JPH0460997B2 - - Google Patents

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JPH0460997B2
JPH0460997B2 JP57225273A JP22527382A JPH0460997B2 JP H0460997 B2 JPH0460997 B2 JP H0460997B2 JP 57225273 A JP57225273 A JP 57225273A JP 22527382 A JP22527382 A JP 22527382A JP H0460997 B2 JPH0460997 B2 JP H0460997B2
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Susumu Matsushita
Masami Eigyo
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Shionogi and Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式 ［式中 R1は水素、アルキル、フエニルアルキル、ア
ルカノイルまたはアルコキシカルボニル、 R2は水素、ヒドロキシまたはアセトキシ、 R3はアルキル、フエニルアルキル、フエニル
またはモノ−もしくはジ−ハロフエニル、 Ｘは水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、
ニトロ、トリフルオロメチルまたはジアルキルア
ミノ、 ｍおよびｎは１または２の整数をそれぞれ表わ
す。］ で示される化合物またはその製薬上許容される塩
に関する。 上記定義に用いた用語について具体例を挙げる
と、 アルキルとしては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルなど
のC1−C5アルキル； アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオ
キシ、イソペンチルオキシなどのC1−C5アルコ
キシ； ジアルキルアミノとしては、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルア
ミノ、ジペンチルアミノなどのC2−C10ジアルキ
ルアミノ； フエニルアルキルとしては、ベンジル、フエネ
チル、フエニルプロピル、フエニルブチル、フエ
ニルペンチルなどのフエニル−C1−C5アルキ
ル； モノハロフエニルとしては、ｏ−、ｍ−もしく
はｐ−フルオロフエニル、クロロフエニル、ブロ
モフエニル、ヨウドフエニルなど； ジハロフエニルとしては、ハロゲンが任意の位
置に置換しているジフルオロフエニル、ジクロロ
フエニル、ジブロモフエニル、フルオロクロロフ
エニル、クロロブロモフエニル、クロロヨウドフ
エニルなど； アルカノイルとしては、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロ
イル、バレリル、イソバレリルなどのC1−C5ア
ルカノイル； アルコキシカルボニルとしては、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ
ニル、ペンチルオキシカルボニルなどのC1−C5
アルコキシカルボニル； アミノ保護基としてはベンジルオキシカルボニ
ル、トリチル、ｔ−ブトキシカルボニルなど通常
ペプチド化学に使用されるアミノ保護基； ハロゲンとしては、フツ素、塩素、臭素、ヨウ
素など。 目的物質（）の製薬上許容される塩として
は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸など
の無機酸の塩、酢酸、クエン酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、コハク酸、酒石酸、ケイヒ酸、安息香
酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩が例示さ
れる。 目的物質（）は下記の反応式図に従つて製造
される：
【表】 ルートＡ 原料物質（）にアンモニアまたは炭酸アンモ
ニウムなどのアンモニア系試剤を反応させると、
目的物質（ａ）が得られる。本反応は適当な溶
媒（例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒ
ドロフラン、アセトン、メタノールなど）中15〜
150℃、好ましくは40〜90℃で実施される。反応
速度を上昇させるため、予め他の活性の高いハロ
ゲンを含むハロゲン化アルカリ（例えば、ヨウ化
カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウムな
ど）を原料物質（）に反応させて、他の反応性
に富むハロアセチル化合物（ａ）に導いてもよ
い。 なお原料物質（）は対応するアニリノ化合物
（）塩酸塩にハロアセチルハライド（）（例え
ば、クロロアセチルクロリド、臭化アセチルブロ
ミドなど）を反応させて得られる。必要なら、適
当な脱酸剤として有機塩基または無機塩基を添加
してもよい。 ［式中、R1、R3、Ｘ、ｍ、ｎおよびHalは前記
と同意義を有する。］ ルートＢ 原料物質（）にヒドラジンを反応させると、
目的物質（ａ）が得られる。本反応は、ガブリ
エル反応に準じて、適当な溶媒（例えば、メタノ
ール、エタノール、クロロホルム、ベンゼン、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドな
ど）中約30〜160℃、好ましくは45〜100℃で実施
される。場合により、副反応としてスマイルズ転
位が一部生起する短所もあるが、本反応は反応時
間が比較的短い長所をもつ。 原料物質（）は、例えば、有機または無機塩
基の存在下アニリト化合物（）にフタロイルグ
リシルハライド（）を反応させて得られる。本
反応は室温下〜加熱下（例えば、15〜100℃）に
適当な溶媒中実施される。 ［式中、R1、R3、Ｘ、ｍ、ｎおよびHalは前記
と同意義を有する。］ ルートＣ ベンゾジアゼピン（ａ）（Xn＝Ｈ）をニトロ
化すると、対応する７−ニトロ体（ｂ）が得ら
れる。このニトロ化は、ニトロ化剤として濃硫酸
−硝酸の混酸、濃硫酸−硝酸カリウムなど通常の
ニトロ化剤を使用して、−30〜０℃など冷時実施
される。 ルートＤ ３−ヒドロキシベンゾジアゼピン類（ｄ）
は、常法により、例えば、原料物質（ａ）（R1
＝アミノ保護基）をＮ−オキシド化し、無水酢酸
と加熱処理して転位反応により一旦Ｏ−アセテー
ト（ｃ）を導き、次いで、アセチルオキシ基の
加水分解とＮ−アミノ保護基の脱保護を同時に行
う。そのためには、例えば、Ｏ−アセテート（
ｃ）を塩化アルミニウム−アニソール−ニトロメ
タン−塩化メチレンの系で室温程度に反応させれ
ばよい。 ルートＥ Ｎ−アミノ保護基を有するベンゾジアゼピン
（ａ）（R1＝アミノ保護基）を常法により脱保
護反応に付すと、目的物質（ｅ）が得られる。
例えば、ベンジルオキシカルボニルの場合、上記
ルートＤで採用した塩化アルミニウム−アニソー
ル−ニトロメタン−塩化メチレンの系のほか、臭
化水素−酢酸、トリフルオロ酢酸などの強酸を使
用する方法、接触還元などの方法が使用され、ト
リチルの場合には希酢酸と処理する方法が挙げら
れる。 次に原料物質（）は、例えば、ｍ＝２の場合
下記の合成経路で得られる。 ［菅沢ら：J.Am.Chem.Soc.，100，4842（1978）］ 目的物質（）または製薬上許容される塩は抗
うつ剤、抗不安剤などの向精神薬として有用であ
る。薬理試験の結果を以下に示す。
【表】
【表】 これら目的物質（）またはその製薬上許容さ
れる酸付加塩は単独でまたは小麦でんぷん、とう
もろこしでんぷん、じやがいもでんぷん、ゼラチ
ンなどの適当な担体とともに投与される。担体の
選定は好ましい投与方法、有効成分である化合物
の溶解性および製剤上の標準実務によつて決定さ
れる。製剤の態様としては錠剤、カプセル、ピ
ル、懸濁剤、シロツプ剤、粉剤、溶液、座剤など
が挙げられる。これらの製剤は常法により調整さ
れる。抗うつ剤または抗不安剤として使用する場
合目的物質（）またはその塩のヒト（成人）に
対する経口での投与量は約１〜300mg／日である。 以下に本発明の実施例および参考例を示す。 実施例 １ ４−（４−クロロ−２−ベンゾイルアニリノ）−
１−フエネチルピペリジン塩酸塩2.85ｇ（5.9ミ
リモル）とクロロアセチルクロリド0.94ml（5.9
×２ミリモル）をアセトニトリル20ml中１時間加
熱還流する。溶媒と過剰の試薬を減圧留去したの
ち、残渣にヨウ化ナトリウム2.6ｇ（5.8×３ミリ
モル）およびアセトニトリル50mlを加え、浴温70
℃で2.5時間加熱撹拌する。冷後、反応液に炭酸
アンモニウム６ｇを加え、室温に10日間撹拌す
る。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、塩化
メチレンで抽出する。塩化メチレン層を水洗し、
無水炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣を
アルミナによるカラムクロマトグラフイーに付
し、５％酢酸エチル含有ベンゼンで溶出し、溶出
液を減圧濃縮し、油状物2.28ｇを得る。これを再
び同じクロマトグラフイーに付して精製し、油状
物として７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−
（１−フエネチル−４−ピペリジニル）−５−フエ
