ES2319879T3 - 4-(2-furoil)aminopiperidinas novedosas, productos intermedios en la sintesis de las mismas, procedimiento para producir las mismas y uso medico de las mismas. - Google Patents

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Ryuuta Fukutomi
Hitoshi Inoue
Koji Kawamura
Takuya Kishimoto
Masashi Suzuki
Rie Shibayama
Kazuko Kojima
Kouichirou Hagihara
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Abstract

Compuesto representado por la fórmula general (I): ** ver fórmula** en la que X es CH o N; e Y es un grupo de fórmula general (II:)** ver fórmula** o un grupo de fórmula general (II-a):** ver fórmula** o un grupo de fórmula general (III): ** ver fórmula** en la que a, b y c son cada uno un número entero de 0-6 Z es CH2 o NH; W es O o S T es O o N-R 15 en el que R 15 es H, un grupo alquilo C1-C6, un grupo bencilo o un grupo fenetilo; R 1 es H, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo 2-fenil-1,3dioxan-5-ilo, un grupo 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilo, o un grupo de fórmula general (IV):** ver fórmula** en la que d es un número entero de 0-6; y R 3 , R 4 y R 5 pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independientemente H, -(CH 2) eR 6 o -(CH 2) fCONR 7 R 8 en los que e y f son cada uno un número entero de 0-6; R 6 es un grupo hidroxilo, un grupo alcanoiloxilo C1-C6, un grupo benzoiloxilo, un grupo 2-furoiloxilo, un grupo alcoxi(C1-C6)-alcoxilo C1-C6, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilfenoxilo, un grupo carboxifenoxilo, un grupo dicarboxifenoxilo, un grupo dialcoxi(C1-C6)carbonilfenoxilo, un grupo dihidroxialquil(C1-C6)fenoxilo, un grupo amino, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilamino, un grupo alquilsulfonamido C1-C6, un grupo bencenosulfonamido, un grupo p-toluenosulfonamido, un grupo p-halobenceno-sulfonamido, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo ácido carbohidroxámico, un grupo éster alquílico C1- C6 de ácido carbohidroxámico, un grupo ciano, un grupo 1H-tetrazol-5-ilo, un grupo 1-(alquil C1-C6)-1H-tetrazol-5ilo, un grupo 2-(alquil C1-C6)-2H-tetrazol-5-ilo, un grupo N 2 -hidroxicarbamidoílo, un grupo N 1 -(alcoxi(C1-C6)carbonil)-N 2 -hidroxicarbamidoílo, un grupo 2H-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, un grupo 2H-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, un grupo guanidino, un grupo dialcoxi(C1-C6)carbonilguanidino o un grupo morfolinocarbonilo; y R 7 y R 8 pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independientemente H, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcanoiloxi(C1-C6) alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo bis(alcanoiloxi(C1-C6)alquil(C1-C6))metilo, un grupo bis (hidroxialquil(C1-C6))metilo, un grupo tris(alcanoiloxi(C1-C6)alquil(C1-C6))metilo, un grupo tris(hidroxialquil(C1- C6))-metilo, un grupo carboxialquilo C1-C6, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilalquilo C1-C6, un grupo N,N-bis(alcanoiloxi(C1-C6)alquil(C1-C6))carbamoil-alquilo C1-C6, un grupo N,N-bis(carboxialquil(C1-C6))carbamoil-alquilo C1-C6, un grupo alquilsulfonilo C1-C6, un grupo carboxifenilo o un grupo pirazinilo; y R 2 es H o un grupo de fórmula general (IV) anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

4-(2-furoil)aminopiperidinas novedosas, productos intermedios en la síntesis de las mismas, procedimiento para producir las mismas y uso médico de las mismas.
Campo técnico
Esta invención se refiere a 4-(2-furoil)aminopiperidinas novedosas y a procedimientos para prepararlas, a productos intermedios para sintetizarlas y a procedimientos para prepararlos, así como a medicamentos que las contienen, más específicamente, a su uso como antagonistas de opioides \mu.
Técnica anterior
Los receptores opioideos son los receptores a los que se unen de manera específica fármacos que tienen acción similar a la morfina y se encuentran en el sistema nervioso central o sistema nervioso intestinal. Se sabe que los receptores opioideos incluyen los tres tipos de \mu, \delta y \kappa, en los que la estructura primaria de cada receptor se ha dilucidado mediante clonación de ADNc (Wang J-B, FEBS Lett, 338: 217-222, 1994, Simonin F, Mol Pharmacol, 46: 1015-1021, 1994, Simonin F, Proc Natl Acad Sci USA, 92: 7006-7010, 1995). Las actividades farmacológicas de estos receptores opioideos difieren, dependiendo de los tipos de receptores (Martin WR, J Pharmacol Exp Ther. 197: 517-532, 1976). Los receptores \mu están implicados en analgesia, depresión respiratoria, euforia, dependencia psicosomática, tolerancia, depresión por enterocinesia, bradicardia, estreñimiento, miosis, etc. Por otro lado, los receptores \delta están implicados en analgesia, dependencia psicosomática, reacción emocional, etc. Los receptores \kappa están implicados en analgesia, sedación, euforia, diuresis, aversión, miosis, etc.
La morfina es un agonista de receptores \mu representativo (Wood PL, Neuropharmacology, 20: 1215-1220, 1981) y se ha usado para aquellos pacientes con dolor carcinomatoso o dolor postoperatorio como un potente analgésico. Sin embargo, la morfina ejerce actividad analgésica, mientras que produce efectos secundarios tales como estreñimiento, náuseas/vómitos, somnolencia, alucinaciones/confusión, depresión respiratoria, xerostomía/sequedad de la boca, transpiración, picazón, disuria, inestabilidad/mareos y mioclonía. De estos efectos secundarios, pueden aparecer frecuentemente estreñimiento, náuseas/vómitos, y también se observa muy frecuentemente picazón en la administración intratecal o epidural (Guidelines for Alleviation of Carcinomatous Pain, Ed. por la Alleviation Medical Society of Japan, "the Committee for Drafting Guidelines for Alleviation Carcinomatous Pain", Department of Publication of Medical Books, SINKO-SYUPPAN KOUEKI Co., Ltd., 68-78, 2000).
Péptido opioideo es un nombre genérico para el grupo de péptidos que tienen acción similar a la morfina y que se unen a receptores opioideos, y los péptidos opioideos que se encuentran en el sistema nervioso central y los tejidos periféricos (intestino, glándula suprarrenal, etc.) se denominan "péptidos opioideos endógenos." La \beta-endorfina, encefalina y dinorfina se conocen como péptidos opioideos endógenos. De estos péptidos, la \beta-endorfina y la encefalina tienen afinidad por los receptores \mu (Opioid Peptides, Ed. por Hiroo IMURA, CHYUGAI IGAKU Co., Ltd., 240-250, 1985). También se ha informado de que la producción y liberación de estos péptidos opioideos endógenos se estimulan en diversos entornos de estrés (en Enkephalins and Endoephins, Ed. por Plotnikoff NP, Plenum, 1986). Esto ha señalado que los péptidos opioideos endógenos pueden ser una causa patógena de estreñimiento idiopático, íleo postoperatorio, íleo paralítico, síndrome del intestino irritable, prurito crónico, etc. (Orwoll ES, Endocrinology, 107: 438-442, 1980, Konturek SJ, Am J Physiol, 238: G384-G389, 1980, Yamaguchi T, Jpn J Pharmacol, 78: 337-343, 1998).
Por tanto, se cree que los antagonistas de receptores \mu son eficaces contra efectos secundarios que se producen por los agonistas de receptores \mu, tales como estreñimiento, náuseas/vómitos y picazón, o enfermedades tales como estreñimiento idiopático, íleo postoperatorio, íleo paralítico, síndrome del intestino irritable y prurito crónico.
Según la solicitud de patente japonesa Kokai número 264460/1988 (documento JP-A-63264460), se ha identificado un fármaco que tiene la acción de inhibir la depresión respiratoria, uno de los efectos secundarios de la morfina, es decir, un antagonista de receptores \mu opioideos, como el compuesto de fórmula (XI), que es un compuesto análogo originado a partir de fentanilo, un agonista de receptores \mu opioideos.
1
Sin embargo, la actividad antagonista de receptores \mu opioideos de este fármaco es débil e insuficiente como agente terapéutico para enterocinesia imperfecta tal como estreñimiento y síndrome del intestino irritable. Por tanto, ha existido una necesidad de antagonistas de receptores \mu opioideos más potentes.
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Descripción de la invención
Los presentes inventores realizaron investigaciones minuciosas para resolver los problemas anteriores y, como resultado, han encontrado que los compuestos de fórmula general (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se describen más adelante, presentan una potente actividad antagonista de receptores \mu opioideos. Los presentes compuestos corresponden a compuestos de fórmula (XI) en la que el grupo 4-metilpiridin-2-ilo se ha convertido estructuralmente en un grupo 5-metilpiridin-2-ilo o un grupo p-tolilo y un grupo cicloalquilo está unido al grupo piperidina en la posición 1 de la misma por medio de un resto espaciador adecuado y los compuestos de fórmula (XI) son análogos a fentanilo tal como se da a conocer en la solicitud de patente japonesa Kokai 284460/1988.
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2 
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3
en la que
X es CH o N; e
Y es un grupo de fórmula general (II):
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4 
\newpage
o un grupo de fórmula general (II-a):
5
o un grupo de fórmula general (III):
6
en la que
a, b y c son cada uno un número entero de 0-6;
Z es CH_{2} o NH;
W es O o S;
T es O o N-R^{15} en el que R^{15} es H, un grupo alquilo C1-C6, un grupo bencilo o un grupo fenetilo;
R^{1} es H, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo, un grupo 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilo,
o un grupo de fórmula general (IV):
7
en la que
d es un número entero de 0-6; y
R^{3}, R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independientemente H, -(CH_{2})_{e}R^{6} o -(CH_{2})_{f}CONR^{7}R^{8} en los que e y f son cada uno un número entero de 0-6; R^{6} es un grupo hidroxilo, un grupo alcanoiloxilo C1-C6, un grupo benzoiloxilo, un grupo 2-furoiloxilo, un grupo alcoxi(C1-C6)-alcoxilo C1-C6, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilfenoxilo, un grupo carboxifenoxilo, un grupo dicarboxifenoxilo, un grupo dialcoxi(C1-C6)alcoxicarbonilfenoxilo, un grupo dihidroxialquil(C1-C6)fenoxilo, un grupo amino, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilamino, un grupo alquilsulfonamido (C1-C6), un grupo bencenosulfonamido, un grupo p-toluenosulfonamido, un grupo p-halobenceno-sulfonamido, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo ácido carbohidroxámico, un grupo éster alquílico C1-C6 del ácido carbohidroxámico, un grupo ciano, un grupo 1H-tetrazol-5-ilo, un grupo 1-(alquil C1-C6)-1H-tetrazol-5-ilo, un grupo 2-(alquil C1-C6)-2H-tetrazol-5-ilo, un grupo N^{2}-hidroxicarbamidoílo, un grupo N^{1}-(alcoxi(C1-C6)carbonil)-N^{2}-hidroxicarbamidoílo, un grupo 2H-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, un grupo 2H-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, un grupo guanidino, un grupo dialcoxi(C1-C6)carbonilguanidino o un grupo morfolinocarbonilo; y
R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independientemente H, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcanoiloxi(C1-C6)alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo bis(alcanoiloxi(C1-C6)alquil(C1-C6))metilo, un grupo bis(hidroxialquil(C1-C6))metilo, un grupo tris(alcanoiloxi(C1-C6)alquil(C6))metilo, un grupo tris(hidroxialquil(C1-C6))metilo, un grupo carboxialquilo C1-C6, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilalquilo C1-C6, un grupo N,N-bis(alcanoiloxi(C1-C6)alquil(C1-C6))carbamoil-alquilo C1-C6, un grupo N,N-bis(carboxialquil(C1-C6))carbamoil-alquilo C1-C6, un grupo alquilsulfonilo C1-C6, un grupo carboxifenilo o un grupo pirazinilo; y
R^{2} es H o un grupo de fórmula general (IV) anterior.
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Además, se ha encontrado también que el grupo de los presentes compuestos presenta selectividad periférica y son medicamentos con menos actividad para el sistema nervioso central y alta selectividad para el tubo digestivo. Por tanto, se cree que las 4-(2-furoil)aminopiperidinas según esta invención son eficaces contra efectos secundarios que se producen por los agonistas de receptores \mu tales como estreñimiento, náuseas/vómitos y picazón o enfermedades tales como estreñimiento idiopático, íleo postoperatorio, íleo paralítico, síndrome del intestino irritable y prurito crónico.
En los compuestos representados por la fórmula general (I), el sustituyente Y porta un grupo seleccionado de un grupo cicloalquilo, un grupo piperidilo o un grupo tetrahidropiranilo, tal como se muestra en las fórmulas generales (II), (II-a) y (III). En las fórmulas generales (II) y (III), b es un número entero de 0-6, de modo que los ejemplos específicos del grupo cicloalquilo pueden incluir grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo.
El grupo cicloalquilo, el grupo piperidilo o el grupo tetrahidropiranilo está unido al grupo piperidilo del compuesto representado por la fórmula general (I) por medio de la estructura que se muestra mediante las fórmulas generales (II), (II-a) y (III). El grupo cicloalquilo, el grupo piperidilo o el grupo tetrahidropiranilo porta un sustituyente tal como se define por R^{1}.
Los ejemplos específicos de R^{1} pueden incluir hidrógeno, un grupo carboxilo, un grupo carboximetilo, un grupo 3-carboxipropilo, un grupo 3,3-bis(carboxi)propilo, un grupo N,N-bis(carboximetil)carbamoilmetilo, un grupo N-(carboximetil)carbamoilmetilo, un grupo N-(2-carboxietil)carbamoilmetilo, un grupo N,N-bis[N,N-bis(carboximetil)carbamoilmetil]carbamoilmetilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo metoxicarbonilmetilo, un grupo 3-metoxicarbonilpropilo, un grupo 3,3-bis(metoxicarbonil)propilo, un grupo 3,3,3-tris(etoxicarbonil)propilo, un grupo N,N-bis(etoxicarbonilmetil)carbamoilmetilo, un grupo N-(etoxicarbonilmetil)carbamoilmetilo, un grupo N-(2-etoxicarboniletil)-carbamoilmetilo, un grupo N-(3-etoxicarbonilpropil)carbamoilmetilo, un grupo N,N-bis[N,N-bis(etoxicarboximetil)carbamoilmetil]carbamoilmetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 3-hidroxipropilo, un grupo 3,3-bis(hidroximetil)propilo, un grupo 5-hidroxi-3,3-bis(hidroximetil)pentilo, un grupo 1,3-dihidroxi-2-propilo, un grupo 6-carboxi-3,3-bis(hidroximetil)hexilo, un grupo 6-metoxicarbonil-3,3-bis(hidroximetil)hexilo, un grupo tris(hidroximetil)metilcarbamoilmetilo, un grupo N,N-bis[tris(hidroximetil)metilcarbamoilmetil]-carbamoilmetilo, un grupo 3-acetoxipropilo, un grupo 3,3-bis-(acetoximetil)propilo, un grupo 3,3-bis(metoximetoximetil)propilo, un grupo 5-acetoxi-3,3-bis(acetoximetil)pentilo, un grupo 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo, un grupo 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilo, un grupo 6-metoxicarbonil-3,3-bis(benzoiloximetil)hexilo, un grupo 2-(2-furoiloxi)etilo, un grupo tris(acetoximetil)metilcarbamoilmetilo, un grupo carbamoilmetilo, un grupo cianometilo, un grupo 2-cianoetilo, un grupo 2-(tetrazolil)etilo, un grupo ácido acetohidroxámico, un grupo N-(t-butoxi)carbamoilmetilo, un grupo 2-aminoetilo, un grupo 2-(t-butoxicarboxamido)etilo, un grupo 2-(metanosulfonamido)etilo, un grupo 2-(p-cloro-bencenosulfonamido)etilo, un grupo 2-(2-metoxicarbonilfenoxi)etilo, un grupo 2-(2-carboxifenoxi)etilo, un grupo 2-(3,5-dicarboxifenoxi)etilo, un grupo 2-(3,5-dimetoxicarbonilfenoxi)etilo, un grupo 2-(3,5-dihidroximetilfenoxi)-etilo, un grupo 2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)etilo, un grupo 2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)etilo, un grupo 2-(N^{1}-metoxicarbonil-N^{2}-hidroxicarbamidoil)etilo, un grupo 2-(1,2-di-metoxicarbonilguanidino)etilo, un grupo metanosulfonilcarbamoilmetilo, un grupo carboxifenilcarbamoilmetilo, un grupo pirazinilcarbamoilmetilo, etc.
Los ejemplos específicos de -(CH_{2})_{a}- en el grupo de fórmula general (II) pueden incluir un enlace simple, un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno, un grupo hexametileno, etc.
Los ejemplos específicos del grupo de fórmula general (II-a) pueden incluir un grupo 2-[4-(2-hidroxietil)tetrahidropiran-4-il]etilo, un grupo 2-[1-bencil-4-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]etilo, etc.
Los ejemplos específicos del grupo de fórmula general (III) pueden incluir un grupo 2-(ciclohexilacetamido)bencilo, un grupo 2-[2-(ciclohexilacetamido)fenil]etilo, un grupo 2-[2-[N-(ciclohexilacetil)carboximetilamino]fenil]etilo, un grupo 2-[2-[N-(ciclohexilacetil)-terc-butoxicarbonilmetilamino]fenil]etilo, un grupo 3-[2-(ciclohexilacetamido)fenil]propilo, un grupo 3-[2-(3-ciclohexilpropionamido)fenil]propilo, un grupo 3-[2-[N-(3-ciclohexilpropionil)carboximetilamino]fenil]propilo, un grupo 3-[2-[N-(3-ciclohexilpropionil)-terc-butoxicarboximetilamino]fenil]propilo, un grupo 3-[2-[N-(3-ciclohexilpropionil)-3-carboxipropilamino]fenil]propilo, un grupo 2-[2-(3-ciclohexilureido)fenil]etilo, un grupo 2-[2-[N-(N-ciclohexil-carbamoil)carboximetilamino]fenil]etilo, un grupo 2-[2-[N-(N-ciclohexilcarbamoil)etoxicarbonilmetilamino]fenil]etilo, un grupo 3-[2-(4-ciclohexilbutiramido)fenil]propilo, un grupo 2-[2-[N-[1-(carboximetil)ciclohexilacetil]carbonilmetilamino]fenil]etilo, un grupo 2-[2-[N-[1-(carboximetil)ciclohexilacetil]etoxicarbonilmetilamino]fenil]etilo, un grupo 2-[2-[1-(carboximetil)ciclohexilacetamido]fenil]etilo, un grupo 2-[2-[1-(metoxicarboximetil)ciclohexilacetamido]fenil]-etilo, un grupo 3-[2-(3-ciclohexilureido)fenil]propilo, un grupo 3-[2-[N-(3-ciclohexiltioureido)fenil]propilo, etc.
Un compuesto de esta invención representado por la fórmula general (X):
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8 
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en la que
X es CH o N; e
Y_{a} es un grupo de fórmula general (VI):
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9 
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o un grupo de fórmula general (VI-a):
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10 
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o un grupo de fórmula general (VII):
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11 
\newpage
o un grupo de fórmula general (VIII):
12
en la que
a, b y c son cada uno un número entero de 0-6;
Z es CH_{2} o NH;
W es O o S;
T es O o N-R^{15} en el que R^{15} es H, un grupo alquilo C1-C6, un grupo bencilo o un grupo fenetilo;
R^{9} es H, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo, un grupo 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilo o un grupo de fórmula general (IX):
13
en la que
d es un número entero de 0-6; y R^{11}, R^{12} y R^{13} pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independientemente H o -(CH_{2})_{e}R^{14} en el que e es 0-6; R^{14} es un grupo alcanoiloxilo C1-C6, un grupo benzoiloxilo, un grupo 2-furoiloxilo, un grupo alcoxi(C1-C6)-alcoxilo C1-C6, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilfenoxilo, un grupo dialcoxi(C1-C6)carbonilfenoxilo, un grupo dihidroxialquil(C1-C6)fenoxilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilamino, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo ciano o un grupo alquilsulfonamido C1-C6; y
R^{10} es H o un grupo de fórmula general (IX),
puede prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (V):
14
en la que X e Y_{a} son iguales que los definidos en la fórmula general (X),
con ácido 2-furancarboxílico o su derivado reactivo tal como cloruro de 2-furoílo.
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La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como diclorometano, cloroformo, dietil éter o tetrahidrofurano a una temperatura de desde temperatura de enfriamiento con hielo hasta temperatura de reflujo.
Cuando la reacción con cloruro de 2-furoílo se lleva a cabo en presencia de una base, los ejemplos específicos de la base pueden incluir trietilamina y similares.
Los ejemplos específicos del compuesto representado por la fórmula general (X) pueden incluir:
N-[1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-(2-ciclohexiletil)piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-(3-ciclohexilpropil)piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-(4-ciclohexilbutil)piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-(2-ciclohexiloctiletil)piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-(3-ciclohexilpropil)piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
N-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-[3-[2-(ciclohexilacetamido)fenil]propil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[2-(ciclohexilacetamido)fenil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetato de metilo,
[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclopentil]acetato de metilo,
[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexanocarboxilato de metilo,
ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexanocarboxílico,
4-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]butirato de metilo,
3-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo,
3-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]-1,1-propanodicarboxilato de dimetilo,
[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetato de metilo,
3-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]metil]ciclohexil]acetato de propilo,
2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]-1,3-diacetoxipropano,
N-[1-[2-[1-[4-(metoximetoxi)-3-(metoximetoxi)butil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-fu-
rancarboxamida,
2-(acetoximetil)-2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]-1,4-diacetoxibutano,
N-[1-[2-[1-(2-fenil-1,3-dioxan-5-il)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)ciclohexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
5,5-bis(benzoiloximetil)-7-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]
heptanoato de metilo,
5,5-bis(benzoiloximetil)-7-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]heptanoato de
metilo,
2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]-1,3-diacetoxipropano,
2-furancarboxilato de 2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiperidin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etilo,
N-[1-[2-[1-(2-cianoetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]carbamato de terc-butilo,
N-[1-[2-[1-(2-metanosulfonamidoetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-(ciclohexilacetamido)bencil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[2-(ciclohexilacetamido)fenil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
N-[1-[3-[2-(3-ciclohexilpropionamido)fenil]propil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
[2-[3-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]propil]fenil]carbamato de terc-butilo,
[2-[3-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]propil]fenil]carbamato de terc-butilo,
N-[1-[2-[1-(2-cianoetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
2-(acetoximetil)-2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]-1,4-diacetoxibutano,
2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etilcarbamato de terc-butilo,
5-[2-[1-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etoxi]isoftalato de dimetilo,
2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etoxi]benzoato de metilo,
2-furancarboxilato de 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]etilo,
4-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]butirato de metilo,
3-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo,
etc.
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Un compuesto de fórmula general (XII) siguiente:
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15
en la que
X es CH o N; e
Yb es un grupo de fórmula general (II):
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16
en la que b es un número entero de 0-6; y
R^{1} es un grupo carboxilo o un grupo de fórmula general (IV):
17
en la que
d es un número entero de 0-6; R^{3} es H o -(CH_{2})_{e}COOH; R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independientemente H o -(CH_{2})_{e}R^{6} en el que e es un número entero de 0-6; R^{6} es un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, o un grupo carboxifenoxilo, que está incluido dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I), puede prepararse mediante hidrólisis del correspondiente éster metílico, éster etílico, etc. con una base (por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o carbonato de potasio) o mediante desbencilación del correspondiente éster bencílico en presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio-carbono) bajo atmósfera de hidrógeno.
La reacción se lleva a cabo en agua o un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, 1,4-dioxano, ácido acético, o acetato de etilo a una temperatura de desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo.
Los ejemplos específicos del compuesto representado por la fórmula general (XII) pueden incluir:
ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acético,
ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclopentil]acético,
ácido 4-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]butírico,
ácido 3-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]-1,1-propanodicarboxílico,
ácido 3-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]-1,1-propanodicarboxílico,
ácido [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acético,
ácido 5,5-bis(hidroximetil)-7-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]heptanoico,
ácido 5,5-bis(hidroximetil)-7-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]heptanoico,
ácido 5-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etoxi]isoftálico,
ácido 2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etoxi]benzoico,
ácido 4-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]butírico, etc.
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Además, el compuesto representado por la fórmula general (XII) puede activarse con un agente de activación de grupo carboxilo y entonces, puede hacerse reaccionar con un éster de aminoácido o un éster de ácido acético de aminoalcohol, o alternativamente, puede hacerse reaccionar con un éster de aminoácido o éster de ácido acético de aminoalcohol en presencia de un agente de condensación para preparar el correspondiente derivado de éster de aminoácido o derivado de éster de ácido acético de aminoalcohol. Además, este derivado de éster de aminoácido o derivado de éster de ácido acético de aminoalcohol puede hidrolizarse con un ácido o una base para preparar el correspondiente derivado de aminoácido o derivado de aminoalcohol. Los compuestos así preparados están incluidos también dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I).
Los ejemplos específicos de agente de activación de grupo carboxilo pueden incluir cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, etc. Los ejemplos específicos del agente de condensación pueden incluir diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitrispirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de 2-bromo-1-etilpiridinio, tetrafluoroborato de 2-fluoro-1-etilpiridinio, etc. Los ejemplos específicos del éster de aminoácido pueden incluir aminoacetato de etilo, 3-aminopropionato de etilo, 4-aminobutirato de etilo, iminodiacetato de dietilo, tris(acetoximetil)aminometano, etc. Las bases que van a usarse para la hidrólisis pueden incluir hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, etc. y los ácidos pueden incluir ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, etc.
Los ejemplos específicos del derivado de éster de aminoácido, derivado de éster de ácido acético de aminoalcohol, derivado de aminoácido y derivado de aminoalcohol así preparados pueden incluir:
N-[1-[2-[1-[N-[tris(hidroximetil)metil]carbamoilmetil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-fu-
rancarboxamida,
2-acetoximetil-2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetamido-
1,3-diacetoxipropano,
2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetiliminodiacetato de dietilo,
ácido 2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetiliminodiacético,
4-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetamido]butirato de etilo,
[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetamido]acetato de etilo,
ácido [2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetamido]acético,
3-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetamido]propionato de etilo,
ácido 3-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetamido]propiónico,
4-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclopentil]acetamido]butirato de
etilo,
N-[1-[2-[1-[N,N-bis[N-tris(acetoximetil)metil]carbamoilmetil]carbamoilmetil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-[N,N-bis[N-tris(hidroximetil)carbamoilmetil]-carbamoilmetil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-me-
tilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
ácido [2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]acetamido]acético,
ácido 4-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetamido]butírico,
ácido 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]acetiliminodiacético,
2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]acetilimino-N,N-bis(acetiliminodiacetato) de tetraetilo,
ácido 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]acetilimino-N,N-bis(acetiliminodiacético), etc.
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El derivado de carboxamida puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XII) con amoniaco, una sal de amonio, una amina, un sal de amina, una sulfonamida, etc., en presencia de un agente de condensación. Los ejemplos específicos de la amina pueden incluir morfolina, 2-metoxicarbonilanilina, pirazinilamina, etc. Los ejemplos específicos de la sulfonamida pueden incluir metanosulfonamida y similares. De estos derivados, el derivado de éster puede hidrolizarse con un ácido o una base para preparar el correspondiente ácido carboxílico. Estos derivados de carboxamida están incluidos también dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I).
Los ejemplos específicos del agente de condensación pueden incluir diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de 2-bromo-1-etilpiridinio, tetrafluoroborato de 2-fluoro-1-etilpiridinio, etc.
\newpage
La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida a una temperatura de desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo.
Las bases que van a usarse para la hidrólisis pueden incluir hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, etc., y los ácidos pueden incluir ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, etc.
Los ejemplos específicos del derivado de carboxamida pueden incluir:
N-[1-[2-[1-(carbamoilmetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-(1-metanosulfonilcarbamoilmetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-(1,1-dimetilcarbamoilmetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)ciclohexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
ácido 2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetilamino]benzoico,
N-[1-[2-[1-[1-(pirazin-2-il)carbamoilmetil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-(1,1-dimetilcarbamoilmetil)ciclohexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperidin-2-il)-2-furancarboxa-
mida,
N-[1-[2-[1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)ciclohexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperidin-2-il)-2-furancarboxamida,
ácido 2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetilamino]ben-
zoico,
N-[1-[2-[1-(carbamoilmetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
El derivado de carboxamida puede convertirse adicionalmente en un derivado de nitrilo en presencia de un cloruro de sulfonilo (por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo o cloruro de bencenosulfonilo) y trietilamina. Los derivados de nitrilo también están incluidos dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I).
La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida a una temperatura de desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo.
Los ejemplos específicos del derivado de nitrilo pueden incluir N-[1-[2-[1-(cianometil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, N-[1-[2-[1-(cianometil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, etc.
El derivado de nitrilo puede convertirse adicionalmente en un derivado de tetrazol haciéndolo reaccionar con trimetilsilil-azida. Los derivados de tetrazol también están englobados por los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I).
La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano a una temperatura de desde temperatura de enfriamiento con hielo hasta temperatura de reflujo.
El derivado de tetrazol puede convertirse en otro derivado de tetrazol haciéndolo reaccionar con trimetilsilil-diazometano. Los últimos derivados de tetrazol también están incluidos dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I).
La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano a una temperatura de desde temperatura de enfriamiento con hielo hasta temperatura de reflujo.
Los ejemplos específicos del derivado de tetrazol pueden incluir:
N-[1-[2-[1-(2-tetrazoliletil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-(2-tetrazoliletil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-[2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)etil]ciclohexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-[2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)etil]ciclohexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
El derivado de nitrilo puede convertirse adicionalmente, por ejemplo, en un derivado de hidroxicarbamidoílo haciéndolo reaccionar con hidroxilamina en presencia de una base tal como hidrogenocarbonato de sodio o carbonato de potasio. Los derivados de hidroxicarbamidoílo también están incluidos dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I).
La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano a una temperatura de desde temperatura de enfriamiento con hielo hasta temperatura de reflujo.
Los ejemplos específicos del derivado de hidroxicarbamoílo pueden incluir N-[1-[2-[1-[2-(N^{2}-hidroxicarbamidoil)etil]-ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida y similares.
El derivado de hidroxicarbamidoílo puede convertirse, por ejemplo, en un derivado de tioxooxadiazol haciéndolo reaccionar con 1,1-tiocarbonildiimidazol. Los derivados de tioxooxadiazol también están incluidos dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I).
La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo, benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano a una temperatura de desde temperatura de enfriamiento con hielo hasta temperatura de reflujo.
Los ejemplos específicos del derivado de tioxooxadiazol pueden incluir N-[1-[2-[1-[2-(2H-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida y similares.
Los derivados de hidroxicarbamidoílo pueden convertirse, por ejemplo, en un derivado de hidroximetoxicarbonilcarbamidoílo haciéndolo reaccionar con cloroformiato de metilo en presencia de una base tal como piridina. Los derivados de hidroximetoxicarbonilcarbamidoílo también están incluidos dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I).
La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano a una temperatura de desde temperatura de enfriamiento con hielo hasta temperatura de reflujo.
Los ejemplos específicos del derivado de hidroximetoxicarbamidoílo pueden incluir 1-[1-hidroxiimino-3-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]propil]carbamato de metilo y similares.
El derivado de hidroximetoxicarbonilcarbamidoílo puede convertirse, por ejemplo, en un derivado de oxooxadiazol haciéndolo reaccionar con una base tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno. Los derivados de oxooxadiazol también están incluidos dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I).
La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo, benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano a una temperatura de desde temperatura de enfriamiento con hielo hasta temperatura de reflujo.
Los ejemplos específicos del derivado de oxooxadiazol pueden incluir N-[1-[2-[1-[2-(2H-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida y similares.
El derivado de ácido hidroxámico puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XII) con clorhidrato de hidroxilamina, clorhidrato de O-(terc-butil)hidroxilamina o similares. El grupo butilo puede desprotegerse mediante ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético). Los derivados de hidroxámico ácido también están incluidos dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I).
Los ejemplos específicos del derivado de hidroxámico ácido pueden incluir:
[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]-acetohidroxamato de terc-butilo,
ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetohidroxámico,
[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetohidroxamato de terc-butilo,
ácido [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetohidroxámico, etc.
\newpage
Un compuesto representado por la fórmula general (XIII):
18
en la que
X es CH o N; e
Yc es un grupo de fórmula general (II):
19
o un grupo de fórmula general (II-a):
20
en la que a y b son cada uno un número entero de 0-6;
T es O o N-R^{15} en el que R^{15} es H, un grupo alquilo C1-C6, un grupo bencilo o un grupo fenetilo;
R^{1} es un grupo de fórmula general (IV):
21
en la que d es un número entero de 0-6; R^{3} es -(CH_{2})_{e}OH en el que e es un número entero de 0-6; R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independientemente H o -(CH_{2})_{e}R^{6} en el que R^{6} es un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo o un grupo dihidroxialquil(C1-C6)fenoxilo,
que está incluido dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I), puede prepararse mediante hidrólisis de la correspondiente forma de éster del ácido acético, forma de éster de benzoílo o forma de éster de 2-furoílo con una base (por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o carbonato de potasio), o alternativamente mediante hidrólisis de la correspondiente forma de acetal (por ejemplo, la forma 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo, la forma 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilo o la forma metoximetilo) con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido p-toluenosulfónico), o hidrólisis del correspondiente derivado de silil éter con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido p-toluenosulfónico) o mediante tratamiento del derivado con un agente de fluoración (por ejemplo, fluoruro de tetra-n-butilamonio).
La reacción de hidrólisis se lleva a cabo en agua o un disolvente orgánico tal como metanol, etanol o 2-propanol a una temperatura de desde temperatura de enfriamiento con hielo hasta temperatura de reflujo. El tratamiento con el agente de fluoración se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como diclorometano, cloroformo, dietil éter o tetrahidrofurano a una temperatura de desde temperatura de enfriamiento con hielo hasta temperatura de reflujo.
Los ejemplos específicos del compuesto representado por la fórmula general (XIII) pueden incluir:
N-[1-[1-(3-hidroxipropil)ciclohexilmetil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperidin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-(4-hidroxi-3-hidroximetilbutil)ciclohexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperidin-2-il)-2-furancarbo-
xamida,
N-[1-[2-[1-[5-hidroxi-3,3-bis(hidroximetil)pentil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperidin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-(1,3-dihidroxipropan-2-il)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperidin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-[1,3-dihidroxipropan-2-il]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-(4-hidroxi-3-hidroximetilbutil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
ácido 5,5-bis(hidroximetil)-7-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]heptanoico,
ácido 5,5-bis(hidroximetil)-7-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]heptanoico,
N-[1-[2-[1-(2-hidroxietil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperidin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-[5-hidroxi-3,3-bis(hidroximetil)pentil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-[2-[3,5-bis(hidroximetil)fenoxi]etil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-[2-[3,5-bis(hidroximetil)fenoxi]etil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperidin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-(2-hidroxietil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-(2-hidroxietil)ciclobutil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-(2-hidroxietil)ciclooctil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[4-(2-hidroxietil)tetrahidropiran-4-il]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-bencil-4-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
Un derivado de amina representado por la fórmula general (XIV):
22
en la que
X es CH o N; e
Yd es un grupo de fórmula general (XV):
23
o un grupo de fórmula general (XV-a):
24
o un grupo de fórmula general (XVI):
25
en la que a, b, c y d son cada uno un número entero de 0-6,
que está incluido dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I), puede prepararse mediante desprotección de la correspondiente forma de terc-butoxicarbonilo en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético).
La reacción se lleva a cabo en agua o un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, diclorometano, 1,4-dioxano o acetato de etilo a una temperatura de desde temperatura de enfriamiento con hielo hasta temperatura de reflujo.
Los ejemplos específicos del compuesto representado por la fórmula general (XIV) pueden incluir:
N-[1-[2-[1-(2-aminoetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperidin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-[3-(2-aminofenil)propil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperidin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-[3-(2-aminofenil)propil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-(2-aminoetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-(2-guanidinoetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperidin-2-il)-2-furancarboxamida, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
El derivado de amina representado por la fórmula general (XIV) en la que Yd tiene una fórmula general (XVI) puede convertirse en un derivado de alquilo o derivado de acilo mediante un método convencional. El derivado de amina representado por la fórmula general (XIV) en la que Yd tiene una fórmula general (XV) puede convertirse en un derivado de sulfonilo mediante un método convencional.
Los ejemplos específicos del compuesto así preparado pueden incluir:
ácido N-[2-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]fenil]-N-(ciclohexilacetil)aminoacético,
N-[2-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]fenil]-N-(ciclohexilacetil)aminoacetato de terc-butilo,
ácido N-[2-[3-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-propil]fenil]-N-(ciclohexilpropionil)aminoacético,
N-[2-[3-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]propil]fenil]-N-(3-ciclohexilpropionil)-aminoacetato de terc-butilo,
ácido N-[2-[3-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-propil]fenil]-N-(3-ciclohexilpropionil)aminobutírico,
3-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]fenil]-5-ciclohexilhidantoato de etilo,
ácido 3-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]fenil]-5-ciclohexilhidantoico,
N-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]fenil]aminoacetato de etilo,
N-[(1-metoxicarbonilmetilciclohexil)acetil]-N-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-
il]etil]fenil]aminoacetato de etilo,
ácido N-[(1-carboximetilciclohexil)acetil]-N-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]fenil]aminoacético,
N-[1-[3-[2-(3-ciclohexilpropionamido)fenil]propil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[2-(3-ciclohexilureido)fenil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
N-[1-[3-[2-(4-ciclohexilbutiramido)fenil]propil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
1-[N-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-2-il]etil]fenil]carbamoilmetil]ciclohexilacetato de metilo,
ácido 1-[N-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]fenil]carbamoilmetil]ciclohexilacético,
N-[1-[3-[2-(3-ciclohexilureido)fenil]propil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
N-[1-[3-[2-(3-ciclohexiltioureido)fenil]propil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-(2-metanosulfonilaminoetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-(p-toluenosulfonilamino)etil]ciclohexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-[2-(4-clorobencenosulfonilamino)etil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
N-[1-[2-[1-[2-(1,2-di-terc-butoxicarbonilguanidino)etil]-ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-
furancarboxamida, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto representado por la fórmula general (V):
26
en la que
X es CH o N; e
Y_{a} es un grupo de fórmula general (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
o un grupo de fórmula general (VI-a):
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que T es O o N-R^{15} en el que R^{15} es H, un grupo alquilo C1-C6, un grupo bencilo o un grupo fenetilo, o un grupo de fórmula general (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
o un grupo de fórmula general (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
a, b y c son cada uno un número entero de 0-6;
Z es CH_{2} o NH;
W es O o S;
R^{9} es H, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo o un grupo 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilo;
\newpage
R^{10} es H o un grupo de fórmula general (IX):
31
en la que d es un número entero de 0-6; y
R^{11}, R^{12} y R^{13} pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independientemente H o -(CH_{2})_{e}R^{14} en el que e es 0-6, R^{14} es un grupo alcanoiloxilo C1-C6, un grupo benzoiloxilo, un grupo 2-furoiloxilo, un grupo alcoxi(C1-C6)-alcoxilo C1-C6, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilfenoxilo, un grupo dialcoxi(C1-C6)carbonilfenoxilo, un grupo dialcanoiloxi(C1-C6)alquil(C1-C6)fenoxilo, un grupo alquildiarilsiloxilo C1-C6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo ciano o un grupo alquilsulfonamido C1-C6,
que es un compuesto intermedio para la síntesis de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I), puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XVII):
32
en la que X es CH o N,
con un compuesto representado por la fórmula general (XVIII):
33
o con un compuesto de fórmula general (XIX):
34
en la que P es una forma derivatizada con un grupo hidroxilo activado tal como se representa por un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxilo o un grupo trifluorometanosulfoniloxilo;
a, b y c son cada uno un número entero de 0-6;
Z es CH_{2} o NH;
W es O o S;
R^{9} es H, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo o un grupo 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilo,
o un grupo de fórmula general (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
d es un número entero de 0-6; y
R^{11}, R^{12} y R^{13} pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independientemente H o -(CH_{2})_{e}R^{14} en el que e es 0-6; y R^{14} es un grupo alcanoiloxilo C1-C6, un grupo benzoiloxilo, un grupo 2-furoiloxilo, un grupo alcoxi(C1-C6)-alcoxilo C1-C6, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilfenoxilo, un grupo dialcoxi(C1-C6)carbonilfenoxilo, un grupo dialcanoiloxi(C1-C6)alquil(C1-C6)fenoxilo, un grupo alquildiarilsiloxilo C1-C6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo ciano o un grupo alquilsulfonamido C1-C6,
en presencia de una base, o alternativamente mediante aminación reductora en presencia de un agente reductor usando un compuesto de aldehído representado por la fórmula general (XX), (XX-a) o (XXI), o un compuesto de cetona representado por la fórmula general (XXII), o un compuesto de hemiacetal representado por la fórmula general (XXIII) o (XXIII-a).
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36 
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37 
\newpage
en la que T es N-R^{15} en el que R^{15} es H, un grupo alquilo C1-C6, un grupo bencilo o un grupo fenetilo,
38 
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39 
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40 
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41 
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La reacción se lleva a cabo en agua o un disolvente orgánico tal como 1,2-dicloroetano, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, 1,4-dioxano o metanol a una temperatura de desde temperatura de enfriamiento con hielo hasta temperatura de reflujo.
Los ejemplos específicos del compuesto de fórmula general (V) pueden incluir:
2-[1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina,
2-[1-(2-ciclohexiletil)piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina,
2-[1-(3-ciclohexilpropil)piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina,
2-[1-(4-ciclohexilbutil)piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina,
2-[1-(2-ciclooctiletil)piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina,
1-(3-ciclohexilpropil)-4-(p-toluidino)piperidina,
2-(1-ciclohexilpiperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina,
2-[1-[3-[2-(ciclohexilacetamido)fenil]propil]piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina,
2-[1-[2-[2-(ciclohexilacetamido)fenil]etil]piperidin-4-il-amino]-5-metilpiridina,
[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetato de metilo,
[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]ciclopentil]acetato de metilo,
1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]-etil]ciclohexanocarboxilato de metilo,
ácido 1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]ciclohexanocarboxílico,
4-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]butirato de metilo,
3-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo,
3-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]-1,1-propanodicarboxilato de dimetilo,
[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetato de metilo,
acetato de 3-[1-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]metilciclohexil]propilo,
2-[2-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]-1,3-diacetoxipropano,
2-[1-[2-[1-[4-(metoximetoxi)-3-(metoximetil)butil]ciclohexil]etil]piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina,
2-(acetoximetil)-2-[2-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]-1,4-diacetoxipropano,
2-[1-[2-[1-(2-fenil-1,3-dioxan-5-il)ciclohexil]etil]piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina,
1-[2-[1-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)ciclohexil]etil-4-(p-toluidino)piperidina,
5,5-bis(benzoiloximetil)-7-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]heptanoato de metilo,
5,5-bis(benzoiloximetil)-7-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]heptanoato de metilo,
2-[2-[1-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]-1,3-diacetoxipropano,
2-furancarboxilato de 2-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]-ciclohexil]etilo,
2-[1-[2-[1-(2-cianoetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina,
2-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]carbamato de terc-butilo,
N-[2-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]metanosulfonamida,
N-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-ilmetil]fenil]ciclohexilacetamida,
N-[2-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]fenil]ciclohexilacetamida,
N-[2-[3-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]propil]fenil]ciclohexilacetamida,
[2-[3-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]propil]fenil]carbamato de terc-butilo,
[2-[3-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]propil]fenil]carbamato de terc-butilo,
1-[2-[1-(2-cianoetil)ciclohexil]etil]-4-(p-toluidino)piperidina,
5-[2-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]-ciclohexil]etoxi]isoftalato de dimetilo,
1,3-diacetoximetil-5-[2-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etoxi]benceno,
1,3-diacetoximetil-5-[2-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etoxi]benceno,
2-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etanol,
4-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]butirato de metilo,
3-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]-ciclohexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo,
2-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-iletil]ciclobutil]etanol,
2-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclooctil]etanol,
2-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]tetrahidropiran-4-il]etanol,
1-[2-[1-bencil-4-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]piperidin-4-il]etil]-4-toluidinopiperidina, etc.
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Los ejemplos específicos del compuesto de fórmula general (XVII) pueden incluir 2-(piperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina, 4-(p-toluidino)piperidina, etc.
Los ejemplos específicos del compuesto de fórmula general (XVIII) pueden incluir (bromometil)ciclohexano, (2-bromoetil)-ciclohexano, (3-bromopropil)ciclohexano, (4-bromobutil)ciclohexano, 1-(2-bromoetil)ciclohexilacetato de metilo, 1-(2-bromoetil)ciclopentilacetato de metilo, acetato de 3-[1-(trifluorometanosulfoniloximetil)ciclohexil]propilo, 3-[1-(2-bromoetil)ciclohexil]propionitrilo, etc.
