グルコース、無水結晶フラクトース、無水
結晶ガラクトース、オリゴ糖として、マルトース含水結
晶、無水結晶マルトース、無水結晶マルチトール、トレ
ハロース含水結晶、無水結晶トレハロース、無水結晶ネ
オトレハロース、ラクトース含水結晶、無水結晶ラクト
ース、無水結晶シュクロース、無水結晶パノース、無水
結晶ラクトシルグルコシド、無水非晶質ラクトシルフラ
クトシド（別名、ラクトシュクロース）、無水非晶質マ
ルトテトラオース、無水非晶質グリコシルシュクロース
（登録商標 カップリングシュガー）を用いた。
晶、無水結晶グルコース、無水結晶フラクトース、無水
結晶ガラクトース、オリゴ糖として、マルトース含水結
晶、無水結晶マルトース、無水結晶マルチトール、トレ
ハロース含水結晶、無水結晶トレハロース、無水結晶ネ
オトレハロース、ラクトース含水結晶、無水結晶ラクト
ース、無水結晶シュクロース、無水結晶パノース、無水
結晶ラクトシルグルコシド、無水非晶質ラクトシルフラ
クトシド（別名、ラクトシュクロース）、無水非晶質マ
ルトテトラオース、無水非晶質グリコシルシュクロース
（登録商標 カップリングシュガー）を用いた。
【００２２】それぞれの糖質５０重量部に対して、前記
方法で調製したそれぞれの蛋白性生理活性物質含有水溶
液１重量部を噴霧しながらできるだけ均一に配合し、３
０℃で１８時間放置後、粉砕して、蛋白性生理活性物質
含有粉末を得た。
方法で調製したそれぞれの蛋白性生理活性物質含有水溶
液１重量部を噴霧しながらできるだけ均一に配合し、３
０℃で１８時間放置後、粉砕して、蛋白性生理活性物質
含有粉末を得た。
【００２３】このようにして得られた粉末を乾燥条件下
で４０℃に維持し、１ケ月後にそれぞれの蛋白性生理活
性物質の残存活性を測定し、この残存活性の原料水溶液
の活性に対する百分率を活性残存率（％）とし、固状物
中の蛋白性生理活性物質の安定性の指標とした。
で４０℃に維持し、１ケ月後にそれぞれの蛋白性生理活
性物質の残存活性を測定し、この残存活性の原料水溶液
の活性に対する百分率を活性残存率（％）とし、固状物
中の蛋白性生理活性物質の安定性の指標とした。
【００２４】一方、原料に用いたそれぞれの糖質につい
て、その吸湿性の強さを測定した。すなわち、それぞれ
の糖質を相対湿度７５％、温度３０℃で６日間放置し、
その重量を測定し、始発重量との差を吸湿増加重量と
し、この増加重量の始発重量に対する百分率を吸湿率
（％）とし、吸湿性の強さの指標とした。これらの結果
は、表１にまとめた。
て、その吸湿性の強さを測定した。すなわち、それぞれ
の糖質を相対湿度７５％、温度３０℃で６日間放置し、
その重量を測定し、始発重量との差を吸湿増加重量と
し、この増加重量の始発重量に対する百分率を吸湿率
（％）とし、吸湿性の強さの指標とした。これらの結果
は、表１にまとめた。
【表１】
【００２５】表１の結果から明らかなように、蛋白性生
理活性物質の安定化には、オリゴ糖共存下での固状化が
適していることが判明した。
理活性物質の安定化には、オリゴ糖共存下での固状化が
適していることが判明した。
【００２６】とりわけ、相対湿度７５％において３０℃
で６日間に吸湿率５％以上の強い吸湿性を示すオリゴ糖
が適しており、更に望ましくは、無水結晶マルトース、
無水結晶トレハロース、無水非晶質ラクトシルフラクト
シド、無水非晶質マルトテトラオース、無水非晶質グリ
コシルシュクロースなどの無水オリゴ糖の利用が好適で
あることが判明した。
で６日間に吸湿率５％以上の強い吸湿性を示すオリゴ糖
が適しており、更に望ましくは、無水結晶マルトース、
無水結晶トレハロース、無水非晶質ラクトシルフラクト