ニル−2H−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン1.75ｇ（67％）を得る。これを蓚酸と処理する
と、融点217−219℃（分解）の結晶として蓚酸塩
（エタノールから結晶化）2.18ｇを得る。 元素分析 C28H28N3OCl・C2H2O4・0.5H2Oとし
て 計算値：Ｃ，64.68；Ｈ，5.61；Ｎ，7.54； Cl，6.36（％） 実測値：Ｃ，64.29；Ｈ，5.51；Ｎ，7.33； Cl，6.68（％） 中間体クロロアセトアミド塩酸塩：融点235−
238℃（分解）。 実施例 ２−４ 以下実施例１と同様に反応処理し、下記の中間
体（ａ）および目的物質（ｆ）を得る。
【表】 ４−［２−（２−クロロベンゾイル）−４−クロ
ロアニリノ］−１−メチルピペリジン1.5ｇ（4.13
ミリモル）とフタロイルグリシルクロリド1.85ｇ
（4.13×２ミリモル）をアセトニトリル20ml中48
時間加熱還流する。アセトニトリルを減圧留去
し、残渣に氷−2N水素化ナトリウム混合液とベ
ンゼンを加え、室温で30分間撹拌する。ベンゼン
層を分液し、水層をさらにベンゼンで抽出する。
ベンゼン層を合し、水洗し、無水炭酸カリウム上
で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をアルミナによる
カラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン溶出
液の後半部および塩化メチレン溶出液を減圧濃縮
する。残渣を塩化メチレン−アセトンより結晶化
し、融点215−216℃の結晶としてＮ−［４−クロ
ロ−２−（２−クロロベンゾイル）フエニル］−Ｎ
−［４−（１−メチルピペリジニル）］−フタロイル
グリシンアミド926mg（収率65％）を得る。 元素分析 C29H25N3O4Cl2として 計算値：Ｃ，63.28；Ｈ，4.58； Ｎ，7.64；Cl，12.88（％） 実測値：Ｃ，63.44；Ｈ，4.49； Ｎ，7.66；Cl，13.01（％） IR，νCHCl3 max：1780，1720，1670cm-1 NMR，δCDCl3 ppm：2.2（ｓ，NCＨ 3）3.9，4.5（ｑ，
Ｊ＝16Hz，COCＨ 2N） 上記生成物1.47ｇ（2.67ミリモル）と80％ヒド
ラジン水和物0.39ml（2.67×３ミリモル）を95％
エタノール中30分間加熱還流する。冷後、反応液
にベンゼンを加え、析出する結晶を去する。
液を減圧濃縮し、残渣をアルミナによるカラムク
ロマトグラフイーに付し、ベンゼン溶出液および
50％酢酸エチル含有ベンゼン溶出液を減圧濃縮
し、残渣をエーテルから再結晶し、融点146−147
℃の結晶として７−クロロ−５−（２−クロロフ
エニル）−１，３−ジヒドロ−１−（１−メチル−
４−ピペリジニル）−2H−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン694mg（収率65％）を得る。 元素分析 C21H21N3OCl2として 計算値：Ｃ，62.69；Ｈ，5.26； Ｎ，10.44；Cl，17，63（％） 実測値：Ｃ，62.87；Ｈ，5.21； Ｎ，10.49；Cl，17.52（％） なお５％メタノール含有ベンゼン溶出液からス
マイルズ転位生成物として融点181−182℃の結晶
151mg（収率14％）を得る（塩化メチレン−エー
テルから結晶化）。 Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２−
［４−クロロ−２−（２−クロロベンゾイル）アニ
リノ］アセタミド 元素分析 C21H23N3O2Cl2として 計算値：Ｃ，60.00；Ｈ，5.51； Ｎ，10.00；Cl，16.87（％） 実測値：Ｃ，60.02；Ｈ，5.42； Ｎ，9.94；Cl，16.80（％） 実施例 ６−22 以下実施例５と同様に反応処理し、下記の中間
体（）および目的物質（）を得る。
【表】
【表】
【表】
(a) ４−［４−クロロ−２−（２−フルオロベンゾ
イル）アニリノ］−１−メチルピペリジン5.21
ｇ（15ミリモル）とクロロ炭酸エチル4.30ml
（15×３ミリモル）をジイソプロピルエチルア
ミン2.61ml（15ミリモル）の存在下ベンゼン50
ml中１時間加熱還流する。冷後、反応液に氷水
を加え、ベンゼン層を分液し、水洗し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮し、結晶
性残渣6.35ｇを得る。本品をエーテル−石油エ
ーテルから再結晶し、融点112−114℃の結晶と
して４−［４−クロロ−２−（２−フルオロベン
ゾイル）アニリノ］−１−エトキシカルボニル