Los ejemplos específicos del compuesto de fórmula general (XIX) pueden incluir N-[2-(2-bromoetil)fenil]ciclohexilacetamida, bromuro de 2-nitrobencilo, (2-bromoetil)-2-nitrobenceno, (3-bromopropil)-2-nitrobenceno, [2-(3-bromopropil)fenil]carbamato de terc-butilo, etc.
Los ejemplos específicos del compuesto de fórmula general (XX) pueden incluir ciclooctilacetaldehído, 1-(formil-
metil)ciclohexanocarboxilato de metilo, 1-(formilmetil)ciclohexanocarboxilato de bencilo, 4-[1-(formilmetil)ciclohexil]butirato de metilo, 3-[1-(formilmetil)ciclohexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo, 3-[1-(formilmetil)ciclohexil]-1,1-propanodicarboxilato de dimetilo, 2-[2-[1-(formilmetil)ciclohexil]etil]-1,3-diacetoxipropano, 1-[4-(metoxi-
metoxi)-3-(metoximetoximetil)butil]ciclohexilacetaldehído, 1-(2-fenil-1,3-dioxan-5-il)ciclohexilacetaldehído, 1-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)ciclohexilacetaldehído, 2-(acetoximetil)-2-[2-[1-(formilmetil)ciclohexil]etil]-1,4-diacetoxibutano, 5,5-bis(benzoiloximetil)-7-[1-(formilmetil)ciclohexil]etil]heptanoato de metilo, N-[2-[1-(formilmetil)ciclohexil]etil]metanosulfonamida, 1-(2-ftalimidoetil)ciclohexilacetaldehído, etc.
Los ejemplos específicos del compuesto de fórmula general (XX-a) pueden incluir [1-bencil-4-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]piperidin-4-il]acetaldehído y similares.
Los ejemplos específicos del compuesto de fórmula general (XXI) pueden incluir N-[2-(2-formiletil)fenil]ciclohexilacetamida y similares.
Los ejemplos específicos del compuesto de fórmula general (XXII) pueden incluir ciclohexanona y similares.
Los ejemplos específicos del compuesto de fórmula general (XXIII) pueden incluir 3-oxaespiro[5.5]undecan-2-ol, -oxaespiro-[3.5]nonan-6-ol, 3-oxaespiro[5.7]tridecan-2-ol, etc. Los ejemplos específicos de la base pueden incluir bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, diisopropilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, o bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio. Los ejemplos específicos del agente reductor pueden incluir borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, etc.
El compuesto de fórmula general (V) puede sintetizarse también por medio de un derivado de ftalimida (XXIV) o un derivado de nitro (XXV) tal como se muestra en el esquema de reacción 1.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
42 
\newpage
El compuesto de fórmula general (XVIII):
43
puede sintetizarse según el procedimiento que se muestra en el esquema de reacción 2.
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Esquema de reacción 2
44 
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En virtud de la inhibición de los receptores \mu opioideos, los compuestos de esta invención tal como se mencionó anteriormente son útiles como agente terapéutico o profiláctico para efectos secundarios que se producen por los agonistas de receptores \mu tales como estreñimiento, náuseas/vómitos y picazón, así como para enfermedades tales como estreñimiento idiopático, íleo postoperatorio, íleo paralítico, síndrome del intestino irritable y prurito crónico.
Algunos de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I) son profármacos y por tanto, pueden metabolizarse in vivo y convertirse en antagonistas de receptores \mu opioideos novedosos. Los sitios principales sometidos a metabolismos se ilustrarán en las fórmulas generales (I) a (IV):
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
45
1) Hidroxilación de un grupo metilo
2) Hidroxilación de un anillo aromático
3) N-Oxidación de un átomo de nitrógeno
4) Hidroxilación de un anillo de piperidina
5) Hidroxilación de una cadena de metileno
6) Hidroxilación de un grupo cicloalquilo
7) Hidrólisis de un grupo éster e hidroxilación de una cadena de alquilo
8) Conjugados de glucuronato, sulfato o glutatión de los compuestos anteriores.
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Los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I) pueden convertirse en sales de adición de base o ácido farmacológicamente aceptables, si se desea, y estas sales de adición de base o ácido entran también dentro del alcance de esta invención. Las sales de adición de ácido pueden incluir sales con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico y sales con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido succínico, ácido oxálico, ácido málico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido láctico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido mandélico, ácido subérico, ácido ftálico o ácido tereftálico. Las sales de adición de base pueden incluir sales con una base inorgánica tal como sal de sodio, sal de potasio o diversas sales de amonio y sales con una base orgánica.
Los compuestos representados por la fórmula general (I) cuando se usan como medicamento pueden formularse en diversas formas farmacéuticas de preparaciones. Más específicamente, las preparaciones pueden administrarse por vía oral en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas duras, cápsulas blandas, preparaciones entéricas, preparaciones líquidas tales como disoluciones, emulsiones o suspensiones. Las preparaciones pueden administrarse por vía parenteral en forma de preparaciones líquidas tales como inyecciones, supositorios, infusiones, disoluciones, emulsiones o suspensiones.
En la preparación de estas preparaciones, pueden añadirse aditivos convencionales tales como excipientes, estabilizadores, antisépticos, agentes solubilizantes, humectantes, agentes emulsionantes, lubricantes, edulcorantes, agentes colorantes, aromas, agentes de tonicidad y antioxidantes, para formular las preparaciones.
Las dosis y vías de administración de los receptores \mu opioideos según esta invención pueden seleccionarse de manera adecuada dependiendo de diversas formas de preparación, el sexo de los pacientes o la gravedad de las enfermedades, pero una dosis diaria del principio activo será de 1 a 100 mg.
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Mejor modo para llevar a cabo la invención
A continuación se ilustrarán ejemplos de formulación.
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Ejemplo de formulación 1
Cápsula de gelatina dura
500
Se combinaron uniformemente todos los componentes y se introdujeron en una cápsula de gelatina dura para preparar una cápsula de gelatina dura con un contenido de 460 mg.
\newpage
Ejemplo de formulación 2
Cápsula de gelatina dura
501
Se combinaron uniformemente todos los componentes y se introdujeron en una cápsula de gelatina dura para preparar una cápsula de gelatina dura con un contenido de 200 mg.
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Ejemplo de formulación 3
Cápsula de gelatina blanda
502
La película de recubrimiento se preparó a partir de una disolución de película de recubrimiento disuelta previamente calentándose en un aparato giratorio para preparar cápsulas blandas y el medicamento líquido previamente disuelto se encapsuló de manera uniforme con la película de recubrimiento y luego se conformó. Después, se secaron las cápsulas meticulosamente.
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Ejemplo de formulación 4
Comprimido
503
Se tamizaron el principio activo, el almidón y la celulosa y se combinaron completamente. Se añadió una disolución acuosa de polivinilpirrolidona al polvo así obtenido y se pasó a través de un tamiz de nº 14 de malla. Se secó a 50-60ºC el producto granular así preparado y se pasó a través de un tamiz de nº 18 de malla. Posteriormente, se añadieron al producto granular carboximetilcelulosa sódica, estearato de magnesio y talco, que se habían pasado previamente a través de un tamiz de nº 60 de malla y se combinaron y luego se comprimieron dando comprimidos, que pesaba cada uno 100 mg, por medio de una máquina de comprimidos.
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Ejemplo de formulación 5
Comprimido
504
Se combinaron uniformemente todos los componentes y luego se comprimieron dando comprimidos, que pesaba cada uno 665 mg, por medio de una máquina de comprimidos.
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Ejemplo de formulación 6
Se preparó una suspensión que contenía un principio activo a 5 mg por 5 ml de una dosis tal como se describió anteriormente.
Suspensión
505
Se hizo pasar el principio activo a través de un tamiz de nº 45 de malla y se combinó con carboximetilcelulosa sódica y jarabe de azúcar para preparar una pasta. Se diluyeron la disolución acuosa de ácido benzoico ácido y aromas con una pequeña cantidad de agua purificada y se añadieron a la pasta obtenida anteriormente con agitación. Posteriormente, se añadió adicionalmente agua purificada para alcanzar el volumen deseado.
Se determinó la actividad antagonista de \mu de los compuestos de esta invención (valor de PA_{2}) según el método de estimulación eléctrica para una muestra del músculo longitudinal del íleon de cobaya.
Se preparó la muestra de músculo longitudinal sacrificando una cobaya (raza Hartley, macho) con sangrado y luego extrayendo el íleon. Se colgó la muestra con una carga de 0,5 g en un equipo Magnus llenado con 20 ml de una disolución de nutrientes (disolución Krebs-Henselite, 37ºC, aireando con O_{2} al 95%-CO_{2} al 5%) y se registró la cotracción isométrica. Se equilibró la muestra en la disolución de nutrientes durante una hora y entonces se proporcionó estimulación eléctrica a un voltaje que podía proporcionar la contracción máxima (0,1 Hz, duración de 1 ms). Después de estabilizarse la contracción, se añadió de manera acumulativa morfina (un agonista de receptores \mu) y tras lavar se interrumpió la dosificación durante una hora. Se iniciaron de nuevo las estimulaciones eléctricas y, tras estabilizarse la contracción, se añadió el compuesto de esta invención y, 15 minutos tras la adición, se añadió de manera acumulativa morfina. Se midieron las alturas de contracción (mm) antes y después de la adición de morfina a partir del diagrama que registraba la contracción mediante estimulación eléctrica y entonces, se calculó la tasa de inhibición de la contracción (%) según la siguiente ecuación 1:
Inhibición de la contracción (%) = [(a-b)/a]x100
a:
altura de contracción antes de la adición de morfina (mm)
b:
altura de contracción tras la adición de morfina (mm)
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Se prepararon curvas de concentración de morfina-repuesta en ausencia y presencia del compuesto de esta invención fijando concentraciones logarítmicas de morfina en el eje de abscisas y representando las tasas de contracción (%) en el eje de ordenadas. En el punto del 50% de inhibición de la contracción en la curva de concentración de morfina-respuesta, se midió la distancia (mm) de la curva de concentración de morfina -respuesta entre la presencia del compuesto de esta invención y la ausencia del mismo. Se determinó el valor de Log(CR-1) en la ecuación 2 basándose en la distancia a partir de la tabla simplificada de van Rossum y se calculó el valor de pA2.
Ecuación 2Log (CR-1) = Log[B]+pA_{2}
[B]: Concentración del compuesto de esta invención
La actividad antagonista de los compuestos de esta invención frente a los receptores \mu (valor de PA2) se muestra en la tabla 1.
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TABLA 1 Actividad antagonista frente al receptor \mu
46
47 
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Se determinó la actividad antagonista de los compuestos de esta invención frente al receptor \mu central según el ensayo analgésico mediante estimulación mediante presión a ratones.
Este método de ensayo es un método para medir el umbral del dolor con un índice de reacción de pseudodolor de un ratón presionando al ratón (raza ddY, 5 semanas de edad, macho) en su cabeza de la cola usando un dispositivo de presión Randall-Selitto. La reacción de pseudodolor pretende incluir mirar hacia atrás, morder, retorcerse, chillar, etc.
En primer lugar se midió la presión umbral antes de la administración del compuesto de esta invención. Entonces, se administró por vía subcutánea el compuesto de esta invención y 15 minutos tras la administración, se administró por vía subcutánea morfina clorhidrato a 10 mg/kg. Cuarenta y cinco minutos tras la administración de morfina, se midió la presión umbral. Con el fin de proteger los tejidos de daños, se fijó una presión máxima de 750 g (presión de corte) y se midieron las presiones umbral del grupo al que se le administró el compuesto de esta invención y el grupo control al que se le administró el disolvente. Se calculó el efecto analgésico de la morfina en cada grupo (%) según la ecuación 3.
Ecuación 3Efecto analgésico (%) = [(Pt–Po)/(presión de corte 750 g–Po)]x100
Po:
umbral de dolor antes de la administración del compuesto de esta invención o un disolvente (g)
Pt:
umbral de dolor tras la administración de morfina (g)
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A partir del valor promedio del efecto analgésico en cada grupo administrado (5-9 casos en cada grupo), se calculó la tasa de inhibición (%) del compuesto de esta invención sobre el efecto analgésico de la morfina según la ecuación 4.
Ecuación 4Tasa de inhibición (%) = [(Ao-At)/Ao]x100
Ao:
valor promedio (%) del efecto analgésico del grupo control al que se le administró un disolvente
At:
valor promedio (%) del efecto analgésico del grupo al que se le administró el compuesto de esta invención
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Se preparó una curva de dosis-respuesta fijando dosis logarítmicas del compuesto de esta invención en el eje de abscisas y representando las tasas de inhibición (%) en el eje de ordenadas. Se calculó la dosis del compuesto de esta invención para inhibir el efecto analgésico de la morfina en un 50% (valor de DA_{50}) a partir de la curva.
Se determinó la actividad antagonista de los compuestos de esta invención sobre el receptor \mu periférico mediante la capacidad de transporte de polvo de carbono.
Se les administró por vía subcutánea a los ratones (raza ddY, 5 semanas de edad, macho) tras someterlos a ayuno durante la noche, el compuesto de esta invención. Treinta minutos tras la administración, se administró por vía subcutánea morfina clorhidrato a 10 mg/kg. Treinta minutos tras la administración de morfina, se administró por vía oral polvo de carbono al 5%. Treinta minutos tras la administración del polvo de carbono, se sacrificaron los ratones e inmediatamente se extirpó el estómago a través del intestino ciego. Se midieron la distancia entre el anillo pilórico y el intestino extirpado y el extremo del polvo de carbono y la longitud completa del intestino delgado (desde el anillo pilórico hasta el anillo ileocecal). Se calcularon las tasas de desplazamiento del polvo de carbono para el grupo al que se le administró el compuesto de esta invención y el grupo control al que se le administró el polvo de carbono según la ecuación 5
Tasa de desplazamiento (%) = (Mt/Mo)x100
Mo:
longitud completa del intestino delgado (cm)
Mt:
distancia entre el anillo pilórico y el extremo del átomo de carbono
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A partir del valor promedio de las tasas de desplazamiento en cada grupo administrado (3-6 casos en cada grupo), se calculó la tasa de mejora (%) del compuesto de esta invención sobre el efecto de disminución de la capacidad de transporte de polvo de carbono por la morfina según la ecuación 6.
Ecuación 6Tasa de mejora (%) = [(Et-Em)/(En-Em)]x100
En:
valor promedio de tasas de desplazamiento (%) para el grupo al que se el administró un disolvente y el grupo al que no se le administró morfina
Em:
valor promedio de tasas de desplazamiento (%) para el grupo al que se le administró un disolvente y el grupo control al que se le administró morfina
Et:
valor promedio de tasas de desplazamiento (%) del grupo al que se le administró el compuesto de esta invención y el grupo al que se le administró morfina
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Se preparó una curva de dosis-respuesta fijando las dosis logarítmicas del compuesto de esta invención en el eje de abscisas y representando las tasas de mejora (%) en el eje de ordenadas. Se calculó la dosis del compuesto de esta invención para mejorar el efecto de disminución de morfina sobre la capacidad de transporte de polvo de carbono en un 50% (valor de DE_{50}) a partir de la curva.
El nivel de selectividad periférica de los compuestos de esta invención puede evaluarse a partir de la tasa del valor de DA_{50} para la actividad antagonista frente al receptor \mu central con respecto al valor de DE_{50} para la actividad antagonista frente al receptor \mu periférico (DA_{50}/DE_{50}). Cuanto mayor sea la tasa, mayor se hará la selectividad periférica.
La selectividad periférica (DA_{50}/DE_{50}) de los compuestos de esta invención se ilustra en la tabla 2.
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TABLA 2 Selectividad periférica
48
Esta invención se explicará más completamente mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos se proporcionan solamente para el fin de ilustración de esta invención y no para ser limitativos de esta invención.
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Ejemplo de preparación 1A-1
Ciclooctilidenacetato de etilo 
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49
A una suspensión de hidruro de sodio al 60%/aceite mineral (969 mg) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadió dietilfosfonoacetato de etilo (5,48 ml) gota a gota con enfriamiento con hielo. Tras agitar la disolución con enfriamiento con hielo durante 30 minutos, se añadió una disolución de ciclooctanona (2,52 g) en tetrahidrofurano (70 ml) gota a gota a la disolución con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución resultante con enfriamiento con hielo durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 40 horas. Entonces se añadieron agua y ácido clorhídrico 3 N a la disolución y se extrajo la mezcla con dietil éter. Se lavó la fase orgánica con agua y disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano: acetato de etilo = 9:1) dando el compuesto del título (1,96 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,27 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,40-1,56 (m, 6H), 1,71-1,84 (m, 4H), 2,72-2,79 (m, 2H), 4,13 (q, 2H, J=7,2 Hz), 5,72 (sa, 1H).
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Ejemplo de preparación 1A-2
2-Ciclooctiletanol
50
A una disolución de ciclooctilidenacetato de etilo (969 mg) en etanol (40 ml) se le añadió paladio al 10%-carbono (60 mg). Se agitó la disolución bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 64 horas. Se eliminó por filtración el catalizador y se concentró el filtrado a presión reducida. A una disolución del residuo resultante (920 mg) en dietil éter (40 ml) se le añadió hidruro de aluminio y litio (132 mg) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución con enfriamiento con hielo durante 30 minutos y entonces se añadieron sucesivamente agua (0,13 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,13 ml) a la misma. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 15 minutos, a lo que entonces se añadió agua (0,39 ml). Se agitó la disolución durante 30 minutos adicionales, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 2:1) dando el compuesto del título (680 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,16-1,36 (m, 3H), 1,38-1,74 (m, 14H), 3,67 (t, 2H, J=7,2 Hz).
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Ejemplo de preparación 1A-3
Ciclooctilacetaldehído
51
A una disolución de 1,1,1-tris(acetoxi)-1,1-dihidro-1,2-benzodioxol-3(1H)-ona (490 mg) en diclorometano (3 ml) se le añadió piridina (0,25 ml). Se añadió a la disolución una disolución de 2-ciclooctiletanol (120 mg) en diclorometano (3 ml) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. A la disolución se le añadió dietil éter y se lavó a su vez con tiosulfato de sodio acuoso, ácido clorhídrico 1 N, hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida dando el compuesto del título. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
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Ejemplo de preparación 1B-1
Anhídrido del ácido 1,1-ciclohexanodiacético 
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52
Se calentó a reflujo una disolución de ácido 1,1-ciclohexanodiacético (20,0 g) en anhídrido acético (20 ml) durante 5 horas. Se concentró la disolución a presión reducida y se concentró el residuo tres veces azeotrópicamente con benceno. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 2:1) dando el compuesto del título (20,1 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,42-1,57 (m, 10H), 2,65 (s, 4H).
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Ejemplo de preparación 1B-2
3-Oxaespiro[5.5]undecan-2-ona 
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53
A una disolución de anhídrido del ácido 1,1-ciclohexanodiacético (20,1 g) en THF (150 ml) se le añadió borohidruro de sodio (3,78 g, 100 mmol) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales. Se añadió agua a la disolución y se hizo ácida con ácido clorhídrico concentrado. Se extrajo la disolución con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Entonces se concentró el filtrado a presión reducida dando el compuesto del título (17,07 g). Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,31-1,59 (m, 10H), 1,73 (t, 2H, J=6,1 Hz), 2,37 (s, 2H), 4,32 (t, 2H, J=6,1 Hz).
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Ejemplo de preparación 1B-3
Ácido 1-(2-bromoetil)ciclohexilacético 
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54
A 3-oxaespiro[5.5]undecan-2-ona (16,9 g) se le añadió una disolución de bromuro de hidrógeno al 30%/ácido acético (75 ml). Se agitó la disolución de reacción a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió agua a la disolución y se recuperaron los cristales así separados mediante filtración y se lavaron con agua. Se disolvieron los cristales resultantes en acetato de etilo y se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Entonces se concentró el filtrado a presión reducida dando cristales brutos. Se recristalizaron los cristales brutos así obtenidos en acetato de etilo-hexano dando el compuesto del título (20,0 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,35-1,54 (m, 10H), 2,05-2,11 (m, 2H), 2,33 (s, 2H), 3,41-3,47 (m, 2H).
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Ejemplo de preparación 1B-4
1-(2-Bromoetil)ciclohexilacetato de metilo 
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55
A una disolución de ácido 1-(2-bromoetil)ciclohexilacético (4,98 g) en metanol (50 ml) se le añadió cloruro de tionilo (1,76 ml) gota a gota con enfriamiento con hielo. Tras completarse la adición gota a gota, se agitó la disolución de reacción durante 18 horas, mientras que se dejó elevar su temperatura hasta temperatura ambiente. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida y se añadió acetato de etilo al residuo resultante. Se lavó la disolución a su vez con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Entonces se concentró el filtrado a presión reducida dando el compuesto del título (5,41 g). Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,34-1,52 (m, 10H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,29 (s, 2H), 3,41-3,46 (m, 2H), 3,67 (s, 3H).
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Ejemplo de preparación 1C-1
8-Oxaespiro[4.5]undecan-7-ona
56
Usando 8-oxaespiro[4.5]undecan-7,9-diona (10,8 g), se preparó el compuesto del título (12,6 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 1B-2. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
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Ejemplo de preparación 1C-2
Ácido 1-(2-bromoetil)ciclopentilacético 
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57
Usando 8-oxaespiro[4.5]undecan-7-ona (3,57 g), se preparó el compuesto del título (0,87 g) de la misma manera que en ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,51-1,67 (m, 8H), 2,08-2,12 (m, 2H), 2,34 (s, 2H), 3,41-3,46 (m, 2H).
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Ejemplo de preparación 1C-3
1-(2-Bromoetil)ciclopentilacetato de metilo 
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58
Usando ácido 1-(2-bromoetil)ciclopentilacético (2,20 g), se preparó el compuesto del título (2,26 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 1B-4.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,47-1,65 (m, 8H), 2,05 (t, 2H, J=8,3 Hz), 2,30 (s, 3H), 3,43 (t, 2H, J=8,3 Hz), 3,67 (s, 3H).
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Ejemplo de preparación 1D-1
1-Alilciclohexanocarboxilato de metilo
59
A una disolución de ciclohexilcarboxilato de metilo (1,42 g) y bromuro de alilo (3,02 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (1,68 g, 15,0 mmol) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 16 horas, a 50ºC durante 8 horas y adicionalmente a temperatura ambiente durante 64 horas. Entonces se añadieron agua y ácido clorhídrico 3 N a la disolución, y se extrajo con dietil éter. Se lavó el extracto con agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano: acetato de etilo = 97:3) dando el compuesto del título (340 mg).
Ejemplo de preparación 1D-2
1-(Formilmetil)ciclohexanocarboxilato de metilo
60
A una disolución de 1-alilciclohexanocarboxilato de metilo (340 mg) en tetrahidrofurano (7 ml) se le añadieron una disolución acuosa de ácido peryódico de sodio (3,4 g, 16,0 mmol) y tetraóxido de osmio (100 mg) sucesivamente con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió agua a la disolución de reacción y se eliminaron por filtración los componentes insolubles. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo, y se lavó a su vez con agua, tiosulfato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (250 mg). Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
Ejemplo de preparación 1E-1
Ciclohexanocarboxilato de bencilo
61
A una disolución de ácido ciclohexanocarboxílico (2,56 g) en diclorometano (50 ml) y N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (1,92 ml) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se concentró a presión reducida. Se añadió una disolución del residuo resultante en diclorometano (30 ml) a una disolución de alcohol bencílico (2,4 g) y trietilamina (8,4 ml) en diclorometano (30 ml) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución con enfriamiento con hielo durante 1 hora, y entonces se lavó a su vez con agua, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces, se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 9:1) dando el compuesto del título (3,44 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,17-1,34 (m, 3H), 1,40-1,53 (m, 2H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 2,35 (tt, 1H, J=3,6 Hz, 11,2 Hz), 5,11 (s, 2H), 7,26-7,41 (m, 5H).
Ejemplo de preparación 1E-2
1-Alilciclohexanocarboxilato de bencilo
62
A una disolución de ciclohexanocarboxilato de bencilo (1,44 g) en tetrahidrofurano (40 ml) se le añadió una disolución 1 M de hexametildisilazano de litio en tetrahidrofurano (9,9 ml) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 hora con enfriamiento con hielo, a lo que se añadió hexametilfosforamida (2,3 ml). Entonces se agitó la disolución durante 10 minutos adicionales. Se añadió a la disolución bromuro de alilo (1,4 ml). Se agitó la disolución con enfriamiento con hielo durante 1 hora, a lo que se añadió adicionalmente bromuro de alilo (1,4 ml). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron agua y ácido clorhídrico 3 N a la disolución, y se extrajo con dietil éter. Se lavó la fase orgánica a su vez con agua, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces, se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 99:1) dando el compuesto del título (550 mg). Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
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Ejemplo de preparación 1E-3
1-(Formilmetil)ciclohexanocarboxilato de bencilo 
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63 
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Usando 1-alilciclohexanocarboxilato de bencilo (1,52 g), se preparó el compuesto del título (360 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 1D-2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,05-1,71 (m, 8H), 1,96-2,17 (m, 2H), 2,65 (d, 2H, J=2,0 Hz), 5,15 (s, 2H), 7,27-7,43 (m, 5H), 9,68 (t, 1H, J=2,0 Hz).
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Ejemplo de preparación 1F-1
3-Oxaespiro[5.5]undecan-2-ol 
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64 
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A una disolución de 3-oxaespiro[5.5]undecan-2-ona (1,68 g) en dietil éter (50 ml) se le añadió una disolución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en dietil éter (15,0 ml) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución con enfriamiento con hielo durante 15 minutos. Entonces se añadió dietil éter (100 ml) a la disolución, seguido de la adición sucesiva de agua (0,6 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,6 ml). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces se añadió agua (1,8 ml) a la disolución, y se agitó durante 15 minutos adicionales. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 1:1) dando el compuesto del título (1,36 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,18-1,27 (m, 1H), 1,33-1,52 (m, 11H), 1,73-1,81 (m, 1H), 3,15 (d, 1H, J=5,6 Hz), 3,60-3,69 (m, 1H), 3,86-3,93 (m, 1H), 4,91-4,98 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo de preparación 1F-2
4-[1-(2-Hidroxietil)ciclohexil]butirato de metilo
65
A una disolución de 3-oxaespiro[5.5]undecan-2-ol (460 mg) en diclorometano (15 ml) se le añadió trifenilfosforanilidenacetato de metilo (1,36 g). Tras agitar la disolución a reflujo durante 3 horas, se añadió trifenilfosforanilidenacetato de metilo (1,36 g) adicionalmente a la misma. Se agitó la disolución a reflujo durante 14 horas. Se concentró la disolución a presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 1:1) dando una mezcla de un derivado de éster insaturado y 3-oxaespiro[5.5]undecan-2-ol (520 mg). A una disolución de la mezcla resultante en etanol (30 ml) se le añadió paladio al 10%-carbono (60 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 63 horas. Se eliminó por filtración el catalizador, se concentró a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 1:1) dando el compuesto del título (210 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,23-1,48 (m, 12H), 1,52-1,68 (m, 4H), 2,29 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,62-3,71 (m, 2H), 3,67 (s, 3H).
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Ejemplo de preparación 1F-3
4-[1-(Formilmetil)ciclohexil]butirato de metilo
66
Usando 4-[1-(2-hidroxietil)ciclohexil]butirato de metilo (210 mg), se preparó el compuesto del título (220 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 1A-3. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,21-1,69 (m, 14H), 2,26-2,37 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 9,85 (t, 1H, J=3,2 Hz).
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Ejemplo de preparación 1G-1
(1-Alilciclohexil)metanol
67
A una disolución de ciclohexanocarbaldehído (2,24 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se le añadieron terc-butóxido de potasio (2,70 g) y bromuro de alilo (4,33 ml) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución con enfriamiento con hielo durante 30 minutos. Entonces se añadieron agua y ácido clorhídrico 1 N a la disolución y se extrajo con dietil éter. Se lavó la fase orgánica con agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. A una disolución del residuo resultante en etanol (60 ml) se le añadió borohidruro de sodio (567 mg) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió ácido acético a la disolución y se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadió disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con dietil éter. Se lavó la fase orgánica a su vez con agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 4:1) dando el compuesto del título (1,47 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,21-1,55 (m, 10H), 2,01-2,24 (m, 2H), 3,31-3,54 (m, 2H), 5,02-5,12 (m, 2H), 5,81-5,93 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo de preparación 1G-2
[1-(Alilciclohexil)metoxi]trietilsilano 
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68
A una disolución de (1-alilciclohexil)metanol (1,0 g) en N,N-dimetilformamida (7 ml) se le añadieron imidazol (661 mg) y trietilclorosilano (1,41 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió N,N-dimetilformamida a la misma y se extrajo con hexano. Se lavó con acetonitrilo la fase de hexano combinada y se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (1,70 g). Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
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Ejemplo de preparación 1G-3
3-[1-(Trietilsiloximetil)ciclohexil]propan-1-ol 
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69
A una disolución de [1-(alilciclohexil)metoxi]trietilsilano (1,70 g) en tetrahidrofurano (35 ml) se le añadieron una disolución 2 M de complejo de borano-sulfuro de metilo en tetrahidrofurano (6,48 ml, 12,96 mmol) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución con enfriamiento con hielo durante 2 horas. A esto se le añadieron entonces agua, una disolución acuosa de hidróxido de sodio 3 N (6,5 ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (6,5 ml). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua y se extrajo la disolución con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica a su vez con agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 7:3) dando el compuesto del título (810 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,58 (q, 6H, J=8,0 Hz), 0,95 (t, 9H, J=8,0 Hz), 1,22-1,61 (m, 15H), 3,35 (s, 2H), 3,56-3,66 (m, 2H).
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Ejemplo de preparación 1G-4
[1-(3-Acetoxipropil)ciclohexilmetoxi]trietilsilano 
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70
A 3-[1-(trietilsiloximetil)ciclohexil]propan-1-ol (410 mg) se le añadieron anhídrido acético (3 ml) y piridina (3 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a presión reducida. Se destiló el residuo con tolueno azeotrópicamente dando el compuesto del título (480 mg). Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:0,57 (q, 6H, J=7,6 Hz), 0,95 (t, 9H, J=7,6 Hz), 1,20-1,46 (m, 12H), 1,49-1,60 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 4,03 (t, 2H, J=6,8 Hz).
\newpage
Ejemplo de preparación 1G-5
Acetato de 3-(1-hidroximetilciclohexil)propilo
71
Usando bencil[1-(3-acetoxipropil)ciclohexilmetoxi]-trietilsilano (480 mg), se preparó el compuesto del título (310 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 3B-2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,21-1,50 (m, 12H), 1,53-1,71 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 4,05 (t, 2H, J=7,2 Hz).
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Ejemplo de preparación 1H-1
Ácido [N-(terc-butoxicarbonil)-N-carboximetilamino]acético
72
Se disolvió ácido iminodiacético (10,00 g) en una disolución mixta de 1,4-dioxano (160 ml) y agua (80 ml). A esto se le añadieron una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (160 ml) y entonces dicarbonato de di-terc-butilo (18,04 g). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 22 horas. Se concentró la disolución a presión reducida, se llevó a pH 3 mediante la adición de una disolución de hidrogenosulfato de potasio al 5% y entonces se extrajo con etanol al 25%/cloroformo. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó por destilación
el disolvente a presión reducida. Se lavó el residuo resultante con hexano dando el compuesto del título (4,25 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,37 (s, 9H), 3,88 (s, 2H), 3,91 (s, 2H).
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Ejemplo de preparación 1H-2
[[[terc-Butoxicarbonil-[(dietoxicarbonilmetilcarbamoil)-metil]amino]acetil]etoxicarbonilmetilamino]acetato de etilo
73
A una disolución de ácido [N-(terc-butoxicarbonil)-N-carboximetilamino]acético (0,57 g) disuelto en diclorometano (5 ml) se le añadieron éster dietílico del ácido iminodiacético (1,40 g), N,N-diisopropiletilamina (1,59 g) y entonces tetrafluoroborato de 2-bromo-1-etilpiridinio (1,95 g). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo a la disolución y se lavó a su vez con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 5-10%/diclorometano) dando el compuesto del título (0,79 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,17-1,24 (m, 12H), 1,35 (s, 9H), 3,96-4,26 (m, 20H).
\newpage
Ejemplo de preparación 1H-3
Sal del ácido trifluoroacético de [[[(dietoxicarbonilmetilcarbamoil)metil]amino]acetil]-etoxicarbonilmetilamino]acetato de etilo
74
A una disolución de [[[terc-butoxicarbonil-[(dietoxicarbonilmetilcarbamoil)-metil]amino]acetil]-etoxicarbonilmetilamino]acetato de etilo (0,79 g) disuelto en diclorometano (8 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (8,0 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución durante 2 horas. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida y entonces, se destiló el residuo con xileno azeotrópicamente dando el compuesto del título (0,81 g). Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
Ejemplo de preparación 1I-1
2-Acetoximetil-2-amino-1,3-diacetoxipropano
75
A 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol (10,00 g) se le añadieron ácido acético (40,0 ml), disolución de ácido clorhídrico 1 N/dietil éter (90,0 ml) y anhídrido acético (30,0 ml) sucesivamente. Se calentó la disolución a reflujo a 110ºC durante 6 horas. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida y se destiló hasta sequedad con xileno azeotrópicamente. Se diluyó el residuo resultante con agua, se lavó con acetato de etilo, se llevó la fase acuosa a pH 8 con hidrogenocarbonato de sodio y entonces se extrajo con etanol al 25%/cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, etanol al 3-4%/diclorometano) dando el compuesto del título (4,02 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,02 (s, 9H), 3,24 (sa, 2H), 3,94 (s, 6H).
Ejemplo de preparación 1J-1
Acetato de 3-acetoxi-2-[2-[[(2-acetoxi-1,1-diacetoximetiletilcarbamoil)metil]amino]acetilamino]-2-acetoximetilpropilo
76
A una disolución de 2-acetoximetil-2-amino-1,3-diacetoxipropano (1,18 g) disuelto en diclorometano (8 ml) se le añadieron ácido [N-(terc-butoxicarbonil)-N-carboximetil]acético (0,56 g), N,N-diisopropiletilamina (1,54 g) y entonces tetrafluoroborato de 2-bromo-1-etilpiridinio (1,96 g). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 10 horas. Tras la adición de acetato de etilo, se lavó la disolución a su vez con una disolución acuosa de hidrogenosulfato de potasio al 5%, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 5-10%/diclorometano). Se disolvió el compuesto resultante en diclorometano (5 ml), a lo que se añadió ácido trifluoroacético (5,0 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución durante 16 horas. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoniaco acuoso (90:10:0,5)] dando el compuesto del título (0,47 g). Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,82 (s, 6H), 2,01 (s, 12H), 3,48-3,53 (m, 4H), 4,25-4,31 (m, 8H), 4,33-4,38 (m, 4H).
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Ejemplo de preparación 1K-1
Ácido 1-metoxicarbonilmetilciclohexilacético 
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77 
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Se agitó una disolución de ácido 1,1-ciclohexanodiacético (5,0 g) en anhídrido acético (8,0 ml) a reflujo durante 5 horas. Entonces, se concentró la disolución a presión reducida y se destiló con tolueno azeotrópicamente. A una disolución del residuo resultante en metanol (15,2 ml) se le añadió complejo de trifluoruro de boro-dietil éter (1,58 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió disolución acuosa saturada de carbonato de sodio a la disolución y se lavó con dietil éter. Se neutralizó la fase acuosa mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado y entonces se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y entonces, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida dando el compuesto del título (4,21 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,38-1,60 (m, 10H), 2,56 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
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Ejemplo de preparación 1K-2
Cloruro de 1-metoxicarbonilmetilciclohexilacetilo 
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78 
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A una disolución de ácido 1-metoxicarbonilmetilciclohexilacético (265 mg) en un disolvente mixto de cloruro de metileno (10 ml) y N,N-dimetilformamida (una gota) se le añadió cloruro de oxalilo (0,12 ml) con enfriamiento con hielo. Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró a presión reducida dando el compuesto del título. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
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Ejemplo de preparación 2A-1
3-(2-Nitrofenil)acrilato de etilo 
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79 
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A una suspensión de hidruro de sodio al 60%/aceite mineral (1,11 g) en tetrahidrofurano (40 ml) se le añadió dietilfosfonoacetato de etilo (6,29 ml) gota a gota con enfriamiento con hielo. Tras agitar la mezcla con enfriamiento con hielo durante 30 minutos, se añadió una disolución de 2-nitrobenzaldehído (3,0 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a la misma con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 8 horas. Entonces se añadieron agua y ácido clorhídrico 3 N a la disolución y se extrajo con dietil éter. Se lavó la fase orgánica con agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 3:2) dando el compuesto del título (3,74 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (t, 3H, J=6,8 Hz), 4,29 (q, 2H, J=6,8 Hz), 6,36 (d, 1H, J=16,0 Hz), 7,50-7,59 (m, 1H), 7,61-7,69 (m, 2H), 8,04 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,12 (d, 1H, J=16,0 Hz).
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Ejemplo de preparación 2A-2
3-(2-Aminofenil)propan-1-ol 
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80 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 3-(2-nitrofenil)acrilato de etilo (1,11 g) en dietil éter (30 ml) se le añadió una disolución de hidruro de diisobutilaluminio 1 M en hexano (15,0 ml) con enfriamiento con hielo. Tras agitar la disolución con enfriamiento con hielo durante 1 hora, se añadieron dietil éter, agua (0,6 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,6 ml) a la misma. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 15 minutos. Entonces se añadió agua (1,8 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió sulfato de magnesio anhidro a la disolución y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. A una disolución del residuo resultante en etanol (50 ml) se le añadió paladio al 10%-carbono (200 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 89 horas. Se eliminó por filtración el catalizador y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 1:2) dando el compuesto del título (660 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,81-1,95 (m, 2H), 2,64 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,64 (t, 2H, J=5,2 Hz), 6,69 (d, 1H, J=7,6 Hz), 6,73-6,79 (m, 1H), 7,00-7,08 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo de preparación 2A-3
2-Ciclohexil-N-[2-(3-hidroxipropil)fenil]acetamida
81
A una disolución de 3-(2-aminofenil)propan-1-ol (180 mg) y ácido ciclohexilacético (203 mg) en diclorometano (12 ml) se le añadieron 1-hidroxibenzotriazol (193 mg) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (274 mg) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 113 horas. Entonces se añadió cloroformo a la disolución y se lavó a su vez con agua y disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 1:1) dando el compuesto del título (170 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,93-1,08 (m, 2H), 1,08-1,22 (m, 1H), 1,22-1,36 (m, 2H), 1,56-2,06 (m, 8H), 2,22 (d, 2H, J=7,2 Hz), 2,75 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,60 (t, 2H, J=5,6 Hz), 7,03-7,12 (m, 1H), 7,13-7,25 (m, 2H), 7,88 (d, 1H, J=7,6 Hz), 8,36 (sa, 1H).
Ejemplo de preparación 2A-4
2-Ciclohexil-N-[2-(2-formiletil)fenil]acetamida
82
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 2A-3 de la misma manera que en el ejemplo de preparación 1A-3.
Ejemplo de preparación 2B-1
2-Ciclohexil-N-[2-(2-hidroxietil)fenil]acetamida
83
Usando alcohol 2-aminofenetílico (500 mg), se obtuvo el compuesto del título (780 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 2A-3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,94-1,09 (m, 2H), 1,10-1,36 (m, 3H), 1,52-1,96 (m, 6H), 2,22 (d, 2H, J=8,4 Hz), 2,84 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,97 (t, 2H, J=5,2 Hz), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,21-7,29 (m, 1H), 7,82-7,89 (m, 1H), 8,78 (sa, 1H).
Ejemplo de preparación 2B-2
N-[2-(2-Bromoetil)fenil]-2-ciclohexilacetamida
84
A una disolución de 2-ciclohexil-N-[2-(2-hidroxietil)fenil]acetamida (780 mg) en diclorometano (20 ml) se le añadieron trifenilfosfina (938 mg) y tetrabromuro de carbono (1,12 g) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió cloroformo y se lavó la disolución a su vez con agua y disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 7:3) dando el compuesto del título (450 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,97-1,39 (m, 5H), 1,64-1,80 (m, 3H), 1,80-1,97 (m, 3H), 2,27 (d, 2H, J=6,8 Hz), 3,16 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,59 (t, 2H, J=7,2 Hz), 7,14-7,33 (m, 4H), 7,57-7,64 (m, 1H).
Ejemplo de preparación 2C-1
1-(2-Bromoetil)-2-nitrobenceno
85
Usando 1-(2-hidroxietil)-2-nitrobenceno (10,11 g), se obtuvo el compuesto del título (21,46 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 2B-2. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,46 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,68 (t, 2H, J=7,3 Hz), 7,41-7,46 (m, 2H), 7,55-7,60 (m, 1H), 7,97-8,00 (m, 1H).
Ejemplo de preparación 2D-1
1-(3-Hidroxi-1-propenil)-2-nitrobenceno
86
A una disolución de 2-trans-nitrocinamaldehído (10,00 g) disuelto en etanol (50 ml) se le añadió borohidruro de sodio (2,14 g) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución de reacción durante 1 hora. Se vertió la disolución de reacción en disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 20-50%/hexano) dando el compuesto del título (8,00 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,64 (t, 1H, J=5,9 Hz), 4,38 (ddd, 2H, J=2,0 Hz, 5,4 Hz, 5,9 Hz), 6,34 (dt, 1H, J=15,6 Hz, 5,4 Hz), 7,10 (dt, 1H, J=15,6 Hz, 2,0 Hz), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,53-7,62 (m, 2H), 7,90-7,93 (m, 1H).
Ejemplo de preparación 2D-2
1-(3-Bromo-1-propenil)-2-nitrobenceno 
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87
Usando 1-(3-hidroxi-1-propenil)-2-nitrobenceno (8,00 g), se obtuvo el compuesto del título (17,1 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 2B-2. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
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Ejemplo de preparación 2E-1
2-(3-Hidroxipropil)fenilcarbamato de terc-butilo 
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88
A una disolución de 3-(2-aminofenil)propan-1-ol (660 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadieron trietilamina (1,52 ml) y bicarbonato de di-terc-butilo (1,91 g) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua para llevar a cabo la extracción. Se lavó la fase orgánica a su vez con ácido clorhídrico 1 N, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 60:40) dando el compuesto del título (730 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,51 (s, 9H), 1,82-19,2 (m, 2H), 2,73 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,59-3,67 (m, 2H), 7,00-7,07 (m, 1H), 7,11-7,23 (m, 3H), 7,75 (da, 1H, J=8,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación 2E-2
2-(3-Bromopropil)fenilcarbamato de terc-butilo 
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89
Usando 2-(3-hidroxipropil)fenilcarbamato de terc-butilo (730 mg), se obtuvo el compuesto del título (670 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 2B-2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,52 (s, 9H), 2,09-2,19 (m, 2H), 2,76 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,44 (t, 2H, J=6,4 Hz), 6,38 (sa, 1H), 7,01-7,08 (m, 1H), 7,13-7,25 (m, 2H), 7,74 (da, 1H, J=8,4 Hz).
\newpage
Ejemplo de preparación 2F-1
2-(2-Hidroxietil)fenilcarbamato de terc-butilo
90
Usando alcohol 2-aminofenetílico (1,0 g), se obtuvo el compuesto del título (1,14 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 2E-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,51 (s, 9H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,84 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,88-3,94 (m, 2H), 7,01-7,08 (m, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,19-7,26 (m, 1H), 7,55-7,65 (m, 1H), 7,68-7,76 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación 2F-2
2-(2-Bromoetil)fenilcarbamato de terc-butilo
91
Usando 2-(2-hidroxietil)fenilcarbamato de terc-butilo (1,14 g), se obtuvo el compuesto del título (0,75 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 2B-2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,52 (s, 9H), 3,16 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,58 (t, 2H, J=7,2 Hz), 6,37 (sa, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,63 (da, 1H, J=8,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación 3A-1
2-[1-(2-Hidroxietil)ciclohexil]etanol
92
A una disolución de ácido 1,1,-ciclohexanodiacético (6,0 g) en tetrahidrofurano (90 ml) se le añadió hidruro de aluminio y litio (2,28 g) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución a reflujo durante 4 horas y entonces, se enfrió sobre hielo, a lo que se añadieron dietil éter (200 ml), agua (2,3 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (2,3 ml). Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió agua (6,9 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. Se añadió sulfato de magnesio anhidro a la disolución y se filtró a presión reducida. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) dando el compuesto del título (4,83 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta : 1,23-1,50 (m, 10H), 1,64 (t, 4H, J=7,2 Hz), 1,96-2,17 (m, 2H), 3,72 (t, 4H, J=7,2 Hz).