シド、無水非晶質マルトテトラオース、無水非晶質グリ
コシルシュクロースなどの無水オリゴ糖の利用が好適で
あることが判明した。
【００２７】
【実験２ オリゴ糖で固状化された蛋白性生理活性物質
の半固形化に及ぼす各種基剤の影響】実験１の方法で調
製された無水結晶マルトースによるＩＦＮ−αの安定化
された粉末および無水非晶質ラクトシルフラクトシドに
よるＩＦＮ−γまたは、ＴＮＦ−αの安定化された粉末
を用いて、常法により、各種半固形化基剤と練り合わ
せ、得られる半固形製剤の蛋白性生理活性物質の活性安
定性を比較した。
の半固形化に及ぼす各種基剤の影響】実験１の方法で調
製された無水結晶マルトースによるＩＦＮ−αの安定化
された粉末および無水非晶質ラクトシルフラクトシドに
よるＩＦＮ−γまたは、ＴＮＦ−αの安定化された粉末
を用いて、常法により、各種半固形化基剤と練り合わ
せ、得られる半固形製剤の蛋白性生理活性物質の活性安
定性を比較した。
【００２８】蛋白性生理活性物質含有粉末１重量部に対
して、水溶性基剤、乳化基剤または、油脂性基剤の９重
量部を練り合わせ、相対湿度７５％、３０℃の室内に放
置し、１ケ月後にその残存活性を測定し、始発時の活性
に対する百分率を求め、活性残存率（％）とし、半固形
製剤中の蛋白性生理活性物質の安定性の指標とした。な
お、油脂性基剤を用いたものは、４０℃のリン酸塩緩衝
液で３０分間加温して、油脂性基剤を溶融分離し、得ら
れる水溶液の活性を、常法に従って測定した。結果は、
表２にまとめた。
して、水溶性基剤、乳化基剤または、油脂性基剤の９重
量部を練り合わせ、相対湿度７５％、３０℃の室内に放
置し、１ケ月後にその残存活性を測定し、始発時の活性
に対する百分率を求め、活性残存率（％）とし、半固形
製剤中の蛋白性生理活性物質の安定性の指標とした。な
お、油脂性基剤を用いたものは、４０℃のリン酸塩緩衝
液で３０分間加温して、油脂性基剤を溶融分離し、得ら
れる水溶液の活性を、常法に従って測定した。結果は、
表２にまとめた。
【表２】
【００２９】表２の結果から明らかなように、オリゴ糖
で固状化された蛋白性生理活性物質含有粉末は、油脂性
基剤と配合された場合にだけ、その活性を安定に維持し
た半固形製剤の得られることが判明した。
で固状化された蛋白性生理活性物質含有粉末は、油脂性
基剤と配合された場合にだけ、その活性を安定に維持し
た半固形製剤の得られることが判明した。
【００３０】
【実験３ 半固形製剤に及ぼす蛋白性生理活性物質含有
粉末と油脂性基剤との配合割合の影響】実験１の方法で
得た無水結晶マルトースによるＩＦＮ−αの安定化され
た固状物（粉末）１重量部に対して、白色ワセリンまた
は、ファーマゾールの０．１、０．５、１、２、５、１
０または２０重量部と練り合わせ、約２５℃で１時間放
置後の形状を観察し、次いで、これらを相対湿度７５
％、３０℃の室内に放置し、６ケ月後にその残存活性を
測定し、始発時の活性に対する百分率を求め、活性残存
率（％）とし、半固形製剤中の蛋白性生理活性物質の安
定性の指標とした。なお、対照として、蛋白性生理活性
物質含有粉末自体を同条件下で、６ケ月間放置し、残存
活性率（％）を求めた。結果を表３にまとめた。
粉末と油脂性基剤との配合割合の影響】実験１の方法で
得た無水結晶マルトースによるＩＦＮ−αの安定化され
た固状物（粉末）１重量部に対して、白色ワセリンまた
は、ファーマゾールの０．１、０．５、１、２、５、１
０または２０重量部と練り合わせ、約２５℃で１時間放
置後の形状を観察し、次いで、これらを相対湿度７５
％、３０℃の室内に放置し、６ケ月後にその残存活性を