ピペリジンを得る。 元素分析 C21H22N2O3ClFとして 計算値：Ｃ，62.29；Ｈ，5.48； Ｎ，6.92；Cl，8.76；Ｆ，4.69（％） 実測値：Ｃ，62.24；Ｈ，5.33； Ｎ，6.94；Cl，8.59；Ｆ，4.98（％） IR，νCHCl3 max：3305（NH），1693，1625（Ｃ＝
Ｏ）cm-1 (b) 上記(a)の生成物6.35ｇを農塩酸25mlと水25ml
の混合液中20時間加熱還流する。反応液を減圧
濃縮し、４−［４−クロロ−２−（２−フルオロ
ベンゾイル）アニリノ］ピペリジン塩酸塩5.51
ｇを得る。融点225〜228℃。 (c) この塩酸塩5.51ｇをジオキサン50mlと2N水
酸化ナトリウム溶液19mlの混合液に懸濁させ、
氷冷撹拌下クロロ炭酸ベンジル４ml（12.7×
2.2ミリモル）のジオキサン10ml溶液を滴下し、
室温に30分間撹拌する。反応液に水を加え、ベ
ンゼンで抽出する。ベンゼン層を水洗し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。
残渣7.74ｇをローバーカラム（Lober
Column）Ｂで精製し、酢酸エチル−塩化メチ
レン（１：10）にて溶出させる。溶出液を減圧
濃縮し、油状物として４−［４−クロロ−２−
（２−フルオロベンゾイル）アニリノ］−１−ベ
ンジルオキシカルボニルピペリジン5.93ｇを得
る。 IR，νCHCl3 max：3330（NH），1690，1625（Ｃ＝
Ｏ）cm-1 (d) 上記(c)の生成物5.93ｇ（12.7ミリモル）とク
ロロアセチルクロリド2.0ml（12.7×２ミリモ
ル）との混合物をベンゼン50ml中20時間加熱還
流する。反応液を減圧濃縮すると、白色粉末と
して４−［Ｎ−クロロアセチル−４−クロロ−
２−（２−フルオロベンゾイル）アニリノ］−１
−ベンジルオキシカルボニルピペリジン6.9ｇ
を得る。 1H NMR，δCDCl3 ppm：3.73，4.00（ABq，Ｊ＝
12Hz，COCH2Cl，5.0（2H，ｓ，OCH2Ph） (e) この生成物6.9ｇ（12.5ミリモル）とヨウ化
ナトリウム2.2ｇ（12.5×1.2ミリモル）との混
合物をアセトニトリル50ml中70℃で１時間加熱
する。反応液を減圧濃縮し、残渣をベンゼンで
抽出する。ベンゼン層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して４−［Ｎ−
ヨードアセチル−４−クロロ−２−（２−フル
オロベンゾイル）アニリノ］−１−ベンジルオ
キシカルボニルピペリジン8.1ｇを得る。 1H NMR，δCDCl3 ppm：3.33，3.80（ABq，Ｊ＝
10Hz，COCH2I） 上記の生成物8.1ｇ、炭酸アンモニウム14ｇ、
アセトニトリル20mlからなる混合物を封管中浴
温50℃にて60時間加熱する。冷後、反応液に水
を加え、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレ
ン層を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧濃縮する。残渣をローバーカラム
（Lober Column）Ｂを用いて精製し、10−20
％酢酸エチル含有塩化メチレンで溶出し、白色
粉末として１−（１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−ピペリジニル）−７−クロロ−１，３
−ジヒドロ−５−（２−フルオロフエニル）−
2H−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
2.89ｇを得る。全収率45％。 (f) 上記の生成物2.89ｇ（5.71ミリモル）、アニ
ソール3.72ml（5.71×６ミリモル）、塩化アル
ミニウム4.57ｇ（5.7×６ミリモル）、塩化メチ
レン50mlおよびニトロメタン50mlからなる混合
物を室温下に20時間撹拌する。反応液に氷水を
加え、エーテルで抽出する。エーテル層を希塩
酸で抽出し、水層を2N水酸化ナトリウムで中
和し、さらにエーテルで抽出する。エーテル層
を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧濃縮する。残渣2.04ｇをメタノール−酢酸
エチルから再結晶し、融点197−199℃（分解）
の結晶として７−クロロ−１，３−ジヒドロ−
５−（２−フルオロフエニル）−１−（４−ピペ
リジニル）−2H−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン1.61ｇを得る。 元素分析 C20H19N3OClFとして 計算値：Ｃ，64.60；Ｈ，5.15； Ｎ，11.30；Cl，9.54；Ｆ，5.11（％） 実測値：Ｃ，64.39；Ｈ，5.17； Ｎ，11.07；Cl，9.42；Ｆ，4.91（％） 臭化水素酸塩、融点261−262℃（分解） 実施例 24−25 以下、実施例23と同様に反応を行い、下記の生