\newpage
Ejemplo de preparación 3A-2
2-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etanol 
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93 
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A una disolución de 2-[1-(2-hidroxietil)ciclohexil]-etanol (6,41 g) en diclorometano (170 ml) se le añadieron trietilamina (6,74 ml) y terc-butildifenilclorosilano (11,1 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 18 horas, se añadió cloroformo a la disolución y se lavó a su vez con ácido clorhídrico 1 N, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 85:15) dando el compuesto del título (10,97 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,05 (s, 9H), 1,19-1,43 (m, 10H), 1,48-1,55 (m, 3H), 1,61 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,56 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,70 (t, 2H, J=7,6 Hz), 7,35-7,47 (m, 6H), 7,64-7,73 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación 3A-3
terc-Butil[2-[1-(2-yodoetil)ciclohexil]etoxi]difenilsilano 
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94 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 2-[1-(terc-butildifenilsiloxi)etil]-ciclohexil]etanol (4,0 g) en tetrahidrofurano (60 ml) y acetonitrilo (20 ml) se le añadieron trifenilfosfina (3,3 ml), imidazol (993 mg) y yodo (3,46 g) a temperatura ambiente sucesivamente. Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió dietil éter a la disolución y se lavó a su vez con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio, agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces, se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en acetonitrilo. Se extrajo la disolución con hexano. Se lavó con acetonitrilo la fase de hexano combinada y se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (4,83 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,05 (s, 9H), 1,16-1,41 (m, 8H), 1,49-1,56 (m, 4H),1,85-1,93 (m, 2H), 2,94-3,04 (m, 2H), 3,66 (t, 2H, J=7,6 Hz), 7,35-7,47 (m, 6H), 7,63-7,71 (m, 4H).
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Ejemplo de preparación 3A-4
3-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo 
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95
A una disolución de terc-butil[2-[1-(2-yodoetil)ciclohexil]etoxi]difenilsilano (540 mg) y metanotricarboxilato de etilo (727 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadió carbonato de potasio (575 mg) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución a 110ºC durante 6 horas, a lo que se añadieron agua y ácido clorhídrico 3 N. Se extrajo la disolución con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica a su vez con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 85:15) dando el compuesto del título (470 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (s, 9H), 1,17-1,40 (m, 12H), 1,23 (t, 9H, J=6,8 Hz), 1,60 (t, 2H, J=8,0 Hz), 1,96-2,04 (m, 2H), 3,68 (t, 2H, J=8,0 Hz), 4,18 (q, 6H, J=6,8 Hz), 7,73-7,45 (m, 6H), 7,64-7,70 (m, 4H).
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Ejemplo de preparación 3A-5
3-[1-(2-Hidroxietil)ciclohexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo 
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96 
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A una disolución de 3-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]ciclohexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo (470 mg) en metanol (10 ml)/tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió ácido clorhídrico 3 N (2,5 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 4 horas, se añadió agua a la disolución y se concentró a presión reducida. Se extrajo la disolución con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica a su vez con agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces, se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 1:1) dando el compuesto del título (230 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,23-1,51 (m, 12H), 1,29 (t, 9H, J=7,2 Hz), 1,56-1,64 (m, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H), 3,68 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4,26 (q, 6H, J=7,2 Hz).
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Ejemplo de preparación 3A-6
3-[1-(Formilmetil)ciclohexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo 
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97 
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A una disolución de 3-[1-(2-hidroxietil)ciclohexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo (230 mg) en diclorometano (6 ml) se le añadieron ácido diacético-yodobenceno (213 mg) y radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxilo (9,3 mg) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió dietil éter a la disolución y se lavó a su vez con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio, ácido clorhídrico 1 N, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces, se concentró a presión reducida dando el compuesto del título. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
\newpage
Ejemplo de preparación 3B-1
3-[1-[(2-terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]-1,1-propanodicarboxilato de dimetilo
98
A una disolución de terc-butil-2-[1-(2-yodoetil)ciclohexil]etoxi]difenilsilano (1,5 g) y malonato de dimetilo (1,90 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (1,45 g) a temperatura ambiente. Tras agitar la disolución a 60ºC durante 4 horas, se añadieron agua y ácido clorhídrico 3 N a la disolución y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica combinada a su vez con agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces, se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 9:1) dando el compuesto del título (1,32 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,04 (s, 9H), 1,11-1,38 (m, 11H), 1,51-1,63 (m, 3H), 1,71-1,80 (m, 2H), 3,19 (t, 1H, J=8,0 Hz), 3,65 (t, 2H, J=8,0 Hz),3,69 (s, 6H), 7,34-7,44 (m, 6H), 7,64-7,71 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación 3B-2
3-[1-(2-Hidroxietil)ciclohexil]-1,1-propanodicarboxilato de dimetilo
99
A una disolución de 3-[1-(2-(terc-butildifenilsiloxi)etil)ciclohexil]-1,1-propanodicarboxilato de dimetilo (500 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M/tetrahidrofurano (1,9 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la disolución y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica a su vez con una disolución acuosa de cloruro de amonio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces, se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 1:1) dando el compuesto del título (180 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,21-1,49 (m, 12H), 1,55-1,68 (m, 2H), 1,80-1,91 (m, 2H), 3,30 (t, 1H, J=7,6 Hz), 3,66 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,75 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación 3B-3
2-[2-[1-(Formilmetil)ciclohexil]etil]malonato de dimetilo
100
Usando 3-[1-(2-hidroxietil)ciclohexil]-1,1-propanodicarboxilato de dimetilo (180 mg), se obtuvo el compuesto del título bruto de la misma manera que en el ejemplo de preparación 3A-6. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
\newpage
Ejemplo de preparación 3C-1
2-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etil-propano-1,3-diol 
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101 
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A una disolución de 3-[1-(2-(terc-butildifenilsiloxi)etil)ciclohexil]-1,1-propanodicarboxilato de dimetilo (1,32 g) en dietil éter (30 ml) se le añadió hidruro de aluminio y litio (191 mg) con enfriamiento con hielo. Tras agitar la disolución con enfriamiento con hielo durante 2 horas, se añadieron sucesivamente agua (0,2 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,2 ml) a la disolución. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 15 minutos. Entonces se añadió agua (0,6 ml) a la disolución y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 1:1) dando el compuesto del título (790 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,04 (s, 9H), 1,11-1,41 (m, 11H), 1,50-1,61 (m, 5H), 1,99-2,08 (m, 1H), 3,54 (dd, 2H, J=7,6 Hz, 9,4 Hz), 3,65 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,70 (dd, 1H, J=4,6 Hz, 9,6 Hz), 7,34-7,46 (m, 6H), 7,63-7,73 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación 3C-2
2-[2-[1-(2-Hidroxietil)ciclohexil]etil]-1,3-diacetoxipropano 
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102 
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A una disolución de 2-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etil]propano-1,3-diol (190 mg) en piridina (3,0 ml) se le añadió anhídrido acético (3,0 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 3 horas, se concentró a presión reducida. A una disolución del residuo resultante en tetrahidrofurano (8 ml) se le añadió una disolución de bromuro de tetrabutilamonio 1 M/tetrahidrofurano (0,53 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 hora, a lo que se añadió adicionalmente una disolución de bromuro de tetrabutilamonio 1 M/tetrahidrofurano (0,53 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 hora, a lo que se añadió aún adicionalmente una disolución de bromuro de tetrabutilamonio 1 M/tetrahidrofurano (0,53 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió agua a la misma y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica a su vez con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces, se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 1:1) dando el compuesto del título (140 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,19-1,35 (m, 8H), 1,36-1,49 (m, 5H), 1,53-1,65 (m,3H), 1,87-1,96 (m, 1H), 2,06 (s, 6H), 3,64 (t, 2H, J=8,0 Hz), 4,05 (dd, 2H, J=6,4 Hz, 11,2 Hz), 4,09 (dd, 2H, J=4,8 Hz, 11,2 Hz).
\newpage
Ejemplo de preparación 3C-3
2-[2-[1-(Formilmetil)ciclohexil]etil]-1,3-diacetoxipropano
103
Usando 2-[2-[1-(2-hidroxietil)ciclohexil]etil]-1,3-diacetoxipropano (140 mg), se obtuvo el compuesto del título (117 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 1A-3. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
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Ejemplo de preparación 3D-1
2-[1-(2-Benciloxietil)ciclohexil]etanol
104
A una suspensión de hidruro de sodio al 60%/aceite mineral (881 mg) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añadió 2-[1-(2-hidroxietil)ciclohexil]etanol (2,92 g) con enfriamiento con hielo. A la disolución se le añadió adicionalmente bromuro de bencilo (2,83 ml) con enfriamiento con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 63 horas. Se añadieron agua y ácido clorhídrico 3 N a la disolución y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica a su vez con agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 6:4) dando el compuesto del título (2,93 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,26-1,34 (m, 4H), 1,35-1,48 (m, 6H), 1,61 (t, 2H, J=6,8 Hz), 1,69 (t, 2H, J=6,8 Hz), 1,74-1,79 (m, 1H), 3,54 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,64-3,73 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,26-7,39 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación 3D-2
[2-[1-(2-Yodoetil)ciclohexil]etoximetil]benceno
105
Usando 2-[1-(2-benciloxietil)ciclohexil]etanol (1,63 g), se obtuvo el compuesto del título (1,87 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 3A-3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,23-1,33 (m, 4H), 1,35-1,48 (m, 6H), 1,62 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,93-2,02 (m, 2H), 3,12-3,20 (m, 2H), 3,49 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4,49 (s, 2H), 7,22-7,40 (m, 5H).
\newpage
Ejemplo de preparación 3D-3
2-[2-[1-(2-Benciloxietil)ciclohexil]etil]malonato de dimetilo
106
A una suspensión de hidruro de sodio al 60%/aceite mineral (613 mg) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se le añadió malonato (1,84 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió una disolución de [2-[1-(2-yodoetil)ciclohexil]-etoximetil]benceno (1,5 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a la misma. Se agitó la disolución a 60ºC durante 60 horas. Se añadieron agua y ácido clorhídrico 3 N a la disolución y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica a su vez con agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 85:15) dando el compuesto del título (1,03 g). Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
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Ejemplo de preparación 3D-4
2-[2-[1-(2-Benciloxietil)ciclohexil]etil]propano-1,3-diol
107
A una disolución de 2-[2-[1-(2-benciloxietil)-ciclohexil]etil]malonato de dimetilo (1,03 g) en dietil éter (40 ml) se le añadió hidruro de aluminio y litio (207 mg) con enfriamiento con hielo. Tras agitar la disolución con enfriamiento con hielo durante 2 horas, se añadieron sucesivamente agua (0,2 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,2 ml) a la disolución. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió agua (0,6 ml) a la misma y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 2:3) dando el compuesto del título (320 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,13-1,33 (m, 8H), 1,34-1,47 (m, 5H), 1,54-1,68 (m,4H), 2,23-2,37 (m, 2H), 3,47 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,57-3,67 (m, 2H), 3,71-3,79 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,24-7,39 (m, 5H).
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Ejemplo de preparación 3D-5
2-[1-[4-(Metoximetoxi)-3-(metoximetoximetil)butil]ciclohexil]-etanol
108
A una disolución de 2-[2-[1-(2-benciloxietil)ciclohexil]etil]propano-1,3-diol (320 mg) en diclorometano (10 ml) se le añadieron diisopropiletilamina (0,69 ml) y clorometilmetil éter (0,23 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió cloroformo a la disolución y se lavó a su vez con ácido clorhídrico 1 N, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces, se concentró a presión reducida. A una disolución del residuo resultante en etanol (30 ml) se le añadió paladio al 10%-carbono (50 mg). Se agitó la disolución a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. Se eliminó por filtración el catalizador y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 3:2) dando el compuesto del título (300 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,20-1,48 (m, 14H), 1,53-1,65 (m, 2H), 1,73-1,82 (m, 1H), 3,37 (s, 6H), 3,49-3,58 (m, 4H), 3,65 (t, 2H, J=7,6 Hz), 4,62 (s, 4H).
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Ejemplo de preparación 3D-6
1-[4-(Metoximetoxi)-3-(metoximetoximetil)butil]-ciclohexilacetaldehído 
\vskip1.000000\baselineskip
109
Usando 2-[1-[4-(metoximetoxi)-3-(metoximetoxi)butil]-ciclohexil]etanol (300 mg), se obtuvo el compuesto del título de la misma manera que en el ejemplo de preparación 1A-3. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
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Ejemplo de preparación 3E-1
1,1-Ciclohexanodiacetato de dimetilo 
\vskip1.000000\baselineskip
110
Usando ácido 1,1-ciclohexanodiacético (4,0 g), se obtuvo el compuesto del título (4,56 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 1B-4.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,37-1,55 (m, 10H), 2,54 (s, 4H), 3,65 (s, 6H).
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Ejemplo de preparación 3E-2
2-(1-Metoxicarbonilmetilciclohexil)malonato de dimetilo
111
A una disolución de diisopropilamina (1,01 ml, 7,2 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) con enfriamiento hasta -78ºC se le añadieron una disolución de disolución de n-butil-litio 1,5 M/hexano (4,4 ml). Tras agitar la disolución a -78ºC durante 1 hora, se añadió una disolución de 1,1-ciclohexanodiacetato de dimetilo (685 mg) en tetrahidrofurano (7 ml) a la misma. Se agitó la disolución a -78ºC durante 1 hora. Entonces se añadió cloroformiato de metilo (0,93 ml) a la disolución y se agitó a -78ºC durante 1 hora. Se añadieron agua y ácido clorhídrico 3 N a la disolución y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica a su vez con agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces, se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 85:15) dando el compuesto del título (490 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,23-1,68 (m, 8H), 1,71-1,81 (m, 2H), 2,81 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,96 (s, 1H).
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Ejemplo de preparación 3E-3
2-[1-(2-Hidroxietil)ciclohexil]propano-1,3-diol
112
A una disolución de 2-(1-metoxicarbonilmetilciclohexil)-malonato de dimetilo (490 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió hidruro de aluminio y litio (195 mg) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución a reflujo durante 1 hora y entonces, se enfrió sobre hielo. Se añadió dietil éter a la disolución, seguido de la adición de agua (0,2 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,2 ml). Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió agua (0,6 ml) a la misma y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces, se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, cloroformo:metanol = 85:15) dando el compuesto del título (200 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,23-1,54 (m, 10H), 1,62-1,72 (m, 2H), 1,77-1,96 (m, 1H), 3,69 (t, 2H, J=11,2 Hz), 3,75-3,83 (m, 2H), 3,96 (dd, 2H, J=4,0 Hz, 11,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación 3E-4
2-[1-(2-Fenil-1,3-dioxan-5-il)ciclohexil]etanol
113
A una disolución de 2-[1-(2-hidroxietil)ciclohexil]propano-1,3-diol (200 mg) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se le añadieron dietilacetal de benzaldehído (752 mg) y sal de piridinio del ácido p-toluenosulfónico (48 mg) a temperatura ambiente. Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 16 horas, se añadió disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la misma y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica a su vez con agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (0,2 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces, se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 4:6) dando el compuesto del título (100 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,22-1,97 (m, 12H), 2,24 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 11,6 Hz), 3,62-3,74 (m, 2H), 3,88 (t, 2H, J=11,2 Hz), 4,27 (dd, 1H, J=4,4 Hz, 11,2 Hz), 5,38 (s, 1H), 7,29-7,40 (m, 3H), 7,42-7,51 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo de preparación 3E-5
[1-(2-Fenil-1,3-dioxan-5-il)ciclohexil]acetaldehído 
\vskip1.000000\baselineskip
114
Usando 2-[1-(2-fenil-1,3-dioxan-5-il)ciclohexil]etanol (100 mg), se obtuvo el compuesto del título de la misma manera que en el ejemplo de preparación 1A-3. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación 3F-1
2-[1-(2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-il)ciclohexil]etanol 
\vskip1.000000\baselineskip
115
A una disolución de 2-[1-(2-hidroxietil)ciclohexil]-propano-1,3-diol (200 mg) en acetona (10 ml) se le añadieron 2,2,-dimetoxipropano (206 mg) y ácido p-toluenosulfónico (17 mg) a temperatura ambiente. Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 48 horas, se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la misma y se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadieron dietil éter y agua y se extrajo con dietil éter. Se lavó la fase orgánica a su vez con ácido clorhídrico 0,5 N, agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = de 1:1 a 1:2) dando el compuesto del título (190 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,24-1,56 (m, 9H), 1,37 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,66 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,16-2,26 (m, 1H), 3,68 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,80 (dd, 2H, J=4,8 Hz, 7,2 Hz), 3,88 (t, 2H, J=7,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación 3F-2
2-[1-(2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-il)ciclohexil]acetaldehído 
\vskip1.000000\baselineskip
116
Usando 2-[1-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)ciclohexil]-etanol (190 mg), se obtuvo el compuesto del título de la misma manera que en el ejemplo de preparación 3A-6. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
\newpage
Ejemplo de preparación 3G-1
2-[2-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etil]-2-etoxicarbonilsuccinato de dietilo
117
Usando terc-butil-[2-[1-(2-yodoetil)ciclohexil]etoxi]-difenilsilano (1,77 g) y 1,1,2-etanotricarboxilato de trietilo (2,51 g), se obtuvo el compuesto del título (1,43 g) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 3B-1. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
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Ejemplo de preparación 3G-2
2-[2-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etil]-2-hidroximetilbutano-1,4-diol
118
A una disolución de 2-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etil]-2-etoxicarbonilsuccinato de dietilo (1,0 g) en dietil éter (20 ml) se le añadió hidruro de aluminio y litio (178 mg) con enfriamiento con hielo. Tras agitar la disolución con enfriamiento con hielo durante 1,5 horas, se añadieron sucesivamente agua (0,18 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,18 ml) a la misma. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 15 minutos. Entonces se añadió agua (0,54 ml) a la disolución y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se añadió cloroformo al sólido y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido de filtración. Se concentró a presión reducida el filtrado combinado. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 1:4) dando el compuesto del título (230 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,01-1,44 (m, 10H), 1,04 (s, 9H), 1,52-1,62 (m, 4H), 2,94-3,19 (m, 3H), 3,40-3,50 (m, 4H), 3,58-3,68 (m, 4H), 7,35-7,46 (m, 6H), 7,64-7,73 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación 3G-3
2-(Acetoximetil)-2-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]-ciclohexil]etil]-1,4-diacetoxibutano
119
A una disolución de 2-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etil]-2-hidroximetilbutan-1,4-diol (300 mg) en piridina (5,0 ml) se le añadió anhídrido acético (5,0 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (340 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:0,97 (s, 9H), 1,03-1,39 (m, 12H), 1,51-1,65 (m, 6H), 1,98 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 3,64 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,87 (s, 4H), 4,04 (t, 2H, J=7,2 Hz), 7,35-7,46 (m, 6H), 7,64-7,71 (m, 4H).
\newpage
Ejemplo de preparación 3G-4
2-(Acetoximetil)-2-[2-[1-(2-hidroxietil)ciclohexil]etil]-1,4-diacetoxibutano
120
A una disolución de 2-(acetoximetil)-2-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etil]-1,4-diacetoxibutano
(340 mg) en metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió ácido clorhídrico 3 N (2,0 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 5,5 horas, se añadió agua a la misma. Se concentró la disolución a presión reducida para eliminar por destilación el metanol y tetrahidrofurano y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica a su vez con agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces, se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 4:6) dando el compuesto del título (110 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,17-1,50 (m, 12H), 1,52-1,64 (m, 4H), 1,70 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,04 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 3,64 (t, 2H, J=8,0 Hz), 3,96 (s, 4H), 4,14 (t, 2H, J=7,2 Hz).
Ejemplo de preparación 3G-5
2-(Acetoximetil)-2-[2-[1-(formilmetil)ciclohexil]etil]-1,4-diacetoxibutano
121
Usando 2-(acetoximetil)-2-[2-[1-(2-hidroxietil)ciclohexil]etil]-1,4-diacetoxibutano (110 mg), el compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo de preparación 3A-6. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
Ejemplo de preparación 3H-1
2-[2-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etil]-2-pent-4-enilmalonato de dimetilo
122
A una disolución de 2-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etil]malonato de dimetilo (1,30 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se le añadieron 5-bromo-1-penteno (813 mg) y terc-butóxido de potasio (334 mg) sucesivamente a temperatura ambiente. Tras agitar la disolución a 60ºC durante 2 horas, se añadieron agua y ácido clorhídrico 3 N a la misma y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica a su vez con agua, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 92:8) dando el compuesto del título (910 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,03 (s, 9H), 1,10-1,44 (m, 13H), 1,54-1,64 (m, 3H), 1,72-1,86 (m, 4H), 1,96-2,05 (m, 2H), 3,57-3,67 (m, 2H), 3,61 (s, 6H), 4,90-5,02 (m, 2H), 5,64-5,78 (m, 1H), 7,31-7,47 (m, 6H), 7,62-7,74 (m, 4H).
Ejemplo de preparación 3H-2
2-[2-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etil]-2-pent-4-enilpropano-1,3-diol
123
A una disolución de 2-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etil]-2-pent-4-enilmalonato de dimetilo (910 mg) en dietil éter (15 ml) se le añadió hidruro de aluminio y litio (117 mg) con enfriamiento con hielo. Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadieron sucesivamente agua (0,12 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,12 ml) a la misma. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 15 minutos. Entonces se añadió agua (0,36 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 15 minutos adicionales. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 6:4) dando el compuesto del título (640 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,97-1,42 (m, 16H), 1,03 (s, 9H), 1,53-1,64 (m, 3H), 1,94-2,05 (m, 3H), 3,38-3,52 (m, 4H), 3,65 (t, 2H, J=8,0 Hz), 4,89-5,00 (m, 2H), 5,66-5,80 (m, 1H), 7,33-7,49 (m, 6H), 7,63-7,77 (m, 4H).
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Ejemplo de preparación 3H-3
[2-[1-[3,3-Bis(benciloximetil)oct-7-enil]ciclohexil]etoxi]-terc-butildifenilsilano
124
A una disolución de 2-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etil]-2-pent-4-enilpropano-1,3-diol (640 mg) en diclorometano (12 ml) se le añadieron piridina (0,67 ml) y cloruro de benzoílo (0,55 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró a presión reducida. Se extrajo el residuo mediante la adición de dietil éter e hidróxido de sodio 1 N. Se lavó la fase orgánica a su vez con agua, ácido clorhídrico 1 N, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces, se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 94:6) dando el compuesto del título (840 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (s, 9H), 1,10-1,44 (m, 18H), 1,51-1,61 (m, 2H), 1,93-2,03 (m, 2H), 3,64 (t, 2H, J=8,0 Hz), 4,18 (d, 2H, J=11,2 Hz), 4,23 (d, 2H, J=11,2 Hz), 4,85-4,99 (m, 2H), 5,61-5,75 (m, 1H), 7,32-7,45 (m, 10H), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,60-7,69 (m, 4H), 7,95-8,03 (m, 4H).
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Ejemplo de preparación 3H-4
5,5-bis(Benciloximetil)-7-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]ciclohexil]heptanoato de metilo
125
A una disolución de [2-[1-[3,3-bis(benciloximetil)oct-7-enil]ciclohexil]etoxi]-terc-butildifenilsilano (840 mg) en tetracloruro de carbono (3 ml), acetonitrilo (3 ml) y agua (4,5 ml) se le añadieron peryodato de sodio (1,98 g) y tricloruro de rutenio monohidratado (10,3 g) a temperatura ambiente. Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 4 horas, se añadió agua a la misma y se extrajo con cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces, se concentró a presión reducida. A una disolución del residuo resultante en metanol (1,5 ml)/benceno (7,5 ml) se le añadió una disolución de trimetilsilildiazometano 2 M/hexano (1,0 ml) con enfriamiento con hielo. Tras agitar la disolución con enfriamiento con hielo durante 30 minutos, se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 85:15) dando el compuesto del título (520 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,00 (s, 9H), 1,09-1,37 (m, 14H), 1,38-1,47 (m, 2H), 1,52-1,61 (m, 4H), 2,25 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,57 (s, 3H), 3,65 (t, 2H, J=8,0 Hz), 4,19 (d, 2H, J=11,2 Hz), 4,23 (d, 2H, J=11,2 Hz), 7,31-7,44 (m, 10H), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,60-7,66 (m, 4H), 7,95-8,02 (m, 4H).
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Ejemplo de preparación 3H-5
5,5-bis(Benciloximetil)-7-[1-(2-hidroxietil)ciclohexil]-heptanoato de metilo
126
Usando 5,5-bis(benciloximetil)-7-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]ciclohexil]heptanoato de metilo (520 mg), se obtuvo el compuesto del título (360 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 3B-2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,20-1,62 (m, 18H), 1,65-1,79 (m, 2H), 2,35 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,55-3,67 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,30 (s, 4H), 7,40-7,47 (m, 4H), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,98-8,05 (m, 4H).
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Ejemplo de preparación 3H-6
5,5-bis(Benciloximetil)-7-[1-(formilmetil)ciclohexil]-heptanoato de metilo
127
Usando 5,5-bis(benciloximetil)-7-[1-(2-hidroxietil)ciclohexil]-heptanoato de metilo (170 mg), se obtuvo el compuesto del título de la misma manera que en el ejemplo de preparación 3A-6. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
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Ejemplo de preparación 3I-1
3-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]propionitrilo
128
A una disolución de [2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etanol (1,25 g) disuelto en benceno (15 ml) se le añadieron cianhidrina de acetona (0,40 ml), tri-n-butilfosfina (1,08 ml)y 1,1-azobis(N,N-dimetilformamida) (754 mg). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida, se añadió acetato de etilo y se eliminaron por filtración los componentes insolubles. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 5:1) dando el compuesto del título (1,07 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: F1,05 (s, 9H), 1,14-1,18 (m, 2H), 1,25-1,29 (m, 2H), 1,29-1,37 (m, 6H), 1,50 (t, 2H, J=7,3 Hz), 1,60-1,64 (m, 2H), 2,03-2,07 (m, 2H), 3,64 (t, 2H, J=7,3 Hz), 7,38-7,47 (m, 6H), 7,65-7,68 (m, 4H).
Ejemplo de preparación 3I-2
3-[1-(2-Hidroxietil)ciclohexil]propionitrilo
129
Usando metil-3-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]-ciclohexil]propionitrilo (260 mg), se obtuvo el compuesto del título (80 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 3B-2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,26-1,45 (m, 10H), 1,55-1,59 (m, 3H), 1,72-1,72 (m, 2H), 2,28-2,32 (m, 2H), 3,69 (t, 2H, J=7,3 Hz).
Ejemplo de preparación 3I-3
3-[1-(2-Bromoetil)ciclohexil]propionitrilo
130
Usando metil-3-[1-(2-hidroxietil)ciclohexil]-propionitrilo (80 mg), se obtuvo el compuesto del título (98 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 2B-2. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
Ejemplo de preparación 3J-1
N-[2-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etil]-ftalimida
131
Se disolvieron 2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]-ciclohexil]etanol (1,23 g), ftalimida (530 mg) y trifenilfosfina (1,10 g) en tetrahidrofurano (15 ml) y se agitaron durante 20 minutos. Entonces se añadió azocarboxilato de dietilo (0,57 ml) a la disolución y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 15-20%:hexano) dando el compuesto del título (1,08 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,05 (s, 9H), 1,26-1,39 (m, 10H), 1,53 (t, 2H, J=7,3 Hz ), 1,67 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,55 (m, 2H), 3,81 (t, 2H, J=7,3 Hz), 7,36-7,39 (m,6H), 7,69-7,71 (m, 6H), 7,82-7,84 (m, 2H).
Ejemplo de preparación 3J-2
2-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etilamina
132
A una disolución de N-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]-etilftalimida (1,52 g) disuelta en etanol (30 ml) se le añadió hidrazina monohidratada. Se calentó a reflujo la disolución de reacción durante 4 horas. A esto se le añadió dietil éter y se eliminaron por filtración los componentes insolubles. Entonces se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. A esto se le añadió cloroformo y se hizo básica la disolución mediante la adición de una disolución acuosa de hidróxido 1 N. Entonces se extrajo la disolución con cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y entonces, se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida dando el compuesto del título (1,20 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,04 (s, 9H), 1,19-1,45 (m, 14H), 1,57 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,50 (similar a t, 2H), 3,68 (t, 2H, J=7,8 Hz), 7,37-7,45 (m,6H), 7,67-7,69 (m, 4H).
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Ejemplo de preparación 3J-3
N-[2-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etil]metanosulfonamida
133
A una disolución de 2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etilamina (409 mg) disuelta en diclorometano (10 ml) se le añadió trietilamina (0,28 ml). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,12 ml) a la disolución con enfriamiento con hielo y se agitó a esa temperatura durante 2 horas. Se añadió disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la disolución y se extrajo con cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y entonces, se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 6:1) dando el compuesto del título (327 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,05 (s, 9H), 1,22-1,46 (m, 10H), 1,46-1,51 (m,2H), 1,53-1,61 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,97-3,02 (m, 2H), 3,68-3,72 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 7,38-7,46 (m, 6H), 7,66-7,68 (m, 4H).
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Ejemplo de preparación 3J-4
N-[2-[1-(2-Hidroxietil)ciclohexil]etil]metanosulfonamida
134
Usando N-(2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]-ciclohexil]etil)metanosulfonamida (317 mg), se obtuvo el compuesto del título (153 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 3B-2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,26-1,32 (m, 4H), 1,42-1,45 (m, 2H), 1,58-1,63 (m, 4H), 2,40 (sa, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,69 (t, 2H, J=7,3 Hz), 5,13 (sa, 1H).
Ejemplo de preparación 3J-5
N-[2-[1-(Formilmetil)ciclohexil]etil]metanosulfonamida 
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135 
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Usando N-[2-[1-(2-hidroxietil)ciclohexil]etil]-metanosulfonamida (153 mg), se obtuvo el compuesto del título de la misma manera que en el ejemplo de preparación 1A-3. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
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Ejemplo de preparación 3K-1
N-[2-[1-(2-hidroxietil)ciclohexil]etil]ftalimida 
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136 
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Usando N-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]-ciclohexil]etil-ftalimida (1,08 g), se obtuvo el compuesto del título (340 mg) de la misma manera que en el ejemplo de preparación 3B-2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,28-1,51 (m, 10H), 1,55 (similar a t, 1H), 1,62-1,67 (m, 2H), 1,71 (t, 2H, J=7,8 Hz), 3,67-3,71 (m,2H), 3,79-3,84 (similar a q, 2H), 7,71 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,83 (d, 2H, J=8,3 Hz).
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Ejemplo de preparación 3K-2
N-[2-[1-(Formilmetil)ciclohexil]etil]ftalimida 
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137 
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Usando N-[2-[1-[2-(hidroxietil)ciclohexil]etil]ftalimida (340 mg), se obtuvo el compuesto del título de la misma manera que en el ejemplo de preparación 1A-3. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
\newpage
Ejemplo de preparación 4-1
2-(1-Bencilpiperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina
138
A 2-bromo-4-metilpiridina (15,5 g) se le añadió 4-amino-1-bencilpiperidina (68,5 g). Se agitó la disolución resultante a 180ºC durante 9 horas y entonces a 150ºC durante 6 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua entonces a la disolución seguido de la adición de disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Tras separar las fases líquidas, se lavó la fase orgánica con agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y entonces, se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, acetato de etilo-metanol-amoniaco acuoso (90:10:0,1)] dando el compuesto del título (11,5 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,45-1,56 (m, 2H), 1,97-2,07 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,13-2,23 (m, 2H), 2,78-2,89 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,48-3,62 (m, 1H), 4,22 (da, 1H, J=8,4 Hz), 6,29 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,20-7,33 (m, 6H), 7,88-7,90 (m, 1H).
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Ejemplo de preparación 4-2
4-(5-Metilpiridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de etilo
139
Se suspendieron 2-bromo-5-metilpiridina (8,56 g), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (4,10 g) y terc-butóxido de sodio (6,69 g) en tolueno (500 ml), a lo que se le añadió 4-amino-1-piperidincarboxilato de etilo (10,28 g). Se añadió tris-(dibencilidenacetona)dipaladio (3,19 g) a la suspensión y se agitó a 70ºC durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción y entonces, se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}). Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) y entonces se cristalizó (acetato de etilo/hexano) dando el compuesto del título
(10,13 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,19 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,22-1,33 (m, 2H), 1,83-1,91 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,90-3,02 (m, 2H), 3,79-3,94 (m, 3H), 4,03 (q, 2H, J=6,8 Hz), 6,07 (d, 1H, J=7,8 Hz), 6,39 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J=2,4 Hz).
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Ejemplo de preparación 4-3
2-(Piperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina
140
Método sintético 1
A una disolución de 2-(1-bencilpiperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina (11,3 g) en etanol (250 ml) se le añadió hidróxido de paladio al 20% (4 g). Tras agitar la disolución a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 48 horas, se añadió adicionalmente hidróxido de paladio al 20% (2 g). Entonces se agitó la disolución a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 99 horas adicionales. Se eliminó por filtración el catalizador. Tras concentrar a presión reducida, se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice-NH, cloroformo :
metanol=10:1]. Se cristalizó el producto bruto resultante en acetato de etilo/hexano dando el compuesto del título (5,97 g).
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Método sintético 2
A 4-(5-metilpiridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de etilo (10,13 g) se le añadió una disolución de ácido bromhídrico al 30%/acético ácido. Se calentó la disolución a reflujo durante 3 horas. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida y se lavó el sólido resultante con acetato de etilo dando el bromhidrato del compuesto del título como un sólido púrpura pálido. A esto se le añadió disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la disolución con etanol al 25%/cloroformo. Tras secar (MgSO_{4}), se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida y entonces se recristalizó (etanol-cloroformo-acetato de etilo) dando el compuesto del título (3,62 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta:1,53-1,66 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,98-3,06 (m, 2H), 3,22-3,32 (m, 2H), 3,39-3,49 (m, 1H), 6,30 (d, 1H, J=7,3 Hz), 6,42 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,21 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,78 (d, 1H, J=2,4 Hz).
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Ejemplo de preparación 4-4
4-(p-Toluidino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 
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141
A una disolución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,01 g) y p-toluidina (2,69 g) disueltos en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (7,99 g) y entonces ácido acético (3,0 ml). Se agitó la disolución de reacción durante 2 días. Se vertió la disolución de reacción en disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto a su vez con agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó (MgSO_{4}). Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 20%/hexano) dando el compuesto del título
(6,49 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,16-1,28 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,80-3,00 (m, 2H), 3,29-3,40 (m, 1H), 3,78-3,92 (m, 2H), 5,07 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,49 (d, 1H, J=8,3 Hz, 6,86 (d, 1H, J=8,3 Hz).
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Ejemplo de preparación 4-5
4-(p-Toluidino)piperidina 
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142
A una disolución de 4-(p-toluidino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (32,06 g) disuelto en diclorometano (200 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (100 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución durante 1 día. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida y se solidificó el residuo resultante con isopropil éter y se lavó dando el trifluoroacetato del compuesto del título (42,12 g). Se desaló esta sal mediante un método convencional dando el compuesto del título (18,03 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,27-1,41 (m, 2H), 2,05-2,12 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,68-2,78 (m, 2H), 3,10-3,19 (m, 2H), 3,31-3,41 (m, 1H), 6,54 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,93 (d, 2H, J=8,3 Hz).
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Ejemplo 1A-1 2-[1-(Ciclohexilmetil)piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina 
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143 
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Se sometió a reflujo una disolución de 2-(piperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina (191 mg), diisopropilamina (202 mg) y bromuro de ciclohexilmetilo (212 mg) en etanol (2 ml) durante 16 horas. A la disolución de reacción se le añadió acetato de etilo y se eliminaron por filtración los componentes insolubles y entonces se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (gel de sílice-NH, hexano:acetato de etilo = 4:1) dando el compuesto del título (216 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:0,80-0,93 (m, 2H), 1,08-1,28 (3, 3H), 1,40-1,54 (m, 3H), 1,65-1,80 (m, 5H), 1,96-2,13 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,74-2,82 (m, 2H), 3,49-3,60 (m, 1H), 4,23 (da, 1H, J=8,5 Hz), 6,30 (d, 1H, J=8,8 Hz, 7,23 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 8,8 Hz), 7,89 (d, 1H, J=2,0 Hz).
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Ejemplo 1A-2 2-[1-(2-Ciclohexiletil)piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina 
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144 
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Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto H obtenido en el ejemplo de preparación 4-3 y (2-bromoetil)ciclohexano de la misma manera que en el ejemplo 1A-1. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,85-0,98 (m, 2H), 1,08-1,28 (m, 4H), 1,35-1,43 (m, 2H), 1,45-1,56 (m, 2H), 1,60-1,79 (m, 4H), 2,00-2,17 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,32-2,38 (m, 2H), 2,80-2,92 (m, 2H), 3,52-3,63 (m, 1H), 4,22 (da, 1H, J=8,5 Hz), 6,30 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 8,8 Hz), 7,89 (d, 1H, J=2,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1A-3 2-[1-(3-Ciclohexilpropil)piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina
145
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-3 y (3-bromopropil)ciclohexano de la misma manera que en el ejemplo 1A-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,81-0,93 (m, 2H), 1,10-1,28 (m, 6H), 1,44-1,56 (m, 4H), 1,60-1,74 (m, 5H), 2,00-2,18 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,27-2,33 (m, 2H), 2,81-2,90 (m, 2H), 3,52-3,63 (m, 1H), 4,22 (da, 1H, J=8,3 Hz), 6,30 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,5 Hz, 8,8 Hz), 7,89 (d, 1H, J=2,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1A-4 2-[1-(4-Ciclohexilbutil)piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina
146
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-3 y (4-bromobutil)ciclohexano de la misma manera que en el ejemplo 1A-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,75-0,93 (m, 2H), 1,07-1,33 (m, 8H), 1,45-1,56 (m, 4H), 1,59-1,74 (m, 6H), 1,98-2,19 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,28-2,35 (m, 2H), 2,78-2,93 (m, 2H), 3,51-3,62 (m, 1H), 4,22 (da, 1H, J=8,4 Hz), 6,30 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,90 (d, 1H, J=2,4 Hz); EM (ESI) m/z: 330 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1A-5 2-[1-[2-[2-(Ciclohexilacetamido)fenil]etil]piperidin-4-il-amino]-5-metilpiridina
147
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 2B-2 de la misma manera que en el ejemplo 1A-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,96-1,40 (m, 5H), 1,49-2,03 (m, 8H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,26-2,39 (m, 4H), 2,60-2,68 (m, 2H), 2,72-2,79 (m, 2H), 2,86-2,96 (m, 1H), 3,61-3,75 (m, 1H), 4,20 (da, 1H, J=6,8 Hz), 6,31 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,99-7,06 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,18-7,28 (m, 1H), 7,88-7,98 (m, 1H), 9,93 (sa, 1H).
Ejemplo 1A-6 [1-[2-[4-(5-Metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetato de metilo
148
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 1B-4 de la misma manera que en el ejemplo 1A-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,34-1,56 (m, 12H), 1,58-1,65 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,10-2,22 (m, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,34-2,40 (m, 2H), 2,83-2,91 (m, 2H), 3,52-3,62 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 4,22 (da, 1H, J=8,3 Hz), 6,30 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,3 Hz), 7,89 (d, 1H, J=2,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1A-7 [1-[2-[4-(5-Metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]ciclopentil]acetato de metilo
149
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 1C-3 de la misma manera que en el ejemplo 1A-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,46-1,72 (m, 12H), 2,02-2,05 (m, 2H), 2,12-2,16 (m, 5H), 2,30 (s, 2H), 2,36-2,43 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,22 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,30 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,3 Hz), 7,89 (d, 1H, J=2,4 Hz); EM (ESI) m/z: 360 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1A-8 [2-[3-[4-(5-Metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]propil]-fenil]carbamato de terc-butilo
150
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 2E-2 de la misma manera que en el ejemplo 1A-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,56 (s, 9H), 1,69-1,89 (m, 4H), 2,05-2,21 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,63-2,70 (m, 2H), 2,71-2,85 (m, 2H), 3,55-3,69 (m, 1H), 4,21-4,34 (m, 1H), 6,29 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,00-7,08 (m, 1H), 7,09-7,28 (m, 3H), 7,59 (da, 1H, J=8,0 Hz), 7,88-7,93 (m, 1H), 9,52 (sa, 1H).
Ejemplo 1A-9 [2-[2-[4-(5-Metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]-fenil]carbamato de terc-butilo
151
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 2F-2 de la misma manera que en el ejemplo 1A-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,56 (s, 9H), 1,66-1,79 (m, 2H), 2,05-2,14 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,23-2,36 (m, 2H), 2,55-2,62 (m, 2H), 2,69-2,78 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 2H), 3,55-3,68 (m, 1H), 4,22 (da, 1H, J=7,6 Hz), 6,29 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,90-6,98 (m, 1H), 7,02-7,08 (m, 1H), 7,14-7,28 (m, 2H), 7,84 (da, 1H, J=6,8 Hz), 7,91 (d, 1H, J=2,4 Hz), 10,36 (sa, 1H).
Ejemplo 1B-1 1-(3-Ciclohexilpropil)-4-(p-toluidino)piperidina
152
A una disolución de trifluoroacetato de 4-(p-toluidino)piperidina (0,7726 g) disuelta en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron (3-bromopropil)ciclohexano (0,57 g) y carbonato de potasio (1,02 g). Se calentó la disolución de reacción con agitación a 80ºC durante 5 horas. Se añadió diclorometano a la disolución de reacción y se eliminaron por filtración los componentes insolubles y entonces se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoniaco acuoso (95:5:0,3)] dando el compuesto del título como un sólido blanco (0,4879 g).
Pf 249-252ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,79-0,92 (m, 2H), 1,09-1,26 (m, 6H), 1,27-1,46 (m, 4H), 1,56-1,72 (m, 5H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,93-2,03 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,19-2,27 (m, 2H), 2,73-2,82 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 1H), 4,97 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,46 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,85 (d, 2H, J=8,3 Hz).
Ejemplo 1B-2 [1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetato de metilo
153
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-5 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 1B-4 de la misma manera que en el ejemplo 1B-1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,25-1,47 (m, 12H), 1,47-1,53 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H), 1,95-2,03 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,24-2,30 (m, 2H), 2,29 (s, 2H), 2,75-2,82 (m, 2H), 3,06-3,16 (m, 1H), 3,56 (S, 3H), 4,98 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,46 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,85 (d, 1H, J=8,3 Hz).
Ejemplo 1B-3 2-[1-[2-[1-(2-Cianoetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il-amino]-5-metilpiridina
154
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 3I-3 de la misma manera que en el ejemplo 1B-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,23-1,32 (m, 4H), 1,34-1,57 (m, 10H), 1,68-1,72 (m, 2H), 2,07 (d, 2H, J=13,2 Hz), 2,16-2,18 (m, 5H), 2,24-2,31 (m, 4H), 2,90-2,96 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 4,25 (d, 2H, J=7,8 Hz), 6,31 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,4, 8,3 Hz), 7,89 (d, 1H, J=2,4 Hz).
Ejemplo 1B-4 1-[2-[1-(2-Cianoetil)ciclohexil]etil]-4-(p-toluidino)piperidina
155
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-5 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 3I-3 de la misma manera que en el ejemplo 1B-1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,29-1,45 (m, 14H), 1,56-1,63 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H), 1,96-2,04 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,17-2,24 (m, 2H), 2,33-2,40 (m, 2H), 2,78-2,85 (m, 2H), 3,06-3,17 (m, 1H), 4,99 (d, 1H, J=7,3 Hz), 6,47 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,85 (d, 2H, J=8,3 Hz).
Ejemplo 1B-5 [2-[3-[4-(p-Toluidino)piperidin-1-il]propil]fenil]carbamato de terc-butilo
156
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-5 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 2E-2 de la misma manera que en el ejemplo 1B-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,60 (s, 9H), 1,63-1,78 (m, 2H), 1,78-1,89 (m, 2H), 1,99-2,16 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,59-2,70 (m, 2H), 2,72-2,87 (m, 2H), 3,22-3,39 (m, 1H), 6,44-6,54 (m, 2H), 6,91-7,22 (m, 5H), 7,51-7,64 (m, 1H), 9,46-9,57 (m, 1H).
Ejemplo 1C-1 Acetato de 3-[1-[4-(5-Metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]metilciclohexil]propilo
157
A una disolución de acetato de (1-hidroximetilciclohexil)propilo (310 mg) en diclorometano (15 ml) se le añadieron piridina (0,18 ml) y ácido trifluorometanosulfónico anhidro (0,37 ml) con enfriamiento con hielo. Tras agitar la disolución con enfriamiento con hielo durante 10 minutos, se añadieron a la misma agua y cloroformo y se separaron las fases líquidas. Se lavó la fase orgánica a su vez con ácido clorhídrico 1 N, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió 2-(piperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina (416 mg) y se agitó la disolución a 60ºC durante 1,5 horas. Tras dejar enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se purificó mediante cromatografía (gel de sílice-NH, hexano:acetato de etilo = 4:1) dando el compuesto del título (190 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,21-1,68 (m, 16H), 1,89-1,99 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,13 (s, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,32-2,41 (m, 2H), 2,68-2,76 (m, 2H), 3,44-3,55 (m, 1H), 4,03 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,23 (da, 1H, J=8,0 Hz), 6,29 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J=2,4 Hz); EM (ESI) m/z: 388 (MH^{+}).