測定し、始発時の活性に対する百分率を求め、活性残存
率（％）とし、半固形製剤中の蛋白性生理活性物質の安
定性の指標とした。なお、対照として、蛋白性生理活性
物質含有粉末自体を同条件下で、６ケ月間放置し、残存
活性率（％）を求めた。結果を表３にまとめた。
【表３】
【００３１】表３の結果から明らかなように、油脂性基
剤の使用割合は、蛋白性生理活性物質含有固状物１重量
部に対して、約２重量部以上が好適であり、この使用割
合で、望ましい形状、高い残存活性を維持することが判
明した。
剤の使用割合は、蛋白性生理活性物質含有固状物１重量
部に対して、約２重量部以上が好適であり、この使用割
合で、望ましい形状、高い残存活性を維持することが判
明した。
【００３２】
【実験４ 半固形製剤に及ぼすその製造条件の影響】半
固形製剤の蛋白性生理活性物質の安定化に及ぼす配合材
料の種類と配合順序の影響を調べた。
固形製剤の蛋白性生理活性物質の安定化に及ぼす配合材
料の種類と配合順序の影響を調べた。
【００３３】まず、標品Ａは、本発明の代表的製造方法
であって、実験１の方法に従って、濃度０．０１ｗ／ｖ
％のＩＦＮ−α含有水溶液１重量部を無水結晶マルトー
ス５０重量部と均一に配合して固状物とし、次いで、こ
れを実験２の方法に従って白色ワセリンと練り合わせて
固形製剤を得た。以下に述べる対照の各標品の製造は、
標品Ａと同じ割合（重量部）で行われた。
であって、実験１の方法に従って、濃度０．０１ｗ／ｖ
％のＩＦＮ−α含有水溶液１重量部を無水結晶マルトー
ス５０重量部と均一に配合して固状物とし、次いで、こ
れを実験２の方法に従って白色ワセリンと練り合わせて
固形製剤を得た。以下に述べる対照の各標品の製造は、
標品Ａと同じ割合（重量部）で行われた。
【００３４】標品Ｂは、まず、無水結晶マルトースと白
色ワセリンとを練り合わせ、次いで、これにＩＦＮ−α
含有水溶液をできるだけ均一に練り合わせて半固形製剤
を得た。
色ワセリンとを練り合わせ、次いで、これにＩＦＮ−α
含有水溶液をできるだけ均一に練り合わせて半固形製剤
を得た。
【００３５】標品Ｃは、まず、無水結晶マルトースと白
色ワセリンとを練り合わせ、次いで、これにＩＦＮ−α
含有水溶液の凍結乾燥物をできるだけ均一に練り合わせ
て半固形製剤を得た。
色ワセリンとを練り合わせ、次いで、これにＩＦＮ−α
含有水溶液の凍結乾燥物をできるだけ均一に練り合わせ
て半固形製剤を得た。
【００３６】標品Ｄは、白色ワセリンとＩＦＮ−α含有
水溶液とをできるだけ均一に練り合わせて半固形製剤を
得た。
水溶液とをできるだけ均一に練り合わせて半固形製剤を
得た。
【００３７】標品Ｅは、白色ワセリンとＩＦＮ−α含有
水溶液の凍結乾燥物をできるだけ均一に練り合わせて半
固形製剤を得た。
水溶液の凍結乾燥物をできるだけ均一に練り合わせて半
固形製剤を得た。
【００３８】これら標品を相対湿度７５％、４０℃で放
置し、１ケ月後に残存活性を測定し、この残存活性の原
料水溶液に対する百分率を活性残存率（％）とし、半固
形製剤中の生理活性物質の安定性の指標とした。結果
は、表４に示した。
置し、１ケ月後に残存活性を測定し、この残存活性の原
料水溶液に対する百分率を活性残存率（％）とし、半固
形製剤中の生理活性物質の安定性の指標とした。結果
は、表４に示した。
【表４】
【００３９】表４の結果から明らかなように、まず、蛋
白性生理活性物質含有水溶液をオリゴ糖と配合し得られ
る固状物を、次いで、油脂性基剤と練り合わせることに
より、蛋白性生理活性物質の安定化された半固形製剤が
得られることが判明した。また、この配合材料からオリ
ゴ糖を抜いたり、また、配合順序を変えては、本発明の