成物を得る：
【表】 実施例 26−28 以下実施例23および一部実施例５（ガブリエル
反応の部分）に準じて反応を実施し、下記の生成
物を得る。
【表】
【表】
(a) ３−（４−クロロアニリノ）ピロリジン−１
−カルボン酸エチル7.20ｇを濃塩酸72mlと20時
間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残渣を
メタノール−イソプロパノールから結晶化して
融点120−143℃の結晶として３−（４−クロロ
アニリノ）ピロリジン・２塩酸塩6.99ｇを得
る。収率96％。 (b) 上記生成物2.70ｇ（10ミリモル）、２−クロ
ロベンゾニトリル2.75ｇ（20ミリモル）および
トルエン20mlからなる懸濁液に1.23M三塩化ホ
ウ素のトルエン溶液20mlを加えて、１時間加熱
還流する。反応液から溶媒を常圧留去し、残渣
を150℃で20時間加熱する。冷後、2N塩酸20ml
および水20mlを加え、浴温100℃で30分間加熱
撹拌する。反応液を塩化メチレンで抽出し、有
機層を2N塩酸および希アンモニア水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して油
状物として粗製の３−［４−クロロ−２−（２−
クロロベンゾイル）アニリノ］ピロリジンを得
る。 (c) 上記生成物を実施例19(c)に準じて、クロロ炭
酸ベンジル1.4ml、1N水酸化ナトリウム溶液10
ml、テトラヒドロフラン30mlで処理し、得られ
る粗製物をローバーカラム（Lober Column）
Ｂを用いて精製する。ベンゼン−酢酸エチル
（９：１）で溶出させ、油状物として３−［４−
クロロ−２−（２−クロロベンゾイル）アニリ
ノ］−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン1.78ｇを得る。収率38％。 IR，νCHCl3 max：3400（NH），1690，1625（Ｃ＝
Ｏ）cm-1 1H NMR，δCDCl3 ppm：1.7−4.2（ｍ，
aliphaticH），5.12（2H，ｓ，OCH2Ph），6.6
−7.5（ｍ，aromatic Ｈ），9.1（1H，ｄ，Ｊ
＝６Hz，ＮＨ） (d)〜(f)以下の反応は実施例23に準じて行い、
下記の生成物を得る。
【表】
１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１，
３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフエニル）−
2H−１，４−ベンズジアゼピン−２−オン
2.09ｇ（5.95ミリモル）を−８℃を冷却下濃硫
酸10mlに加えたのち、硝酸カリウム571mg
（5.95×0.95ミリモル）の濃硫酸５ml溶液を同
温にて滴下し、−５℃で６時間、さらに室温で
15時間放置する。反応液を氷200ｇにあけ、濃
アンモニアで中和し、塩化メチレンで抽出す
る。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮する。残渣をアルミナにてカ
ラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エチルで
溶出する。溶出液を減圧濃縮し、残渣を塩化メ
チレン−エーテルから結晶化して融点199−201
℃（分解）の結晶として７−ニトロ−１−（１
−メチル−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒ
ドロ−５−（２−フルオロフエニル）−2H−１，
４−ベンズジアゼピン−２−オン544mgを得る。
収率23％。 IR，νCHCl3 max：1670，1375cm-1 1H NMR，δCDCl3 ppm：2.27（ｓ，NCH3），
3.79，4.84（ｑ，Ｊ＝10Hz，COCH2N） (a) １−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−
ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−５−（２−
フルオロフエニル）−2H−１，４−ベンズジア
ゼピン−２−オン4.20ｇ（8.91ミリモル）を酢
酸50mlに溶かし、30％過酸化水素3.5ml（8.91
×4.5ミリモル）を加え、浴温65℃で16時間加
温する。冷後、反応液に亜硫酸水素ナトリウム
3.5ｇを加え、約1/4量まで減圧濃縮する。濃縮
液を氷−アンモニア水で中和し、塩化メチレン
で抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリ
カゲルにてカラムクロマトグラフイーに付し、
酢酸エチル−ベンゼン（１：１）で溶出する。
溶出液を減圧濃縮し、油状物としてＮ−オキシ
ド4.31ｇを得る。収率99％。 IR，νCHCl3 max：1680cm-1 1HNMR，δCDCl3 ppm：4.6（2H，ｓ，COCH2N
→Ｏ），5.1（2H，ｓ，OCH2Ph） (b) 上記のＮ−オキシド4.31ｇと無水酢酸25mlと
からなる混合物を浴温140℃で１時間加熱する。
反応液から無水酢酸を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルにてカラムクロマトグラフイーに付し、
塩化メチレン：酢酸エチル（５：１）で溶出す
る。溶出液を減圧濃縮すると、油状物として３
−アセトキシ体4.04ｇを得る。収率：86％。 IR，νCHCl3 max：1636，1692cm-1 1HNMR，δCDCl3 ppm：2.26（3H，ｓ，
OCOCH3），5.10（2H，ｓ，OCH2Ph），5.90
（1H，ｓ，
【式】） (c) 上記の３−アセトキシ体4.04ｇを、実施
例23(f)と同様に、塩化アルミ、アニソール、ニ
トロメタン、塩化メチレンの系で反応を行い、
抽出物を塩化メチレン−酢酸エチルから結晶化
して融点190−192℃の結晶として１−（４−ピ
ペリジニル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒ
ドロ−５−（２−フルオロフエニル）−2H−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン2.14ｇを得
る。収率79％。 元素分析 C20H20N3O2Fとして 計算値：Ｃ，67.97；Ｈ，5.70； Ｎ，11.89；Ｆ，5.28（％） 実測値：Ｃ，68.15；Ｈ，5.68； Ｎ，11.83；Ｆ，5.10（％） IR，νCHCl3 max：3450，1670cm-1 1HNMR，δCDCl3 ppm：4.93（1H，ｓ，
【式】） ４−（２−ベンゾイルアニリノ）ピペリジン
−１−カルボン酸エチル2.56ｇを使用して、実
施例23(d)、(e)と同様に、クロロアセチルクロリ
ド、ヨウ化ナトリウム、炭酸アンモニウムとそ
れぞれ反応させ、粉末として１，３−ジヒドロ
−１−（１−エトキシカルボニル−１−ピペリ
ジニル）−５−フエニル−2H−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン2.27ｇを得る。 元素分析 C23H25N3O3として 計算値：Ｃ，69.88；Ｈ，6.54； Ｎ，10.58（％） 実測値：Ｃ，70.57；Ｈ，6.44； Ｎ，10.74（％） IR，νCHCl3 max：1678cm-1 1HNMR，δCDCl3 ppm：1.23（ｔ，Ｊ＝7Hz，
OCH2CH3），３，81，4.79（ｑ，Ｊ＝10Hz，
COCH2N） 下記の中間生成物を得る： (a) クロロアセチル体：油状物、IR，νCHCl3 max：1665，1690cm-1 (b) ヨードアセチル体：単離せずに(c)に使用。 実施例23(d)、(e)と同様に反応を行い、下記の生
成物を得る：
【表】 (a) ４−（２−ベンゾイルアニリノ）ピペリジン
2.8ｇを無水酢酸５mlに溶かし、室温にて30分
間放置する。反応液に氷と炭酸カリウム水溶液
を加えて、30分間撹拌して中和し、エーテルで
抽出する。エーテル層を水洗し、減圧濃縮す
る。残渣をローバーカラム（Lober Column）
Ｂを用いて精製し、酢酸エチルで溶出する。溶
出液を減圧濃縮し、油状物としてＮ−アセチル
体3.0ｇを得る。 IR，νfilm max：3300〜3400，1680cm-1 (b)〜(d)Ｎ−アセチル体を、実施例23(d)〜(e)と
同様に反応を行い、生成物を塩化メチレン−イ
ソプロパノールから結晶化し、融点208〜209℃
の結晶として１，３−ジヒドロ−１−（１アセ
チル−４−ピペリジニル）−５−フエニル−2H
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン2.1ｇ
を得る。 元素分析 C22H23O2として 計算値：Ｃ，73.10；Ｈ，6.41； Ｎ，11.63（％） 実測値：Ｃ，73.06；Ｈ，6.34； Ｎ，11.57（％） IR，νCHCl3 max：1675，1632cm-1 1 HNMR，δCDCl3 ppm：2.08（ｓ，NCOCH3），3.70，
4.69（ｑ，Ｊ＝10Hz，COCH2N） なお下記の中間生成物を得る： (b) クロロアセチル体：融点182−184℃ (c) ヨードアセチル体：単離せずに(d)に使用。 実施例26(e)で得られた１−（１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−ピペリジニル）−１，３−ジ