Ejemplo 1D-1 1-[2-[4-(5-Metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]ciclohexanocarboxilato de metilo
158
A una disolución de 2-(piperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina (191 mg) y 1-(2-oxoetil)ciclohexanocarboxilato de metilo (250 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadieron ácido acético (150 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (424 mg) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la disolución y se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, acetato de etilo-metanol-amoniaco acuoso (90:10:0,1)] dando el compuesto del título
(30 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,11-1,63 (m, 10H), 1,67-1,79 (m, 2H), 1,96-2,21 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,22-2,33 (m, 2H), 2,78-2,92 (m, 2H), 3,50-3,62 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,26 (da, 1H, J=8,8 Hz), 6,26-6,33 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,86-7,91 (m, 1H).
Ejemplo 1D-2 2-[1-[3-[2-(Ciclohexilacetamido)fenil]propil]piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina
159
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 2A-4 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
Ejemplo 1D-3 2-[1-(2-Ciclooctiletil)piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina
160
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 1A-3 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,19-1,73 (m, 19H), 2,00-2,12 (m, 2H), 2,13-2,27 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,87-2,99 (m, 2H), 3,54-3,68 (m, 1H), 4,25-4,53 (m, 1H), 6,31 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,85-7,91 (m, 1H).
Ejemplo 1D-4 4-[1-[2-[4-(5-Metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]-ciclohexil]butirato de metilo
161
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 1F-3 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,18-1,65 (m, 16H), 2,00-2,38 (m, 10H), 2,16 (s, 3H), 2,86-2,98 (m, 2H), 3,56-3,70 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,25 (da, 1H, J=8,8 Hz), 6,30 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J=2,4 Hz); EM (ESI) m/z: 402 (MH^{+}).
Ejemplo 1D-5 3-[1-[2-[4-(5-Metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]-ciclohexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo
162
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 3A-6 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,23-1,61 (m, 25H), 2,00-2,10 (m, 4H), 2,12-2,26 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,28-2,41 (m, 2H), 2,84-3,00 (m, 2H), 2,54-3,67 (m, 1H), 4,23-4,30 (m, 1H), 6,31 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,86-7,92 (m, 1H); EM (ESI) m/z: 560 (MH^{+}).
Ejemplo 1D-6 3-[1-[2-[4-(p-Toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]-1,1-propanodicarboxilato de dimetilo 
\vskip1.000000\baselineskip
163
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-5 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 3B-3 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,18-1,55 (m, 16H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,01-2,19 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,22-2,36 (m, 2H), 2,85-2,98 (m, 2H), 3,22-3,34 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 6,53 (d, 2H, J=8,0 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,0 Hz); EM (ESI) m/z: 459 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1D-7 2-[2-[1-[2-[4-(5-Metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]-1,3-diacetoxipropano 
\vskip1.000000\baselineskip
164
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 3C-3 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1D-8 2-[2-[1-[2-[4-(p-Toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]-etil]-1,3-diacetoxipropano 
\vskip1.000000\baselineskip
165
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-5 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 3C-3 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,19-1,64 (m, 19H), 1,87-1,96 (m, 1H), 2,01-2,23 (m, 4H), 2,06 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,91-3,06 (m, 2H), 3,24-3,36 (m, 1H), 4,00-4,14 (m, 4H), 6,53 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,4 Hz); EM (ESI) m/z: 487 (MH^{+}).
Ejemplo 1D-9 2-[1-[2-[1-[4-(Metoximetoxi)-3-(metoximetoximetil)butil]ciclohexil]etil]piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina
166
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 3D-6 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,20-1,98 (m, 19H), 2,0-0-2,11 (m, 2H), 2,12-2,23 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,26-2,37 (m, 2H), 2,83-2,97 (m, 2H), 3,37 (s, 6H), 3,48-3,66 (m, 5H), 4,22-4,30 (m, 1H), 4,62 (s, 4H), 6,31 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,86-7,92 (m, 1H); EM (ESI) m/z: 492 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1D-10 2-[1-[2-[1-(2-Fenil-1,3-dioxan-5-il)ciclohexil]etil]piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina
167
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 3E-5 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,29-1,43 (m, 5H), 1,44-1,67 (m, 9H), 2,02-2,13 (m, 2H), 2,14-2,28 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,35-2,44 (m, 2H), 2,89-2,99 (m, 2H), 3,56-3,69 (m, 1H), 3,90 (t, 2H, J=11,2 Hz), 4,23-4,37 (m, 3H), 5,39 (s, 1H), 6,31 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,24 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,30-7,39 (m, 3H), 7,44-7,51 (m, 2H), 7,87-7,91 (m, 1H).
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Ejemplo 1D-11 1-[2-[1-(2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-il)ciclohexil]etil]-4-(p-toluidino)piperidina
168
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-5 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 3F-2 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,22-1,62 (m, 14H), 1,38 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,95-2,20 (m, 5H), 2,23 (s, 3H), 2,29-2,41 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 2H), 3,22-3,33 (m, 1H), 3,79 (dd, 2H, J=5,2 Hz, 11,6 Hz), 3,88 (t, 2H, J=11,6 Hz), 6,52 (d, 2H, J=8,0 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,0 Hz); EM (ESI) m/z: 415 (MH^{+}).
Ejemplo 1D-12 2-(Acetoximetil)-2-[2-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]-1,4-diacetoxibutano
169
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 3G-5 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,15-1,58 (m, 16H), 1,65-1,75 (m, 4H), 1,99-2,19 (m, 4H), 2,04 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,21-2,28 (m, 4H), 2,81-2,92 (m, 2H), 3,53-3,65 (m, 1H), 3,96 (s, 4H), 4,14 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4,21-4,29 (m, 1H), 6,31 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 7,89 (d, 1H, J=2,4 Hz).
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Ejemplo 1D-13 5,5-bis(Benzoiloximetil)-7-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-il-amino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]heptanoato de metilo
170
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 3H-6 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,14-1,58 (m, 20H), 1,65-1,78 (m, 2H), 1,86-2,03 (m, 4H), 2,13-2,28 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,69-2,85 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,20-4,38 (m, 1H), 4,29 (d, 2H, J=11,2 Hz), 4,33 (d, 2H, J=11,2 Hz), 6,28 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,24 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,39-7,47 (m, 4H), 7,52-7,59 (m, 2H), 7,87-7,92 (m, 1H), 7,99-8,05 (m, 4H).
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Ejemplo 1D-14 5,5-bis(Benzoiloximetil)-7-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]heptanoato de metilo
171
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-5 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 3H-6 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,19-1,57 (m, 20H), 1,67-1,78 (m, 2H), 1,79-1,97 (m, 4H), 2,12-2,22 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,35 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,67-2,79 (m, 2H), 3,04-3,15 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 4,28 (d, 2H, J=11,6 Hz), 4,33 (d, 2H, J=11,6 Hz), 6,50 (d, 2H, J=8,0 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,39-7,47 (m, 4H), 7,51-7,60 (m, 2H), 7,99-8,07 (m, 4H).
Ejemplo 1D-15 N-[2-[1-[2-[4-(5-Metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]metanosulfonamida 
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172 
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Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 3J-5 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,25-1,28 (m, 5H), 1,42-1,50 (m, 8H), 1,56-1,61 (m, 4H), 2,04 (d, 2H, J=10,7 Hz), 2,15-2,18 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,29 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,92 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,10 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,61 (m, 1H), 4,38 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,31 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,22 (dd, 1H, J=2,5, 8,3 Hz), 7,87 (s, 1H)
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Ejemplo 1E-1 2-(1-Ciclohexilpiperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina 
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173 
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A una disolución de 2-(piperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina (192 mg) y ciclohexanona (196 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (636 mg). Se agitó la disolución de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la disolución y se extrajo con cloroformo. Se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice-NH, hexano:acetato de etilo = 2:1) dando el compuesto del título (170 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,03-1,34 (m, 5H), 1,52-1,69 (m, 3H), 1,76-1,98 (m, 4H), 2,01-2,14 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,35-2,54 (m, 3H), 2,86-3,02 (m, 2H), 3,55-3,69 (m, 1H), 4,23 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,30 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 8,0 Hz), 7,89 (d, 1H, J=2,0 Hz).
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Ejemplo 1F-1 2-[1-[2-[4-(5-Metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]-ciclohexil]etanol 
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174 
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A una disolución de 2-(piperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina (191 mg) y 3-oxaespiro[5.5]undeca-2-ol (255 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (636 mg) a temperatura ambiente. Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 87 horas, se añadió a la misma una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, acetato de etilo-metanol-amoniaco acuoso (80:20:0,1)] dando el compuesto del título (290 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,20-1,48 (m, 10H), 1,50-1,72 (m, 6H), 1,99-2,11 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,18-2,30 (m, 2H), 2,39 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,87-3,02 (m, 2H), 3,61-3,75 (m, 1H), 3,69 (t, 2H, J=6,4 Hz), 4,20 (da, 1H, J=8,8 Hz), 6,28 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,22 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J=2,4 Hz); EM (ESI) m/z 346 (MH^{+}).
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Ejemplo 1G-1 [2-[1-[2-[4-(5-Metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]carbamato de terc-butilo
175
Se disolvieron 4-(5-metilpiridin-2-il)aminopiperidina (0,31 g) y N-[2-[1-(formilmetil)ciclohexil]etil]ftalimida obtenida en el ejemplo de preparación 3K-2 en diclorometano (10 ml). A esto se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,71 g). Se agitó la disolución durante 3 días. Se añadió disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) a la disolución de reacción y se extrajo con etanol al 25%/cloroformo (20 ml). Se secó el extracto (MgSO_{4}) y entonces se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoniaco acuoso (90:10:0,5)] dando una sustancia aceitosa amarilla (0,63 g). Ésta se disolvió en etanol (15 ml), a lo que se añadió hidrazina monohidratada (0,15 g). Se calentó la disolución a reflujo durante 2 horas. Se eliminó por destilación el disolvente de la disolución de reacción a presión reducida. Entonces se suspendió el residuo otra vez en diclorometano (20 ml), a lo que se le añadieron trietilamina (0,32 g) y bicarbonato de di-terc-butilo (0,52 g). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 17 horas. Se eliminaron por filtración los componentes insolubles y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoniaco acuoso (de 97:3:0,2 a 95:5:0,3)] dando el compuesto del título (0,42 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,23-1,30 (m, 4H), 1,31-1,48 (m, 12H), 1,38 (s, 9H), 1,83-1,92 (m, 2H), 2,00-2,16 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,24-2,36 (m, 2H), 2,77-2,86 (m, 2H), 2,87-2,95 (m, 2H), 3,56-3,68 (m, 1H), 5,64-5,72 (m, 1H), 6,20-6,40 (m, 1H), 6,37 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,15 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,3 Hz), 7,76 (d, 1H, J=2,4 Hz).
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Ejemplo 1G-2 N-[2-[4-(5-Metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-ilmetil]-fenil]ciclohexilacetamida
176
A una disolución de 2-(piperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina (150 mg) y bromuro de 2-nitrobencilo (339 mg) en etanol (5 ml) se le añadió diisopropilamina (159 mg) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución a reflujo durante 20 horas. Entonces se añadió acetato de etilo a la disolución y se eliminaron por filtración los componentes insolubles y entonces se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, acetato de etilo:metanol:amoniaco acuoso (90/10/0,1)]. Se disolvió el residuo resultante en etanol (10 ml), a lo que se le añadió óxido de platino (10 mg). Se agitó la disolución a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. Entonces se eliminó por filtración el catalizador y se concentró la disolución a presión reducida. A una disolución del residuo y ácido ciclohexilacético (52 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadieron 1-hidroxibenzotriazol (49 mg) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (69 mg) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 87 horas. Entonces se añadió cloroformo a la disolución y se lavó a su vez con agua y disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice-NH, hexano:acetato de etilo = 2:1) dando el compuesto del título (90 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,94-1,08 (m, 2H), 1,10-1,36 (m, 3H), 1,40-1,54 (m, 2H), 1,63-1,78 (m, 3H), 1,79-1,95 (m, 3H), 2,07-2,18 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,18-2,32 (m, 3H), 2,79-2,91 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,63-3,74 (m, 1H), 4,21 (da, 1H, J=7,6Hz), 6,32 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,94-7,02 (m, 1H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,21-7,32 (m, 2H), 7,88-7,93 (m, 1H), 8,26 (d, 1H, J=8,4 Hz), 10,15 (sa, 1H).
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Ejemplo 1G-3 N-[2-[2-[4-(p-Toluidino)piperidin-1-il]etil]fenil]ciclohexilacetamida 
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177
A una disolución de trifluoroacetato de 4-(p-tolil)aminopiperidina (2,21 g) y (2-bromoetil)-2-nitrobenceno (3,01 g) disuelto en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añadió carbonato de potasio (2,92 g). Se agitó la disolución con calentamiento a 80ºC durante 2 horas. Se añadió diclorometano a la disolución de reacción y se eliminaron por filtración los componentes insolubles y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoniaco acuoso (95:5:0,3)] dando una sustancia aceitosa amarilla (0,6906 g). Ésta se disolvió en ácido acético (20 ml), a lo que se le añadió paladio al 10%-carbono (0,20 g). Se agitó vigorosamente la mezcla a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. Se eliminó por filtración el catalizador y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoniaco acuoso (90:10:0,5)] dando a una sustancia aceitosa marrón (0,5041 g). Se disolvieron esta sustancia, ácido ciclohexanoacético (0,35 g), 4-dimetilaminopiridina (0,50 g) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,62 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 15 horas. Tras la adición de acetato de etilo, se lavó la disolución a su vez con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoniaco acuoso (95:5:0,3)] dando el compuesto del título (0,4453 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,94-1,08 (m, 2H), 1,09-1,31 (m, 3H), 1,32-1,42 (m, 2H), 1,58-1,83 (m, 6H), 1,84-1,92 (m, 2H), 2,08-2,13 (m, 2H), 2,12 (9s, 3H), 2,19-2,22 (m, 2H), 2,43-2,49 (m, 2H), 2,69-2,76 (m, 2H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,08-3,20 (m, 1H), 5,01 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,48 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,86 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,02-7,24 (m, 3H), 7,32-7,40 (m, 1H), 9,39 (s, 1H).
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Ejemplo 1G-4 3-Ciclohexil-N-[2-[3-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]propil]-fenil]propionamida 
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178
A una disolución de trifluoroacetato de 4-(p-tolil)aminopiperidina (2,08 g) y (3-bromopropenil)-2-nitrobenceno (3,01 g) disuelto en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añadió carbonato de potasio (2,75 g). Se agitó la disolución con calentamiento a 80ºC durante 2 horas. Se añadió diclorometano a la disolución de reacción y se eliminaron por filtración los componentes insolubles y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoniaco acuoso (95:5:0,3)] dando una sustancia aceitosa amarilla (1,05 g). Ésta se disolvió en ácido acético (25 ml), a lo que se le añadió paladio al 10%-carbono (0,50 g). Se agitó vigorosamente la mezcla a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. Se eliminó por filtración el catalizador y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoniaco acuoso (90:10:0,5)] dando una sustancia aceitosa marrón (0,5443 g). Se disolvieron parte de la sustancia (0,3870 g), ácido ciclohexanoacético (0,28 g), 4-dimetilaminopiridina (0,50 g) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,46 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 18 horas. Tras la adición de acetato de etilo, se lavó la disolución a su vez con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoniaco acuoso (97:3: 0,2)] dando el compuesto del título (0,4190 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,82-0,97 (m, 2H), 1,08-1,30 (m, 4H), 1,30-1,42 (m, 2H), 1,47-1,56 (m, 2H), 1,57-1,78 (m, 7H), 1,84-1,92 (m, 2H), 1,96-2,04, (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,25 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,28-2,36 (m, 2H), 2,56 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,74-2,82 (m, 2H), 3,08-3,19 (m, 1H), 4,98 (d, 1H, J=8,3Hz), 6,47 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,85 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,08-7,18 (m, 2H), 7,19-7,21 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 1H), 9,23 (s, 1H).
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Ejemplo 1H-1 1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]ciclohexanocarboxilato de bencilo 
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179 
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A una disolución de 2-(piperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina (277 mg) y 1-(2-oxoetil)ciclohexanocarboxilato de bencilo (360 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió ácido acético (207 mg) y triacetoxiborohidruro (731 mg) a temperatura ambiente. Tras agitar la disolución durante 18 horas, se añadió a la misma una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice-NH, hexano:acetato de etilo = 2:1) dando el compuesto del título (520 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,18-1,65 (m, 8H), 1,68-1,91 (m, 4H), 1,93-2,05 (m, 6H), 2,13-2,24 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,67-2,81 (m, 2H), 3,45-3,58 (m, 1H), 4,19 (da, 1H, J=8,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 6,29 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,28-7,41 (m, 5H), 7,89 (d, 1H, J=2,4 Hz); EM (ESI) m/z: 436 (MH^{+}).
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Ejemplo 1H-2 Ácido 1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il]etil]ciclohexanocarboxílico 
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180 
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A una disolución de 1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-il-amino)piperidin-1-il]etil]ciclohexanocarboxilato de bencilo (160 mg, 0,37 mmol) en etanol (16 ml) se le añadió paladio al 10%-carbono (80 mg) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. Se añadió ácido acético a la mezcla y se filtró con Celite y se concentró a presión reducida. Se añadieron metanol y dietil éter al residuo y se agitó la disolución con enfriamiento con hielo durante 1 hora. Se recuperaron los cristales mediante filtración dando el compuesto del título (100 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,15-1,39 (m, 5H), 1,42-1,57 (m, 5H), 1,65-1,76 (m, 2H), 1,85-2,00 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 2,31-2,58 (m, 4H), 2,95-3,08 (m, 2H), 3,66-3,78 (m, 1H), 6,10 (da, 1H, J=6,8 Hz), 6,38 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,18 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,74-7,79 (m, 1H).
Ejemplo 2-1 N-[1-(Ciclohexilmetil)piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
181
A una disolución de 2-[1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina (216 mg) preparada en el ejemplo de preparación 1A-1 y trietilamina (152 mg) en diclorometano (3 ml) se le añadió cloruro de 2-furoílo (0,11 ml) gota a gota con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió gel de sílice (gel de sílice-NH) a la disolución de reacción y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice-NH, hexano:acetato de etilo = 2:1) dando el compuesto del título como un cristal incoloro (271 mg).
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Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,74-0,87 (m, 2H), 1,05-1,28 (m, 3H), 1,35-1,47 (m, 1H), 1,50-1,80 (m, 7H), 1,86-1,95 (m, 2H), 1,98-2,12 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,84-2,92 (m, 2H), 4,70 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,5 Hz), 5,92 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,18 (dd, 1H, J=1,4 Hz, 3,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,21-7,23 (m, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 8,38-8,41 (m, 1H).
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Clorhidrato
Pf 220-230ºC (desc.); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,97-1,30 (m, 5H), 1,62-1,70 (m, 1H), 1,71-1,85 (m, 3H), 1,87-1,95 (m, 2H), 2,39-2,47 (m, 2H), 2,52-2,66 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,78-2,83 (m, 2H), 3,02-3,16 (m, 2H), 3,50-3,57 (m, 2H), 5,04-5,14 (m, 1H), 6,36 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 6,93 (d, 1H, J=3,4 Hz), 7,12-7,13 (m, 1H), 7,69 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,28 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 8,3 Hz), 8,49 (d, 1H, J=1,5 Hz), 11,55 (sa, 1H); EM (ESI) m/z: 382 (MH^{+}); anál. calc. para C_{23}H_{31}N_{3}O_{2}\cdot2HCl: C, 60,79; H, 7,32; N, 9,25. Hallado: C, 60,66; H, 7,49; N, 9,08.
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Ejemplo 2-2 N-[1-(2-Ciclohexiletil)piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
182
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1A-2 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
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Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,82-0,95 (m, 2H), 1,05-1,27 (m, 4H), 1,28-1,36 (m, 2H), 1,53-1,70 (m, 7H), 1,89-1,97 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,27-2,33 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,92-2,98 (m, 2H), 4,74 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,5 Hz), 5,93 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,18 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,22 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,50 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 8,3 Hz), 8,38 (d, 1H, J=2,0 Hz).
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Clorhidrato
Pf 130-140ºC (desc.); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,87-1,00 (m, 2H), 1,05-1,35 (m, 4H), 1,60-1,75 (m, 7H), 2,34-2,50 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,92-3,06 (m, 4H), 3,49-3,57 (m, 2H), 4,98-5,08 (m, 1H), 6,36 (dd, 1H, J=1,5Hz, 3,4 Hz), 6,94 (d, 1H, J=3,4Hz), 7,11-7,13 (m, 1H), 7,61 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,21 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 7,8 Hz), 8,50 (dd, 1H, J=1,5Hz), 12,06 (sa, 1H); EM (ESI) m/z: 396 (MH^{+}); anál. calc. para C_{24}H_{33}N_{3}O_{2}\cdot2HCl\cdot2/3H_{2}O: C, 59,99; H, 7,62; N, 8,75. Hallado: C, 59,99; H, 7,78; N, 8,63.
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Ejemplo 2-3 N-[1-(3-Ciclohexilpropil)piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida 
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183 
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Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1A-3 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
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Forma libre
Pf 90-92ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,77-0,90 (m, 2H), 1,08-1,24 (m, 6H), 1,38-1,47 (m, 2H), 1,54-1,70 (m, 7H), 1,90-1,97 (m, 2H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,22-2,28 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,92-2,98 (m, 2H), 4,74 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,5 Hz), 5,93 (dd, 1H, J=0,5 Hz, 3,4 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,22 (dd, 1H, J=0,5 Hz, 1,5 Hz), 7,50 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 7,8 Hz), 8,38 (d, 1H, J=2,4 Hz); EM (ESI) m/z: 410 (MH^{+}); anál. calc. para C_{25}H_{35}N_{3}O_{2}: C, 73,31; H, 8,61; N, 10,26. Hallado: C, 73,32; H, 8,76; N, 10,34.
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Clorhidrato
Pf 193-199ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,80-0,93 (m, 2H), 1,05-1,28 (m, 6H), 1,60-1,73 (m, 5H), 1,79-1,90 (m, 2H), 2,25-2,45 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,84-2,97 (m, 4H), 3,52-3,59 (m, 2H), 4,93-5,04 (m, 1H), 6,29 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 6,37-6,42 (m, 1H), 7,19-7,20 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,90 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,45 (s, 1H), 12,17 (sa, 1H); EM (ESI) m/z: 410 (MH^{+}); anál. calc. para C_{25}H_{35}N_{3}O_{2}\cdotHCl\cdot4/3H_{2}O: C, 63,88; H, 8,29; N, 8,94. Hallado: C, 63,87; H, 8,02; N, 8,84.
Ejemplo 2-4 N-[1-(4-Ciclohexilbutil)piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida 
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184 
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Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1A-4 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
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Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,75-0,85 (m, 2H), 1,04-1,29 (m, 8H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,54-1,71 (m, 7H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,90-2,99 (m, 2H), 4,74 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,92-5,95 (m, 1H), 6,19 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 3,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,38 (d, 1H, J=2,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
Pf 123-126ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,76-0,92 (m, 2H), 1,04-1,32 (m, 8H), 1,53-1,71 (m, 7H), 1,81-2,06 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,86-3,14 (m, 4H), 3,39-3,52 (m, 2H), 4,75 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 11,6 Hz), 5,89 (d, 1H, J=7,6 Hz), 6,35 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 7,6 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,74 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,36-8,42 (m, 1H); EM (ESI) m/z: 424 (M++1); IR (KBr) cm^{-1}: 3444, 2880, 1651, 1637, 1556, 1470, 1322, 1189, 752; anál. calc. para C_{26}H_{31}N_{3}O_{2}\cdotHCl\cdot2H_{2}O: C, 62,95; H, 8,53; N, 8,47. Hallado: C, 63,21; H, 8,52; N, 8,28.
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Ejemplo 2-5 N-[1-[2-[2-(Ciclohexilacetamido)fenil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida 
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185
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1A-5 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
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Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,82-0,97 (m, 2H), 1,06-1,34 (m, 4H), 1,59-1,88 (m, 9H), 1,91-2,03 (m, 4H), 2,23-2,36 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,55-2,73 (m, 4H), 2,91-3,01 (m, 2H), 4,74 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,98 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,21 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,95-7,10 (m, 3H), 7,16-7,24 (m, 2H), 7,50-7,57 (m, 1H), 7,87 (d, 1H, J=8,0Hz), 8,41 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 9,86 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
Pf 117-120ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,93-1,08 (m, 2H), 1,09-1,32 (m, 3H), 1,58-1,98 (m, 8H), 2,00-2,13 (m, 2H), 2,20-2,32 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,89-2,99 (m, 2H), 3,09-3,24 (m, 4H), 3,49-3,57 (m, 2H), 4,73-4,84 (m, 1H), 5,89-5,94 (m, 1H), 6,36 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,14-7,34 (m, 5H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,74 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,41 (d, 1H, J=2,4 Hz), 9,37-9,42 (m, 1H), 9,72-9,87 (m, 1H); EM (ESI) m/z: 529 (MH^{+}); IR (KBr) cm^{-1}: 3435, 2923, 2850, 1646, 1522, 1469, 1449, 1341, 1191.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-6 [1-[2-[4-[N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetato de metilo
186
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1A-6 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
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Clorhidrato
Pf 120-130ºC (desc.); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,30-1,55 (m, 10H), 1,87-1,95 (m, 2H), 2,26 (s, 2H), 2,30-2,50 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,94-3,10 (m, 4H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,95-5,07 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,18 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 7,8 Hz), 8,51 (d, 1H, J=1,5 Hz), 12,13 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-7 [1-[2-[4-[N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclopentil]acetato de metilo
187
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1A-7 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,40-1,54 (m, 4H), 1,57-1,59 (m, 4H), 2,01-2,05 (d, 2H, J=13,2 Hz), 2,28 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,99-3,04 (m, 4H), 3,48-3,55 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,75 (m, 1H), 5,92 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=2,0, 3,4 Hz), 7,24 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J=7,8Hz), 8,40 (s, 1H); EM (ESI) m/z: 454 (MH^{+}).
Ejemplo 2-8 [2-[3-[4-[N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]propil]fenil]carbamato de terc-butilo
188
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1A-8 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. Pf 87-90ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,45 (s, 9H), 1,69-1,83 (m, 4H), 1,84-1,94 (m, 2H), 2,08-2,18 (m, 2H), 2,19-2,26 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,59 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,88-2,96 (m, 2H), 4,71 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,92 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=1,6Hz, 3,6 Hz), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,03-7,16 (m, 3H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,47-7,57 (m, 2H), 8,40 (d, 1H, J=2,8 Hz); IR (KBr) cm^{-1}: 3449, 2930, 1713, 1664, 1591, 1471, 1365, 1329, 1246, 1162, 1048, 1023; EM (ESI) m/z: 519 (MH^{+}); anál. calc. para C_{30}H_{38}N_{4}O_{4}\cdot2/3H_{2}O: C, 67,90; H, 7,47; N, 10,56 Hallado: C, 67,77; H, 7,50; N, 10,37.
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Ejemplo 2-9 N-[1-(3-Ciclohexilpropil)piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
189
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1B-1 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. Pf 249-252ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,75-0,89 (m, 2H), 1,02-1,22 (m, 6H), 1,27-1,40 (m, 4H), 1,53-1,69 (m, 5H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,89-2,00 (m, 2H), 2,12-2,24 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,79-2,88 (m, 2H), 4,48 (tt, 1H, J=3,9 Hz, 12,2 Hz), 5,46 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,28 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,08 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,58 (d, 1H, J=1,5 Hz); IR (KBr) cm^{-1}: 2923, 1634, 1469, 1403, 1325, 769, 756, 734; EM (ESI) m/z: 409 (MH^{+}).
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Ejemplo 2-10 [1-[2-[4-[N-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetato de metilo
190
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1B-2 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. Pf 118-200ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,25-1,48 (m, 10H), 1,62-1,80 (m, 4H), 1,89-2,08 (m, 2H), 2,26 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,94-3,04 (m, 2H), 3,05-3,20 (m, 2H), 3,44-3,56 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,75-4,87 (m, 1H), 5,50 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,32 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 7,16 (d, 2H, J=7,8Hz), 7,30 (d, 2H, J=7,8Hz), 7,63 (d, 1H, J=2,0 Hz); IR (KBr) cm^{-1}: 3525, 3398, 2932, 2517, 2490, 1721, 1624, 1509, 1466, 1402, 1338, 1307, 1204, 1190, 767, 759; EM (ESI) 467 m/z (MH).
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Ejemplo 2-11 N-[1-[2-[1-(2-Cianoetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida 
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191 
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Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1B-4 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,10-1,44 (m, 14H), 1,49-1,58 (m, 2H), 1,70-1,79 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,27-2,34 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 2H), 4,48 (tt, 1H, J=3,4 Hz, 12,2 Hz), 5,47 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,29 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 7,08 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,59 (d, 1H, J=2,0 Hz).
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Ejemplo 2-12 Acetato de 3-[1-[4-[N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]metilciclohexil]propilo 
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192 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1C-1 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,14-1,65 (m, 16H), 1,77-1,87 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,08 (s, 2H), 2,33-2,44 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,72-2,79 (m, 2H), 3,98 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,63 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,93 (d, 1H, J=3,2 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,2 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,14 (d, 1H, J=2,4 Hz).
Ejemplo 2-13 1-[2-[4-[N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexanocarboxilato de metilo
193
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1D-1 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Forma libre.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,10-1,39 (m, 6H), 1,45-1,72 (m, 6H), 1,84-2,12 (m, 6H), 2,18-2,30 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,87-2,99 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 4,71 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,94 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 3,6 Hz), 6,98 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,37 (d, 1H, J=2,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,17-1,35 (m, 5H), 1,41-1,58 (m, 3H), 1,76-1,95 (m, 6H), 1,97-2,06 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,82-2,93 (m, 2H), 3,01-3,15 (m, 2H), 3,43-3,55 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,66-4,78 (m, 1H), 5,91 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 3,6 Hz), 7,23 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H, J=2,4Hz, 8,0 Hz), 8,37-8,41 (m, 1H); EM (ESI) m/z: 527 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-14 N-[1-[3-[2-(Ciclohexilacetamido)fenil]propil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
194
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1D-2 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Forma libre.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,79-1,00 (m, 2H), 1,04-1,35 (m, 3H), 1,55-1,87 (m, 10H), 1,89-1,98 (m, 2H), 2,02-2,27 (m, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,89-3,00 (m, 2H), 4,70 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,97 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,20 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,6 Hz), 6,95-7,01 (m, 1H), 7,04-7,20 (m, 3H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,50-7,61 (m, 2H), 8,38-8,43 (m, 1H), 8,99 (sa, 1H).
\newpage
Clorhidrato
Pf 116-119ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,93-1,07 (m, 2H), 1,11-1,13 (m, 3H), 1,57-1,94 (m, 10H), 1,96-2,07 (m, 2H), 2,22 (d, 2H, J=6,8 Hz), 2,36 (s, 3H), 2,59 (t, 2H, J=8,0 Hz), 2,91-3,01 (m, 2H), 3,04-3,17 (m, 2H), 3,41-3,51 (m, 2H), 4,70-4,81 (m, 1H), 5,90 (m, 1H, J=3,6 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,10-7,27 (m, 4H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 8,0 Hz), 8,37-8,41 (m, 1H), 9,25 (sa, 1H), 9,53-9,65 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3426, 2923, 2849, 1644, 1523, 1469, 1449, 1340, 1322, 1189, 1031, 755; EM (ESI) m/z: 543 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-15 N-[1-(2-Ciclooctiletil)piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
195
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1D-3 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,18-1,74 (m, 19H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,02-2,13 (m, 2H), 2,25-2,34 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 2H), 4,74 (tt, 1H, J = 4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,94 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,38 (d, 1H, J=2,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
Pf 107-110ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,16-1,31 (m, 2H), 1,33-1,67 (m, 15H), 1,80-1,94 (m, 2H), 1,96-2,06 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,91-3,01 (m, 2H), 3,01-3,14 (m, 2H), 3,41-3,52 (m, 2H), 4,74 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,90 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,35 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J=1,6 Hz), 8,23 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,39 (d, 1H, J=2,4 Hz), 9,65-9,77 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3425, 2922, 2854, 1633, 1574, 1557, 1470, 1320, 1189, 769; EM (ESI) m/z: 424 (MH^{+}); anál. calc. para C_{26}H_{37}N_{3}O_{2}\cdotHCl\cdot5/2H_{2}O: C, 61,83; H, 8,58; N, 8,32. Hallado: C, 61,86; H, 8,36; N, 8,16.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-16 4-[1-[2-[4-[N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]butirato de metilo
196
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 1D-4 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,16-1,29 (m, 6H), 1,31-1,44 (m, 8H), 1,46-1,72 (m, 4H), 1,90-1,98 (m, 2H), 2,03-2,13 (m, 2H), 2,18-2,30 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,93-3,02 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,74 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,94 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,50 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,37 (d, 1H, J=2,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
Pf 123-126ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,10-1,29 (m, 6H), 1,31-1,49 (m, 8H), 1,53-1,62 (m, 2H), 1,78-1,94 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,29 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,86-2,96 (m, 2H), 3,03-3,15 (m, 2H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,74 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,91 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,40 (d, 1H, J=2,4 Hz), 9,41-9,56 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3425, 2928, 1729, 1633, 1469, 1321, 1191, 1031, 769; EM (ESI) m/z: 496 (MH^{+}); anál. calc. para C_{29}H_{42}ClN_{3}O_{34}\cdot2H_{2}O: C, 61,31; H, 8,16; N, 7,40 Hallado: C, 61,11; H, 8,06; N, 7,34.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-17 3-[1-[2-[4-[N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo 
\vskip1.000000\baselineskip
197 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1D-5 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,20-1,46 (m, 13H), 1,28 (t, 9H, J=7,2 Hz), 1,53-1,70 (m, 4H), 1,90-2,13 (m, 5H), 2,20-2,29 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,94-3,03 (m, 2H), 4,25 (q, 6H, J=7,2 Hz), 4,74 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,4 Hz), 5,93 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 8,38 (d, 1H, J=2,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
Pf 131-134ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,15-1,28 (m, 4H), 1,20 (t, 9H, J=7,2 Hz), 1,29-1,47 (m, 8H), 1,53-1,63 (m, 2H), 1,77-1,95 (m, 4H), 1,99-2,09 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,06-3,18 (m, 2H), 3,46-3,58 (m, 2H), 4,19 (q, 6H, J=7,2 Hz), 4,76 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,92 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,74 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,40 (d, 1H, J=2,4 Hz), 9,13-9,25 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3451, 2932, 1755, 1732, 1660, 1646, 1469, 1324, 1265, 1253, 1210, 773 cm^{-1}; EM (ESI) m/z: 654 (MH^{+}); anál. calc. para C_{36}H_{52}ClN_{3}O_{8}\cdot2H_{2}O: C, 59,53; H, 7,77; N, 5,79 Hallado: C, 59,42; H, 7,50; N, 5,65.
Ejemplo 2-18 3-[1-[2-[4-[N-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]-1,1-propanodicarboxilato de dimetilo
198
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1D-6 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,15-1,45 (m, 14H), 1,45-1,59 (m, 2H), 1,67-1,90 (m, 4H), 2,06-2,16 (m, 2H), 2,17-2,26 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,92-3,03 (m, 2H), 3,26 (t, 1H, J=7,2 Hz), 3,74 (s, 6H), 4,72-4,83 (m, 1H), 5,30-5,40 (m, 1H), 6,13 (dd, 1H, J=1,6Hz, 3,2 Hz), 7,02 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,33-7,38 (m, 1H); EM (ESI) m/z: 553 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-19 2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]-1,3-diacetoxipropano
199
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1D-7 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,14-1,47 (m, 15H), 1,53-1,70 (m, 2H), 1,84-2,15 (m, 6H), 2,05 (s, 6H), 2,16-2,27 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,92-3,04 (m, 2H), 4,02 (dd, 1H, J=4,8 Hz, 11,6 Hz), 4,07 (dd, 2H, J=4,8 Hz, 9,8 Hz), 4,73 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,94 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,37 (d, 1H, J=2,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,10-1,66 (m, 17H), 1,78-1,95 (m, 2H), 1,97-2,09 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 2H), 3,03-3,16 (m, 2H), 3,47-3,56 (m, 2H), 3,78-4,07 (m, 4H), 4,69-4,80 (m, 1H), 5,91 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,40 (d, 1H, J=2,4 Hz), 9,50-9,71 (m, 1H); EM (ESI) m/z: 582 (MH^{+}).
Ejemplo 2-20 2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]-1,3-diacetoxipropano
200
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1D-8 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,15-1,30 (m, 8H), 1,31-1,66 (m, 10H), 1,81-1,94 (m, 3H), 2,03-2,13 (m, 2H), 2,05 (s, 6H), 2,15-2,23 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,92-3,00 (m, 2H), 4,01 (dd, 2H, J=6,4 Hz, 11,2 Hz), 4,07 (dd, 2H, J=5,2 Hz, 11,2 Hz), 4,77 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,32-5,39 (m, 1H), 6,13 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,33-7,36 (m, 1H); M (ESI) m/z: 581 (MH^{+}).
Ejemplo 2-21 N-[1-[2-[1-[4-(Metoximetoxi)-3-(metoximetoximetil)butil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-fu-rancarboxamida
201
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1D-9 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,19-1,46 (m, 16H), 1,54-1,67 (m, 2H), 1,70-1,79 (m, 1H), 1,89-1,98 (m, 2H), 2,03-2,13 (m, 2H), 2,18-2,27 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,92-3,02 (m, 2H), 3,36 (s, 6H), 3,46-3,56 (m, 4H), 4,61 (s, 4H), 4,74 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,93 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 8,38 (d, 1H, J=2,4 Hz); EM (ESI) m/z: 586 (MH^{+}).
Ejemplo 2-22 N-[1-[2-[1-(2-Fenil-1,3-dioxan-5-il)ciclohexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
202
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1D-10 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,24-1,40 (m, 5H), 1,40-1,55 (m, 7H), 1,55-1,69 (m, 2H), 1,91-2,01 (m, 2H), 2,08-2,26 (m, 3H), 2,27-2,35 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,94-3,06 (m, 2H), 3,87 (t, 2H, J=11,2 Hz), 4,24 (dd, 2H, J=4,4 Hz, 11,2 Hz), 4,75 (tt, 1H, J=4,4 Hz, 12,4 Hz), 5,36 (s, 1H), 5,94 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 3H), 7,44-7,52 (m, 3H), 8,38 (d, 1H, J=2,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-23 N-[1-[2-[1-(2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-il)ciclohexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
203 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1D-11 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,19-1,60 (m, 14H), 1,36 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,81-1,92 (m, 2H), 1,95-2,07 (m, 1H), 2,08-2,18 (m, 2H), 2,22-2,31 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,92-3,02 (m, 2H), 3,76 (dd, 2H, J=4,8 Hz, 11,6 Hz), 3,84 (t, 2H, J=11,6 Hz), 4,78 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,30-5,40 (m, 1H), 6,14 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,02 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,19 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,33-7,38 (m, 1H); EM (ESI) m/z: 509 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-24 2-(Acetoximetil)-2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]-1,4-diacetoxibutano 
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204 
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Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1D-12 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,12-1,46 (m, 16H), 1,55-1,73 (m, 5H), 1,91-1,99 (m, 2H), 2,01-2,12 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 2,16-2,24 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,93-3,01 (m, 2H), 3,94 (s, 4H), 4,12 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4,68-4,79 (m, 1H), 5,93 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 8,0 Hz), 8,38 (d, 1H, J=2,0 Hz); EM (ESI) m/z: 668 (MH^{+}).
Ejemplo 2-25 5,5-bis(Benzoiloximetil)-7-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]heptanoato de metilo 
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205 
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Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1D-13 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,14-1,55 (m, 19H), 1,61-1,82 (m, 7H), 2,03-2,13 (m, 2H), 2,34 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,73-2,82 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 4,26 (d, 2H, J=11,6 Hz), 4,31 (d, 2H, J=11,6 Hz), 4,57-4,69 (m, 1H), 5,28-5,34 (m, 1H), 6,14 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,99 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,37 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,41-7,49 (m, 4H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,98-8,05 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-26 N-[1-[2-[1-(2-Cianoetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida 
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206 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1B-3 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,18-1,40 (m, 12H), 1,55-1,60 (m, 4H), 1,81-1,91 (m, 2H), 2,03 (d, 2H, J=13,2 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,43 (t, 2H, J=7,8 Hz), 2,91 (m, 2H), 3,03-3,12 (m, 2H), 3,53 (d, 2H, J=12,2 Hz), 4,73 (t, 1H, J=12,2 Hz), 5,87 (d, 1H, J=2,9 Hz), 6,38 (dd, 1H, J=1,9, 3,4 Hz), 7,27 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,59 (d, 1H, J=1,0 Hz), 7,75 (dd, 1H, J=2,0, 8,3 Hz), 8,41 (d, 1H, J=2,0 Hz); IR (KBr) cm^{-1}: 3431, 2928, 2638, 2528, 2244, 1623, 1593, 1469, 1400, 1339, 1229, 1190, 1030, 754; EM (ESI) m/z: 449 (MH^{+}).
Ejemplo 2-27 N-[1-[2-[1-(2-Metanosulfonamidoetil)ciclohexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
207
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1D-15 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,19-1,25 (m, 4H), 1,32-1,48 (m, 8H), 1,64 (m, 2H), 1,88 (similar a q, 2H), 2,03 (da, 2H, J=12,7 Hz), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 2,91-3,00 (m, 7H), 3,10 (similar a q, 2H), 3,53 (d, 2H, J=11,3 Hz), 4,76 (similar a t, 1H), 5,86 (d, 1H, J=3,5 Hz), 6,36 (m, 1H), 6,88-7,00 (m, 1H), 7,26 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,41 (s, 1H), 9,78-9,87 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-28 N-(1-Ciclohexilpiperidin-4-il)-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
208
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1E-1 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,99-1,33 (m, 5H), 1,49-1,66 (m, 2H), 1,71-1,89 (m, 3H), 1,91-2,02 (m, 2H), 2,18-2,53 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,93-2,96 (m, 2H), 4,71 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,4 Hz), 5,92 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,18 (dd, 1H, J=1,6Hz, 3,6 Hz), 7,00 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,48-7,52 (m, 1H), 8,37-8,39 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
Pf 213-216ºC; ^{1}H-RMN(DMSO-d_{6}) \delta: 1,01-1,15 (m, 1H), 1,16-1,42 (m, 4H), 1,54-1,65 (m, 1H), 1,74-2,08 (m, 8H), 2,37 (s, 3H), 3,01-3,23 (m, 3H), 3,38-3,42 (m, 2H), 4,78 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,87-5,89 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 7,2 Hz), 7,25 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,74 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 8,2 Hz), 8,38-8,41 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 2641, 2502, 1652, 1644, 1620, 1464, 1319, 1191, 770; EM(ESI)m/z: 368 (MH^{+}); anál. calc. para C_{22}H_{29}N_{3}O_{2}\cdot2HCl: C, 60,00; H, 7,09; N, 9,54. Hallado: C, 60,11; H, 7,23; N, 9,54.
Ejemplo 2-29 N-[1-[2-(Ciclohexilacetamido)bencil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
209
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1G-2 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
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Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,81-0,96 (m, 2H), 1,07-1,32 (m, 4H), 1,53-1,86 (m, 7H), 1,95-2,06 (m, 4H), 2,17-2,27 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,86-2,96 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 4,78 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 6,01 (d, 1H, J=3,2 Hz), 6,21 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,2 Hz), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,02-7,08 (m, 1H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,52 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 8,24 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,41 (d, 1H, J=2,4 Hz), 10,77 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
Pf 141-144ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,93-1,09 (m, 2H), 1,10-1,31 (m, 3H), 1,56-2,06 (m, 10H), 2,27-2,39 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,14-3,27 (m, 2H), 3,28-3,38 (m, 2H), 4,15-4,24 (m, 2H), 4,72-4,83 (m, 1H), 5,88 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,35 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,21 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,24-7,31 (m, 1H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,52-7,59 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 8,36 (d, 1H, J=2,4 Hz), 9,87 (sa, 1H), 9,95-10,05 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3444, 2923, 2849, 1651, 1470, 1454, 1336, 1322, 1189; EM (ESI) m/z: 515 (MH^{+}); anál. calc. para C_{31}H_{42}Cl_{2}N_{4}O_{4}\cdotH_{2}O: C, 61,48; H, 6,99; N, 9,25. Hallado: C, 61,63; H, 7,05; N, 9,14.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-30 5,5-bis(Benzoiloximetil)-7-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamida]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]heptanoato de metilo
210
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1D-14 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,15-1,56 (m, 19H), 1,62-1,84 (m, 7H), 2,03-2,14 (m, 2H), 2,34 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,38 (s, 3H), 2,74-2,84 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 4,26 (d, 2H, J=11,2 Hz), 4,31 (d, 2H, J=11,2 Hz), 4,54-4,65 (m, 1H), 5,87 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,97 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,41-7,53 (m, 5H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,97-8,05 (m, 4H), 8,38 (d, 1H, J=2,0 Hz).