目的の達成できないことも判明した。
白性生理活性物質含有水溶液をオリゴ糖と配合し得られ
る固状物を、次いで、油脂性基剤と練り合わせることに
より、蛋白性生理活性物質の安定化された半固形製剤が
得られることが判明した。また、この配合材料からオリ
ゴ糖を抜いたり、また、配合順序を変えては、本発明の
目的の達成できないことも判明した。
【００４０】以下、本発明の若干の実施例を述べるが、
本発明の技術的範囲は、この実施例によって限定される
ものではない。
本発明の技術的範囲は、この実施例によって限定される
ものではない。
【００４１】
【実施例１ ＩＦＮ−α含有軟膏剤】新生児のハムスタ
ーに、ウサギから公知の方法で調製した抗血清を注射し
て、ハムスターの免疫反応を弱めた後、その皮下にＢＡ
ＬＬ−１細胞を移植し、その後通常の方法で３週間飼育
した。皮下に生じた腫瘤を摘出して細切し、生理食塩水
中で分散させてほぐした。得られた細胞を血清無添加の
ＲＰＭＩ １６４０培地（ｐＨ７．２）で洗浄し、同培
地に約２×１０6個／ｍｌになるよう懸濁し、３５℃に
保った。これに部分精製したＩＦＮ−αを２００ｕ／ｍ
ｌの割合で加えて約２時間保った後、更に、センダイウ
イルスを約３００赤血球凝集価／ｍｌの割合で添加し、
２０時間保って、ＩＦＮ−αを誘導させた。これを、約
４℃、約１０００ｇで遠心分離して沈殿物を除去し、得
られた上清を、膜濃縮し、更に精密濾過し、この濾液を
公知の方法に従って、抗ＩＦＮ−α抗体カラムにかけ、
非吸着画分を除去した後、その吸着画分を溶出し、膜濃
縮して濃度約０．５ｗ／ｖ％、比活性約２×１０8ＩＵ
／ｍｇ蛋白質のヒトＩＦＮ−α含有濃縮液を得た。
ーに、ウサギから公知の方法で調製した抗血清を注射し
て、ハムスターの免疫反応を弱めた後、その皮下にＢＡ
ＬＬ−１細胞を移植し、その後通常の方法で３週間飼育
した。皮下に生じた腫瘤を摘出して細切し、生理食塩水
中で分散させてほぐした。得られた細胞を血清無添加の
ＲＰＭＩ １６４０培地（ｐＨ７．２）で洗浄し、同培
地に約２×１０6個／ｍｌになるよう懸濁し、３５℃に
保った。これに部分精製したＩＦＮ−αを２００ｕ／ｍ
ｌの割合で加えて約２時間保った後、更に、センダイウ
イルスを約３００赤血球凝集価／ｍｌの割合で添加し、
２０時間保って、ＩＦＮ−αを誘導させた。これを、約
４℃、約１０００ｇで遠心分離して沈殿物を除去し、得
られた上清を、膜濃縮し、更に精密濾過し、この濾液を
公知の方法に従って、抗ＩＦＮ−α抗体カラムにかけ、
非吸着画分を除去した後、その吸着画分を溶出し、膜濃
縮して濃度約０．５ｗ／ｖ％、比活性約２×１０8ＩＵ
／ｍｇ蛋白質のヒトＩＦＮ−α含有濃縮液を得た。
【００４２】本濃縮液１重量部を無水結晶マルトース４
９重量部にできるだけ均一に配合してＩＦＮ−α含有固
状物とし、本固状物をその重量の３倍量の白色ワセリン
と練り合わせ、ＩＦＮ−α含有軟膏を得た。本品１ｇ
は、ＩＦＮ−α活性約５×１０6ＩＵを有している。
９重量部にできるだけ均一に配合してＩＦＮ−α含有固
状物とし、本固状物をその重量の３倍量の白色ワセリン
と練り合わせ、ＩＦＮ−α含有軟膏を得た。本品１ｇ
は、ＩＦＮ−α活性約５×１０6ＩＵを有している。
【００４３】本品は、ＩＦＮ−αの安定化された軟膏剤
であり、皮膚、粘膜などに塗って、ＩＦＮ−α感受性疾
患、例えば、ヘルペスウイルス感染症、皮膚癌、鼻腔内
炎、結膜炎などの治療に有利に利用できる。
であり、皮膚、粘膜などに塗って、ＩＦＮ−α感受性疾
患、例えば、ヘルペスウイルス感染症、皮膚癌、鼻腔内
炎、結膜炎などの治療に有利に利用できる。
【００４４】