ヒドロ−５−フエニル−2H−１，４−ベンゾジ
アゼピン−１−オン17.6ｇにトリフルオロ酢酸53
mlを加え、２時間加熱還流する。反応液を減圧濃
縮する。残渣にエーテル100mlと水150mlを加え、
エーテル可溶部を分液除去する。水層をアンモニ
アアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出する。塩
化メチレン層を水洗し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、活性炭で脱色し、減圧濃縮する。残渣
を90％エタノール60mlに溶かし、濃臭化水素酸
4.4mlを加え、放置する。析出する結晶をメタノ
ールから再結晶し、融点282−283℃（分解）の結
晶として１−（４−ピペリジニル）−１，３−ジヒ
ドロ−５−フエニル−2H−１，４−ベンゾジア
ゼピン−１−オン臭化水素酸塩12.4ｇを得る。 元素分析 C20H21N3O・HBrとして 計算値：Ｃ，6000；Ｈ，5.54； Ｎ，10.50；Br，19.96（％） 実測値：Ｃ，59.98；Ｈ，5.60； Ｎ，10.59；Br，20.12（％） 製剤例 実施例23の化合物 30ｇ 小麦でんぷん 240ｇ 乳 糖 240ｇ これらを混合し、５％ゼラチン溶液の必要量を
加え、顆粒化し、乾燥し、ふるいにかける。得ら
れる顆粒をタルク30ｇと混合し、それぞれ有効成
分10mgを含有する重量180mgの錠剤3000錠とする。 参考例 １ ４−クロロアニリン4.59ｇ（30×1.2ミリモル）
と１−メチル−４−オキソピペリジン3.39ｇ（30
ミリモル）をベンゼン12mlに溶かし、モレキユラ
ーシーブ4A6ｇを加え、20時間加熱還流する。冷
後、反応液にエーテルを加え、モレキユラーシー
ブを去する。液を減圧濃縮し、残渣を95％エ
タノール50mlに溶かし、氷冷下に水素化ホウ素ナ
トリウム0.6ｇ（15ミリモル）を加え、室温下に
５時間撹拌する。反応後に水を加え、エタノール
を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽出する。
塩化メチレン層を水洗し、無水炭酸カリウム上で
乾燥し、減圧濃縮する。残渣を蒸留し、沸点130
−150℃／１mmHgの粗生成物5.89ｇを得る。これ
をエーテル−石油エーテルから再結晶し、融点91
−92℃の結晶として４−（４−クロロアニリノ）−
１−メチルピペリジン5.25ｇを得る。収率78％。 元素分析 C12H17N2Clとして 計算値：Ｃ，64.13；Ｈ，7.63； Ｎ，12.47；Cl，15.78（％） 実測値：Ｃ，64.13；Ｈ，7.80； Ｎ，12，46；Cl，15.90（％） IR，νCHCl3 max：3325（NH）cm-1 参考例 ２−13 以下、参考例１と同様に反応を行い、下記の生
成物を得る。
【表】 参考例 14 ４−アミノ−１−メチルピペリジン4.82ｇ
（32.3ミリモル）と４−フルオロニトロベンゼン
4.56ｇ（32.3ミリモル）とからなる混合物を油浴
上100℃で７時間加熱する。冷後、反応液に2N塩
酸20mlと水20mlを加え、エーテルで洗浄する。塩
酸層を濃アンモニアで中和し、塩化メチレンで抽
出する。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をエー
テル−石油エーテルから結晶化し、融点153−155
℃の結晶として４−（４−ニトロアニリノ）−１−
メチルピペリジン4.27ｇを得る。収率56％。 元素分析 C12H17N3O2として 計算値：Ｃ，61.25；Ｈ，7.28；Ｎ，17.86（％） 実測値：Ｃ，61.43；Ｈ，7.26；Ｎ，17.86（％） 参考例 15 (a) ３−オキソ−１−ピペリジン−１−カルボン
酸エチル６ｇ（35ミリモル）のメタノール溶液
60mlに水素化ホウ素ナトリウム1.34ｇ（35ミリ
モル）を加え、室温下に１時間加熱撹拌する。
反応液に氷水を加え、塩化メチレンで抽出す
る。有機層を無水炭酸カリウム上で乾燥し、減
圧濃縮し、油状物として３−ヒドロキシピペリ
ジン−１−カルボン酸エチル6.03ｇを得る。 (b) 上記の生成物をピリジン40mlに溶かし、氷冷
下にメシルクロリド3.2ml（35×1.2ミリモル）
を加え、室温下に20時間放置する。反応液に氷
水を加え、エーテルで抽出する。有機層を水洗
し、芒硝で乾燥し、減圧濃縮し、油状物として
３−メシルオキシピペリジン−１−カルボン酸
エチル8.7ｇを得る。 IR，νfilm max：1690（Ｎ−COOEt），1350，1180
（CSO2） 1HNMR，δCDCl3 ppm：3.05（3H，ｓ，