Ejemplo 2-31 2-Furancarboxilato de 2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etilo
211
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1F-1 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,24-1,52 (m, 12H), 1,54-1,68 (m, 2H), 1,69-1,77 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,26-2,35 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,93-3,03 (m, 2H), 4,73 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,94 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,49 (dd, 1H, 1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,18 (d, 1H, J=3,6 Hz), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 7,55-7,59 (m, 1H), 8,38 (d, 1H, J=2,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
Pf 123-126ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,22-1,48 (m, 10H), 1,61-1,72 (m, 4H), 1,77-1,95 (m, 2H), 1,99-2,09 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,95-3,16 (m, 4H), 3,47-3,60 (m, 2H), 4,28 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4,68-4,79 (m, 1H), 5,92 (d, 1H, J=3,2 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,2 Hz), 6,68 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,2 Hz), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,56 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 7,92-7,96 (m, 1H), 8,40 (d, 1H, J=2,4 Hz), 9,33-9,47 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3440, 2929, 2507, 1717, 1673, 1621, 1556, 1471, 1303, 1174, 1122, 758; EM (ESI) m/z: 534 (MH^{+}); anál. calc. para C_{31}H_{41}Cl_{2}N_{3}O_{5}\cdot1/2H_{2}O: C, 60,48; H, 6,88; N, 6,83. Hallado: C, 60,60; H, 6,99; N, 6,79.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-32 [2-[1-[2-[4-[N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]carbamato de terc-butilo
212
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1G-1 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,16-1,26 (m, 4H), 1,27-1,40 (m, 10H), 1,36 (s, 9H), 1,41-1,52 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,14-2,23 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,80-2,91 (m, 4H), 4,43 (tt, 1H, J=3,9 Hz, 12,2 Hz), 5,85 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,33 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 6,50-6,60 (m, 1H), 7,16 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,68 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 7,8 Hz), 8,35 (d, 1H, J=2,4 Hz).
Ejemplo 2-33 N-[1-[2-[2-(Ciclohexilacetamido)fenil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
213 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1G-3 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
Pf 201-204ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,95-1,09 (m, 2H), 1,10-1,32 (m, 4H), 1,60-1,84 (m, 7H), 2,00-2,12 (m, 2H), 2,20-2,29 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,88-2,98 (m, 2H), 3,12-3,24 (m, 4H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,78-4,89 (m, 1H), 5,46-5,52 (m, 1H), 6,31-6,32 (m, 1H), 7,16-7,33 (m, 8H), 7,62-7,63 (m, 1H), 9,39-9,40 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3426, 3216, 3174, 2921, 2848, 2533, 2488, 1674, 1645, 1524, 1513, 1473, 1447, 1401, 1338, 754; EM (ESI+) m/z: 528 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-34 N-[1-[3-[2-(3-Ciclohexilpropionamido)fenil]propil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
214 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1G-4 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
Pf 113-117ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,85-0,97 (m, 2H), 1,11-1,32 (m, 4H), 1,44-1,53 (m, 2H), 1,58-1,80 (m, 7H), 1,84-1,94 (m, 2H), 1,97-2,08 (m, 2H), 2,29-2,39 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,07-3,12 (m, 2H), 3,40-3,52 (m, 2H), 4,75-4,89 (m, 1H), 5,48-5,50 (m, 1H), 6,29-6,32 (m, 1H), 7,00-7,40 (m, 8H), 7,60-7,62 (m, 1H), 9,26 (s, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3432, 3246, 2932, 2849, 1686, 1635, 1519, 1467, 1449, 1392, 1330, 1246, 1184, 1157, 761; EM (ESI+) m/z: 556 (MH^{+}).
Ejemplo 2-35 Ácido 1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexanocarboxílico
215
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1H-2 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
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Forma libre
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,07-1,35 (m, 5H), 1,38-1,57 (m, 7H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,81-1,91 (m, 2H), 1,93-2,05 (m, 2H), 2,15-2,24 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,80-2,92 (m, 2H), 4,44 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,84 (d, 1H, J=3,2 Hz), 6,33 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,2 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 8,33-8,37 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,16-1,38 (m, 5H), 1,42-1,58 (m, 3H), 1,77-1,92 (m, 6H), 1,96-2,05 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,86-2,96 (m, 2H), 3,04-3,16 (m, 2H), 3,44-3,53 (m, 2H), 4,73 (tt, 1H, J=3,6 Hz, 12,4 Hz), 5,90 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,57 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,73 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 8,0 Hz), 8,39 (d, 1H, J=2,0 Hz), 9,59-9,73 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3417, 2934, 2858, 1713, 1633, 1469, 1318, 1190, 1130, 1031, 769; EM (ESI) m/z: 440 (MH^{+}).
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Ejemplo 2-36 [2-[3-[4-[N-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]propil]fenil]carbamato de terc-butilo
216
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1B-5 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (s, 9H), 1,54-1,70 (m, 2H), 1,71-1,85 (m, 4H), 2,07-2,19 (m, 2H), 2,23 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,42 (s, 3H), 2,57 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,84-2,96 (m, 2H), 4,73 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,27-5,39 (m, 1H), 6,14 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,6 Hz), 6,93-7,16 (m, 5H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,45-7,56 (m, 1H), 8,00-8,38 (m, 1H).
Ejemplo 2-37 [2-[2-[4-[N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]fenil]carbamato de terc-butilo 
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217 
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Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 1A-9 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (s, 9H), 1,68-1,82 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,21-2,32 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,53-2,60 (m, 2H), 2,64-2,71 (m, 2H), 2,97-3,06 (m, 2H), 4,71 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,93 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,20 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,94-7,09 (m, 3H), 7,14-7,20 (m, 1H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 7,60-7,67 (m, 1H), 8,40 (d, 1H, J=2,4 Hz); IR (KBr) cm^{-1}: 2945, 2815, 1718, 1640, 1591, 1482, 1331, 1297, 1253, 1166, 1029, 761; M (ESI) m/z: 505 (MH^{+}) ; anál. calc. para C_{29}H_{36}N_{4}O_{4}\cdot1/2H_{2}O: C, 67,81; H, 7,26; N, 10,91. Hallado: C, 67,57; H, 7,16; N, 10,83.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3A-1 Ácido [2-[1-[2-[4-[N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetamido]acético 
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218 
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Se disolvió [2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetamido]acetato de etilo (221 mg) en metanol (5 ml). Una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (2,1 ml) se añadió a la disolución y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se neutralizó la disolución mediante la adición de ácido acético (0,25 ml) (hasta pH de aproximadamente 6). Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida y se extrajo el residuo resultante con etanol al 20%/cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida dando el compuesto del título (170 mg).
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,22-1,39 (m, 11H), 1,70-1,73 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H), 1,97-2,01 (similar a d, 2H), 2,07 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,06-3,11 (m, 4H), 3,47 (d, 2H, J=11,7 Hz), 3,59 (s, 2H), 4,74 (similar a t, 1H), 5,84 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,5, 3,4 Hz), 7,26 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,39 (s, 1H), 9,84-9,94 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3418, 2928, 2856, 2706, 1742, 1651, 1556, 1470, 1403, 1384, 1319, 1210, 1189, 1034, 769; EM (ESI) m/z: 511 (MH^{+}).
Ejemplo 3A-2 Ácido 3-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetamido]propiónico
219
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 4A-3 de la misma manera que en el ejemplo 3A-1.
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,22-1,38 (m, 10H), 1,72 (m, 2H), 1,85-1,89 (similar a d, 2H), 1,98-2,01 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,38-2,49 (m, 3H), 3,03-3,14 (m,4H), 3,21-3,24 (m, 2H), 3,46 (similar a d, 2H), 4,75 (similar a t, 1H), 5,85 (d, 1H, J=4,0 Hz), 6,36 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,28 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,11 (similar a d, 1H), 8,40 (s, 1H), 10,16-1026 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3418, 2928, 2645, 1728, 1644, 1556, 1470, 1318, 1189, 1029, 768; EM (ESI) m/z: 525 (MH^{+}).
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Ejemplo 3A-3 Ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acético
220
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 2-6 de la misma manera que en el ejemplo 3A-1.
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Forma libre
Pf 220-222ºC (desc.); ^{1}H-RMN(DMSO-d_{6}) \delta: 1,17-1,55 (m, 14H), 1,75-1,83 (m, 2H), 2,05-2,14 (m, 4H), 2,28-2,36 (m, 5H), 2,93-3,00 (m, 2H), 4,43-4,53 (m, 1H), 5,79 (d, 1H, J=3,5 Hz), 6,33 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,5 Hz), 7,18 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,70 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 7,8 Hz), 8,36 (d, 1H, J=2,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
Pf 120-130ºC (desc.); ^{1}H-RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,30-1,55 (m, 10H), 1,90-1,98 (m, 2H), 2,20-2,38 (m, 6H), 2,47 (s, 3H), 3,00-3,14 (m, 4H), 3,53-3,63 (m, 2H), 4,95-5,05 (m, 1H), 6,21-6,28 (m, 2H), 7,22 (sa, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,81-7,87 (m, 1H), 8,45 (sa, 1H), 11,59 (sa, 1H).
Ejemplo 3A-4 Ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclopentil]acético
221
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 2-7 de la misma manera que en el ejemplo 3A-1.
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,38-1,57 (m, 8H), 1,72-1,82 (m, 4H), 2,00-2,03 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,99-3,09 (m, 4H), 3,48 (d, 2H, J=6,8 Hz), 4,70-4,77 (m, 1H), 5,87 (d, 2H, J=2,9 Hz), 6,37 (dd, 1H, J=5,4 Hz), 7,26 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,59 (d, 1H, J=1,4 Hz), 7,74 (d, 1H, J=7,3 Hz), 8,40 (s, H); EM(ESI) m/z: 440 (MH^{+}).
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Ejemplo 3B-1 Ácido [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil] acético
222
A [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetato de etilo (0,5241 g) e hidróxido de litio monohidratado (0,94 g) se le añadieron 1,4-dioxano (20 ml) y agua (5 ml). Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 3 días. Se llevó hasta sequedad la disolución de reacción y se diluyó el residuo con agua. Entonces se añadió ácido acético (1,0 ml) a la disolución y se extrajo con etanol al 25%/cloroformo. Se secó el extracto sobre (MgSO_{4}) y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, metanol al 10%/cloroformo) dando el compuesto del título (0,36 g), que se convirtió entonces en su clorhidrato mediante ácido clorhídrico dando el compuesto del título como un sólido blanco (0,3805 g).
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Clorhidrato
Pf 235-240ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 25-1,49 (m, 10H), 1,63-1,81 (m, 4H), 1,97-2,06 (m, 2H), 2,16 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,93-3,04 (m, 2H), 3,05-3,19 (m, 2H), 3,40-3,53 (m, 2H), 4,73-4,86 (m, 1H), 5,50 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,32 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 7,16 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,30 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,63 (d, 1H, J=2,0 Hz); IR (KBr) cm^{-1}: 2931, 2650, 1721, 1642, 1151, 1469, 1396, 1343, 1316, 1235, 1188, 1129, 1032, 948, 770, 757; EM (ESI) 453 m/z:(MH^{+}).
Ejemplo 3B-2 Ácido 3-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]-1,1-propanodicarboxílico
223
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 2-18 de la misma manera que en el ejemplo 3B-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,03-1,66 (m, 18H), 1,72-1,87 (m, 1H), 1,97-2,21 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,75-3,03 (m, 3H), 3,48-3,69 (m, 2H), 4,79-4,99 (m, 1H), 5,88-6,02 (m, 1H), 6,14-6,29 (m, 1H), 6,90-7,02 (m, 1H), 7,48-7,64 (m, 1H), 8,30-8,44 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
Pf 136-139ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,12-1,29 (m, 6H), 1,30-1,48 (m, 6H), 1,53-1,70 (m, 4H), 1,78-1,94 (m, 2H), 1,98-2,09 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,86-2,97 (m, 2H), 3,02-3,22 (m, 3H), 3,48-3,58 (m, 2H), 4,68-4,80 (m, 1H), 5,91 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,54-7,57 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 8,38-8,42 (m, 1H), 9,35-9,51 (m, 1H), 12,29-12,85 (m, 2H); IR (KBr) cm^{-1}: 3424, 2928, 1726, 1633, 1469, 1402, 1339, 1229, 1192, 755; EM (ESI) m/z: 526 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3B-3 Ácido 4-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetamido]butírico
224
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 4B-3 de la misma manera que en el ejemplo 3B-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,20-1,50 (m, 10H), 1,59-1,80 (m, 6H), 1,98-2,08 (m, 4H), 2,19-2,24 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,00-3,18 (m, 6H), 3,44-3,55 (m, 2H), 4,75-4,88 (m, 1H), 5,50 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,32 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,15 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,29 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,90-7,96 (m, 1H); IR (película de NaCl) cm^{-1}: 3387, 2928, 2859, 1719, 1637, 1630, 1468, 757, 734; EM (ESI) m/z: 538 (MH^{+}).
Ejemplo 3B-4 Ácido 2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetiliminodiacético
225
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 4C-1 de la misma manera que en el ejemplo 3B-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,25-1,50 (m, 10H), 1,75-1,96 (m, 4H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,15-2,28 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,90-3,12 (m, 4H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,60-3,70 (m, 2H), 4,20-4,40 (m, 2H), 4,68-4,80 (m, 1H), 5,89 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,35 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,23 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,72-7,75 (m, 1H), 8,39-8,40 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3444, 1738, 1634, 1469, 1406; EM (ESI) 569 m/z: (MH^{+}).
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Ejemplo 3B-5 N-[1-[2-[1-[N-[tris(Hidroximetil)metil]carbamoilmetil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-4-il)-2-furancarboxamida
226
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 4B-5 de la misma manera que en el ejemplo 3B-1.
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Clorhidrato
Pf 83-88ºC (desc.); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,80-0,98 (m, 2H), 1,09-1,28 (m, 3H), 1,55-1,77 (m, 6H), 1,98-2,12 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,00-3,08 (m, 2H), 3,20-3,33 (m, 2H), 3,39-3,50 (m, 2H), 3,54-3,67 (m, 2H), 4,39-4,50 (m, 2H), 4,73-4,84 (m, 1H), 5,90 (d, 1H, J=3,9 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,9 Hz), 7,06 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,16 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,25 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,40-7,52 (m, 2H), 7,56 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,73 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 7,8 Hz), 8,18-8,26 (m, 1H), 8,39 (d, 1H, J=2,0 Hz); IR (KBr) cm^{-1}: 3426, 2923, 2849, 1643, 1470, 1448, 1317, 755; EM (ESI) m/z: 557 (MH^{+}).
Ejemplo 3B-6 Ácido N-[(1-carboximetilciclohexil)acetil]-N-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]-fenil]aminoacético 
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227 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 5B-5 de la misma manera que en el ejemplo 3B-1.
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Clorhidrato
Pf 146-149ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,09-1,48 (m, 11H), 1,86-2,19 (m, 6H), 2,27-2,40 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,55-2,70 (m, 1H), 2,86-3,07 (m, 2H), 3,10-3,29 (m, 4H), 3,41-3,98 (m, 3H), 4,70-4,83 (m, 1H), 5,96 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,35 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,6 Hz), 7,23 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,31-7,46 (m, 4H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,68-7,75 (m, 1H), 8,35-8,41 (m, 1H), 9,87-10,12 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3425, 2929, 1727, 1644, 1469, 1403, 1388, 1192, 770; EM (ESI) m/z: 645 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3B-7 Ácido 3-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]fenil]-5-ciclohexilhidantoico 
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228 
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Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 5B-8 de la misma manera que en el ejemplo 3B-1.
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,92-1,37 (m, 4H), 1,46-2,15 (m, 10H), 2,37 (s, 3H), 2,87-3,04 (m, 2H), 3,10-3,60 (m, 6H), 3,76-3,94 (m, 1H), 4,29-4,46 (m, 2H), 4,71-4,86 (m, 1H), 5,87-5,95 (m, 1H), 6,33-6,39 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,30-7,46 (m, 4H), 7,56 (sa, 1H), 7,70-7,77 (m, 1H), 8,36-8,43 (m, 1H), 9,67-10,14 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3427, 2931, 2854, 1703, 1644, 1469, 1386, 1339, 1190, 756; EM (ESI) m/z: 588 (MH^{+}); anál. calc. para C_{33}H_{42}ClN_{5}O_{6}.1/2H_{2}O: C, 62,60; H, 6,85; N, 11,06. Hallado: C, 62,68; H, 6,89; N, 11,01.
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Ejemplo 3C-1 Ácido 4-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]butírico
229
A una disolución de 4-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]butirato de metilo (210 mg) en metanol (10 ml) se le añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 3 N (1,4 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió a la misma una disolución acuosa de hidróxido de sodio 3 N (0,7 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces se añadieron a la disolución agua (5 ml) y ácido acético (0,36 ml) y se concentró a presión reducida para eliminar por destilación el metanol. Se extrajo la disolución con etanol al 20%/cloroformo. Se secó la fase
orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (180 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,14-1,30 (m, 6H), 1,32-1,46 (m, 8H), 1,48-1,56 (m, 2H), 1,82-2,01 (m, 4H), 2,05-2,11 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,40-2,51 (m, 2H), 2,57-2,66 (m, 2H), 3,34-3,44 (m, 2H), 4,74-4,87 (m, 1H), 5,96 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,20 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,23 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,52 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 8,38 (d, 1H, J=2,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
Pf 134-137ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,11-1,47 (m, 14H), 1,52-1,64 (m, 2H), 1,79-1,95 (m, 2H), 1,97-2,08 (m, 2H), 2,19 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,86-2,97 (m, 2H), 3,02-3,15 (m, 2H), 3,47-3,57 (m, 2H), 4,74 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,91 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,56 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 8,36-8,42 (m, 1H), 9,65-9,79 (m, 1H) IR (KBr) cm^{-1}: 3426, 2928, 1714, 1633, 1470, 1385, 1322, 1191, 768; EM (ESI) m/z: 482 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3C-2 Ácido 5,5-bis(hidroximetil)-7-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]heptanoico
230
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 2-25 de la misma manera que en el ejemplo 3C-1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,90-1,28 (m, 10H), 1,30-1,61 (m, 10H), 1,77-1,93 (m, 2H), 1,95-2,07 (m, 2H), 2,15 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,87-2,98 (m, 2H), 3,00-3,13 (m, 2H), 3,18 (d, 2H, J=10,8 Hz), 3,22 (d, 2H, J=10,8 Hz), 3,46-3,56 (m, 2H), 4,74 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,91 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,73 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,36-8,42 (m, 1H), 9,33-9,50 (m, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3C-3 Ácido 5,5-bis(hidroximetil)-7-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]heptanoico
231
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 2-30 de la misma manera que en el ejemplo 3C-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,99-1,47 (m, 18H), 1,50-1,62 (m, 2H), 1,74-1,98 (m, 4H), 1,99-2,08 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,58 (t, 2H, J=12,0 Hz), 2,69-2,85 (m, 2H), 3,30-3,55 (m, 6H), 4,82-4,94 (m, 1H), 5,36 (d, 1H, J=3,2 Hz), 6,15 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,2 Hz), 6,99 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,21 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,37 (d, 1H, J=1,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3C-4 N-[1-[2-[1-(2-Hidroxietil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
232
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 2-31 de la misma manera que en el ejemplo 3C-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,19-1,32 (m, 4H), 1,32-1,48 (m, 8H), 1,50-1,64 (m, 4H), 1,89-1,98 (m, 2H), 2,06-2,16 (m, 2H), 2,24-2,31 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,95-3,02 (m, 2H), 3,61 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,72 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,92 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,98 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,35-8,40 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,20-1,30 (m, 4H), 1,31-1,46 (m, 8H), 1,56-1,67 (m, 2H), 1,79-1,94 (m, 2H), 1,98-2,07 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,90-3,02 (m, 2H), 3,02-3,15 (m, 2H), 3,44 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,47-3,56 (m, 2H), 4,74 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,91 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,54-7,57 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 8,37-8,41 (m, 1H), 9,44-9,59 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3425, 2927, 2857, 1633, 1593, 1574, 1469, 1402, 1339, 1191, 1034, 754; EM (ESI) m/z: 440 (MH^{+}); anál. calc. para C_{26}H_{38}ClN_{3}O_{3}\cdot2H_{2}O: C, 60,98; H, 8,27; N, 8,21. Hallado: C, 61,08; H, 8,39; N, 8,05.
Ejemplo 3C-5 Ácido 1-[N-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]fenil]carbamoilmetil]ciclohexilacético
233
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 5B-4 de la misma manera que en el ejemplo 3C-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,36-1,63 (m, 10H), 1,89-2,12 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,41 (s, 2H), 2,53-2,69 (m, 4H), 3,37-3,46 (m, 2H), 4,77-4,89 (m, 1H), 5,96 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,21 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,94 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,01-7,12 (m, 2H), 7,12-7,29 (m, 2H), 7,52 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 7,93 (d, 1H, J=7,6 Hz), 8,38 (d, 1H, J=2,4 Hz), 10,03-10,19 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
Pf 138-141ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,32-1,60 (m, 10H), 1,82-1,97 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,52-2,62 (m, 4H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,10-3,25 (m, 4H), 3,49-3,60 (m, 2H), 4,72-4,85 (m, 1H), 5,91 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,14-7,41 (m, 5H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,71-7,78 (m, 1H), 8,36-8,44 (m, 1H), 9,37-9,46 (m, 1H), 9,68-9,83 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3444, 2929, 1714, 1633, 1470, 1454, 1403, 1342, 1192, 756; EM (ESI) m/z: 587 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3D-1 N-[1-[1-(3-Hidroxipropil)ciclohexilmetil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
234
A una disolución de éster 3-[1-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]metil]ciclohexil]propílico del ácido acético (180 mg) en metanol (10 ml) se le añadió carbonato de potasio (10 mg) a temperatura ambiente. Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo y se extrajo con cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía (gel de sílice-NH, hexano:acetato de etilo = 2:8) dando el compuesto del título (180 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,15-1,49 (m, 14H), 1,50-1,64 (m, 2H), 1,79-1,88 (m, 2H), 2,12 (s, 2H), 2,27-2,38 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,78-2,86 (m, 2H), 3,55 (t, 2H, J=6,4 Hz), 4,64 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,91 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,53 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,41 (d, 1H, J=2,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
Pf 113-116ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,20-1,54 (m, 14H), 1,88-2,17 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,89-3,02 (m, 2H), 3,26-3,43 (m, 4H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,59-4,85 (m, 1H), 5,86-5,96 (m, 1H), 6,33-6,38 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,70-7,78 (m, 1H), 8,29-8,43 (m, 2H); IR (KBr) cm^{-1}: 3420, 2933, 2861, 1627, 1559, 1469, 1402, 1324, 1191, 769; EM (ESI) m/z: 440 (MH^{+}); anál. calc. para C_{26}H_{38}ClN_{3}O_{3}5/2H_{2}O: C, 59,93; H, 8,32; N, 8,06. Hallado: C, 60,14; H, 8,32; N, 8,06.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3D-2 N-[1-[2-[1-(4-Hidroxi-3-hidroximetilbutil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
235
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 2-20 de la misma manera que en el ejemplo 3D-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,10-1,28 (m, 8H), 1,31-1,44 (m, 8H), 1,46-1,66 (m, 3H), 1,79-1,90 (m, 2H), 2,03-2,14 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,92-3,01 (m, 2H), 3,62 (dd, 2H, J=7,2 Hz, 10,8 Hz), 3,77 (dd, 2H, J=3,2 Hz, 10,8 Hz), 4,74 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,32-5,39 (m, 1H), 6,14 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,02 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,19 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,35 (d, 1H, J=1,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,09-1,28 (m, 8H), 1,29-1,46 (m, 7H), 1,51-1,63 (m, 2H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,94-2,07 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,82-2,96 (m, 2H), 3,02-3,18 (m, 2H), 3,32-3,57 (m, 6H), 4,73-4,85 (m, 1H), 5,44-5,55 (m, 1H), 6,31 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,15 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,29 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,62 (d, 1H, J=1,6 Hz), 9,56-9,77 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3406, 2926, 2859, 1633, 1604, 1511, 1469, 1403, 1341, 1189, 1032, 757; EM (ESI) m/z: 497 (MH^{+}); anál. calc. para C_{30}H_{45}ClN_{2}O_{4}\cdot1/2H_{2}O: C, 66,46; H, 8,55; N, 5,17. Hallado: C, 66,43; H, 8,71; N, 5,01.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3D-3 N-[1-[2-[1-[5-Hidroxi-3,3-bis(hidroximetil)pentil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancar-boxamida
236
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 2-24 de la misma manera que en el ejemplo 3D-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,07-1,29 (m, 8H), 1,32-1,46 (m, 8H), 1,55-1,74 (m, 4H), 1,87-1,96 (m, 2H), 2,02-2,13 (m, 2H), 2,17-2,26 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,94-3,02 (m, 2H), 3,47 (d, 2H, J=10,8 Hz), 3,51 (d, 2H, J=10,8 Hz), 3,73 (t, 2H, J=5,6 Hz), 4,63-4,75 (m, 1H), 5,93 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 8,38 (d, 1H, J=2,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
Pf 102-105ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,01-1,18 (m, 4H), 1,19-1,28 (m, 4H), 1,30-1,45 (m, 8H), 1,49-1,59 (m, 2H), 1,75-1,92 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,87-3,01 (m, 2H), 3,01-3,13 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 4H), 3,43-3,56 (m, 4H), 4,69-4,80 (m, 1H), 5,92 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,2 Hz, 3,6 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J=1,2 Hz), 7,73 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,40 (d, 1H, J=2,4 Hz), 9,02-9,16 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3388, 2929, 1643, 1470, 1402, 1338, 1031, 754; EM (ESI) m/z: 542 (MH^{+}); anál. calc. para C_{31}H_{48}ClN_{3}O_{5}4/5H_{2}O: C, 62,83; H, 8,44; N, 7,09. Hallado: C, 62,74; H, 8,45; N, 7,01.
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Ejemplo 3E-1 2-[1-[2-[4-[N-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]acetilimino-N,N-bis(acetiliminodiacetato)
237
Se disolvió ácido tetraetil-2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]-acetilimino-N,N-bis(acetiliminodiacético) (0,2597 g) en ácido clorhídrico 6 N (20 ml). Entonces se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se repitió este procedimiento dos veces. Se liofilizó el residuo dando el clorhidrato del compuesto del título (0,2322 g).
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,25-1,50 (m, 10H), 1,62-1,86 (m, 4H), 1,97-2,07 (m, 2H), 2,08 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,00-3,13 (m, 2H),3,41-3,54 (m, 2H), 3,98-4,30 (12H), 4,74-4,84 (m, 1H), 5,51 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,32 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,16 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J=1,5 Hz); IR (película de NaCl) cm^{-1}: 2930, 2859, 1736, 1637, 1469, 1406, 1190; EM (ESI) m/z: 798 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3E-2 N-[1-[2-[1-[N,N-bis[N-[tris(Hidroximetil)metil]carbamoilmetil]carbamoilmetil]ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
238
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 4B-6 de la misma manera que en el ejemplo 3E-1.
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,20-1,53 (m, 12H), 1,72-1,97 (m, 4H), 1,98-2,07 (m, 2H), 2,14-2,24 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,90-3,20 (m, 4H), 3,30-4,50 (ma, 16H), 4,69-4,82 (m, 1H), 5,90 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,35 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,24 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,60-7,77 (m, 3H), 8,38-8,40 (m, 1H); IR (película de NaCl) cm^{-1}: 3342, 2927, 2854, 1734, 1647, 1636, 1466, 1458, 1398, 1187, 1059, 754; EM (ESI) m/z: 775 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3E-3 Ácido N-[2-[3-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-propil]fenil]-N-(3-ciclohexilpropionil)aminobutírico 
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239
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 5B-3 de la misma manera que en el ejemplo 3E-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
Pf 105-115ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,64-0,77 (m, 2H), 0,95-2,08 (m, 21H), 2,16-2,22 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,41-2,51 (m, 2H), 2,94-3,22 (m, 5H), 3,44-3,56 (m, 2H), 3,97-4,06 (m, 1H), 4,76-4,86 (m, 1H), 5,49 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,31 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,16 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,30 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,30-7,48 (m, 3H), 7,62 (d, 1H, J=1,5 Hz); IR (KBr) cm^{-1}: 3433, 2923, 2850, 1725, 1639, 1470, 1450, 1405, 757, 736; EM (ESI) m/z: 642 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3F-1 Ácido N-[2-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]fenil]-N-(ciclohexilacetil)aminoacético
240 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió N-[2-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]fenil]-N-(ciclohexilacetil)aminoacetato de terc-butilo (0,1318 g) en una disolución de ácido clorhídrico 4 N/1,4-dioxano (6,0 ml). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 3 días. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se solidificó el residuo en acetato de etilo dando el clorhidrato del compuesto del título (0,0871 g).
\newpage
Clorhidrato
Pf 140-147ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,61-0,78 (m, 2H), 0,95-1,28 (m, 3H), 1,51-1,83 (m, 10H), 2,00-2,11 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,82-2,99 (m, 2H), 3,10-3,30 (m, 4H), 3,50-3,62 (m, 2H), 3,80 (d, 1H, J=16,6 Hz), 4,50 (d, 1H, J=16,6 Hz), 4,77-4,86 (m, 1H), 5,52 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,31 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,31 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,33-7,44 (m, 4H), 7,62 (d, 1H, J=1,5 Hz); IR (KBr) cm^{-1}: 3430, 2923, 1732, 1634, 1470, 1450, 1403, 1190, 1028, 758; EM (ESI) m/z: 586 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3F-2 Ácido N-[2-[3-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-propil]fenil]-N-(3-ciclohexilpropionil)aminoacético
241
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 5C-2 de la misma manera que en el ejemplo 3F-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
Pf 125-130ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,64-0,79 (m, 2H), 0,98-1,19 (m, 4H), 1,22-1,40 (m, 2H), 1,40-1,49 (m, 2H), 1,50-1,61 (m, 3H), 1,65-1,98 (m, 6H), 1,99-2,0 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,45-2,68 (m, 2H), 2,98-3,18 (m, 4H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,72 (d, 1H, J=17,1 Hz), 4,50 (d, 1H, J=17,1 Hz), 4,74-4,84 (m, 1H), 5,58 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,29 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,14 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,28 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,29-7,44 (m, 4H), 7,57 (d, 1H, J=1,5 Hz); IR (KBr) cm^{-1}: 3432, 2923, 2850, 1734, 1639, 1470, 1451, 1405, 1187, 1025, 757; EM (ESI) m/z: 614 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3F-3 Ácido [2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]acetamido]acético
242
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 4B-2 de la misma manera que en el ejemplo 3F-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
Pf 216-219ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,27-1,51 (m, 10H), 1,62-1,80 (m, 4H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,09 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,00-3,17 (m, 4H), 3,45-3,58 (m, 2H), 3,70-3,75 (m, 2H), 4,73-4,83 (m, 1H), 5,50 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,31 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,15 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J=1,5 Hz), 8,18 (t, 1H, J=5,9 Hz); IR (KBr) cm^{-1}: 3427, 2927, 2859, 1737, 1640, 1557, 1512, 1469, 1402, 1343, 1189, 1032, 758; EM (ESI) m/z: 510 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3F-4 Ácido 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]acetiliminodiacético 
\vskip1.000000\baselineskip
243
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 4B-1 de la misma manera que en el ejemplo 3F-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,26-1,51 (m, 10H), 1,61-1,77 (m, 2H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,99-2,08 (m, 2H), 2,19 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,90-2,99 (m, 2H), 3,01-3,16 (m, 2H), 3,42-3,54 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,74-4,87 (m, 1H), 5,51 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,31 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,15 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J=1,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3F-5 N-[1-[2-[1-(2-Aminoetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N--(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
244
Se disolvió [2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]carbamato de terc-butilo (0,4760 g) en una disolución de ácido clorhídrico 4 N/1,4-dioxano (10,0 ml) y metanol (5 ml). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida dando el compuesto del título (0,5036 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,28-1,30 (m, 4H), 1,31-1,50 (m, 6H), 1,52-1,68 (m, 4H), 1,83-2,08 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,70-2,82 (m, 2H), 3,00-3,16 (m, 4H), 3,53-3,62 (m, 2H), 4,69-4,79 (m, 1H), 5,90 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,35 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,24 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 7,8 Hz), 7,90-8,15 (ma, 3H), 8,39 (d, 1H, J=2,0 Hz), 9,90-10,15 (ma, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3424, 2927, 2858, 1632, 1557, 1470, 1385, 1320, 1189, 768; EM (ESI) m/z: 439 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3G-1 Ácido 3-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]-1,1-propanodicarboxílico
245
A una disolución de 3-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo (200 mg) en 1,4-dioxano (9 ml) y agua (3 ml) se le añadió hidróxido de litio (100 mg). Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 7 horas, se añadió agua a la misma y se concentró a presión reducida. Se añadió ácido acético (0,14 ml) al residuo y se concentró adicionalmente la disolución a presión reducida y hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía (DIAION HP20 fabricada por Mitubishi Chemical Corporation, metanol) dando el compuesto del título (150 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,03-1,66 (m, 18H), 1,72-1,87 (m, 1H), 1,97-2,21 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,75-3,03 (m, 3H), 3,48-3,69 (m, 2H), 4,79-4,99 (m, 1H), 5,88-6,02 (m, 1H), 6,14-6,29 (m, 1H), 6,90-7,02 (m, 1H), 7,48-7,64 (m, 1H), 8,30-8,44 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
Pf 136-139ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,12-1,29 (m, 6H), 1,30-1,48 (m, 6H), 1,53-1,70 (m, 4H), 1,78-1,94 (m, 2H), 1,98-2,09 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,86-2,97 (m, 2H), 3,02-3,22 (m, 3H), 3,48-3,58 (m, 2H), 4,68-4,80 (m, 1H), 5,91 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,54-7,57 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 8,38-8,42 (m, 1H), 9,35-9,51 (m, 1H), 12,29-12,85 (m, 2H); IR (KBr) cm^{-1}: 3424, 2928, 1726, 1633, 1469, 1402, 1339, 1229, 1192, 755; EM (ESI) m/z: 526 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3G-2 N-[1-[2-[1-(4-Hidroxi-3-hidroximetilbutil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
246
A una disolución de N-[1-[2-[1-[4-(metoximetoxi)-3-(metoximetoximetil)butil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida (300 mg) en metanol (10 ml) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (0,17 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió adicionalmente ácido clorhídrico concentrado (0,17 ml) a la disolución y se agitó a 50ºC durante 6 horas. Se concentró la disolución a presión reducida, se añadió al residuo disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. Se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol-amoniaco acuoso (90:10:0,1)] dando el compuesto del título (260 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,12-1,30 (m, 9H), 1,31-1,46 (m, 7H), 1,55-1,72 (m, 3H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,02-2,13 (m, 2H), 2,19-2,28 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,93-3,04 (m, 2H), 3,64 (dd, 2H, J=7,2 Hz, 10,8 Hz), 3,78 (dd, 2H, J=3,6 Hz, 10,8 Hz), 4,71 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,94 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,90 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,51 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,38 (d, 1H, J=2,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
Pf 112-115ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,05-1,46 (m, 15H), 1,51-1,62 (m, 2H), 1,76-1,92 (m, 2H), 1,96-2,07 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,82-2,97 (m, 2h), 3,01-3,17 (m, 2H), 3,27-3,43 (m, 4H), 3,47-3,56 (m, 2H), 4,68-4,80 (m, 1H), 5,91 (d, 1H, J=3,2 Hz), 6,35 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,2 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,51-7,58 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,36-8,42 (m, 1H), 9,29-9,46 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3406, 2928, 1651, 1633, 1556, 1470, 1323, 1191, 1032, 768; EM (ESI) m/z: 498 (MH^{+}); anál. calc. para C_{29}H_{44}ClN_{3}O_{4}5/2H_{2}O: C, 60,14; H, 8,53; N, 7,26. Hallado: C, 60,06; H, 8,36; N, 6,98.
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Ejemplo 3G-3 N-[1-[2-[1-[1,3-Dihidroxipropan-2-il]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
247
A una disolución de N-[1-[2-[1-(2-fenil-1,3-dioxan-5-il)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida (110 mg) en metanol (5 ml) se le añadió ácido clorhídrico 4 N (0,5 ml). Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró a presión reducida. Se añadió al residuo disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida dando el compuesto del título. A una disolución del residuo en acetato de etilo (10 ml) se le añadió una disolución de ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo (0,15 ml) y se agitó la disolución a temperatura
ambiente durante 1 hora. Entonces se filtraron los cristales separados de ese modo dando su clorhidrato (60 mg).
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,16-1,32 (m, 3H), 1,35-1,49 (m, 8H), 1,67-1,77 (m, 2H), 1,77-1,91 (m, 2H), 1,97-2,07 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,91-3,02 (m, 2H), 3,03-3,16 (m, 2H), 3,42-3,56 (m, 4H), 3,59 (dd, 2H, J=4,0 Hz, 11,2 Hz), 4,69-4,79 (m, 1H), 5,92 (d, 1H, J=3,6Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,24 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,74 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 7,6 Hz), 8,40 (d, 1H, J=2,4 Hz), 9,07-9,21 (m, 1H); EM (ESI) m/z: 470 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3G-4 N-[1-[2-[1-[1,3-Dihidroxipropan-2-il]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
248
A una disolución de N-[1-[2-[1-[2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il]ciclohexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (340 mg) en metanol (5 ml) se añadió ácido clorhídrico 3 N (1,1 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar la disolución durante 1 hora, se concentró a presión reducida. Se agitó una disolución del residuo en cloroformo/dietil éter con enfriamiento con hielo durante 1 hora y entonces se filtraron los cristales separados de ese modo dando el clorhidrato del compuesto del título (240 mg).
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\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
P.f. 118-121ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,14-1,50 (m, 12H), 1,62-1,79 (m, 4H), 1,94-2,07 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,88-3,03 (m, 2H), 3,04-3,17 (m, 2H), 3,40-3,64 (m, 6H), 4,24-4,42 (m, 1H), 4,72-4,86 (m, 1H), 5,44-5,54 (m, 1H), 6,25-6,35 (m, 1H), 7,09-7,20 (m, 1H), 7,24-7,34 (m, 1H), 7,57-7,67 (m, 1H), 9,24-9,40 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3396, 2929, 2863, 1636, 1604, 1511, 1470, 1402, 1340, 1312, 1189, 1022, 954, 757, 735; EM (ESI) m/z: 469 (MH^{+}); anál. calc. para C_{28}H_{41}ClN_{2}O_{4}\cdot3/7H_{2}O: C, 66,58; H, 8,23; N, 5,46. Hallado: C, 65,64; H, 8,42; N, 5,32.
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Ejemplo 4A-1 4-[2-[1-[2-[4-[N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetamido]butirato de etilo
249
Se suspendieron ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acético (133 mg) y trietilamina (0,04 ml) en N,N-dimetil-formamida (10 ml), a lo que se añadió clorhidrato de 4-aminobutirato de etilo (69 mg). A la suspensión se le añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (78 mg, 0,41 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol hidratado (63 mg) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución a esa temperatura durante 30 minutos. Tras dejar elevar la temperatura hasta temperatura ambiente, se agitó la disolución a esa temperatura durante 15 horas. Se añadieron a la disolución agua y disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice-NH, cloroformo:metanol = 10:1) dando el compuesto del título (142 mg).
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,18 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,27-1,42 (m, 10H), 1,64 (similar a t, 2H), 1,75-1,91 (m, 5H), 2,01-2,04 (m, 4H), 2,26-2,28 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,03-3,15 (m, 5H), 3,58 (d, 2H, J=5,8 Hz), 4,04 (similar a q, 2H), 4,77 (similar a t, 1H), 5,86 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,36 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,00 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,55 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3425, 2928, 2644, 1727, 1644, 1557, 1470, 1319, 1188, 1030, 769; EM (ESI) m/z: 567 (MH^{+}).
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Ejemplo 4A-2 [2-[1-[2-[4-[N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetamido]acetato de etilo
250
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 3A-3 de la misma manera que en el ejemplo 4A-1 excepto porque se usó aminoacetato de etilo en lugar de aminobutirato de etilo.
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\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,16 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,30-1,39 (m, 10H), 1,70-1,74 (m, 2H), 1,79-1,85 (m, 2H), 1,97 (similar a d, 3H), 2,06 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,05-3,08 (m, 4H), 3,71 (d, 2H, J=5,9 Hz), 4,01 (q, 2H, J=7,3 Hz), 4,71-4,77 (m, 1H), 5,84 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,37 (t, 1H, J=1,9 Hz), 7,25 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,28 (t, 1H, J=5,9 Hz), 8,39 (s, 1H), 9,47-9,57 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3418, 3317, 2926, 2855, 1738, 1673, 1635, 1469, 1398, 1343, 1329, 1192, 1177, 1164, 757; EM (ESI) m/z: 511 ([M-Et]^{+}).
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Ejemplo 4A-3 3-[2-[1-[2-[4-[N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetamido]propionato de etilo
251
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 3A-3 de la misma manera que en el ejemplo 4A-1 excepto porque se usó 3-aminopropionato de etilo en lugar de 4-aminobutirato de etilo.
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,08 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,27-1,40 (m, 10H), 1,71-1,75 (m, 2H), 1,79-1,88 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,42-2,44 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 4H), 3,21-3,27 (m, 2H), 3,49-3,52 (m, 4H), 4,05 (similar a q, 2H), 4,77 (similar a t, 1H), 5,86 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,37 (dd, 1H, J=2,0, 3,4 Hz), 7,26 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H, J=2,0, 5,8 Hz), 8,07 (m, 1H), 8,40 (d, 1H, J=2,0 Hz), 9,51-9,61 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3440, 2927, 1731, 1651, 1644, 1633, 1557, 1470, 1190, 1031; EM (ESI) m/z: 553 (MH^{+}).
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Ejemplo 4A-4 4-[2-[1-[2-[4-[N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclopentil]acetamido]butirato de etilo
252
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 3A-4 de la misma manera que en el ejemplo 4A-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,57 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,30-1,33 (m, 3H), 1,51-1,60 (m, 11H), 1,70-1,86 (m, 5H), 2,00 (m, 5H), 2,20-2,35 (m, 7H), 3,00-3,12 (m, 8H), 3,46 (d, 1H, J=10,7 Hz), 4,03 (q, 2H, J=6,8, 10,2 Hz), 4,74 (m, 1H), 5,83 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,9, 3,4 Hz), 7,25 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,59 (d, 1H, J=1,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J=1,9 H), 8,02 (m, 1H), 8,39 (s, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3426, 2950, 1728, 1643, 1470, 1338, 1190, 1030, 755; EM (ESI) m/z: 553 (MH^{+}).
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Ejemplo 4B-1 2-[1-[2-[4-[N-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]acetiliminodiacetato de di-terc-butilo
253
Se disolvieron ácido [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acético (0,2144 g) e iminodiacetato de di-terc-butilo (0,2389 g) en diclorometano (5 ml). A esto se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,18 g) y después tetrafluoroborato de 2-bromo-1-etilpiridinio (0,26 g) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución durante 20 horas. Tras la adición de acetato de etilo (60 ml), se lavó la disolución a su vez con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó sobre (MgSO_{4}) y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoniaco acuoso (de 90:3:0,2 a 95:5:0,3)] dando el compuesto del título (0,2722 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,20-1,50 (m, 12H),1,38 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,87-2,01 (m, 2H), 2,15 (s, 2H), 2,10-2,22 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,80-2,93 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,43-4,54 (m, 1H), 5,47 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,28 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,07 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,58 (d, 1H, J=1,5 Hz).