【実施例２ ＩＦＮ−α含有坐剤】実施例１の方法で得
たヒトＩＦＮ−α含有固状物を、その重量の９倍量のフ
ァーマゾールを予め４０℃に加温溶解して混合し、これ
を型に流し冷却して、ＩＦＮ−α含有坐剤を得た。本品
１ｇは、ＩＦＮ−α活性約２×１０6ＩＵを有してい
る。
たヒトＩＦＮ−α含有固状物を、その重量の９倍量のフ
ァーマゾールを予め４０℃に加温溶解して混合し、これ
を型に流し冷却して、ＩＦＮ−α含有坐剤を得た。本品
１ｇは、ＩＦＮ−α活性約２×１０6ＩＵを有してい
る。
【００４５】本品は、ＩＦＮ−αの安定化された坐剤で
あり、直腸内、膣内に投与して、ＩＦＮ−α感受性疾
患、例えば、ヘルペスウイルス感染症、肝炎、悪性腫瘍
などの治療に有利に利用できる。
あり、直腸内、膣内に投与して、ＩＦＮ−α感受性疾
患、例えば、ヘルペスウイルス感染症、肝炎、悪性腫瘍
などの治療に有利に利用できる。
【００４６】
【実施例３ ＩＦＮ−γ含有軟膏剤】実験１の方法に準
じて、市販のＩＦＮ−γを用いて、公知の方法に従っ
て、抗ＩＦＮ−γ抗体カラムにかけ、非吸着画分を除去
した後、その吸着画分を溶出し、膜濃縮して約０．５ｗ
／ｖ％、比活性約２×１０7ＩＵ／ｍｇ蛋白質のヒトＩ
ＦＮ−γ含有濃縮液を得た。
じて、市販のＩＦＮ−γを用いて、公知の方法に従っ
て、抗ＩＦＮ−γ抗体カラムにかけ、非吸着画分を除去
した後、その吸着画分を溶出し、膜濃縮して約０．５ｗ
／ｖ％、比活性約２×１０7ＩＵ／ｍｇ蛋白質のヒトＩ
ＦＮ−γ含有濃縮液を得た。
【００４７】本濃縮液１重量部を無水結晶トレハロース
２９重量部にできるだけ均一に配合してＩＦＮ−γ含有
固状物とし、本固状物をその重量の４倍量の精製ラノリ
ンと練り合わせ、ＩＦＮ−γ含有軟膏を得た。
２９重量部にできるだけ均一に配合してＩＦＮ−γ含有
固状物とし、本固状物をその重量の４倍量の精製ラノリ
ンと練り合わせ、ＩＦＮ−γ含有軟膏を得た。
【００４８】本品１ｇは、ＩＦＮ−γ活性約３×１０5
ＩＵを有している。本品は、ＩＦＮ−γの安定化された
軟膏剤であり、実施例１の場合と同様に、皮膚、粘膜な
どに塗って、ＩＦＮ−γ感受性疾患、例えば、ウイルス
感染症、皮膚癌、関節リューマチ、鼻腔内炎、結膜炎な
どの治療に有利に利用できる。
ＩＵを有している。本品は、ＩＦＮ−γの安定化された
軟膏剤であり、実施例１の場合と同様に、皮膚、粘膜な
どに塗って、ＩＦＮ−γ感受性疾患、例えば、ウイルス
感染症、皮膚癌、関節リューマチ、鼻腔内炎、結膜炎な
どの治療に有利に利用できる。
【００４９】
【実施例４ ＴＮＦ−α含有坐剤】実施例１の方法で調
製した抗ＩＦＮ−α抗体の非吸着画分を、公知の方法に
従って、抗ＴＮＦ−α抗体カラムにかけ、非吸着画分を
除去した後、その吸着画分を溶出し、膜濃縮して、約
０．５ｗ／ｖ％、比活性約２×１０7／ｍｇ蛋白質のヒ
トＴＮＦ−αの含有濃縮液を得た。
製した抗ＩＦＮ−α抗体の非吸着画分を、公知の方法に
従って、抗ＴＮＦ−α抗体カラムにかけ、非吸着画分を
除去した後、その吸着画分を溶出し、膜濃縮して、約
０．５ｗ／ｖ％、比活性約２×１０7／ｍｇ蛋白質のヒ
トＴＮＦ−αの含有濃縮液を得た。
【００５０】本濃縮液１重量部を無水非晶質ラクトシル
フラクトシド４９重量部にできるだけ均一に配合して、
ＴＮＦ−α含有固状物とし、本固状物をその重量の３倍
量のファーマゾールと練り合わせ、ＴＮＦ−α含有坐剤
を得た。
フラクトシド４９重量部にできるだけ均一に配合して、
ＴＮＦ−α含有固状物とし、本固状物をその重量の３倍
量のファーマゾールと練り合わせ、ＴＮＦ−α含有坐剤
を得た。
【００５１】本品１ｇは、ＴＮＦ−α活性約３×１０5