OSO2CH3） (c) 上記の生成物8.7ｇ（35ミリモル）と４−ク
ロロアニリン13.3ｇ（35×３ミリモル）とから
なる混合物を160にて30分間加熱する。冷後、
反応液に氷水を加え、エーテルで抽出する。エ
ーテル層を水洗し、芒硝で乾燥し、減圧濃縮
し、さらに減圧蒸留して過剰の４−クロロアニ
リンを除去する。残渣をローバーカラム
（Lober Column）Ｂを用いて精製し、クロロ
ホルム：酢酸エチル（10：１）で溶出する。溶
出液を濃縮し、油状物として３−（４クロロア
ニリノピペリジン）−１−カルボン酸エチル
4.87ｇを得る。 (d) 水素化リチウムアルミニウム1.96ｇ（17.2×
３ミリモル）のエーテル懸濁液50mlに氷冷下上
記の生成物4.87ｇのエーテル溶液20mlを滴下
し、撹拌下に30分間還流する。冷後、反応液に
含水エーテル、次いで6N水酸化ナトリウム水
溶液４mlを加え、不溶物を去する。エーテル
層を減圧濃縮し、油状物として３−（４−クロ
ロアニリノ）−１−メチルピペリジン3.91ｇを
得る。 収率100％。 IR，νfilm max：3270（NH）cm-1 1HNMR，δCDCl3 ppm：1.2〜4.0（ｍ，aliphatic
Ｈ），2.3（ｓ，NCH3），6.4〜7.3（ｍ，
aromatic Ｈ） 参考例 16 ３−ピロリドン−１−カルボン酸エチルを使用
して、参考例15と同様に反応を行い、下記の生成
物を得る。
【表】 参考例 17 ４−アニリノ−１−メチルピペリジン4.79ｇ
（25ミリモル）のトルエン溶液40mlを氷冷撹拌下
2.03M三塩化ホウ素・トルエン溶液14.8ml（25×
1.2ミリモル）に滴下し、１時間撹拌下に加熱還
流する。反応液からトルエンを常圧留去し、残渣
に２−クロロベンゾニトリル6.88ｇ（25×２ミリ
モル）を加え、浴温150℃で15時間加熱撹拌する。
冷後、反応液に2N塩酸15mlと水30mlを加え、100
℃で20分間加熱撹拌する。冷後、反応液をエーテ
ルで洗浄し、水層を濃アンモニア水で中和し、塩
化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を無水炭
酸カリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をア
ルミナにてカラムクロマトグラフイーに付し、塩
化メチレンで溶出する。溶出液を濃縮し、残渣を
エーテル−石油エーテルから結晶化し、融点128
−129℃の結晶として４−［２−（２−クロロベン
ゾイル）アニリノ］−１−メチルピペリジン8.15
ｇを得る。 収率99％ 元素分析 C19H21N2OClとして 計算値：Ｃ，69.39；Ｈ，6.44； Ｎ，8.52；Cl，10.78（％） 実測値：Ｃ，69.43；Ｈ，6.36； Ｎ，8.49；Cl，10.92（％） 参考例 18−36 以下、参考例17と同様に反応を行い、下記の生
成物を得る。
【表】
【表】
【表】 参考例 35 2.03M三塩化ホウ素−ジクロロエタン溶液11.8
ml（20×1.2ミリモル）に氷冷撹拌下４−アニリ
ノ−１−メチルピペリジン3.81ｇ（20ミリモル）
のジクロロエタン溶液38mlを滴下したのち、アセ
トニトリル2.1ml（20×1.2ミリモル）を加え、20
時間加熱還流する。冷後、反応液に2N−塩酸15
mlと水30mlを加え、100℃で20分間撹拌する。冷
後、反応液に濃アンモニア水を加え、分液する。
有機層を水洗し、炭酸カリウム上で乾燥し、減圧
濃縮すると、油状物として４−（２−アセチルア
ニリノ）−１−メチルピペリジン4.41ｇを得る。
収率95％。 IR，νfilm max：3260（NH），1630（CO）cm-1 1 HNMR，δCDCl3 ppm：1.5〜3.7（ｍ，aliphatic
Ｈ）、2.3（ｓ，NCH3），2.55（ｓ，COCH3），6.4
〜7.8（ｍ，aromaticH），9.0（1H，ｄ，Ｊ＝６
Hz，NH） 参考例 36 以下参考例35と同様に反応処理を行い、下記生
成物を得る。 融点117−118℃；収率56％。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ｒは水素、C1〜5アルキル、フエニル
    （C1〜5）アルキル、C1〜5アルカノイルまたはC1〜5
    アルコキシカルボニル、Ｘは水素、ハロゲン、
    C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、トリフ
    ルオロメチルまたはジ（C1〜5）アルキルアミノ、
    Ｙは水素またはハロゲンを表わす。］ で示される化合物またはその製薬上許容される
    塩。
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