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Ejemplo 4B-2 [2-[1-[2-[4-[N-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]acetamido]acetato de terc-butilo
254
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 3B-1 de la misma manera que en el ejemplo 4B-1. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
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Ejemplo 4B-3 4-[2-[1-[2-[4-[N-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetamido]butirato de etilo
255
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 3B-1 de la misma manera que en el ejemplo 4B-1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,18 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,16-1,52 (m, 12H), 1,56-1,64 (m, 2H), 1,71-1,82 (m, 2H), 1,90-2,10 (ma, 2H), 1,98 (s, 2H), 2,16-2,34 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,84-3,02 (m, 4H), 3,10-3,35 (ma, 2H), 4,04 (q, 2H, J=7,3 Hz), 4,44-4,56 (m, 1H), 5,47 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,28 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,09 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,59 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,70-7,76 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4B-4 2-[1-[2-[4-[N-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]acetilimino-N,N-bis(acetiliminodiacetato) de tetraetilo 
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256 
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Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 3B-1 de la misma manera que en el ejemplo 4B-1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,15-1,24 (m, 12H), 1,25-1,39 (ma, 10H), 1,40-1,48 (ma, 2H), 1,49-1,61 (m, 2H), 1,66-1,82 (ma, 2H), 1,83-2,00 (ma, 2H), 2,07 (s, 2H), 2,07-2,22 (ma, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,80-2,95 (ma, 2H), 4,04-4,31 (m, 20H), 4,41-4,55 (ma, 1H), 5,46 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,29 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 7,09 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,26 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,59 (d, 1H, J=2,0 Hz); IR (película de NaCl) cm^{-1}: 2928, 1744, 1676, 1643, 1470, 1405, 1189, 1025, 757, 736; EM (ESI) m/z: 910 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4B-5 2-Acetoximetil-2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetamido-1,3-diacetoxipropano 
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257 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 3A-3 de la misma manera que en el ejemplo 4A-1. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
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Ejemplo 4B-6 N-[1-[2-[1-[N,N-bis[N-[tris(Acetoximetil)metil]carbamoilmetil]carbamoilmetil]ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida 
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258 
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Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 3A-3 de la misma manera que en el ejemplo 4A-1. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
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Ejemplo 4C-1 2-[1-[2-[4-[N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetiliminodiacetato de dietilo 
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259 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acético
(0,2527 g) en diclorometano (5 ml) y N,N-dimetilformamida (5 gotas) con enfriamiento con hielo. Se añadió a la disolución gota a gota cloruro de oxalilo (0,10 ml). Se dejó elevar la temperatura hasta temperatura ambiente, a la que se agitó la disolución durante 1 hora. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida y se añadió diclorometano (3 ml) con enfriamiento con hielo para disolver el residuo. A esto se le añadió una disolución de iminodiacetato de etilo (0,21 g) y trietilamina (0,23 g) en diclorometano (2 ml), que se agitó entonces a temperatura ambiente durante 2 días. Se purificó la disolución de reacción sin ningún tratamiento previo mediante cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoniaco acuoso (95:5:0,3)] dando el compuesto del título (0,1702 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,17 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,21 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,25-1,50 (m, 12H), 1,52-1,59 (m, 2H), 1,70-1,78 (m, 2H), 1,88-1,96 (m, 2H), 2,11-2,20 (m, 2H), 2,19 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,82-2,89 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 4,06 (q, 2H, J=7,3 Hz), 4,13 (q, 2H, J=7,3 Hz), 4,25 (s, 2H), 4,42 (tt, 1H, J=3,4 Hz, 12,2 Hz), 5,84 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,32 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,16 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,52 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,67 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,3 Hz), 8,35 (d, 1H, J=2,4 Hz); IR (NaCl, película) cm^{-1}: 2927, 1746, 1650, 1645, 1470, 1189, 1028, 754; EM (ESI) m/z: 625 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4D-1 N-[1-[2-[1-(Carbamoilmetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
260
Se disolvieron ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acético
(909 mg), cloruro de amonio (216 mg), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinfosfonio (1,56 g), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (470 mg) y N,N-diisopropilamina (1,4 ml) en N,N-dimetilformamida (8 ml). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 22 horas. Se añadió a la disolución una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y entonces se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, cloroformo:metanol = 10:1) dando el compuesto del título (652 mg).
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,29-1,42 (m, 10H), 1,73-1,87 (m, 4H), 1,99-2,05 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 3,06-3,11 (m,4H), 3,52 (d, 1H, J=12,2 Hz), 4,77 (similar a t, 1H), 5,87 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,5, 2,9 Hz), 6,85 (s,1H), 7,25 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,38 (s,1H), 7,59 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,40 (s, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3417, 2927, 1651, 1469, 1402, 1338, 1230, 1191, 1031, 754; EM (ESI): m/z 453 (MH^{+}).
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Ejemplo 4D-2 N-[1-[2-[1-(Cianometil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
261
A una disolución de N-[1-[2-[1-(carbamoilmetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida (154 mg) disuelta en diclorometano (3 ml) se le añadió trietilamina (0,10 ml). Se añadió a la disolución cloruro de metanosulfonilo (0,038 ml) con enfriamiento con hielo. Tras dejar elevar la temperatura hasta temperatura ambiente, se agitó la disolución durante 24 horas. Se añadieron adicionalmente trietilamina (0,14 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,063 ml) a la disolución con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua a la disolución y se extrajo con cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, cloroformo:metanol = 20:1) dando el compuesto del título (133 mg).
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,22-1,40 (m, 10H), 1,70-1,73 (m, 2H), 1,75-1,88 (m, 2H), 2,01 (d, 1H, J=13,7 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,54 (s., 2H), 2,97 (m, 2H), 3,09 (similar a q, 2H), 4,75 (similar a t, 1H), 5,84 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,9, 3,9 Hz), 7,25 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,59 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=2,0, 7,8 Hz), 8,39 (d, 1H, J=7,8 Hz), 9,87 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3426, 2927, 2855, 2639, 2239, 1643, 1470, 1401, 1336, 1190, 1031, 754; EM (ESI) m/z: 435 (MH^{+}).
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Ejemplo 4D-3 [1-[2-[4-[N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetohidroxamato de terc-butilo
262
Se disolvieron ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acético
(366 mg), clorhidrato de O-(terc-butil)hidroxilamina (304 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (187 mg) y trietilamina (0,56 mg) en diclorometano (15 ml). A esto se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (239 mg) con enfriamiento y se agitó la disolución durante 1 hora. Se dejó elevar gradualmente la temperatura hasta temperatura ambiente y se agitó la disolución durante 44 horas. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, cloroformo:metanol = 95:5) dando el compuesto del título (390 mg).
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Forma libre
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,11 (s, 9H), 1,24-1,27 (m, 3H), 1,35-1,65 (m, 12H), 1,96 (d, 2H, J=12,7 Hz), 2,07 (s, 2H), 2,13-2,18 (m, 2H), 2,32-2,35 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 3,06 (d, 1H, J=11,3 Hz), 4,72 (tt, 1H, J=3,9, 7,8, 12,2 Hz), 5,93 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=1,9, 3,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,52 (dd, 1H, J=2,5, 7,8 Hz), 8,38 (d, 1H, J=2,0 Hz), 9,60 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3443, 3239, 2926, 2857, 1651, 1592, 1573, 1470, 1365, 1329, 1249, 1233, 1189, 1029, 754; EM (ESI) m/z: 525 (MH^{+}).
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Ejemplo 4D-4 Ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetohidroxámico
263
A [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetohidroxamato de terc-
butilo (266 mg) se le añadió ácido trifluoroacético (3,0 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 23 horas. Entonces se agitó la disolución a 40ºC durante 2 horas y se añadió adicionalmente ácido trifluoroacético (2,0 ml). Se agitó la disolución a 50ºC durante 3 horas. Se eliminó por destilación el ácido trifluoroacético mediante destilación azeotrópica con xileno. Se añadieron agua y cloroformo al residuo y se neutralizó la disolución con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrajo la disolución con etanol al 20%/cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y entonces se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, cloroformo:metanol = 85:15) dando el compuesto del título (75 mg).
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,27-1,41 (m, 10H), 1,72-1,85 (m, 4H), 1,91 (s, 2H), 2,03 (d, 2H, J=11,2 Hz), 2,37 (s, 3H), 3,06-3,12 (m, 3H), 3,52 (d, 2H, J=12,2 Hz), 4,78 (similar a t, 1H), 5,87 (d, 1H, J=3,5 Hz), 6,37 (dd, 1H, J=1,5, 3,0 Hz), 7,26 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J=5,3 Hz), 8,41 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,32 (m, 1H), 10,46 (s, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3426, 3191, 2928, 1644, 1469, 1400, 1341, 1911, 1034, 755; EM (ESI) m/z: 469 (MH^{+}).
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Ejemplo 4D-5 [1-[2-[4-[N-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetohidroxamato de terc-butilo 
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264
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 3B-1 de la misma manera que en el ejemplo 4D-3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (s, 9H), 1,24 (d, 2H, J=11,7 Hz), 1,33-1,50 (m, 12H), 1,87 (d, 2H, J=11,7 Hz), 2,06 (s, 2H), 2,15 (t, 2H, J=11,7 Hz), 2,31-2,35 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,05 (d, 2H, J=11,7 Hz), 4,79 (t, 1H, J=12,2 Hz), 5,34 (s, 1H), 6,14 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,20 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,35 (d, 1H, J=1,4 Hz), 9,61-9,71 (m, 1H).
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Ejemplo 4D-6 Ácido [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetohidroxámico 
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265
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 4D-5 de la misma manera que en el ejemplo 4D-4. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,25-1,39 (m, 10H), 1,65-1,73 (m, 4H), 1,88 (sa, 2H), 2,01 (d, 2H, J=13,7 Hz), 2,37 (s, 3H), 3,01-3,06 (m, 2H), 3,08-3,14 (m, 2H), 3,39-3,51 (m, 4H), 4,80 (similar a t, 1H), 5,41 (sa, 1H), 6,33 (dd, 1H, J=1,9 Hz, 3,9 Hz), 7,16 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,29 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,66 (d, 1H, J=1,0 Hz), 9,40-9,51 (m, 1H), 10,47 (s, 1H).
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Ejemplo 4D-7 N-[1-[2-[1-(2-Tetrazoliletil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida 
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266
A una disolución de N-[1-[2-[1-(2-cianoetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida (355 mg) disuelta en tolueno (2 ml) se le añadieron trimetilsililazida (0,21 ml) y óxido de di-n-butilestaño (19,7 mg). Se calentó la disolución a reflujo durante 11 horas. Se añadieron adicionalmente a la disolución trimetilsililazida (0,42 ml) y óxido de di-n-butilestaño (98,0 mg) y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida (mediante destilación azeotrópica con metanol). Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, cloroformo:metanol = 80:20) dando el compuesto del título (385 mg).
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,25-1,42 (m, 10H), 1,60-1,68 (m, 4H), 1,78-1,91 (m, 3H), 2,03 (d, 2H, J=8,8 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,80 (d, 2H, J=8,7 Hz), 3,01 (m, 2H), 3,11-3,15 (m, 2H), 3,59 (d, 2H, J=10,7 Hz), 4,74 (m, 1H), 5,87 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,35 (similar a d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,75 (similar a d, 1H), 8,41 (m, 1H); EM (ESI) m/z: 492 (MH^{+}).
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Ejemplo 4D-8 N-[1-[2-[1-(2-Tetrazoliletil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
267
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 2-11 de la misma manera que en el ejemplo 4D-7.
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Clorhidrato
Pf 90-92ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,22-1,51 (m, 10H), 1,59-1,80 (m, 6H), 1,98-2,10 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,77-2,86 (m, 2H), 2,99-3,08 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 2H), 3,52-3,63 (m, 2H), 4,72-4,84 (m, 1H), 5,51 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,31 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J=1,5 Hz); IR (KBr) cm^{-1}: 3431, 2926, 2855, 1633, 1557, 1512, 1470, 1404, 1044, 757, 735; EM (ESI) m/z: 491 (MH^{+}).
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Ejemplo 5A-1 N-[1-[3-(2-Aminofenil)propil]piperidin-4-il]-N-(5-metil-piridin-2-il)-2-furancarboxamida
268
A una disolución de [2-[3-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]propil]fenil]carbamato de terc-butilo (790 mg) en metanol (15 ml) se le añadió una disolución de ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo (2,3 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 16 horas. Entonces se concentró la disolución a presión reducida. Se añadió disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo y se extrajo la disolución con cloroformo. Se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (700 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,52-1,67 (m, 2H), 1,71-1,83 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,26-2,33 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,50 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,90-3,02 (m, 2H), 4,73 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,95 (d, 1H, J=3,2 Hz), 6,20 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,2 Hz), 6,58-6,64 (m, 1H), 6,65-6,72 (m, 1H), 6,95-7,03 (m, 3H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 7,6 Hz), 8,38-8,43 (m, 1H).
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Ejemplo 5A-2 N-[1-[3-(2-Aminofenil)etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida 
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269 
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Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 2-37 de la misma manera que en el ejemplo 5A-1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,85-2,01 (m, 2H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,08-3,25 (m, 6H), 3,32-3,40 (m, 2H), 3,56-3,67 (m, 2H), 4,72-4,83 (m, 1H), 5,91 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,24-7,43 (m, 5H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 8,41 (d, 1H, J=2,4 Hz); IR (KBr) cm^{-1}: 3426, 2927, 1624, 1572, 1559, 1469, 1320, 1190, 767; EM (ESI) m/z: 405 (MH^{+}); anál. calc. para C_{24}H_{31}Cl_{3}N_{4}O_{2}\cdot1/3H_{2}O: C, 55,45; H, 6,14; N, 10,78. Hallado: C, 55,32; H, 6,31; N. 10,55.
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Ejemplo 5A-3 N-[1-[3-(2-Aminofenil)propil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida 
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270 
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Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 2-36 de la misma manera que en el ejemplo 5A-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,40-1,59 (m, 2H), 1,71-1,82 (m, 2H), 1,83-1,92 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,24-2,36 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,49 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,89-3,05 (m, 2H), 3,84-4,29 (m, 2H), 4,77 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,29-5,41 (m, 1H), 6,09-6,17 (m, 1H), 6,60 (d, 1H, J=7,2 Hz), 6,68 (d, 1H, J=7,2 Hz), 6,97-7,04 (m, 4H), 7,21 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,31-7,38 (m, 1H).
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Ejemplo 5B-1 N-[1-[3-[2-(3-Ciclohexilpropionamido)fenil]propil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida 
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271
A una disolución de N-[1-[3-(2-aminofenil)propil]piperidin-4-il]-N-(5-metil-piridin-2-il)-2-furancarboxamida
(100 mg) y ácido ciclohexilpropiónico (49 mg) en diclorometano (3 ml) se le añadieron 1-hidroxibenzotriazol (42 mg) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (60 mg) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 64 horas. Entonces se añadió cloroformo a la disolución y se lavó la disolución a su vez con agua y disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se secó la disolución sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía (gel de sílice-NH, hexano:acetato de etilo = 1:2) dando el compuesto del título (120 mg).
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Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,77-0,93 (m, 2H), 1,08-1,33 (m, 5H), 1,44-1,53 (m, 2H), 1,55-1,76 (m, 6H), 1,77-1,86 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,03-2,20 (m, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,55-2,62 (m, 2H), 2,87-2,98 (m, 2H), 4,66-4,80 (m, 1H), 5,96-6,01 (m, 1H), 6,18-6,23 (m, 1H), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,03-7,20 (m, 3H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,51-7,60 (m, 2H), 8,39-8,45 (m, 1H), 9,10-9,15 (m, 1H).
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Clorhidrato
Pf 99-102ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,82-0,97 (m, 2H), 1,08-1,31 (m, 4H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,56-1,77 (m, 5H), 1,79-1,96 (m, 4H), 1,97-2,07 (m, 2H), 2,28-2,41 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,54-2,63 (m, 2H), 2,91-3,03 (m, 2H), 3,04-3,18 (m, 2H), 3,41-3,52 (m, 2H), 4,70-4,81 (m, 1H), 5,90 (d, 1H, J=3,2 Hz), 6,35 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,2 Hz), 7,10-7,33 (m, 5H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,39 (d, 1H, J=2,4 Hz), 9,26 (sa, 1H), 9,38-9,78 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3425, 2922, 2849, 1651, 1520, 1470, 1453, 1322, 1189, 1131, 756; EM (ESI) m/z: 557 (MH^{+}); anál. calc. para C_{34}H_{45}ClN_{4}O_{3}\cdot2H_{2}O: C, 64,90; H, 7,85; N, 8,90. Hallado: C, 65,07; H, 7,77; N, 8,69.
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Ejemplo 5B-2 N-[1-[3-[2-(4-Ciclohexilbutiramido)fenil]propil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida 
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272
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 5A-1 de la misma manera que en el ejemplo 5B-1.
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Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,78-0,93 (m, 2H), 1,08-1,29 (m, 6H), 1,52-1,75 (m, 9H), 1,77-1,87 (m, 2H), 1,91-2,01 (m, 2H), 2,01-2,18 (m, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,55-2,63 (m, 2H), 2,90-2,99 (m, 2H), 4,68-4,79 (m, 1H), 5,98 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,21 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,04-7,20 (m, 3H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,51-7,59 (m, 2H), 8,39-8,44 (m, 1H), 9,22 (sa, 1H).
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6},) \delta: 0,80-0,94 (m, 2H), 1,06-1,29 (m, 6H), 1,53-1,74 (m, 7H), 1,80-1,95 (m, 4H), 1,96-2,06 (m, 2H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,55-2,63 (m, 2H), 2,91-3,01 (m, 2H), 3,04-3,17 (m, 2H), 3,41-3,51 (m, 2H), 4,75 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,89 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,35 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,6 Hz), 7,09-7,26 (m, 4H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,36-8,41 (m, 1H), 9,27 (sa, 1H), 9,63-9,77 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3426, 2922, 2848, 1642, 1523, 1470, 1449, 1401, 1340, 1190, 1133, 1030, 754; EM (ESI) m/z: 571 (MH^{+}) ; anál. calc. para C_{35}H_{47}ClN_{4}O_{3}\cdot1/2H_{2}O: C, 68,22; H, 7,85; N, 9,09. Hallado: C, 68,17; H, 8,11; N, 8,93.
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Ejemplo 5B-3 N-[2-[3-[4-[N-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-propil]fenil]-N-(3-ciclohexilpropionil)aminobutirato de etilo
273
A una disolución de N-[2-[3-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-propil]fenil]aminobutirato de etilo (0,2552 g) disuelto en diclorometano (10 ml) se le añadieron ácido 3-ciclohexanopropiónico (0,11 g), N,N-diisopropiletilamina (0,31 g) y tetrafluoroborato de 2-bromo-1-etilpiridinio (0,39 g) sucesivamente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 5 días. Tras la adición de acetato de etilo (50 ml), se lavó la disolución a su vez con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre (MgSO_{4}) y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoniaco acuoso (97:3:0,2)] dando el compuesto del título. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
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Ejemplo 5B-4 1-[N-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]fenil]carbamoilmetil]ciclohexilacetato de metilo
274
A una disolución de ácido 1-metoxicarbonilmetilciclohexilacético (265 mg) en diclorometano (10 ml) se le añadió N,N-dimetilformamida (una gota) y entonces cloruro de oxalilo (0,12 ml) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró a presión reducida. Tras la adición de trietilamina (0,29 ml), se añadió una disolución del residuo en diclorometano (5 ml) a una disolución de N-[1-[3-(2-aminofenil)etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida (250 mg) en diclorometano (5 ml) con enfriamiento con hielo. Tras agitar la disolución con enfriamiento con hielo durante 1 hora, se añadieron disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo a la disolución y entonces se separó en capas líquidas. Se lavó la fase orgánica a su vez con ácido clorhídrico 1 N, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 6:4) dando el compuesto del título (320 mg).
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Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,37-1,59 (m, 8H), 1,60-1,74 (m, 2H), 1,88-2,03 (m, 4H), 2,22-2,33 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,43 (s, 2H), 2,52-2,63 (m, 4H), 2,69-2,78 (m, 2H), 2,95-3,04 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,74 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,95 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,20 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,96-7,06 (m, 2H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,14-7,21 (m, 1H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 7,82-7,89 (m, 1H), 8,41 (d, 1H, J=2,4 Hz), 9,30 (sa, 1H).
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Clorhidrato
Pf 104-107ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,30-1,60 (m, 10H), 1,79-1,98 (m, 2H), 2,01-2,13 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,54 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,89-2,98 (m, 2H), 3,13-3,24 (m, 4H), 3,50-3,61 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 4,73-4,84 (m, 1H), 5,92 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,14-7,32 (m, 5H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,74 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,41 (d, 1H, J=2,4 Hz), 9,35-9,40 (m, 1H), 9,50-9,61 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3426, 2928, 2856, 1727, 1642, 1516, 1469, 1452, 1340, 1191, 755; EM (ESI) m/z: 601 (MH^{+}); anál. calc. para C_{35}H_{45}ClN_{4}O_{5}-2/3H_{2}O: C, 64,75; H, 7,19; N, 8,63. Hallado: C, 64,76; H, 7,38; N, 8,59.
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Ejemplo 5B-5 N-[(1-Metoxicarbonilmetilciclohexil)acetil]-N-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]fenil]aminoacetato de etilo 
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275 
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Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 5D-2 de la misma manera que en el ejemplo 5B-4.
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Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,18-1,53 (m, 11H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,14-2,30 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,46-2,79 (m, 6H), 2,93-3,05 (m, 2H), 3,54-3,59 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 4,15-4,24 (m, 2H), 4,69-4,83 (m, 2H), 5,96 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,20 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,00 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,20-7,33 (m, 4H), 7,46 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,52 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,40 (d, 1H, J=2,4 Hz).
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Ejemplo 5B-6 N-[1-[2-[1-[5-Hidroxi-3,3-bis(hidroximetil)pentil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancar-boxamida 
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276 
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A una disolución de N-[1-[3-(2-aminofenil)etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida (82 mg) en 1,2-dicloroetano (2 ml) se le añadió isocianato de ciclohexilo (38 mg) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución a 50ºC durante 5 horas. Entonces se concentró la disolución a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía (gel de sílice-NH, acetato de etilo) dando el compuesto del título (70 mg).
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Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,05-1,19 (m, 3H), 1,20-1,43 (m, 2H), 1,56-1,74 (m, 3H), 1,85-2,11 (m, 6H), 2,13-2,26 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,71 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,97-3,09 (m, 2H), 3,60-3,73 (m, 1H), 4,51-4,63 (m, 1H), 4,74-4,88 (m, 1H), 6,02 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,21 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,15-7,24 (m, 2H), 8,20 (sa, 1H), 8,39 (d, 1H, J=2,4 Hz).
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Clorhidrato
Pf 99-102ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,82-0,97 (m, 2H), 1,08-1,31 (m, 4H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,56-1,77 (m, 5H), 1,79-1,96 (m, 4H), 1,97-2,07 (m, 2H), 2,28-2,41 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,54-2,63 (m, 2H), 2,91-3,03 (m, 2H), 3,04-3,18 (m, 2H), 3,41-3,52 (m, 2H), 4,70-4,81 (m, 1H), 5,90 (d, 1H, J=3,2 Hz), 6,35 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,2 Hz), 7,10-7,33 (m, 5H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,39 (d, 1H, J=2,4 Hz), 9,26 (sa, 1H), 9,38-9,78 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3425, 2922, 2849, 1651, 1520, 1470, 1453, 1322, 1189, 1131, 756; EM (ESI) m/z: 557 (MH^{+}); H); anál. calc. para C_{34}H_{45}ClN_{4}O_{3}\cdot2H_{2}O: C, 64,90; H, 7,85; N, 8,90. Hallado: C, 65,07; H, 7,77; N, 8,69.
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Ejemplo 5B-7 N-[1-[3-[2-(3-Ciclohexilureido)fenil]propil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida 
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277 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 5A-1 de la misma manera que en el ejemplo 5B-6.
\newpage
Clorhidrato
Pf 112-115ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,05-1,38 (m, 5H), 1,47-1,60 (m, 1H), 1,63-1,93 (m, 8H), 1,96-2,07 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,58-2,68 (m, 2H), 3,00-3,21 (m, 4H), 3,41-3,56 (m, 3H), 4,75-4,89 (m, 1H), 5,49 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,31 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,79-6,86 (m, 1H), 6,86-6,93 (m, 1H), 7,05-7,21 (m, 4H), 7,25-7,34 (m, 2H), 7,60-7,65 (m, 1H), 7,75-7,82 (m, 1H), 7,83-7,89 (m, 1H), 9,34-9,49 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3426, 2929, 1694, 1635, 1544, 1471, 1449, 1404, 1339, 1316, 1226, 1186, 759; anál. calc. para C_{33}H_{43}ClN_{4}O_{3}\cdot1/3H_{2}O: C, 67,73; H, 7,52; N, 9,57. Hallado: C, 67,75; H, 7,67; N, 9,29.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5B-8 3-[2-[2-[4-[N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]fenil]-5-ciclohexilhidantoato de etilo 
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278
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 5D-2 de la misma manera que en el ejemplo 5B-6.
\vskip1.000000\baselineskip
Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,81-1,10 (m, 2H), 1,25 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,28-1,37 (m, 2H), 1,47-1,77 (m, 5H), 1,77-1,89 (m, 2H), 1,90-2,02 (m, 2H), 2,12-2,25 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,45-2,61 (m, 2H), 2,66-2,77 (m, 2H), 2,93-3,06 (m, 2H), 3,53-3,69 (m, 2H), 3,91-4,02 (m, 1H), 4,10-4,28 (m, 2H), 4,69-4,83 (m, 2H), 5,94 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,20 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,01 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,21-7,33 (m, 4H), 7,49-7,57 (m, 2H), 8,40 (d, 1H, J=2,0 Hz); EM (ESI) m/z: 616 (MH^{+}).
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Ejemplo 5B-9 N-[1-[3-[2-(3-Ciclohexiltioureido)fenil]propil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida 
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279
A una disolución de N-[1-[3-(2-aminofenil)propil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (0,42 g) disuelta en 1,2-dicloroetano (5 ml) se le añadió isotiocianato de ciclohexilo (0,42 g) a temperatura ambiente. Entonces se calentó la disolución a reflujo durante 8 horas. Se purificó la disolución mediante cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoniaco acuoso (97:3:0,2-95:5:0,3)] dando el compuesto del título (0,2458 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,09-1,43 (m, 7H), 1,50-1,68 (m, 5H), 1,69-1,77 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 2,18-2,24 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,43-2,50 (m, 2H), 2,80-2,89 (m, 2H), 3,98-4,12 (m, 1H), 4,48 (tt, 1H, J=3,9 Hz, 12,2 Hz), 5,45 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,28 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,08 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,10-7,20 (m, 5H), 7,25 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,59 (d, 1H, J=1,5 Hz), 8,85 (s, 1H); IR (película de NaCl) cm^{-1}: 2927, 2852, 1636, 1515, 1471, 1327, 1305, 756, 735; EM (ESI) m/z: 559 (MH^{+}).
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Ejemplo 5C-1 N-[2-[2-[4-[N-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]fenil]-N-(ciclohexilacetil)aminoacetato de terc-butilo
280
Se disolvieron N-[1-[2-[2-(ciclohexilacetamido)fenil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (0,3464 g) y bromoacetato de terc-butilo (0,38 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml). A esto se le añadió hidruro de sodio al 60%/aceite mineral (0,0622 g) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 17 horas. Tras diluir con acetato de etilo (50 ml), se lavó la disolución con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre (MgSO_{4}) y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) dando el compuesto del título (0,1318 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,62-1,88 (m, 17H), 1,40 (s, 9H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,44-2,54 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 2H), 2,88-2,96 (m, 2H), 3,60 (d, 1H, J=17,1 Hz), 4,45 (d, 1H, J=17,1 Hz), 4,46-4,54 (m, 1H), 5,46 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,28 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,09 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,26-7,48 (m, 4H), 7,59 (d, 1H, J=1,5 Hz).
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Ejemplo 5C-2 N-[2-[3-[4-[N-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-propil]fenil]-N-(3-ciclohexilpropionil)aminoacetato de terc-butilo
281
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 2-34 de la misma manera que en el ejemplo 5C-1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 0,60-0,75 (m, 2H), 0,95-1,12 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,20-1,48 (m, 7H), 1,49-1,69 (m, 4H), 1,70-1,82 (m, 3H), 1,84-2,01 (m, 3H), 2,20-2,31 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,40-2,52 (m, 2H), 2,79-2,89 (m, 2H), 3,60 (d, 1H, J=16,6 Hz), 4,41 (d, 1H, J=16,6 Hz), 4,42-4,53 (m, 1H), 5,46 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,28 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 7,08 9d, 2H, J=8,3 Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,21-7,37 (m, 4H), 7,58 (d, 1H, J=2,0 Hz).
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Ejemplo 5D-1 N-[2-[3-[4-[N-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-propil]fenil]aminobutirato de etilo 
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282 
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A una disolución de N-[1-[3-(2-aminofenil)propil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (0,3211 g) disuelta en etanol (3 ml) se le añadieron 4-bromobutirato de etilo (0,23 g) y entonces diisopropilamina (0,16 g). Se calentó la disolución a reflujo durante 5 horas. Tras la adición de acetato de etilo (10 ml), se lavó la disolución con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre (MgSO_{4}) y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoniaco acuoso (97:3:0,2)] dando el compuesto del título (0,2552 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,17 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,39-1,42 (m, 2H), 1,56-1,67 (m, 2H), 1,70-1,83 (m, 4H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,19-2,33 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,35-2,43 (m, 2H), 2,83-2,94 (m, 2H), 2,98-3,06 (m, 2H), 4,05 (q, 2H, J=7,3 Hz), 4,46-4,58 (m, 1H), 4,86-4,92 (m, 1H), 5,47 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,29 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 6,46-6,51 (m, 2H), 6,87-6,90 (m, 1H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,10 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,26 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,59 (d, 1H, J=1,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5D-2 N-[2-[2-[4-[N-(5-Metilpiridil-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]fenil]aminoacetato de etilo 
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283 
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Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 5A-2 de la misma manera que en el ejemplo 5D-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,58-1,75 (m, 2H), 1,90-2,01 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,58 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,70 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,02-3,13 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 4,18 (q, 2H, J=7,2 Hz), 4,76 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,98 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,20 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 6,42 (d, 1H, J=8,0 Hz), 6,63-6,70 (m, 1H), 6,96-7,02 (m, 2H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,40 (d, 1H, J=2,4 Hz).
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Ejemplo 6 N-[1-[2-[1-[2-(N^{2}-Hidroxicarbamidoil)etil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
284
A una disolución de N-[1-[2-[1-(2-cianoetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (sintetizada en el ejemplo 2-11) (1,75 g) disuelta en etanol (15 ml) se le añadieron una disolución acuosa (5 ml) de clorhidrato de hidroxilamina (0,82 g) y entonces una disolución acuosa (10 ml) de carbonato de potasio (1,62 g). Se calentó la disolución hasta 90ºC durante 24 horas. Se añadió gel de sílice (15 g) a la disolución de reacción y entonces se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoniaco acuoso (0:10:0,5)] dando el compuesto del título (1,4660 g).
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Clorhidrato
Pf 185-195ºC (desc.); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,17-1,48 (m, 10H), 1,49-1,66 (m, 4H), 1,67-1,81 (m, 2H), 1,98-2,09 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 3,04-3,26 (m, 4H), 3,56-3,68 (m, 2H), 4,71-4,84 (m, 1H), 5,49 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,31 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,16 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,29 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,62 (d, 1H, J=1,5 Hz); IR (KBr) cm^{-1}: 3426, 2929, 2857, 1681, 1620, 1556, 1511, 1469, 1409, 1190, 1034, 757, 735; EM(ESI)m/z: 481 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 1-[1-Hidroxiimino-3-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]propil]carbamato de metilo
285
Se disolvió N-[1-[2-[1-[2-(N^{2}-hidroxicarbamidoil)etil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (sintetizada en el ejemplo 6) (0,4740 g) en N,N-dimetilformamida y piridina (0,12 g). A esto se le añadió cloroformiato de metilo (0,092 g) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras la adición de agua, se extrajo la disolución de reacción con etanol al 25%-cloroformo. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoniaco acuoso (95:5:0,3)] dando el compuesto del título (0,4535 g).
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Clorhidrato
Pf 150-160ºC (desc.); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,18-1,52 (m, 12H), 1,54-1,64 (m, 2H), 1,65-1,77 (m, 2H), 1,95-2,08 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,92-3,02 (m, 2H), 3,04-3,19 (m, 2H), 3,50-3,58 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,73-4,83 (m, 1H), 5,49 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,31 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 7,16 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,62 (d, 1H, J=2,0 Hz); IR (KBr) cm^{-1}: 3426, 2928, 2855, 1760, 1644, 1557, 1511, 1469, 1405, 1254, 1190, 1033, 952, 885, 757; EM (ESI) m/z: 539 (MH^{+}).
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Ejemplo 8 N-[1-[2-[1-[2-(2H-5-Tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
286
A una disolución de N-[1-[2-[1-[2-(N^{2}-hidroxicarbamidoil)etil]ciclohexil]etilpiperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (sintetizada en el ejemplo 6) (0,3097 g) disuelta en acetonitrilo (10 ml) se le añadió 1,1-tiocarbonildiimidazol (0,17 g). Se cambió la disolución de reacción naranja a una suspensión amarilla, a la que se le añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (0,39 g). Se calentó la disolución a reflujo durante 4 horas. Se añadió agua a la disolución de reacción y se extrajo con etanol al 25%-cloroformo. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoniaco acuoso (90:10:0,5)] dando el compuesto del título
(0,2810 g).
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Clorhidrato
Pf 201-206ºC (desc.); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,20-1,48 (m, 10H), 1,53-1,77 (m, 6H), 2,00-2,09 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,48-2,58 (m, 2H), 2,92-3,01 (m, 2H), 3,08-3,20 (m, 2H), 3,49-3,61 (m, 2H), 4,73-4,84 (m, 1H), 5,51 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,32 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J=1,5 Hz); IR (KBr) cm^{-1}: 3444, 2925, 2853, 2674, 2644, 1635, 1598, 1470, 1401, 1167, 758; EM (ESI) m/z: 523 (MH^{+}).
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Ejemplo 9 N-[1-[2-[1-[2-(2H-5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
287
A una disolución de clorhidrato de 1-[1-hidroxiimino-3-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]propil]carbamato de metilo (sintetizado en el ejemplo 7) (0,3565 g) disuelto en acetonitrilo (10 ml) se le añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (0,50 g). Se calentó la disolución a reflujo durante 1 hora. Se añadió agua (30 ml) a la disolución de reacción y se extrajo con etanol al 25%-cloroformo. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoniaco acuoso (90:10:0,5)] dando el compuesto del título (0,2818 g).
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Clorhidrato
Pf 162-168ºC (desc.); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,19-1,48 (m, 10H), 1,49-1,81 (m, 6H), 1,98-2,09 (m, 2H), 2,30-2,48 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,90-3,04 (m, 2H), 3,05-3,21 (m, 2H), 3,50-3,68 (m, 2H), 4,72-4,84 (m, 1H), 5,47-5,53 (m, 1H), 6,29-6,33 (m, 1H), 7,16 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,59-7,63 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3431, 2927, 2857, 1775, 1621, 1602, 1557, 1511, 1470, 1408, 1344, 1190, 1033, 953, 757, 735.
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Ejemplo 10 N-[1-[2-[1-(1-Metanosulfonilcarbamoilmetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
288
Se disolvieron ácido [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acético (sintetizado en el ejemplo 3B-1) (203 mg), metanosulfonamida (84 mg), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (101 mg) y 4-dimetilaminopiridina (59 mg) en diclorometano (5 ml). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 4 días. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol (10:1)] dando el compuesto del título (233 mg).
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Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,21 (d, 2H, J=10,3 Hz), 1,32-1,62 (m, 10H), 1,68 (similar a d, 2H), 1,92-1,99 (m, 4H), 2,17 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,62-2,76 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,21 (d, 2H, J=12,2 Hz), 4,74 (similar a t, 1H), 5,41 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,15 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,05 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 0,9 Hz).
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,24-1,49 (m, 10H), 1,67-1,84 (m, 4H), 1,97-2,07 (m, 2H), 2,23 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,99-3,08 (m, 2H), 3,13-3,18 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,45-3,53 (m, 2H), 4,77-4,87 (m, 1H), 5,42 (s, 1H), 6,31 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,16 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,65 (s, 1H), 9,70-9,98 (m, 1H), 11,71-11,81 (m, 1H).
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Ejemplo 11 N-[1-[2-[1-(1,1-Dimetilcarbamoilmetil)ciclohexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
289
A una disolución de ácido [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexilacético (sintetizado en el ejemplo 3B-1) (678 mg) en diclorometano (15 ml) se le añadió gota a gota N,N-dimetilformamida (2 gotas) y entonces cloruro de oxalilo (0,16 ml) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución con enfriamiento con hielo durante 2 horas. Se tomó una alícuota de 5 ml de la disolución de reacción y entonces se añadió gota a gota a una disolución acuosa de dimetilamina al 50% con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución de reacción durante 48 horas mientras que se dejó elevar la temperatura hasta temperatura ambiente. Entonces se añadió gel de sílice-NH a la disolución y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía [gel de sílice-NH, hexano:acetato de etilo (1:1)] dando el compuesto del título (164 mg).
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,20-1,80 (m, 12H), 2,00-2,25 (m, 6H), 2,22 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,88-3,00 (m, 2H), 3,02-3,13 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,83-4,93 (m, 1H), 5,30-5,45 (m, 1H), 6,14-6,17 (m, 1H), 7,04 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,24 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,38 (s, 1H)
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Ejemplo 12 N-[1-[2-[1-(2-Morfolin-4-il-2-oxoetil)ciclohexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida 
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290
A una disolución de ácido [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acético (sintetizado en el ejemplo 3B-1) (200 mg) disuelto en diclorometano (4 ml) se le añadió N,N-dimetilformamida (1 gota) y entonces cloruro de oxalilo (0,050 ml) gota a gota con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución con enfriamiento con hielo durante 1 hora. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida dando el correspondiente cloruro de ácido.
A una disolución de morfolina (61 mg) disuelta en diclorometano (4 ml) se le añadió trietilamina (0,13 ml) gota a gota. A esto se le añadió una disolución del cloruro de ácido en diclorometano (3 ml) gota a gota y se agitó durante 1 hora. Tras dejar elevar la temperatura hasta temperatura ambiente, se agitó la disolución durante 19 horas. Se añadió acetato de etilo a la disolución y entonces se lavó a su vez con una disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se extrajo de nuevo la fase acuosa con cloroformo y se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Entonces se destiló la fase orgánica combinada a presión reducida. Se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna [gel de sílice-NH, hexano-acetato de etilo (2:1)] dando el compuesto del título (116 mg).
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Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,33-1,53 (m, 12H), 1,64-1,68 (m, 2H), 1,85 (da, 2H, J=11,7 Hz), 2,10 (t, 2H, J=11,7 Hz), 2,25-2,30 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,97 (da, 2H, J=10,2 Hz ), 3,46-3,48 (m, 2H), 3,54-3,67 (m, 6H), 4,73-4,79 (similar a t, 1H), 5,37 (s, 1H), 6,13 (dd, 1H, J=1,4 Hz, 3,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,34 (s, 1H).
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,20-1,49 (m, 10H), 1,62-1,75 (m, 2H), 1,79-1,89 (m, 2H), 2,02-2,09 (da, 2H, J=12,7 Hz), 2,23 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,95-3,01 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,46-3,59 (m, 10H), 4,78-4,90 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 6,31 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,5 Hz), 7,16 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,63 (s, 1H), 9,19-9,32 (m, 1H).
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Ejemplo 13 2-(Acetoximetil)-2-[2-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]-1,4-diacetoxibutano 
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291
Se suspendieron 2-(acetoximetil)-2-[2-[1-(formilmetil)ciclohexil]-etil]-1,4-diacetoxibutano (sintetizado en el ejemplo 3G-5) (280 mg) y ditrifluoroacetato de 4-(p-toluidino)piperidina (sintetizada en el ejemplo de preparación 4-5) (356 mg) en diclorometano (15 ml). Se añadió trietilamina (0,23 ml) a la suspensión a temperatura ambiente para formar una disolución homogénea, a la que se le añadió entonces ácido acético (0,048 ml). Se agitó la disolución durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (377 mg) a la disolución con enfriamiento con hielo y se dejó elevar la temperatura hasta temperatura ambiente. Se agitó la disolución durante 16 horas. Se añadió disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la disolución y se extrajo la disolución con cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía [gel de sílice-NH, acetato de etilo al 33%/hexano] dando el compuesto del título (334 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,18-1,28 (m, 10H), 1,35-1,48 (m, 10H), 2,02-2,14 (m, 13H), 2,23-2,29 (m, 5H), 2,82-2,92 (m, 2H), 3,22-3,31 (m, 1H), 3,96 (s, 4H), 4,11-4,16 (m, 3H), 6,52 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,97 (d, 2H, J=8,3 Hz).
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Ejemplo 14 2-(Acetoximetil)-2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]-1,4-diacetoxibutano
292
A una disolución de 2-(acetoximetil)-2-[2-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]-1,4-diacetoxibutano (sintetizado en el ejemplo 13) (324 mg) disuelto en diclorometano (4 ml) se le añadió trietilamina (0,16 ml). Se añadió cloruro de 2-furoílo (0,084 ml) a la disolución con enfriamiento con hielo y entonces se dejó elevar la temperatura hasta temperatura ambiente. Se agitó la disolución durante 17 horas. Se añadió una disolución acuosa de ácido cítrico al 10% a la disolución y se extrajo la disolución con cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía [gel de sílice-NH, hexano-acetato de etilo (1:1)] dando el compuesto del título (356 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,14-1,28 (m, 6H), 1,29-1,47 (m, 8H), 1,47-1,59 (m, 2H), 1,86 (d, 2H, J=10,3 Hz), 2,04-2,11 (m, 12H), 2,17-2,21 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,96 (d, 2H, J=11,7 Hz), 3,94 (s, 4H), 4,10-4,20 (m, 2H), 4,74-4,79 (similar a t, 1H), 5,35 (sa, 1H), 6,13 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,18 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,35 (s, 1H); EM (ESI) m/z: 667 (MH^{+}).
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Ejemplo 15 N-[1-[2-[1-[5-Hidroxi-3,3-bis(hidroximetil)pentil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
293
A una disolución de 2-(acetoximetil)-2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etil]-1,4-diacetoxibutano (sintetizado en el ejemplo 14) (313 mg) disuelto en metanol (5 ml) se le añadió carbonato de potasio (39 mg) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución durante 20 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Se añadió agua al residuo resultante y se extrajo con un disolvente mixto de cloroformo-etanol (80:20). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y entonces se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (252 mg).
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,05-1,12 (m, 4H), 1,12-1,23 (m, 5H), 1,23-1,39 (m, 8H), 1,52-1,59 (m, 2H), 1,63-1,79 (m, 2H), 1,98-2,04 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,92-3,08 (m, 2H), 3,11-3,21 (m, 2H), 3,22-3,35 (m, 4H), 3,45-3,57 (m, 5H), 4,77-4,81 (similar a t, 1H), 5,40 (sa, 1H), 6,32 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,2 Hz), 7,16 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,66 (s, 1H), 9,77-9,93 (m a, 1H) ; IR (KBr) cm^{-1}: 3388, 2926, 2860, 1633, 1512, 1470, 1403, 1342, 1243, 1189, 1032, 757; EM (ESI) m/z: 541 (MH^{+}).
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Ejemplo 16 2-[1-[2-[4-(p-Toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etilcarbamato de terc-butilo 
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294 
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A una disolución de 4-(p-toluidino)piperidina (sintetizada en el ejemplo de preparación 4-5), N-[2-[1-(formilmetil)ciclohexil]etil]ftalimida (sintetizada en el ejemplo de preparación 3K-2) (0,77 g) y ácido acético (0,30 ml) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,82 g). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la disolución y se extrajo con un disolvente mixto de cloroformo-etanol (10:1). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (20:1)] dando una sustancia aceitosa incolora (1,32 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,35-1,63 (m, 16H), 2,05-2,08 (m, 2H), 2,15-2,23 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,94-2,98 (m, 2H), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,64-3,68 (m, 2H), 6,53 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,97 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,81-7,86 (m, 2H).
A una disolución de la sustancia aceitosa resultante (1,32 g) en etanol (20 ml) se le añadió hidrazina monohidratada (0,37 ml). Se calentó la disolución a reflujo durante 1 hora. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida (mediante destilación azeotrópica con tolueno). Se añadieron sucesivamente diclorometano (20 ml), trietilamina (1,0 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,00 g) al residuo resultante. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 13 horas. Se filtró la disolución de reacción con Celite y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (100:1)] dando el compuesto del título (1,08 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,22-1,51 (m, 16H), 1,44 (s, 9H), 2,03-2,15 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,28-2,33 (m, 2H), 2,87-2,90 (m, 2H), 3,06-3,10 (m, 2H), 3,24-3,28 (m, 1H), 4,62 (a, 1H), 6,52 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,97 (d, 2H, J=7,8 Hz).
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Ejemplo 17 2-[1-[2-[4-[N-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]etilcarbamato de terc-butilo 
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295 
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A una disolución de 2-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etilcarbamato de terc-butilo (sintetizado en el ejemplo 16) (1,08 g) en diclorometano (5 ml) se le añadieron trietilamina (0,68 ml) y entonces cloruro de 2-furoílo (0,31 ml). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió gel de sílice-NH a la disolución de reacción y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice-NH, hexano-acetato de etilo (4:1)] dando el compuesto del título (1,14 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,24-1,59 (m, 16H), 1,43 (s, 9H), 1,83-1,86 (m, 2H), 2,04-2,13 (m, 2H), 2,22-2,26 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,95-3,05 (m, 4H), 4,50 (a, 1H), 4,72-4,80 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 6,13 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,18 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,34 (s, 1H).