ＩＵを有している。本品は、ＴＮＦ−αの安定化された
坐剤であり、直腸内、膣内などに投与して、ＴＮＦ−α
感受性疾患、例えば、悪性腫瘍、ウイルス性疾患、免疫
異常などの治療に有利に利用できる。
ＩＵを有している。本品は、ＴＮＦ−αの安定化された
坐剤であり、直腸内、膣内などに投与して、ＴＮＦ−α
感受性疾患、例えば、悪性腫瘍、ウイルス性疾患、免疫
異常などの治療に有利に利用できる。
【００５２】
【実施例５ サイトカイン含有口中剤】実施例１の方法
で調製したヒトＩＦＮ−α含有濃縮液０．５重量部、実
施例３の方法で調製したヒトＩＦＮ−γ含有濃縮液０．
２５重量部、実施例４の方法で調製したヒトＴＮＦ−α
含有濃縮液０．２５重量部および濃度０．５ｗ／ｖ％ウ
シ血清アルブミン水溶液９重量部を混合し、得られる混
合液を無水結晶マルトース４９０重量部とできるだけ均
一に配合して、サイトカイン含有固状物とし、本固状物
の４倍量の加温溶融カカオ脂および適量の着色料、着香
料と混合し、これを型に流し冷却して、サイトカイン含
有口中剤を得た。
で調製したヒトＩＦＮ−α含有濃縮液０．５重量部、実
施例３の方法で調製したヒトＩＦＮ−γ含有濃縮液０．
２５重量部、実施例４の方法で調製したヒトＴＮＦ−α
含有濃縮液０．２５重量部および濃度０．５ｗ／ｖ％ウ
シ血清アルブミン水溶液９重量部を混合し、得られる混
合液を無水結晶マルトース４９０重量部とできるだけ均
一に配合して、サイトカイン含有固状物とし、本固状物
の４倍量の加温溶融カカオ脂および適量の着色料、着香
料と混合し、これを型に流し冷却して、サイトカイン含
有口中剤を得た。
【００５３】本品１ｇは、ＩＦＮ−α約１×１０5Ｉ
Ｕ、ＩＦＮ−γ約３×１０3ＩＵおよびＴＮＦ−α約３
×１０3ＩＵの活性を有している。本品は、三種のサイ
トカインが安定化された口中剤であり、口腔内に投与し
て、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αの治療効
果が相乗発揮され、感受性疾患、例えば、免疫疾患、ウ
イルス性疾患、悪性腫瘍などの治療に高い効果を発揮す
る。
Ｕ、ＩＦＮ−γ約３×１０3ＩＵおよびＴＮＦ−α約３
×１０3ＩＵの活性を有している。本品は、三種のサイ
トカインが安定化された口中剤であり、口腔内に投与し
て、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αの治療効
果が相乗発揮され、感受性疾患、例えば、免疫疾患、ウ
イルス性疾患、悪性腫瘍などの治療に高い効果を発揮す
る。
【００５４】
【実施例６ サイトカイン含有坐剤】実施例５の方法で
調製したサイトカイン含有混合液を無水結晶トレハロー
ス４９０重量部とできるだけ均一に配合してサイトカイ
ン含有固状物とし、本固状物をその重量の９倍量の加温
溶融ファーマゾールと混合し、これを型に流し冷却し
て、サイトカイン含有坐剤を得た。
調製したサイトカイン含有混合液を無水結晶トレハロー
ス４９０重量部とできるだけ均一に配合してサイトカイ
ン含有固状物とし、本固状物をその重量の９倍量の加温
溶融ファーマゾールと混合し、これを型に流し冷却し
て、サイトカイン含有坐剤を得た。
【００５５】本品１ｇは、ＩＦＮ−α約４×１０4Ｉ
Ｕ、ＩＦＮ−γ約１×１０3ＩＵおよびＴＮＦ−α約１
×１０3ＩＵの活性を有している。本品は、三種のサイ
トカインが安定化された坐剤であり、直腸内、膣内に投
与して、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−αの
治療効果が相乗的に発揮され、感受性疾患、例えば、免
疫疾患、ウイルス性疾患、悪性腫瘍などの治療に高い効