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Ejemplo 18 N-[1-[2-[1-(2-Aminoetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida 
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296
A una disolución de 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]etilcarbamato de terc-butilo (sintetizado en el ejemplo 17) (1,14 g) en metanol (4 ml) se le añadió una disolución de ácido clorhídrico 4 N/dioxano (3 ml). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 12 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice-NH, cloroformo-metanol (20:1)] dando el compuesto del título (1,01 g).
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Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,23-1,57 (m, 16H), 1,83-1,86 (m, 2H), 2,04-2,12 (m, 2H), 2,22-2,27 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,59-2,64 (m, 2H), 2,94-2,98 (m, 2H), 4,72-4,81 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 6,13 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,17 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J=2,0 Hz).
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,18-1,73 (m, 16H), 2,02-2,05 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,67-2,78 (m, 2H), 3,00-3,16 (m, 4H), 3,56-3,59 (m, 2H), 4,76-4,83 (m, 1H), 5,42 (s, 1H), 6,33 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,31 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,95 (a, 2H), 9,69 (a, 1H); EM (ESI) m/z: 438 (MH^{+}).
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Ejemplo 19 N-[1-[2-[1-(2-Metanosulfonilaminoetil)ciclohexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida 
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297
A una disolución de N-[1-[2-[1-(2-aminoetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (sintetizada en el ejemplo 18) (260 mg) en diclorometano (3 ml) se le añadieron trietilamina (0,15 ml) y cloruro de metanosulfonilo (56 \mul (microlitros)) sucesivamente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 6 horas. Se filtró la disolución de reacción y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice-NH, hexano-acetato de etilo (de 7:3 a 1:1 a 1:2] dando el compuesto del título (214 mg).
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Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,22-1,27 (m, 4H), 1,34-1,43 (m, 8H), 1,51-1,60 (m, 4H), 1,83-1,87 (m, 2H), 2,08-2,14 (m, 2H), 2,21-2,26 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,85-2,99 (m, 2H), 3,03-3,08 (m, 2H), 4,71-4,79 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 6,13 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,9 Hz), 7,02 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,19 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,34 (s, 1H).
\newpage
Clorhidrato
Pf 235-238ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,24-1,44 (m, 12H), 1,58-1,73 (m, 4H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,85-2,97 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 3,07-3,16 (m, 2H), 3,51-3,54 (m, 2H), 4,76-4,85 (m, 1H), 5,43 (s, 1H), 6,32-6,33 (m, 1H), 6,91 (t, 1H, J=5,6 Hz), 7,17 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,31 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,66 (s, 1H), 9,54 (a, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3445, 3113, 2931, 2858, 2641, 1642, 1557, 1511, 1471, 1398, 1313, 1187, 1153, 772, 523; EM (ESI) m/z: 516 (MH^{+}).
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Ejemplo 20 N-[1-[2-[1-[2-(p-Toluenosulfonilamino)etil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
298
A una disolución de N-[1-[2-[1-(2-aminoetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (sintetizada en el ejemplo 18) (228 mg) en diclorometano (3 ml) se le añadieron 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (108 mg) y cloruro de p-toluenosulfonilo (120 mg) sucesivamente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 6 horas. Se filtró la disolución de reacción y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante median-
te cromatografía [gel de sílice-NH, hexano-acetato de etilo (de 7:3 a 1:2)] dando el compuesto del título (265 mg).
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Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,16-1,44 (m, 14H), 1,51-1,62 (m, 2H), 1,81-1,85 (m, 2H), 1,99-2,05 (m, 2H), 2,10-2,14 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,83-2,92 (m, 4H), 4,70-4,79 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 6,14 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,03 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,26 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,62 (d, 2H, J=8,3 Hz).
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Clorhidrato
Pf 230-235ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,09-1,39 (m, 12H), 1,48-1,56 (m, 2H), 1,63-1,72 (m, 2H), 1,98-2,03 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,57-2,72 (m, 2H), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,04-3,11 (m, 2H), 3,46-3,49 (m, 2H), 4,76-4,83 (m, 1H), 5,43 (s, 1H), 6,33 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,31 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,39 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,51 (t, 1H, J=5,1 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,69 (d, 2H, J=8,3 Hz), 9,57 (a, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3443, 3142, 2928, 2855, 2633, 2534, 1638, 1510, 1473, 1448, 1408, 1325, 1188, 1158, 1091, 1057, 807, 766, 726, 616; EM (ESI) m/z: 592 (MH^{+}).
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Ejemplo 21 N-[1-[2-[1-[2-(4-Clorobencenosulfonilamino)etil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
299
A una disolución de N-[1-[2-[1-(2-aminoetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (sintetizada en el ejemplo 18) (199 mg) en diclorometano (3 ml) se le añadieron 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (100 mg) y cloruro de p-clorobencenosulfonilo (100 mg) sucesivamente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la disolución de reacción con cloroformo, se lavó a su vez con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice-NH, hexano-acetato de etilo (7:3)] dando el compuesto del título (181 mg).
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Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,11-1,64 (m, 16H), 1,83-1,87 (m, 2H), 2,04-2,18 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,87 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,91-2,95 (m, 2H), 4,72-4,80 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 6,14 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,05 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,19 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,40 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,60 (d, 2H, J=8,3 Hz).
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Clorhidrato
Pf 235-241ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,10-1,40 (m, 12H), 1,52-1,55 (m, 2H), 1,61-1,71 (m, 2H), 2,00-2,04 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,69-2,75 (m, 2H), 2,83-2,92 (m, 2H), 3,04-3,12 (m, 2H), 3,47-3,50 (m, 2H), 4,77-4,83 (m, 1H), 5,43 (s, 1H), 6,33 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,31 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,67 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,73 (t, 1H, J=5,4 Hz), 7,82 (d, 2H, J=8,3 Hz), 9,45 (a, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3450, 3131, 2927, 2855, 2634, 2543, 1638, 1474, 1335, 1161, 1092, 1083, 758, 615, 563; EM (ESI) m/z: 612 (MH^{+}).
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Ejemplo 22 Ácido 2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetilamino]benzoico
300
A una disolución de ácido [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acético (sintetizado en el ejemplo de preparación 3B-1) (678 mg) en diclorometano (15 ml) se le añadió N,N-dimetilformamida (2 gotas) gota a gota. Entonces se añadió cloruro de oxalilo (228 mg) a la disolución con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución con enfriamiento con hielo durante 2 horas. Se tomó una alícuota de 5 ml de la disolución de reacción y se añadió a una disolución de antranilato de metilo (99 mg) y trietilamina (182 mg) en diclorometano (15 ml) gota a gota con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución de reacción durante 18 horas mientras se dejó elevar la temperatura hasta temperatura ambiente. Entonces se añadió gel de sílice-NH a la disolución de reacción y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (20:1)] dando 2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetilamino]benzoato de metilo (150 mg).
A una disolución de este producto en metanol (5 ml) se le añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio (51 mg) (3 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 18 horas. Tras neutralizar la disolución con ácido clorhídrico 2 N, se añadió gel de sílice a la misma y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (10:1)] dando el compuesto del título (148 mg).
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Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,25-1,55 (m, 10H), 1,82-1,90 (m, 2H), 1,93-2,05 (m, 4H), 2,21 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,76-2,88 (m, 2H), 3,08-3,16 (m, 2H), 3,52-3,60 (m, 2H), 4,85-4,96 (m, 1H), 5,32-5,37 (m, 1H), 6,12-6,15 (m, 1H), 6,95 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,97-7,03 (m, 1H), 7,09 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,82 (da, 1H, J=7,8 Hz), 8,54 (da, 1H, J=8,3 Hz), 12,68 (sa, 1H).
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,25-1,55 (m, 10H), 1,93-2,10 (m, 4H), 2,11-2,26 (m, 2H), 2,34 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,00-3,14 (m, 2H), 3,16-3,26 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,88-4,98 (m, 1H), 5,32-5,36 (m, 1H), 6,18 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,5 Hz), 7,03 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,24 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,51-7,57 (m, 1H), 8,09-8,12 (m, 1H), 8,57-8,60 (m, 1H), 11,10 (sa, 1H).
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Ejemplo 23 N-[1-[2-[1-[1-(pirazin-2-il)carbamoilmetil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida 
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301 
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A una disolución de ácido [1-[2-(4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il)etil]ciclohexil]acético (sintetizado en el ejemplo 3B-1) (201 mg) disuelto en diclorometano (6 ml) se le añadió N,N-dimetilformamida (2 gotas). Entonces se añadió cloruro de oxalilo (0,060 ml) a la disolución gota a gota con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución durante 1,5 horas. Tras la adición de trietilamina (0,12 ml) a esa temperatura, se agitó la disolución durante 20 minutos. Entonces se añadió 2-aminopirazina (128 mg) a la disolución y se agitó a esa temperatura. Se dejó elevar la temperatura hasta temperatura ambiente y se agitó la disolución durante 16 horas. Se añadió gel de sílice-NH a la disolución de reacción y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [en la primera fase; gel de sílice-NH, hexano-acetato de etilo (2:1) y en la segunda fase; gel de sílice, cloroformo-metanol (10:1)] dando el compuesto del título (116 mg).
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Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,28-1,65 (m, 10H), 1,71-1,84 (m, 6H), 2,27-2,40 (m, 9H), 3,10 (da, 2H, J=11,7 Hz), 4,75-4,81 (similar a t, 1H), 5,31 (s, 1H), 6,12 (d, 1H, J=1,9 Hz), 6,94 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,06 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,33 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J=2,4 Hz), 9,38 (s, 1H), 10,27 (sa, 1H).
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,35-1,56 (m, 12H), 1,67-1,76 (m, 2H), 1,82-1,91 (m, 2H), 2,02 (d, 2H, J=16,1 Hz), 2,38-2,41 (m, 5H), 3,11-3,17 (m, 4H), 3,18 (s, 2H), 4,79-4,86 (m, 1H), 5,43 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,31 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,65 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,54-9,66 (m, 1H), 10,77 (s, 1H).
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Ejemplo 24 5-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etoxi]isoftalato de dimetilo 
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302 
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Se disolvieron 2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]-etanol (sintetizado en el ejemplo de preparación 3A-2) (2,03 g) y 5-hidroxiisoftalato de dimetilo (1,26 g) en benceno (50 ml). A esto se le añadió trifenilfosfina (1,56 g). Se añadió adicionalmente azocarboxilato de dietilo (0,95 ml) a la disolución a temperatura ambiente gota a gota. Se agitó la disolución durante 3 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (4:1)] dando el compuesto del título (1,84 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (s, 9H), 1,31-1,45 (m, 10H), 1,65 (t, 2H, J=7,3 Hz), 1,77 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,74 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,96 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,94 (s, 6H), 7,33-7,40 (m, 6H), 7,65-7,69 (m, 6H), 8,27 (d, 1H, J=1,5 Hz).
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Ejemplo 25 5-[2-[1-(2-Hidroxietil)ciclohexil]etoxi]isoftalato de dimetilo 
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303
A una disolución de 5-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etoxi]isoftalato de dimetilo (sintetizado en el ejemplo 24) (0,53 g) disuelto en tetrahidrofurano (6 ml) se le añadió una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M/tetrahidrofurano (1,32 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Se agitó la disolución durante 3 horas. Se añadió una disolución acuosa de ácido cítrico al 10% a la disolución y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Entonces se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (1:1)] dando el compuesto del título
(255 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,38-1,55 (m, 11H), 1,69 (t, 2H, J=7,3 Hz), 1,86 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,74-3,80 (m, 2H), 3,94 (s, 6H), 4,12 (t, 2H, J=7,3 Hz), 7,74 (d, 2H, J=0,9 Hz), 8,27 (s, 1H).
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Ejemplo 26 5-[2-[1-(Formilmetil)ciclohexil]etoxi]isoftalato de dimetilo 
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304
Se suspendió 1,1,1-tris(acetoxi)-1,1-dihidro-1,2-benzodioxol-3(1H)-ona (444 mg) en diclorometano (4 ml). Se añadió piridina (196 mg) a la suspensión para formar una disolución casi homogénea. Se añadió una disolución de 5-[2-[1-(2-hidroxietil)ciclohexil]etoxi]isoftalato de dimetilo (sintetizado en el ejemplo 25) (253 mg) disuelto en diclorometano (4 ml) a la disolución gota a gota con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución a esa temperatura durante 1,5 horas. Tras dejar elevar la temperatura hasta temperatura ambiente, se añadió dietil éter (50 ml) a la disolución y se lavó a su vez con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% (15 ml), ácido clorhídrico 1 N (20 ml), disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (30 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida dando el compuesto del título (253 mg). Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
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Ejemplo 27 5-[2-[1-[2-[4-(p-Toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]-etoxi]isoftalato de dimetilo 
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305
Se suspendieron 5-[2-[1-(formilmetil)ciclohexil]etoxi]isoftalato de dimetilo (sintetizado en el ejemplo 26) (253 mg) y ditrifluoroacetato 4-(p-toluidino)piperidina (sintetizado en el ejemplo de preparación 4-5) en 1,2-dicloroetano (8 ml). Se añadió trietilamina (170 mg) a la suspensión a temperatura ambiente para formar una disolución homogénea. Se añadió ácido acético (51 mg) a la disolución y se agitó durante 10 minutos. Tras la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (371 mg) con enfriamiento con hielo, se dejó elevar la disolución hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se añadió disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la disolución y se extrajo con cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Entonces se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice-NH, cloroformo-metanol (10:1)] dando el compuesto del título (296 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,28-1,48 (m, 12H), 1,55-1,59 (m, 2H), 1,81-1,85 (similar a t, 2H), 2,05-2,12 (m, 5H), 2,22 (s, 3H), 2,34-2,40 (m, 2H), 2,84-2,95 (m, 2H), 3,22-3,31 (m, 1H), 3,94 (s, 6H), 4,06-4,10 (similar a t, 2H), 6,52 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,96 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,74 (s, 2H), 8,27 (s, 1H).; EM (ESI) m/z 537 (MH^{+}).
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Ejemplo 28 5-[2-[1-[2-[N-[4-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etoxi]isoftalato de dimetilo 
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306
A una disolución de 5-[2-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]-etoxi]isoftalato de dimetilo (sintetizado en el ejemplo 27) (280 mg) disuelto en diclorometano (5 ml) se le añadió trietilamina (0,14 ml). Tras la adición de cloruro de 2-furoílo (0,077 ml) con enfriamiento con hielo, se dejó elevar la temperatura de la disolución hasta temperatura ambiente. Se agitó la disolución durante 15 horas. Se añadió una disolución acuosa de ácido cítrico al 10% a la disolución y se extrajo con cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Entonces se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice-NH, hexano:acetato de etilo (1:1)] dando el compuesto del título (288 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,35-1,56 (m, 14H), 1,79 (t, 2H, J=7,3 Hz), 1,87 (d, 2H, J=11,2 Hz), 2,12 (t, 2H, J=11,2 Hz), 2,33 (t, 2H, J=8,3 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,99 (d, 2H, J=11,7 Hz), 3,94 (s, 6H), 4,03 (t, 2H, J=7,3 Hz), 4,78 (t, 1H, J=12,2 Hz), 5,35 (s, 1H), 6,13 (dd, 1H, J=1,9 Hz, 3,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,17 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J=1,0 Hz), 8,26 (s, 1H).; EM (ESI) m/z 631 (MH^{+}).
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Ejemplo 29 Ácido 5-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etoxi]isoftálico 
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307
A una disolución de 5-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etoxi]isoftalato de dimetilo (sintetizado en el ejemplo 28) (255 mg) disuelto en metanol (5 ml) se le añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (2,0 ml). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Entonces se añadió agua a la disolución y se neutralizó con ácido acético (0,23 ml) y se extrajo con cloroformo-etanol (80:20). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Entonces se concentró el filtrado a presión reducida dando el compuesto del título (243 mg).
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,23-1,48 (m, 10H), 1,61-1,75 (m, 6H), 1,99-2,01 (da, 2H, J=12,7 Hz), 2,36 (s, 3H), 2,91-2,98 (m, 2H), 3,04-3,19 (m, 3H), 4,72-4,83 (similar a t, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,31 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,15 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,28 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,63-7,64 (similar a d, 3H), 8,06 (s, 1H); IR (KBr) cm^{-1}: 3426, 2928, 1713, 1621, 1596, 1469, 1469, 1403, 1298, 1231, 1192, 1119, 1041, 760.; EM (ESI) m/z: 603 (MH^{+}).
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Ejemplo 30 1-[2-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etoxi]-3,5-dihidroximetilbenceno 
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308
Se suspendió hidruro de aluminio y litio (172 mg) en tetrahidrofurano (10 ml). A esto se le añadió una disolución de 5-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etoxi]isoftalato de dimetilo (sintetizado en el ejemplo 24) (1,30 g) en tetrahidrofurano (15 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Se agitó la suspensión durante 3 horas. Se añadió agua (0,16 ml) a la suspensión y se agitó durante 10 minutos. Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,16 ml) a la suspensión y se agitó durante 15 minutos. Se añadió dietil éter a la mezcla, seguido de la adición de agua (0,48 ml). Se agitó la disolución durante 30 minutos. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y entonces se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, acetato de etilo] dando el compuesto del título (1,04 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (s, 9H), 1,26-1,30 (m, 2H), 1,35-1,45 (m, 8H), 1,66 (t, 2H, J=7,3 Hz), 1,73-1,77 (similar a t, 2H), 3,74 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,93 (t, 2H, J=7,3 Hz), 4,12 (q, 2H, J=7,3 Hz), 4,65 (s, 4H), 6,78 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,34-7,40 (m, 6H), 7,66-7,71 (m, 4H).
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Ejemplo 31 2-[1-[2-(3,5-Diacetoximetilfeniloxi)etil]ciclohexil]etanol 
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309
A una disolución de 1-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etoxi]-3,5-dihidroximetilbenceno (sintetizado en el ejemplo 30) (1,04 g) disuelto en piridina (5,0 ml) se le añadió anhídrido acético (5 ml) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución durante 1 hora. Tras dejar elevar la temperatura hasta temperatura ambiente, se agitó la disolución durante 1 hora adicional. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida (mediante destilación azeotrópica con tolueno) dando 1-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etoxi]-3,5-diacetoximetilbenceno (1,13 g). Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
A una disolución de 1-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etoxi]-3,5-diacetoximetilbenceno (1,13 g) disuelto en tetrahidrofurano (7 ml) se le añadió una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M/tetrahidrofurano (2,8 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Se agitó la disolución durante 15 horas. Se añadió una disolución acuosa de ácido cítrico al 10% a la disolución y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Entonces se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, hexano:acetato de etilo (1:1)] dando el compuesto del título (439 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,35-1,54 (m, 11H), 1,68 (t, 2H, J=7,3 Hz), 1,83 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,12 (s, 6H), 3,75 (t, 2H, J=7,3 Hz), 4,04 (t, 2H, J=7,3 Hz), 5,07 (s, 4H), 6,85 (s, 2H), 6,92 (s, 1H).
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Ejemplo 32 1,3-Diacetoximetil-5-[2-[1-(formilmetil)ciclohexil]etoxi]benceno
310
A una disolución de 2-[1-[2-(3,5-diacetoximetilfeniloxi)etil]ciclohexil]etanol (sintetizado en el ejemplo 31) (430 mg) disuelto en diclorometano (5 ml) se le añadieron ácido diacético-yodobenceno (388 mg) y radical libre 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxilo (18,5 mg) sucesivamente a temperatura ambiente. Se agitó la disolución durante 15 horas. Se añadió dietil éter a la disolución y se lavó a su vez con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio al 10%, ácido clorhídrico 1 N, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Entonces se concentró el filtrado a presión reducida dando el compuesto del título (479 mg). Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
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Ejemplo 33 1,3-Diacetoximetil-5-[2-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etoxi]benceno 
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311
Se disolvieron 1,3-diacetoximetil-5-[2-[1-(formilmetil)ciclohexil]etoxi]benceno (sintetizado en el ejemplo 32) (215 mg) y 4-(p-toluidino)piperidina (sintetizada en el ejemplo de preparación 4-5) (127 mg) en 1,2-dicloroetano (5 ml). A esto se le añadió ácido acético (0,04 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución durante 45 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (294 mg) a la disolución a temperatura ambiente. Se agitó la disolución durante 3 horas. Se añadió disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la disolución y se extrajo con cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Entonces se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (10:1)] dando el compuesto del título (334 mg). Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,27-1,48 (m, 14H), 1,49-1,82 (m, 7H), 2,11 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,31-2,43 (m, 2H), 2,83-2,98 (m, 2H), 3,21-3,33 (m, 1H), 3,98-4,02 (m, 2H), 5,07 (s, 4H), 6,52 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,84 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,96 (d, 2H, J=7,8 Hz).
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Ejemplo 34 N-[1-[2-[1-[2-[3,5-bis(hidroximetil)fenoxi]etil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
312
A una disolución de 1,3-diacetoximetil-5-[2-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etoxi]benceno (sintetizado en el ejemplo 33) (222 mg) disuelto en diclorometano (4 ml) se le añadió trietilamina (0,11 ml). Se añadió cloruro de 2-furoílo (0,06 ml) a la disolución con enfriamiento con hielo. Se dejó elevar la temperatura hasta temperatura ambiente y se agitó la disolución durante 1 hora. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (10:1)] dando N-[1-[2-[1-[2-[3.5-bis(acetoximetil)fenoxi]etil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (276 mg). Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
A una disolución de N-[1-[2-[1-[2-[3,5-bis(acetoximetil)fenoxi]etil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (276 mg) disuelta en metanol (4 ml) se le añadió carbonato de potasio (11 mg). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Se añadió disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la disolución y se extrajo con cloroformo-etanol (80:20). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Entonces se concentró el filtrado a presión reducida dando el compuesto del título (228 mg).
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Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,26-1,32 (m, 4H), 1,32-1,58 (m, 10H), 1,73-1,77 (m, 4H), 1,85 (da, 2H, J=11,2 Hz), 2,12 (t, 2H, J=11,7 Hz), 2,28-2,41 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,97 (d, 2H, J=11,2 Hz), 3,99 (t, 2H, J=7,3 Hz), 4,63 (s, 4H), 4,71-4,77 (m, 1H), 5,38 (s, 1H), 6,13 (dd, 1H, J=1,9 Hz, 3,4 Hz), 6,82 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,01 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,18 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,34 (s, 1H).
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,26-1,50 (m, 10H), 1,55-1,72 (m, 6H), 2,01-2,04 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,95-3,03 (m, 2H), 3,10-3,18 (m, 2H), 3,54 (d, 2H, J=10,8 Hz), 3,97-4,01 (m, 2H), 4,45 (s, 4H), 4,77-4,83 (similar a t, 1H), 5,07-5,20 (m, 2H), 5,43 (s, 1H), 6,31 (d, 1H, J=1,4 Hz), 6,75 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,64 (s, 1H).; IR (KBr) cm^{-1} 3388, 2926, 1731, 1616, 1511, 1467, 1404, 1340, 1294, 1245, 1165, 1031, 954, 842, 766.; EM (ESI) m/z 575 (MH^{+}).
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Ejemplo 35 2-[2-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etoxi]benzoato de metilo
313
A una disolución de salicilato de metilo (456 mg) y carbonato de potasio (498 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió terc-butil[2-[1-(2-yodoetil)ciclohexil]etoxi]difenilsilano (sintetizado en el ejemplo de preparación 3A-3) (1,7 g). Se calentó la disolución a 80ºC con agitación durante 24 horas. Se añadió agua a la disolución de reacción y se extrajo con éter. Se lavó la fase de éter con agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase de éter sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Entonces se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (10:1)] dando el compuesto del título (547 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (s, 9H), 1,27-1,48 (m, 10H), 1,65 (t, 2H, J=7,3 Hz), 1,80 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,73 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,96 (t, 2H, J=7,6 Hz), 6,85-7,00 (m, 2H), 7,32-7,45 (m, 7H), 7,63-7,69 (m, 4H), 7,75 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 7,8 Hz).
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Ejemplo 36 2-[2-[1-(2-Hidroxietil)ciclohexil]etoxi]benzoato de metilo
314
A una disolución de 2-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclohexil]etoxi]benzoato de metilo (sintetizado en el ejemplo 35) (547 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añadió una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M/tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente. Entonces se agitó la disolución durante 2 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (2:1)] dando el compuesto del título (226 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,28-1,52 (m, 10H), 1,75 (t, 2H, J=7,6 Hz), 1,90 (t, 2H, J=6,1 Hz), 2,30 (sa, 1H), 3,74 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,88 (s, 3H), 4,12 (t, 2H, J=6,1 Hz), 6,94-7,00 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,77 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 7,8 Hz).
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Ejemplo 37 2-[2-[1-(Formilmetil)ciclohexil]etoxi]benzoato de metilo
315
A una disolución de 2-[2-[1-(2-hidroxietil)ciclohexil]etoxi]benzoato de metilo (sintetizado en el ejemplo 36) (226 mg) y radical libre 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxilo (23 mg) en diclorometano (4 ml) se le añadió ácido diacético-yodobenceno (261 mg) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió gel de sílice a la disolución de reacción y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (5:1)] dando el compuesto del título (118 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,40-1,60 (m, 10H), 2,05 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,51 (d, 2H, J=2,9 Hz), 3,86 (s, 3H), 4,15 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H, J = 1,4 Hz, 7,8 Hz), 9,90 (t, 1H, J = 2,9 Hz).
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Ejemplo 38 2-[2-[1-[2-[4-(p-Toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]-etoxi]benzoato de metilo
316
A una disolución de 2-[2-[1-(formilmetil)ciclohexil]etoxi]benzoato de metilo (sintetizado en el ejemplo 37) (118 mg), ditrifluoroacetato de 4-(p-toluidino)piperidina (sintetizada en el ejemplo de preparación 4-5) (194 mg), 1,2-dicloroetano (2 ml) y trietilamina (94 mg) se le añadieron ácido acético (28 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (115 mg) a temperatura ambiente. Tras completarse la adición, se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas. Se purificó la disolución de reacción mediante cromatografía [la fase superior: gel de sílice-NH, y la fase inferior: gel de sílice, cloroformo-etanol (20:1)] dando el compuesto del título (205 mg).
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Ejemplo 39 2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etoxi]benzoato de metilo
317
A una disolución de 2-[2-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]-etoxi]benzoato de metilo (sintetizado en el ejemplo 38) (186 mg) y trietilamina (0,081 ml) en diclorometano (2 ml) se le añadió cloruro de 2-furoílo (0,046 ml) gota a gota con enfriamiento con hielo. Tras completarse la adición gota a gota, se agitó la disolución durante 18 horas mientras se dejó elevar la temperatura hasta temperatura ambiente. Se añadió gel de sílice-NH a la disolución de reacción y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice-NH, hexanoacetato de etilo (3:1)] dando el compuesto del título (223 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,30-1,58 (m, 14H), 1,80-1,90 (m, 4H), 2,05-2,14 (m, 2H), 2,25-2,32 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,94-3,00 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,00-4,06 (m, 2H), 4,72-4,82 (m, 1H), 5,33-5,37 (m, 1H), 6,13 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,9 Hz), 6,91-7,05 (m, 4H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,33-7,35 (m, 1H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 7,8 Hz)
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Ejemplo 40 Ácido 2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etoxi]benzoico 
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318 
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A una disolución de 2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etoxi]benzoato de metilo (sintetizado en el ejemplo 39) (221 mg) en metanol (5 ml) se le añadió una disolución de hidróxido de sodio (77 mg) en agua (3 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Se agitó la disolución durante 18 horas. Tras neutralizar la disolución de reacción con ácido clorhídrico 2 N, se añadió gel de sílice a la disolución. Se concentró la disolución a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (10:1)] dando el compuesto del título (172 mg).
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,30-1,52 (m, 10H), 1,83-1,90 (m, 2H), 1,93-2,10 (m, 6H), 2,17-2,30 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,00-3,12 (m, 2H), 3,53-3,62 (m, 2H), 4,25-4,32 (m, 2H), 4,98-5,08 (m, 1H), 5,32-5,36 (m, 1H), 6,16-6,18 (m, 1H), 7,01-7,08 (m, 3H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 4H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,42-7,54 (m, 1H), 7,95-8,00 (m, 1H), 11,81 (sa, 1H).
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Ejemplo 41 N-[1-[2-[1-[2-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)etil]ciclohexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida 
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319
N-[1-[2-[1-[2-(1-Metil-1H-tetrazol-5-il)]etil]ciclohexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxa-mida
320
Se disolvió N-[1-[2-[1-(2-tetrazoliletil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida (sintetizada en el ejemplo 4D-7) (228 mg) en metanol (0,065 ml) y benceno (3,25 ml). A esto se le añadió trimetilsilildiazometano (0,30 ml) con enfriamiento con hielo. Tras dejar elevar la temperatura hasta temperatura ambiente, se agitó la disolución durante 19 horas. Se añadió adicionalmente trimetilsilildiazometano (0,60 ml) a la disolución a temperatura ambiente y se agitó durante 75 horas. Se añadió adicionalmente trimetilsilildiazometano (1,12 ml) a y se agitó la disolución durante 24 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice-NH, hexano-acetato de etilo (1:1) hasta acetato de etilo] dando el compuesto del título, N-[1-[2-[1-[2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)etil]ciclohexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, como una fracción de baja polaridad (151 mg) y también dando el compuesto del título, N-[1-[2-[1-[2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)etil]ciclohexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, como una fracción de alta polaridad (55 mg).
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N-[1-[2-[1-[2-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)etil]ciclohexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,26-1,51 (m, 14H), 1,70-1,73 (m, 2H), 1,95 (d, 2H, J=11,7 Hz), 2,10 (t, 2H, J=11,2 Hz), 2,29 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,74-2,79 (m, 2H), 2,99 (d, 2H, J=11,7 Hz), 4,29 (s, 3H), 4,74 (similar a t, 1H), 5,93 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,22 (d, 1H, J=1,0 Hz) 7,50 (dd, 1H, J=1,9 Hz, 8,8 Hz), 8,37 (d, 1H, J=1,9 Hz).
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N-[1-[2-[1-[2-(1-Metil-1H-tetrazol-5-il)etil]ciclohexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,26-1,52 (m, 14H), 1,75-1,78 (m, 2H), 1,95 (d, 2H, J=12,2 Hz), 2,10 (t, 2H, J=11,2 Hz), 2,29 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,70-2,74 (m, 2H), 2,99 (d, 2H, J=11,2 Hz), 3,98 (s, 3H), 4,72 (similar a t, 1H), 5,94 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,22 (d, 1H, J=1,0 Hz) 7,51 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 8,3 Hz), 8,37 (d, 1H, J=2,4 Hz).
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Ejemplo 42 N-[1-[2-[1-(1,1-Dimetilcarbamoilmetil)ciclohexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
321
A una disolución de ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acético (sintetizado en el ejemplo 3A-3) (300 mg) en diclorometano (4 ml) se le añadió N,N-dimetilformamida (1 gota) gota a gota y entonces cloruro de oxalilo (0,087 ml) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución con enfriamiento con hielo durante 2 horas. Se tomó una alícuota de 2 ml de la disolución de reacción y se añadió a una disolución acuosa de dimetilamina al 50% (2 ml) gota a gota. Se agitó la disolución durante 18 horas mientras se dejó elevar la temperatura hasta temperatura ambiente. Entonces se añadió gel de sílice-NH a la disolución de reacción y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice [gel de sílice-NH, hexano-acetato de etilo (1:1)] dando el compuesto del título (90 mg).
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,25-1,56 (m, 10H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,23 (s, 2H), 2,25-2,46 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,85-3,15 (m, 10H), 3,52-3,60 (m, 2H), 4,95-5,05 (m, 1H), 6,34 (dd, 1H, J=1,9 Hz, 3,4 Hz), 6,85 (d, 1H, J=3,4 Hz), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,52-7,58 (m, 1H), 8,12-8,18 (m, 1H), 8,51-8,54 (m, 1H), 11,81 (sa, 1H).
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Ejemplo 43 N-[1-[2-[1-(2-Morfolin-4-il-2-oxoetil)ciclohexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
322
A una disolución de ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acético (sintetizado en el ejemplo 3A-3) (300 mg) en diclorometano (4 ml) se le añadió N,N-dimetilformamida (1 gota) gota a gota y entonces cloruro de oxalilo (0,087 ml) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución con enfriamiento con hielo durante 2 horas. Se tomó una alícuota de 2 ml de la disolución de reacción y se añadió a una disolución de morfolina (288 mg) en diclorometano (4 ml) gota a gota con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución con enfriamiento con hielo durante 1,5 horas. Entonces se añadió gel de sílice-NH a la disolución de reacción y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía [gel de sílice-NH, hexano-acetato de etilo (1:1)] dando el compuesto del título (60 mg).
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,20-1,60 (m, 10 H), 2,03-2,11 (m, 2H), 2,23 (s, 2H), 2,25-2,42 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 3,05-3,20 (m, 4H), 3,21-3,30 (m, 4H), 3,50-3,75 (m, 4H), 4,00-4,05 (m, 2H), 4,92-5,08 (m, 1H), 6,30-6,34 (m, 1H), 6,52-6,56 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,45-7,55 (m, 1H), 7,98-8,05 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 11,59 (sa, 1H).
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Ejemplo 44 N-[1-[2-[1-[2-(1,2-Di-terc-butoxicarbonilguanidino)etil]-ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-fu-rancarboxamida
323
A una disolución de N-[1-[2-[1-(2-aminoetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida (sintetizada en el ejemplo 3F-5) (104 mg) y 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (85 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,12 g) y entonces cloruro de mercurio (II) (113 mg) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió diclorometano a la disolución y se eliminaron por filtración los componentes insolubles con Celite. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoniaco acuoso (97:3:0,2)] dando el compuesto del título (0,1049 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,14-1,54 (m, 18H), 1,39 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,70-1,79 (m, 2H), 1,90-2,01 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,88-2,94 (m, 2H), 4,39-4,48 (m, 1H), 5,84 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,32 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 7,15 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,52 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,66 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 7,9 Hz), 8,08-8,11 (m, 1H), 8,34 (d, 1H, J=2,4 Hz), 11,20-11,22 (m, 1H).
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Ejemplo 45 N-[1-[2-[1-(2-Guanidinoetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
324
Se disolvió N-[1-[2-[1-[2-(1,2-di-terc-butoxicarbonilguanidino)etil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida (sintetizado en el ejemplo 44) (105 mg) en una disolución de ácido clorhídrico 4 N/1,4-dioxano (12 ml) y metanol (5 ml). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 2 días. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida y se cristalizó el residuo resultante (en metanol-acetato de etilo) dando el compuesto del título (69 mg).
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Clorhidrato
Pf 156-160ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,18-1,51 (m, 12H), 1,58-1,69 (m, 2H), 1,83-1,96 (m, 2H), 1,97-2,08 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,90-3,03 (m, 2H), 3,04-3,20 (m, 4H), 3,49-3,59 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 1H), 5,89 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,35 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,24 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,57-7,65 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 7,8 Hz), 8,39 (d, 1H, J=2,0 Hz); IR (KBr) cm^{-1} : 3365, 3178, 2927, 2855, 2714, 1651, 1469, 1403, 1386, 1340, 1321, 1191, 1032, 768, 754; EM (ESI) m/z: 481 (MH^{+}).
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Ejemplo 46 Ácido 2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetilamino]benzoico
325
A una disolución de ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acético (sintetizado en el ejemplo 3A-3) (210 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió N,N-dimetilformamida (1 gota) gota a gota y entonces cloruro de oxalilo (0,038 ml) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución con enfriamiento con hielo durante 2 horas. Entonces se añadió antranilato de metilo (242 mg) gota a gota a la disolución y se agitó durante 18 horas mientras se dejó elevar la temperatura hasta temperatura ambiente. Se añadió gel de sílice-NH a la disolución de reacción y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, cloroformo-etanol (20:1)] dando 2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetilamino]benzoato de metilo (150 mg).
A una disolución de este producto en metanol (5 ml) se le añadió una disolución de hidróxido de sodio (77 mg) en agua (3 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 18 horas. Tras neutralizar la disolución con ácido clorhídrico 2 N, se añadió gel de sílice a la disolución y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (8:1)] dando el compuesto del título (60 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,30-1,60 (m, 10H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,30 (s, 2H), 2,74-2,86 (m, 2H), 3,08-3,18 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,82-4,92 (m, 1H), 5,87-5,90 (m, 1H), 6,18 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,5 Hz), 6,91 (d, 1H, J=7,8 Hz), 6,98-7,04 (m, 1H), 7,21-7,23 (m, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 7,8 Hz), 8,16-8,19 (m, 1H), 8,57 (d, 1H, J=8,3 Hz), 12,71 (sa, 1H).
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Ejemplo 47 1,3-Diacetoximetil-5-[2-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-il-amino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etoxi]benceno
326
Se disolvieron 1,3-diacetoximetil-5-[2-[1-(formilmetil)ciclohexil]etoxi]benceno (sintetizado en el ejemplo 32) (215 mg) y 2-(piperidin-4-iloamino)-5-metilpiridina (sintetizada en el ejemplo de preparación 4-3) (126 mg) en 1, 2-dicloroetano (5 ml). A esto se le añadió ácido acético (0,04 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución durante 45 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (295 mg) a la disolución a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se añadió disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la disolución y se extrajo con cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Entonces se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (10:1)] dando el compuesto del título (258 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,26-1,54 (m, 10H), 1,57-1,61 (m, 4H), 1,80 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,05-2,10 (da, 2H, J=7,3 Hz), 2,11 (s, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,21-2,27 (m, 2H), 2,40 (t, 2H, J=7,8 Hz), 2,92-3,00 (m, 2H), 3,56-3,68 (m, 1H), 4,01 (t, 2H, J=7,3 Hz), 4,27 (da, 1H, J=7,8 Hz), 5,07 (s, 4H), 6,30 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,84 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H, J=2,5 Hz, 8,3 Hz), 7,88 (s, 1H).
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Ejemplo 48 N-[1-[2-[1-[2-[3,5-Bis(hidroximetil)fenoxi]etil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
327
A una disolución de 1,3-diacetoximetil-5-[2-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-il-amino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etoxi]benceno (sintetizado en el ejemplo 47) (249 mg) disuelto en 1,2-dicloroetano (4 ml) se le añadió trietilamina (0,13 ml). Se añadió cloruro de 2-furoílo (0,065 ml) a la disolución con enfriamiento con hielo. Entonces se dejó elevar la temperatura hasta temperatura ambiente y se agitó la disolución durante 1 hora. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (10:1)] dando N-[1-[2-[1-[2-[3,5-bis(acetoximetil)fenoxi]etil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida (303 mg).
A una disolución de este producto en metanol (4 ml) se le añadió carbonato de potasio (12 mg). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Entonces se añadió disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo y se extrajo con cloroformo-etanol (80:20). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Entonces se concentró el filtrado a presión reducida dando el compuesto del título (248 mg).
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Forma libre
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,25-1,51 (m, 14H), 1,56-1,64 (m, 2H), 1,73-1,77 (m, 2H), 1,92 (d, 2H, J=11,2 Hz), 2,07-2,12 (similar a t, 2H), 2,28-2,32 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,97 (d, 2H, J=11,2 Hz ), 3,97-4,00 (similar a t, 2 Hz), 4,60 (s, 4H), 4,65-4,73 (m, 1H), 5,94 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 6,80 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,22 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 7,8 Hz), 8,36 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,32-1,44 (m, 10H), 1,63-1,71 (m, 4H), 1,82-1,91 (m, 2H), 1,99-2,06 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,01-3,06 (m, 2H), 3,08-3,22 (m, 2H), 3,46-3,70 (m, 4H), 3,97-4,03 (m, 2H), 4,45 (s, 4H), 4,76 (similar a t, 1H), 5,87 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,35 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 6,75 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 7,8 Hz), 8,40 (s, 1H), 9,50-9,60 (m a, 1H); IR (KBr) cm^{-1} 3388, 2927, 1731, 1633, 1595, 1469, 1401, 1324, 1294, 1161, 1031, 754.; EM (ESI) m/z 576 (MH^{+}).
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Ejemplo 49 N-[1-[2-[1-[5-Hidroxi-3,3-bis(hidroximetil)pentil]ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancar-boxamida 
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328 
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Pf 122-125ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,04-1,15 (m, 4H), 1,15-1,23 (m, 4H), 1,34-1,39 (m, 8H), 1,55-1,59 (m, 2H), 1,83-1,92 (m, 2H), 2,02 (d, 2H, J=12,7 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,92-3,02 (m, 2H), 3,01-3,11 (m, 2H), 3,19-3,25 (m, 4H), 3,44-3,49 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 5,90 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,35 (dd, 1H, J=1,9 Hz, 3,4 Hz), 7,24 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J=1,0 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 7,8 Hz), 8,39 (d, 1H, J=1,9 Hz), 9,54-9,71 (sa, 1H); IR (KBr) cm^{-1} : 3417, 2926, 1633, 1557, 1469, 1385, 1319, 1190, 1017; anál. calc. para C_{31}H_{49}Cl_{2}N_{3}O_{5}\cdot1/2H_{2}O: C, 59,70; H, 8,08; N, 6,74. Hallado: C, 59,50; H, 8,33; N, 6,95.
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Ejemplo 50 N-[1-[2-[1-(4-Hidroxi-3-hidroximetilbutil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida 
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329 
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Pf 115-117ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,15-1,24 (m, 8H), 1,24-1,39 (m, 8H), 1,51-1,66 (m, 2H), 1,85-1,94 (m, 2H), 2,00-2,03 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,84-2,95 (m, 2H), 3,05-3,13 (m, 2H), 3,34-3,42 (m, 4H), 3,49 (d, 2H, J=11,7 Hz), 4,75 (similar a t, 1H), 5,89 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,56 (d, 1H, J=1,0 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=1,4 Hz, 8,3 Hz), 8,40 (s, 1H), 9,83-9,94 (m, 1H); IR (KBr) cm^{-1} : 3417, 2927, 2645, 1651, 1633, 1557, 1470, 1385, 1320, 1190, 1032, 768; anál. calc. para C_{29}H_{45}Cl_{2}N_{3}O_{4}: C, 60,95; H, 7,95; N, 7,35. Hallado: C, 61,75; H, 8,56; N, 7,43.
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Ejemplo 51 2-[1-[2-[4-(p-Toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etanol
330
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 1F-1 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-5 de la misma manera que en el ejemplo 1F-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,26-1,32 (m, 4H), 1,32-1,52 (m, 10H), 1,53 (t, 2H, J=6,4 Hz), 1,58 (t, 2H, J=6,3 Hz), 2,03 (d, 2H, J=7,3 Hz), 2,13 (t, 2H, J=10,7 Hz), 2,23 (s, 3H), 2,32 (t, 2H, J=6,3 Hz), 2,91 (d, 2H, J=10,3 Hz), 3,28 (t, 1H, J=10,3 Hz), 3,68 (t, 2H, J=6,3 Hz), 6,51 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,96 (d, 2H, J=8,3 Hz); EM(ESI)m/z: 346 (MH^{+}).
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Ejemplo 52 2-Furancarboxilato de 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]etilo
331
Se sintetizó el compuesto del título a partir de 2-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]etanol (sintetizado en el ejemplo 51) de la misma manera que en el ejemplo 2-31.
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Clorhidrato
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,23-1,42 (m, 11H), 1,60-1,66 (m, 6H), 2,02 (d, 2H, J=13,2 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,96-2,99 (m, 2H), 3,08-3,16 (m, 2H), 3,50-3,53 (m, 2H), 4,27 (t, 2H, J=7,3 Hz), 4,76 (t, 1H, J=12,2 Hz), 5,49 (s, 1H), 6,32 (dd, 1H, J=1,4 Hz, 3,4 Hz), 6,67 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 7,15 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,26 (d, 1H, J=3,4 Hz), 7,29 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 9,40-9,60 (sa, 1H).
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Ejemplo 53 N-[1-[2-[1-(2-Hidroxietil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
332
Se sintetizó el compuesto del título a partir del éster 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]etílico del ácido 2-furancarboxílico (sintetizado en el ejemplo 52) de la misma manera que en el ejemplo 3C-4.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,24-1,29 (m, 4H), 1,30-1,48 (m, 9H), 1,51-1,55 (m, 4H), 1,85 (d, 2H, J=12,7 Hz), 2,11 (t, 2H, J=11,7 Hz), 2,26 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,98 (d, 2H, J=11,7 Hz), 3,60 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,75 (tt, 1H, J=3,9 Hz, 12,2 Hz), 5,35 (d, 1H, J=2,9 Hz), 6,13 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 7,00 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,18 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J=1,0 Hz); EM (ESI) m/z: 439 (MH^{+}).