果を発揮する。
Ｕ、ＩＦＮ−γ約１×１０3ＩＵおよびＴＮＦ−α約１
×１０3ＩＵの活性を有している。本品は、三種のサイ
トカインが安定化された坐剤であり、直腸内、膣内に投
与して、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−αの
治療効果が相乗的に発揮され、感受性疾患、例えば、免
疫疾患、ウイルス性疾患、悪性腫瘍などの治療に高い効
果を発揮する。
【００５６】
【実施例７ ＥＧＦ含有軟膏剤】遺伝子組換で調製され
た市販のヒトＥＧＦ０．０００１重量部をリン酸緩衝生
理食塩水（ｐＨ７．２）１重量部に溶解し、本溶液を無
水結晶マルトース４９重量部とできるだけ均一に配合し
て固状物とし、本固状物をその重量の９倍量の白色ワセ
リンと練り合わせ、ＥＧＦ含有軟膏剤を得た。
た市販のヒトＥＧＦ０．０００１重量部をリン酸緩衝生
理食塩水（ｐＨ７．２）１重量部に溶解し、本溶液を無
水結晶マルトース４９重量部とできるだけ均一に配合し
て固状物とし、本固状物をその重量の９倍量の白色ワセ
リンと練り合わせ、ＥＧＦ含有軟膏剤を得た。
【００５７】本品１ｇは、活性なＥＧＦ約０．２μｇを
含有している。本品は、ＥＧＦの安定化された軟膏剤で
あり、皮膚、粘膜などに塗って、それらをよく保護する
とともに、ＥＧＦ感受性疾患、例えば、切傷、すり傷、
火傷などの創傷の治療に有利に利用できる。
含有している。本品は、ＥＧＦの安定化された軟膏剤で
あり、皮膚、粘膜などに塗って、それらをよく保護する
とともに、ＥＧＦ感受性疾患、例えば、切傷、すり傷、
火傷などの創傷の治療に有利に利用できる。
【００５８】
【実施例８ インシュリン含有経口剤】遺伝子組換で調
製された市販ヒトインシュリン０．１重量部（比活性約
２４ＩＵ／ｍｇ蛋白質）をリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ
７．０）１重量部に溶解し、本溶液を無水結晶マルトー
ス４９重量部とできるだけ均一に配合して固状物とし、
本固状物をその重量の１９倍量の加温溶融カカオ脂およ
び適量の着香料と混合し、これを型に流し冷却して、イ
ンシュリン含有経口剤を得た。
製された市販ヒトインシュリン０．１重量部（比活性約
２４ＩＵ／ｍｇ蛋白質）をリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ
７．０）１重量部に溶解し、本溶液を無水結晶マルトー
ス４９重量部とできるだけ均一に配合して固状物とし、
本固状物をその重量の１９倍量の加温溶融カカオ脂およ
び適量の着香料と混合し、これを型に流し冷却して、イ
ンシュリン含有経口剤を得た。
【００５９】本品１ｇは、インシュリン約２ＩＵの活性
を有している。本品は、インシュリンが安定化された経
口剤であり、糖尿病患者に１日につき、２乃至６ＩＵ程
度利用され、血糖値を正常に保つのに有利に利用でき
る。
を有している。本品は、インシュリンが安定化された経
口剤であり、糖尿病患者に１日につき、２乃至６ＩＵ程
度利用され、血糖値を正常に保つのに有利に利用でき
る。
【００６０】
【実施例９ エリトロポエチン含有坐剤】尿由来の市販
のヒトエリトロポエチン０．０１重量部（比活性約１×
１０5ＩＵ／ｍｇ蛋白質）をリン酸緩衝生理食塩水（ｐ
Ｈ７．２）に溶解し、本溶液を無水トレハロース４９重
量部とできるだけ均一に配合して固状物とし、本固状物
をその重量の３９倍量の加温溶融ファーマゾールと混合
し、これを型に流し冷却して、エリトロポエチン含有坐
剤を得た。
のヒトエリトロポエチン０．０１重量部（比活性約１×
１０5ＩＵ／ｍｇ蛋白質）をリン酸緩衝生理食塩水（ｐ
Ｈ７．２）に溶解し、本溶液を無水トレハロース４９重
量部とできるだけ均一に配合して固状物とし、本固状物
をその重量の３９倍量の加温溶融ファーマゾールと混合
し、これを型に流し冷却して、エリトロポエチン含有坐
剤を得た。
【００６１】本品１ｇは、エリトロポエチン約５００Ｉ
Ｕの活性を有している。本品は、エリトロポエチンが安
定化された坐剤であり、貧血症患者に、１日につき、
１，０００乃至６，０００ＩＵ程度利用され、赤血球値
を正常に保つのに有利に利用できる。
Ｕの活性を有している。本品は、エリトロポエチンが安
定化された坐剤であり、貧血症患者に、１日につき、
１，０００乃至６，０００ＩＵ程度利用され、赤血球値
を正常に保つのに有利に利用できる。
【００６２】
【発明の効果】上記したところから明らかなように、蛋
白性生理活性物質の安定化された軟膏剤、坐剤などの半
固形製剤で、その製造は、蛋白性生理活性物質含有水溶
液をオリゴ糖と配合して固状物とし、本固状物を油脂性
基剤と練り合わせることにより行われる。
白性生理活性物質の安定化された軟膏剤、坐剤などの半
固形製剤で、その製造は、蛋白性生理活性物質含有水溶
液をオリゴ糖と配合して固状物とし、本固状物を油脂性
基剤と練り合わせることにより行われる。
【００６３】このようにして得られる半固形製剤は、そ
れに含まれる活性な蛋白性生理活性物質が、その感受性
疾患に治療効果を発揮することはもとより、油脂性基剤
が皮膚または粘膜を保護し、加えて、オリゴ糖が組織細
胞への栄養補給となって治療効果を更に高めることがで
きる。また、より安全で苦痛を伴わない経皮、経粘膜ル
ートで投与されることより、きわめて使い易い製剤であ
ることも特徴である。
れに含まれる活性な蛋白性生理活性物質が、その感受性
疾患に治療効果を発揮することはもとより、油脂性基剤
が皮膚または粘膜を保護し、加えて、オリゴ糖が組織細
胞への栄養補給となって治療効果を更に高めることがで
きる。また、より安全で苦痛を伴わない経皮、経粘膜ル
ートで投与されることより、きわめて使い易い製剤であ
ることも特徴である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 38/22
Claims (7)
- 【請求項１】 オリゴ糖とともに蛋白性生理活性物質お
よび油脂性基剤を含有してなる蛋白性生理活性物質の安
定化された半固形製剤。 - 【請求項２】 オリゴ糖が、相対湿度７５％において強
い吸湿性を示すオリゴ糖であることを特徴とする請求項
１記載の半固形製剤。 - 【請求項３】 オリゴ糖１重量部に対して、蛋白性生理
活性物質０．０２重量部以下および油脂性基剤２重量部
以上の割合で含有してなる請求項１または２記載の半固
形製剤。 - 【請求項４】 蛋白性生理活性物質が、サイトカインま
たはホルモンであることを特徴とする請求項１、２また
は３記載の半固形製剤。 - 【請求項５】 半固形製剤が、軟膏剤、口中剤または坐
剤であることを特徴とする請求項１、２、３または４記
載の半固形製剤。 - 【請求項６】 オリゴ糖と蛋白性生理活性物質含有水溶
液とを配合し得られる固状物を、油脂性基剤と練り合わ
せることを特徴とする蛋白性生理活性物質の安定化され
た半固形製剤の製造方法。 - 【請求項７】 オリゴ糖１重量部に対して、蛋白性生理
活性物質含有水溶液０．４重量部以下および油脂性基剤
２重量部以上の割合で使用することを特徴とする請求項
６記載の半固形製剤の製造方法。
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