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 N-[1-[2-[1-Carbamoilmetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
333
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto sintetizado en el ejemplo 3B-1 de la misma manera que en el ejemplo 4D-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,23-1,28 (similar a t, 2H), 1,31-1,53 (m, 10H), 1,56 (t, 2H, J=5,9 Hz), 1,88 (d, 2H, J=13,1 Hz), 2,12 (s, 2H), 2,17 (t, 2H, J=11,2 Hz), 2,33 (t, 2H, J=5,8 Hz), 2,42 (s, 3H), 3,00 (d, 2H, J=11,7 Hz), 4,77 (tt, 1H, J=3,9 Hz, 8,3 Hz), 5,01-5,07 (m, 1H), 5,35 (s, 3H), 6,14 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,5 Hz), 6,99 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,20 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,35 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,67-7,75 (m, 1H); EM (ESI) m/z: 452 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 N-[1-[2-[1-(Cianometil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
334
Se sintetizó el compuesto del título a partir de N-[1-[2-[1-(1-carbamoilmetil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (sintetizada en el ejemplo 54) de la misma manera que en el ejemplo 4D-2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,26-1,57 (m, 14H), 1,87 (d, 2H, J=12,2 Hz), 2,12 (t, 2H, J=10,7 Hz), 2,29 (t, 2H, J=7,8 Hz), 2,34 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,97 (d, 2H, J=11,7 Hz), 4,77 (tt, 1H, J=3,9 Hz, 12,2 Hz), 5,35 (s, 1H), 6,13 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,5 Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,19 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J=1,4 Hz); EM (ESI) m/z: 434 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 4-[1-[2-[4-(p-Toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]-butirato de metilo
335
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 1F-3 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-5 de la misma manera que en el ejemplo 1F-1. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
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Ejemplo 57 N-[1-[2-[4-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]butirato de metilo 
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336
Se sintetizó el compuesto del título a partir de 4-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]-butirato de metilo (sintetizado en el ejemplo 56) de la misma manera que en el ejemplo 2-16.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,18-1,28 (m, 6H), 1,30-1,48 (m, 10H), 1,50-1,56 (m, 2H), 1,85 (d, 2H, J=12,7 Hz), 2,10 (t, 2H, J=11,7 Hz), 2,22-2,29 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,97 (d, 2H, J=11,7 Hz), 3,67 (s, 3H), 4,77 (t, 1H, J=11,8 Hz), 5,35 (m, 1H), 6,13 (dd, 1H, J=1,4 Hz, 3,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,18 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,35 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 Ácido 4-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]butírico 
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337
Se sintetizó el compuesto del título a partir de 4-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]butirato de metilo (sintetizado en el ejemplo 57) de la misma manera que en el ejemplo 3C-1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,15-1,26 (m, 6H), 1,26-1,44 (m, 8H), 1,45-1,49 (m, 2H), 1,66-1,75 (m, 2H), 1,88 (d, 2H, J=11,2 Hz), 1,98 (t, 2H, J=7,8 Hz), 2,34-2,46 (m, 5H), 2,50-2,54 (m, 2H), 3,34 (d, 2H, J=11,7 Hz), 4,83 (t, 1H, J=12,7 Hz), 5,36 (d, 1H, J=2,9 Hz), 6,14 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,19 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,36 (d, 1H, J=1,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 3-[1-[2-[4-(p-Toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo 
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338
Se sintetizó el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 3A-6 y el compuesto obtenido en el ejemplo de preparación 4-5 de la misma manera que en el ejemplo 1D-5. Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
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Ejemplo 60 3-[1-[2-[4-[N-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclohexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo 
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339
Se sintetizó el compuesto del título a partir de 3-[1-[2-[4-(p-tolil)piperidin-1-il]etil]ciclohexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo (sintetizado en el ejemplo 59) de la misma manera que en el ejemplo 2-17.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,20-1,32 (m, 13H), 1,32-1,43 (m, 10H), 1,47-1,66 (m, 2H), 1,85 (d, 2H, J=10,8 Hz), 1,99-2,02 (m, 2H), 2,10 (t, 2H, J=10,7 Hz), 2,22-2,26 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,98 (d, 2H, J=11,8 Hz ), 4,24 (q, 6H, J=7,3 Hz), 4,77 (t, 1H, J=3,4 Hz), 5,36 (s, 1H), 6,13 (dd, 1H, J=1,4 Hz, 3,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,18 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,35 (s, 1H).
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Ejemplo 61 Ciclobutilidenacetato de etilo 
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340
A una suspensión enfriada con hielo de hidruro de sodio al 60% (0,68 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añadió fosfonoacetato de trietilo (3,4 ml) gota a gota durante 5 minutos. Tras agitar la suspensión con enfriamiento con hielo durante 30 minutos, se añadió ciclobutanona (1,1 ml) gota a gota durante 5 minutos. Se agitó la disolución con enfriamiento con hielo durante 1 hora adicional. Se vertió la disolución de reacción en disolución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (20:1)] dando el compuesto del título (1,27 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,27 (t, 3H, J=6,8 Hz), 2,04-2,13 (m, 2H), 2,82-2,85 (m, 2H), 3,10-3,15(m, 2H), 4,14 (q, 2H, J=6,8 Hz), 5,56-5,59 (m, 1H).
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Ejemplo 62 Acetato de 2-(ciclobutiliden)etilo 
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341
A una disolución enfriada con hielo de ciclobutilidenacetato de etilo (1,27 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió una disolución de hidruro de diisobutilaluminio 1 M/hexano (27 ml) gota a gota durante 10 minutos. Tras agitar la disolución con enfriamiento con hielo durante 1 hora, se añadió ácido clorhídrico 1 N (30 ml) a la disolución de reacción. Se dejó elevar la temperatura hasta temperatura ambiente y se agitó la disolución durante 30 minutos adicionales. Se extrajo la disolución de reacción con diclorometano. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se secó a presión reducida. Al residuo resultante se le añadieron piridina (2 ml), anhídrido acético (2 ml) y N,N-dimetilaminopiridina (110 mg) sucesivamente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 14 horas. Se diluyó la disolución de reacción con acetato de etilo y se lavó a su vez con ácido clorhídrico 3 N, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (50:1)] dando el compuesto del título (0,98 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,94-2,02 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,68-2,76 (m, 4H), 4,44 (d, 2H, J=7,3 Hz), 5,25-5,30 (m, 1H).
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Ejemplo 63 (1-Vinilciclobutil)acetato de metilo
342
A una disolución enfriada con hielo de diisopropilamina (1,07 ml) en THF (10 ml) se le añadió n-butil-litio 1,57 M/hexano (4,47 ml) gota a gota durante 5 minutos. Tras agitar con enfriamiento con hielo durante 30 minutos adicionales, se enfrió la disolución de reacción hasta -78ºC y se añadió a la misma una disolución de acetato de 2-ciclobutiridenetilo (0,89 g) en tetrahidrofurano (0,8 ml) gota a gota durante 5 minutos. Tras agitar la disolución de reacción a esa temperatura durante 1 hora, se añadió clorotrimetilsilano (0,97 ml) gota a gota durante 5 minutos. Se agitó la disolución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se calentó a reflujo durante 4,5 horas. Se enfrió con hielo la disolución de reacción, a la que se le añadieron metanol (2 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 3 N (5 ml). Se agitó la disolución durante 30 minutos. Entonces se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml) a la disolución y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante (1,77 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml), a lo que se añadieron carbonato de potasio (2,82 g) y yoduro de metilo (0,62 ml). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró la disolución de reacción con Celite y se lavaron los componentes insolubles sobre Celite con acetato de etilo. Se combinó el filtrado con el lavado y se lavó a su vez con ácido clorhídrico 1 N y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (20:1)] dando el compuesto del título (0,67 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,01-2,13 (m, 6H), 2,55 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 5,03 (d, 1H, J=11,2 Hz), 5,04 (d, 1H, J=17,1 Hz), 5,99 (dd, 1H, J=10,7 Hz, 17,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 7-Oxaespiro[3.5]nonan-6-ona
343
A una disolución enfriada con hielo de (1-vinilciclobutil)acetato de metilo (0,67 g) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió 9-borabiciclo[3.3.1]nonano 0,5 M/tetrahidrofurano (17,5 ml) gota a gota durante 10 minutos. Entonces se dejó que se elevara la temperatura de la disolución de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 9 horas adicionales. Se enfrió con hielo la disolución de reacción otra vez y se añadieron etanol (4 ml), una disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 N (8 ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (8 ml) sucesivamente a la misma. Entonces se dejó que se elevara la temperatura de la disolución de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se enfrió con hielo la disolución de reacción otra vez. Tras añadir ácido clorhídrico concentrado (5 ml) a la disolución, se agitó durante 30 minutos adicionales. Se extrajo la disolución de reacción con terc-butil metil éter. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (9:1)] dando el compuesto del título (0,31 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,88-1,98 (m, 8H), 2,61 (s, 2H), 4,33 (t, 2H, J=5,9 Hz).
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Ejemplo 65 7-Oxaespiro[3.5]nonan-6-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
344
A una disolución de 7-oxaespiro[3.5]nonan-6-ona (0,67 g) en tetrahidrofurano (3 ml) enfriada a -78ºC se le añadió hidruro de diisobutilaluminio 1 M/tetrahidrofurano (1,0 ml) gota a gota durante 5 minutos. Se agitó la disolución de reacción a esa temperatura durante 1,5 horas. Se añadió agua (40 \mul) a la disolución de reacción. Tras dejar elevar la temperatura hasta temperatura ambiente, se añadieron una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (40 \mul) y agua (120 \mul) sucesivamente a la disolución. Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadieron dietil éter (2 ml) y sulfato de magnesio anhidro (0,17 g). Se agitó la disolución durante 30 minutos adicionales. Entonces se filtró la disolución de reacción con Celite. Se concentró el filtrado a presión reducida dando el compuesto del título (230 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,32 (dd, 1H, J=7,8 Hz, 13,2 Hz), 1,42-1,46 (m, 2H), 1,63-1,79 (m, 7H), 3,34-3,40 (m, 1H), 3,75-3,81 (m, 1H), 4,62 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 7,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 2-[1-[2-[4-(p-Toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclobutil]etanol 
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345
A una suspensión de trifluoroacetato de 4-(p-toluidino)piperidina (418 mg) (sintetizado en el ejemplo de preparación 4-5) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió trietilamina (0,28 ml). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 5 minutos. Entonces se añadió 7-oxaespiro[3.5]nonan-6-ol (104 mg) (sintetizado en el ejemplo 65) en tetrahidrofurano (3 ml) a la disolución y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos adicionales. Se enfrió con hielo la disolución de reacción y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (424 mg) a la misma. Entonces se dejó que se elevara la temperatura de la disolución hasta temperatura ambiente. Se agitó la disolución durante 4,5 horas adicionales. Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 3 N (5 ml) a la disolución de reacción y se extrajo con terc-butil metil éter. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice-NH, hexano-acetato de etilo (7:3)] dando el compuesto del título (175 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,41-1,50 (m, 2H), 1,67-1,78 (m, 6H), 1,83-1,89 (m, 2H), 2,02-2,17 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,29 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,87-2,94 (m, 2H), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,64 (t, 2H, J=5,9 Hz), 6,51 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,96 (d, 2H, J=8,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 N-[1-[2-[1-(2-Hidroxietil)ciclobutil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
346
A una disolución de 2-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclobutil]etanol (sintetizado en el ejemplo 66) (175 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió trietilamina (0,46 ml) y cloruro de 2-furoílo (0,16 ml) sucesivamente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la disolución de reacción se le añadieron metanol (4 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de potasio 3 N (2 ml). Se agitó la disolución durante 30 minutos adicionales. Se añadió disolución saturada de cloruro de sodio a la disolución de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice-NH, hexano-acetato de etilo (1:1)] dando el compuesto del título (159 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,46-1,86 (m, 14H), 2,09-2,16 (m, 2H), 2,22-2,26 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,96-3,02 (m, 2H), 3,55 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,10 (sa, 1H), 4,71-4,78 (m, 1H), 5,37 (sa, 1H), 6,13 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,5 Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,19 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,34 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 Ciclooctilidenacetato de etilo
347
A una suspensión enfriada con hielo de hidruro de sodio al 60% (0,88 g) en tetrahidrofurano (40 ml) se le añadió fosfonoacetato de trietilo (4,8 ml) gota a gota durante 5 minutos. Tras agitar la suspensión con enfriamiento con hielo durante 1 hora, se añadió ciclooctanona (2,52 g). Se agitó la suspensión con enfriamiento con hielo durante 1 hora adicional y entonces a temperatura ambiente durante 87 horas. Se vertió la disolución de reacción en disolución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, hexano-isopropil éter (97:3)] dando el compuesto del título (2,67 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,27 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,40-1,56 (m, 6H), 1,71-1,84 (m, 4H), 2,29-2,33 (m, 2H), 2,73-2,77 (m, 2H), 4,13 (q, 2H, J=7,0 Hz), 5,72 (s, 1H).
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Ejemplo 69 Acetato de 2-(ciclooctiliden)etilo
348
A una disolución enfriada con hielo de ciclooctilidenacetato de etilo (4,82 g) en tetrahidrofurano (25 ml) se le añadió hidruro de diisobutilaluminio 1 M/hexano (73,8 ml) gota a gota durante 15 minutos. Tras agitar la disolución de reacción con enfriamiento con hielo durante 30 minutos, se añadió ácido clorhídrico 2 N (50 ml). Tras dejar que se elevara la temperatura de la disolución hasta temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos adicionales. Se extrajo la disolución de reacción con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se secó a presión reducida. Al residuo resultante se le añadieron piridina (22 ml), anhídrido acético (10,1 ml) y N,N-dimetilaminopiridina (0,26 g) sucesivamente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la disolución de reacción con acetato de etilo, se lavó a su vez con ácido clorhídrico 2 N, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (97:3)] dando el compuesto del título (3,41 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,45-1,56 (m, 6H), 1,58-1,70 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,18-2,23 (m, 2H), 2,23-2,28 (m, 2H), 4,60 (d, 2H, J=7,0 Hz), 5,37 (t, 1H, J=7,0 Hz).
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Ejemplo 70 (1-Vinilciclooctil)acetato de metilo 
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349 
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A una disolución enfriada con hielo de diisopropilamina (1,68 ml) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió n-butil-litio 1,57 M/hexano (7,0 ml) gota a gota durante 10 minutos. Tras agitar la disolución de reacción con enfriamiento con hielo durante 30 minutos adicionales, se enfrió hasta -78ºC y se añadió a la misma una disolución de acetato de 2-(ciclobutiliden)etilo (1,96 g) en tetrahidrofurano (2 ml) gota a gota durante 10 minutos. Tras agitar la disolución de reacción a esa temperatura durante 1 hora, se añadió clorotrimetilsilano (1,52 ml) gota a gota durante 5 minutos. Se agitó la disolución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se calentó a reflujo durante 4,5 horas. Se enfrió con hielo la disolución de reacción y se añadieron metanol (5 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 3 N (8 ml). Se agitó la disolución durante 30 minutos. Entonces se añadió ácido clorhídrico concentrado (4 ml) a la disolución y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se extrajo la disolución de reacción con cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en N,N-dimetilformamida (20 ml), a lo que se añadieron carbonato de potasio (8,29 g) y yoduro de metilo (1,87 ml). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtró la disolución de reacción con Celite y se lavaron los componentes insolubles sobre Celite con acetato de etilo. Se combinó el filtrado con el lavado y se lavó a su vez con ácido clorhídrico 2 N y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (97:3)] dando el compuesto del título (1,33 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,45-1,73 (m, 14H), 2,31 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,96 (d, 1H, J=17,5 Hz), 5,04 (d, 1H, J=10,5 Hz), 5,77 (dd, 1H, J=10,5 Hz, 17,5 Hz).
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Ejemplo 71 3-Oxaespiro[5.7]tridecan-2-ona 
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350 
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A una disolución enfriada con hielo de (1-vinilciclooctil)acetato de metilo (1,33 g) en tetrahidrofurano (6 ml) se le añadió 9-borabiciclo[3.3.1]nonano 0,5 M/tetrahidrofurano (25,3 ml) gota a gota durante 15 minutos. Entonces se dejó que se elevara la temperatura de la disolución de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. Se enfrió con hielo la disolución de reacción otra vez y se añadieron sucesivamente etanol (8 ml), una disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 N (11 ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (11 ml) a la disolución. Se dejó que se elevara la temperatura de la disolución de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 75 minutos adicionales. Se enfrió con hielo la disolución de reacción otra vez. Tras la adición de ácido clorhídrico concentrado (8 ml), se agitó la disolución durante 30 minutos adicionales. Se extrajo la disolución de reacción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, hexanoacetato de etilo (9:1)] dando el compuesto del título (0,74 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:1,49-1,63 (m, 14H), 1,71 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,32 (s, 2H), 4,32 (t, 2H, J=6,0 Hz).
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Ejemplo 72 3-Oxaespiro[5.7]tridecan-2-ol 
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351 
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A una disolución de 3-oxaespiro[5.7]tridecan-2-ona (0,74 g) en tetrahidrofurano (9 ml) enfriada a -78ºC se le añadió hidruro de diisobutilaluminio 1 M/tetrahidrofurano (4,9 ml) gota a gota durante 5 minutos. Entonces se agitó la disolución de reacción a esa temperatura durante 30 minutos. Se añadió agua (0,18 ml) a la disolución de reacción. Tras dejar elevar la temperatura hasta temperatura ambiente, se añadieron sucesivamente una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,18 ml) y agua (0,54 ml) a la disolución. Tras agitar la disolución de reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadieron dietil éter (9 ml) y sulfato de magnesio anhidro (0,17 g) y se agitó la disolución durante 15 minutos adicionales. Se filtró la disolución de reacción con Celite. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (de 3:1 a 2:1 a 1:1)] dando el compuesto del título (0,62 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,17 (dd, 1H, J=8,0 Hz, 13,0 Hz), 1,35-1,61 (m, 16H), 1,76 (d, 1H, J=13,0 Hz), 2,80 (t a, 1H, J=5,5 Hz), 3,66 (ddd, 1H, J=4,0 Hz, 9,5 Hz, 13,5 Hz), 3,89 (ddd, 1H, J=4,0 Hz, 4,0 Hz, 11,5 Hz), 4,93 (ddd, 1H, J=3,0 Hz, 5,5 Hz, 8,0 Hz).
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Ejemplo 73 2-[1-[2-[4-(p-Toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclooctil]etanol 
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352 
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A una suspensión de ditrifluoroacetato de 4-(p-toluidino)piperidina (sintetizado en el ejemplo de preparación 4-5) (1,31 g) en 1,2-dicloroetano (6 ml) se le añadió trietilamina (0,96 ml). Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 5 minutos. Entonces se añadió una disolución de 3-oxaespiro[5.7]tridecan-2-ol (sintetizado en el ejemplo 72) (0,62 g) en 1,2-dicloroetano (3 ml) a la suspensión y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos adicionales. Se enfrió con hielo la disolución de reacción y se añadió a la misma triacetoxiborohidruro de sodio (0,70 g). Entonces se dejó que se elevara la temperatura de la disolución de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó la disolución durante 4,5 horas adicionales. Se añadió disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la disolución de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, metanol-cloroformo (de 3:97 a 1:9)] dando el compuesto del título (0,53 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,33-1,56 (m, 20H), 2,00-2,09 (m, 2H), 2,09-2,20 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,34 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,86-3,00 (m, 2H), 3,23-3,34 (m, 1H), 3,67 (t, 2H, J=6,0 Hz), 6,51 (d, 2H, J=8,0 Hz), 6,97 (d, 2H, J=8,0 Hz).
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Ejemplo 74 N-[1-[2-[1-(2-Hidroxietil)ciclooctil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida 
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353
A una disolución de 2-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclooctil]etanol (sintetizado en el ejemplo 73) (0,53 g) en tetrahidrofurano (7 ml) se le añadieron trietilamina (0,79 ml) y cloruro de 2-furoílo (0,35 ml) sucesivamente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 hora. A la disolución de reacción se le añadió metanol (7 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de potasio 3 N (4,7 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua a la disolución de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, metanol-cloroformo (5:95)] dando el compuesto del título (0,55 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,30-1,55 (m, 20H), 1,81-1,89 (m, 2H), 2,07-2,16 (m, 2H), 2,23-2,29 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,94-3,02 (m, 2H), 3,59 (t, 2H, J=6,5 Hz), 4,76 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,32 (sa, 1H), 6,13 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,0 Hz), 7,00 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,35 (sa, 1H).
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Ejemplo 75 (Tetrahidropiran-4-iliden)acetato de etilo 
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354
A una suspensión enfriada con hielo de hidruro de sodio al 60% (0,72 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se le añadió fosfonoacetato de trietilo (3,6 ml) gota a gota durante 5 minutos. Tras agitar la suspensión con enfriamiento con hielo durante 45 minutos, se añadió tetrahidro-4H-piran-4-ona (1,4 ml) a la suspensión gota a gota durante 3 minutos. Se agitó la suspensión con enfriamiento con hielo durante 35 minutos adicionales. Se vertió la disolución de reacción en disolución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (3,31 g). Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,28 (t, 3H, J=7,3 Hz), 2,32 (t, 3H, J=5,6 Hz), 3,01 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,73(t, 2H, J=5,6 Hz), 3,77 (t, 2H, J=5,6 Hz), 4,15 (q, 2H, J=7,3 Hz), 5,68 (s, 1H).
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Ejemplo 76 Acetato de 2-(tetrahidropiran-4-iliden)etilo 
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355
A una disolución enfriada con hielo de (tetrahidropiran-4-iliden)acetato de etilo (3,31 g) en tetrahidrofurano (20 ml) con enfriamiento con hielo se le añadió hidruro de diisobutilaluminio 1 M/hexano (20 ml) gota a gota durante 25 minutos. Tras agitar la disolución de reacción con enfriamiento con hielo durante 1 hora se añadió a la misma ácido clorhídrico 1 N (100 ml). Se dejó elevar la temperatura hasta temperatura ambiente y se agitó la disolución durante 30 minutos adicionales. Se extrajo la disolución de reacción con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se secó a presión reducida. Al residuo resultante se le añadieron piridina (3 ml), anhídrido acético (3 ml) y N,N-dimetilaminopiridina (0,18 g) sucesivamente. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 19 horas. Se diluyó la disolución de reacción con acetato de etilo, se lavó a su vez con ácido clorhídrico 1 N, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (de 20:1 a 7:3)] dando el compuesto del título (2,50 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,06 (s, 3H), 2,22-2,27 (m, 2H), 2,34-2,37 (m, 2H), 3,66-3,72 (m, 4H), 4,59 (d, 2H, J=7,3 Hz), 5,38-5,42 (m, 1H).
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Ejemplo 77 (4-Viniltetrahidropiran-4-il)acetato de metilo
356
A una disolución enfriada con hielo de diisopropilamina (1,00 ml) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió n-butil-litio 1,57 M/hexano (4,17 ml) gota a gota durante 5 minutos. Tras agitar la disolución de reacción con enfriamiento con hielo durante 30 minutos adicionales, se enfrió hasta -78ºC, a lo que se añadió una disolución del éster 2-(tetrahidropiran-4-iliden)etílico de ácido acético (1,00 g) en tetrahidrofurano (1 ml) gota a gota durante 5 minutos. Tras agitar la disolución de reacción a esa temperatura durante 80 minutos, se añadió a la misma clorotrimetilsilano (0,90 ml) gota a gota durante 5 minutos. Se agitó la disolución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se calentó a reflujo durante 4,5 horas. Se enfrió con hielo la disolución de reacción y se añadieron a la misma metanol (3 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 3 N (5 ml). Se agitó la disolución durante 15 minutos. Entonces se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml) a la disolución y se agitó la disolución durante 5 minutos adicionales. Se extrajo la disolución de reacción con cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante (1,27 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml), a lo que se añadieron carbonato de potasio (1,38 g) y yoduro de metilo (0,37 ml). Se agitó la disolución de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se vertió la disolución de reacción en disolución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (de 9:1 a 7:3)] dando el compuesto del título (455 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,68-1,80 (m, 4H), 2,39 (s, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,71-3,76 (m, 2H), 5,05 (d, 1H, J=17,6 Hz), 5,23 (d, 1H, J=11,2 Hz), 5,79 (dd, 1H, J=11,2 Hz, 17,6 Hz).
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Ejemplo 78 3,9-Dioxaespiro[5.5]undecan-2-ona
357
A una disolución enfriada con hielo de (4-viniltetrahidropiran-4-il)acetato de metilo (455 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió 9-borabiciclo[3.3.1]-nonano 0,5 M/tetrahidrofurano (10,0 ml) gota a gota durante 10 minutos. Se dejó que se elevara la temperatura de la disolución de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas adicionales. Se enfrió con hielo la disolución de reacción otra vez y se añadieron a la misma etanol (2 ml), una disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 N (4 ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (4 ml) sucesivamente. Entonces se dejó que se elevara la temperatura de la disolución de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se enfrió con hielo la disolución de reacción otra vez. Tras la adición de ácido clorhídrico concentrado (2,5 ml), se dejó que se elevara la temperatura de la disolución de reacción hasta temperatura ambiente. Se agitó la disolución durante 1 hora adicional. Se extrajo la disolución de reacción con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (de 7:3 a 6:4)] dando el compuesto del título (271 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,57 (t, 4H, J=5,4 Hz), 1,82-1,86 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,64-3,74 (m, 4H), 4,34-4,37(m, 2H).
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Ejemplo 79 3,9-Dioxaespiro[5.5]undecan-2-ol
358
A una disolución de 3,9-dioxaespiro[5.5]undecan-2-ona (134 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) enfriada a -78ºC se le añadió hidruro de diisobutilaluminio 1 M/tetrahidrofurano (1,0 ml) gota a gota durante 5 minutos. Entonces se agitó la disolución de reacción a esa temperatura durante 1 hora. Se añadió agua (40 \mul) a la disolución de reacción. Tras dejar que se elevara la temperatura de la disolución hasta temperatura ambiente, se añadieron sucesivamente una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (40 \mul) y agua (120 \mul). Tras agitar la disolución a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadieron a la misma dietil éter (2 ml) y sulfato de magnesio anhidro (0,17 g). Se agitó la disolución durante 30 minutos adicionales. Se filtró la disolución de reacción con Celite. Se concentró el filtrado a presión reducida dando el compuesto del título (136 mg). Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,41 (dd, 1H, J=6,8 Hz, 13,2 Hz), 1,48-1,68 (m, 6H), 1,80 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 13,2 Hz), 3,45 (sa, 1H), 3,61-3,73 (m, 5H), 3,93-3,99 (m, 1H), 5,01 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 6,8 Hz).
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Ejemplo 80 2-[4-[2-[4-(p-Toluidino)piperidin-1-il]etil]tetrahidropiran-4-il]etanol
359
A una suspensión de trifluoroacetato de 4-(p-toluidino)piperidina (sintetizado en el ejemplo de preparación 4-5) (656 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió trietilamina (0,44 ml). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 25 minutos. Entonces se añadió 3,9-dioxaespiro[5.5]undecan-2-ol (sintetizado en el ejemplo 79) (135 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) a la disolución y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos adicionales. Se enfrió con hielo la disolución de reacción y se añadió a la misma triacetoxiborohidruro de sodio (333 mg). Tras dejar que se elevara la temperatura de la disolución de reacción hasta temperatura ambiente, se agitó durante 26 horas adicionales. A la disolución de reacción se le añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 3 N (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (20:1)] dando el compuesto del título (240 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,41-1,53 (m, 6H), 1,67-1,70 (m, 4H), 2,05 (d, 2H, J=11,7 Hz), 2,11-2,17 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,34 (t, 2H, J=6,3 Hz), 2,91 (d, 2H, J=11,2 Hz), 3,25-3,31 (m, 1H), 3,61-3,71 (m, 6H), 6,50 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,96 (d, 2H, J=8,3 Hz).
Ejemplo 81 N-[1-[2-[4-(2-Hidroxietil)tetrahidropiran-4-il]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida 
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360 
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A una disolución de 2-[4-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]tetrahidropiran-4-il]etanol (sintetizado en el ejemplo 80) (239 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió trietilamina (0,29 ml) y cloruro de 2-furoílo (0,17 ml) sucesivamente. Se agitó la disolución de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la disolución de reacción se añadieron metanol (4 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de potasio 3 N (2 ml). Se agitó la disolución de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos adicionales. Se añadió agua a la disolución de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (30:1)] dando el compuesto del título (210 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,35-1,45 (m, 6H), 1,49 (dd, 2H, J=3,4 Hz, 12,2 Hz), 1,56 (t, 2H, J=6,8 Hz), 1,64 (t, 2H, J=6,8 Hz), 1,86 (da, 2H, J=12,7 Hz), 2,14 (t, 2H, J=12,2 Hz), 2,29 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,40 (s, 3H), 2,98 (da, 2H, J=11,7 Hz), 3,61-3,64 (m, 6H), 4,71-4,79 (m, 1H), 5,34 (sa, 1H), 6,13 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,00 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,19 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,34 (s, 1H).
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Ejemplo 82 1-Bencilpiperidin-4,4-diacetato de dietilo 
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361 
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A amoniaco 7 M/metanol (28 ml) enfriado con hielo se le añadieron 1-bencil-4-piperidona (9,27 ml) y cianoacetato de etilo (10,6 ml). Se dejó reposar la disolución en un refrigerador (0ºC) durante 5 días. Se recuperaron los cristales separados de ese modo por filtración (9,14 g).
Se añadieron agua (8,81 ml) y ácido sulfúrico concentrado (10,3 ml) a los cristales resultantes (8,64 g). Se calentó la mezcla en un baño de aceite a 100ºC durante 2 días. Tras dejar elevar la temperatura hasta temperatura ambiente, se añadió etanol (100 ml) a la mezcla y se concentró mediante un evaporador para destilar agua azeotrópicamente. Este procedimiento se repitió cuatro veces. Se añadió etanol (73 ml) al producto y se calentó la disolución a reflujo durante 24 horas. Tras enfriar con hielo, se añadió carbonato de sodio (20 g) a la disolución y se concentró a presión reducida. Se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción y se lavó la disolución a su vez con agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, metanol-cloroformo (3:97)] dando el compuesto del título (6,25 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (t, 6H, J=6,5 Hz), 1,68 (t a, 4H, J=5,5 Hz), 2,44 (t a, 4H, J=5,5 Hz), 2,56 (s, 4H), 3,50(s, 2H), 4,11 (q, 4H, J=6,5 Hz), 7,21-7,32 (m, 5H).
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Ejemplo 83 1-Bencil-4,4-bis(2-hidroxietil)piperidina
362
A una disolución enfriada con hielo de hidruro de aluminio y litio (0,76 g) en tetrahidrofurano (120 ml) se le añadió una disolución de 1-bencilpiperidin-4,4-diacetato de dietilo (3,47 g) en tetrahidrofurano (10 ml) gota a gota. Se retiró el baño de hielo y se agitó la disolución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se enfrió en hielo la disolución de reacción otra vez, a la que se añadieron agua (0,76 ml), una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,76 ml) y agua (2,28 ml) sucesivamente. Se eliminó por filtración la sustancia separada de ese modo con Celite. Se concentró el filtrado a presión reducida dando el compuesto del título (aproximadamente 2,63 g). Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,51 (t a, 4H, J=5,0 Hz), 1,68 (t, 4H, J=6,5 Hz), 2,42 (t a, 4H, J=5,0 Hz), 3,51 (s, 2H), 3,72 (t, 4H, J=6,5 Hz), 7,22-7,35 (m, 5H).
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Ejemplo 84 2-[1-Bencil-[4-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]piperidin-4-il]etanol 
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363
A una disolución de 1-bencil-4,4-bis(2-hidroxietil)piperidina (aproximadamente 2,63 g) en diclorometano (50 ml) se le añadieron trietilamina (1,81 ml) y terc-butildifenilclorosilano (2,86 ml). Se agitó la disolución de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió cloroformo a la disolución de reacción y se lavó la disolución con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la disolución sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, metanol-cloroformo (3:97)] dando el compuesto del título (2,61 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,04 (s, 9H), 1,43 (t a, 4H, J=5,5 Hz), 1,57 (t, 2H, J=7,5 Hz), 1,64 (t, 2H, J=7,0 Hz), 2,27-2,42 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,57 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,70 (t, 2H, J=7,0 Hz), 7,20-7,31 (m, 5H), 7,36-7,46 (m, 6H), 7,65-7,69 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 [1-Bencil-4-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]piperidin-4-il]acetaldehído
364
A una disolución de cloruro de oxalilo (0,26 ml) en diclorometano (3 ml) enfriada a -78ºC se le añadió una disolución de dimetilsulfóxido (0,43 ml) en diclorometano (1 ml) gota a gota durante 10 minutos. Se agitó la disolución de reacción a -78ºC durante 30 minutos. A la disolución de reacción se le añadió una disolución de 2-[1-bencil-[4-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]piperidin-4-il]etanol (0,75 g) en diclorometano (2 ml) gota a gota durante 10 minutos. Se agitó la disolución a -78ºC durante 30 minutos. Se añadió trietilamina (2,1 ml) a la disolución y se agitó durante 10 minutos. Tras dejar elevar la temperatura hasta temperatura ambiente, se agitó la disolución durante 30 minutos. Se añadió diclorometano a la disolución y se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (0,75 g). Se sometió este producto a la etapa posterior sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (s, 9H), 1,54-1,61 (m, 6H), 1,79 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,34-2,44 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J=6,5 Hz), 7,22-7,33 (m, 5H), 7,36-7,46 (m, 6H), 7,63-7,67 (m, 4H), 9,78 (t, 1H, J=2,5 Hz).
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Ejemplo 86 1-[2-[1-Bencil-4-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]piperidin-4-il]etil]-4-toluidinopiperidina 
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365
A una suspensión de ditrifluoroacetato de 4-(p-toluidino)piperidina (sintetizada en el ejemplo de preparación 4-5) (0,63 g) en 1,2-dicloroetano (3 ml) se le añadió trietilamina (0,42 ml). Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 25 minutos. Entonces se añadió a la suspensión [1-bencil-4-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]piperidin-4-il]acetaldehído (sintetizado en el ejemplo 85) (0,75 g) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos adicionales. Se enfrió con hielo la disolución de reacción, a la que se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,50 g). Tras dejar elevar la temperatura hasta temperatura ambiente, se agitó la disolución durante 15 horas adicionales. Se añadió disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice-NH, acetato de etilo-cloroformo (5:95)] dando el compuesto del título (0,87 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (s, 9H), 1,34-1,47 (m, 6H), 1,62 (t, 2H, J=7,0 Hz), 1,65-1,76 (m, 2H), 1,90-2,03 (m, 4H), 2,15-2,21 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,27-2,40 (m, 4H), 2,68-2,79 (m, 2H), 3,17-3,27 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,68 (t, 2H, J=7,0 Hz), 6,52 (d, 2H, J=8,0 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,21-7,33 (m, 5H), 7,35-7,45 (m, 6H), 7,64-7,69 (m, 4H).
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Ejemplo 87 N-[1-[2-[1-Bencil-4-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]piperidin-4-il]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida 
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366
A una disolución de 1-[2-[1-bencil-4-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]piperidin-4-il]etil]-4-toluidinopiperidina (sintetizada en el ejemplo 86) (0,87 g) en tetrahidrofurano (7 ml) se le añadió trietilamina (0,35 ml) y cloruro de 2-furoílo (0,19 ml) sucesivamente. Se agitó la disolución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la disolución y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (95:5)] dando el compuesto del título (0,73 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (s, 9H), 1,27-1,51 (m, 6H), 1,58 (t, 2H, J=7,5 Hz), 1,63-1,74 (m, 2H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,08-2,15 (m, 2H), 2,26-2,36 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,77-2,84 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J=7,0 Hz), 4,73 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,35 (sa, 1H), 6,14 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,5 Hz), 7,00 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,17 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,20-7,32 (m, 5H), 7,34-7,47 (m, 7H), 7,63-7,67 (m, 4H).
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Ejemplo 88 N-[1-[2-[1-Bencil-4-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida 
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367 
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A una disolución de N-[1-[2-[1-bencil-4-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]piperidin-4-il]etil]piperidin-9-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (sintetizada en el ejemplo 87) (0,73 g) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio 1 M/tetrahidrofurano (1,9 ml). Se agitó la disolución de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la disolución y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía [gel de sílice-NH, cloroformo-metanol (98:2)] dando el compuesto del título (0,32 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,38-1,51 (m, 8H), 1,56 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,81-1,89 (m, 2H), 2,07-2,16 (m, 2H), 2,26 (t, 2H, J=7,0 Hz), 2,33-2,40 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,94-3,00 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,60 (t, 2H, J=6,5 Hz), 4,75 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,32 (sa, 1H), 6,13 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,0 Hz), 7,00 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,21-7,32 (m, 5H), 7,35 (d, 1H, J=1,0 Hz).
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Aplicabilidad industrial
Los derivados novedosos de 4-(2-furoil)aminopiperidina obtenidos según esta invención presentan actividad antagonista de opioides \mu y son eficaces para el tratamiento o la prevención de efectos secundarios (que se producen por los agonistas de receptores \mu) seleccionados de estreñimiento, náuseas y vómitos o picazón, o estreñimiento idiopático, íleo postoperatorio, íleo paralítico, síndrome del intestino irritable o picazón crónica.

Claims (10)

1. Compuesto representado por la fórmula general (I):
368
en la que
X es CH o N; e
Y es un grupo de fórmula general (II):
369
o un grupo de fórmula general (II-a):
370
o un grupo de fórmula general (III):
371
en la que
a, b y c son cada uno un número entero de 0-6;
Z es CH_{2} o NH;
W es O o S;
T es O o N-R^{15} en el que R^{15} es H, un grupo alquilo C1-C6, un grupo bencilo o un grupo fenetilo;
R^{1} es H, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo, un grupo 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilo,
o un grupo de fórmula general (IV):
372
en la que
d es un número entero de 0-6; y
R^{3}, R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independientemente H, -(CH_{2})_{e}R^{6} o -(CH_{2})_{f}CONR^{7}R^{8} en los que e y f son cada uno un número entero de 0-6; R^{6} es un grupo hidroxilo, un grupo alcanoiloxilo C1-C6, un grupo benzoiloxilo, un grupo 2-furoiloxilo, un grupo alcoxi(C1-C6)-alcoxilo C1-C6, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilfenoxilo, un grupo carboxifenoxilo, un grupo dicarboxifenoxilo, un grupo dialcoxi(C1-C6)carbonilfenoxilo, un grupo dihidroxialquil(C1-C6)fenoxilo, un grupo amino, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilamino, un grupo alquilsulfonamido C1-C6, un grupo bencenosulfonamido, un grupo p-toluenosulfonamido, un grupo p-halobenceno-sulfonamido, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo ácido carbohidroxámico, un grupo éster alquílico C1-C6 de ácido carbohidroxámico, un grupo ciano, un grupo 1H-tetrazol-5-ilo, un grupo 1-(alquil C1-C6)-1H-tetrazol-5-ilo, un grupo 2-(alquil C1-C6)-2H-tetrazol-5-ilo, un grupo N^{2}-hidroxicarbamidoílo, un grupo N^{1}-(alcoxi(C1-C6)carbonil)-N^{2}-hidroxicarbamidoílo, un grupo 2H-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, un grupo 2H-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, un grupo guanidino, un grupo dialcoxi(C1-C6)carbonilguanidino o un grupo morfolinocarbonilo; y R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independientemente H, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcanoiloxi(C1-C6)alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo bis(alcanoiloxi(C1-C6)alquil(C1-C6))metilo, un grupo bis(hidroxialquil(C1-C6))metilo, un grupo tris(alcanoiloxi(C1-C6)alquil(C1-C6))metilo, un grupo tris(hidroxialquil(C1-C6))-metilo, un grupo carboxialquilo C1-C6, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilalquilo C1-C6, un grupo N,N-bis(alcanoiloxi(C1-C6)alquil(C1-C6))carbamoil-alquilo C1-C6, un grupo N,N-bis(carboxialquil(C1-C6))carbamoil-alquilo C1-C6, un grupo alquilsulfonilo C1-C6, un grupo carboxifenilo o un grupo pirazinilo; y
R^{2} es H o un grupo de fórmula general (IV) anterior,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula general (I), X es CH o N; e Y es un grupo de fórmula general (II) en la que a es un número entero de 0-4, b es un número entero de 2-5, R^{1} es H, un grupo metoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo, un grupo 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilo, o un grupo de fórmula general (IV) en la que d es un número entero de 0-2, R^{3}, R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independientemente H o -(CH_{2})_{e}R^{6} en el que e es un número entero de 0-3, y R^{6} es un grupo hidroxilo, un grupo acetoxilo, un grupo benzoiloxilo, un grupo 2-furoiloxilo, un grupo metoximetoxilo, un grupo amino, un grupo terc-butoxicarbamoílo, un grupo metanosulfonamido, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo ácido carbohidroxámico, un grupo éster terc-butílico del ácido carbohidroxámico, un grupo ciano o un grupo 1H-tetrazol-5-ilo.
3. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que en la fórmula general (I), X es CH o N; e Y es un grupo de fórmula general (II) en la que a es 2, b es 2-3 y R^{1} es un grupo de fórmula general (IV) en la que d es 0, R^{4} y R^{5} son H, y R^{3} es -(CH_{2})_{f}CONR^{7}R^{8} en el que f es 0, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independientemente H, un grupo tris(acetoximetil)metilo, un grupo tris(hidroximetil)metilo, un grupo etoxicarbonilmetilo, un grupo carboximetilo, un grupo 2-etoxicarboniletilo, un grupo 2-carboxietilo, un grupo 3-etoxicarbonilpropilo, un grupo 3-carboxipropilo, un grupo N,N-bis(etoxicarbonilmetil)carbamoilmetilo o un grupo N,N-bis(carboximetil)carbamoilmetilo.
4. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que en la fórmula general (I), X es CH o N; e Y es un grupo de fórmula general (III) en la que a es un número entero de 0-2, b es 3, c es un número entero de 1-3, Z es CH_{2} o NH, W es O o S, R^{1} es H, un grupo metoxicarbonilmetilo o un grupo carboximetilo, y R^{2} es H o un grupo de fórmula general (IV) en la que d es un número entero de 0-2, R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente H, y R^{3} es -(CH_{2})_{e}R^{6} en el que e es 0 y R^{6} es un grupo carboxilo o un grupo alcanoiloxilo C1-C6.
5. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2, en el que en la fórmula general (I), X es CH o N; e Y es un grupo de fórmula general (II) en la que a es 2, b es 3 y R^{1} es un grupo carboximetilo, un grupo 3,3-bis(hidroximetil)propilo, un grupo 5-hidroxi-3,3-bis(hidroximetil)pentilo, un grupo ácido acetohidroxámico o un grupo 2-(1H-tetrazol-5-il)etilo.
6. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2, en el que el compuesto se selecciona de
ácido [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]-ciclohexil]acético,
N-[1-[2-[1-(4-hidroxi-3-hidroximetilbutil)ciclohexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxa-
mida,
N-[1-[2-[1-[5-hidroxi-3,3-bis(hidroximetil)pentil]-ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furan-
carboxamida,
ácido [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetohidroxámico,
N-[1-[2-[1-(2-cianoetil)ciclohexil]-etil]piperidin-4-il]N-(p-tolil)-2-furancarboxamida,
ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclohexil]acetohidroxámico o
N-[1-[2-[1-(2-tetrazoliletil)ciclohexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto representado por la fórmula general (V):
\vskip1.000000\baselineskip
373 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X es CH o N; e
Y_{a} es un grupo de fórmula general (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
374 
\newpage
o un grupo de fórmula general (VI-a):
375 
\vskip1.000000\baselineskip
o un grupo de fórmula general (VII):
376 
\vskip1.000000\baselineskip
o un grupo de fórmula general (VIII):
377
en la que
a, b y c son cada uno un número entero de 0-6;
Z es CH_{2} o NH;
W es O o S;
T es O o N-R^{15} en el que R^{15} es H, grupo alquilo C1-C6, un grupo bencilo o un grupo fenetilo;
R^{9} es H, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo, un grupo 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilo o un grupo de fórmula general (IX); y
R^{10} es H o un grupo de fórmula general (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
378 
\newpage
en la que
d es un número entero de 0-6; y
R^{11}, R^{12} y R^{13} pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independientemente H o -(CH_{2})_{e}R^{14} en el que e es 0-6, y R^{14} es un grupo alcanoiloxilo C1-C6, un grupo benzoiloxilo, un grupo 2-furoiloxilo, un grupo alcoxi(C1-C6)-alcoxilo C1-C6, un grupo dialcanoiloxi(C1-C6)alquilfenoxilo C1-C6, un grupo alquildiarilsiloxilo C1-C6, un grupo alcoxi(C1-C6)carbamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo ciano, un grupo alquilsulfonamido C1-C6, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilfenoxilo o un grupo dialcoxi(C1-C6)carbonilfenoxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula general (X):
\vskip1.000000\baselineskip
379 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X e Y_{a} son iguales que los definidos en la fórmula general (V), que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (V) con ácido 2-furancarboxílico o cloruro de 2-furoílo.
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9. Medicamento que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, si es necesario, un excipiente farmacéuticamente aceptable combinado con el mismo.
10. Medicamento según la reivindicación 9, siendo el medicamento un agente para el tratamiento o la prevención de efectos secundarios que se producen por un agonista de receptores \mu y que se seleccionan de estreñimiento, náuseas/vómitos o picazón, o para el tratamiento o la prevención de estreñimiento idiopático, íleo postoperatorio, íleo paralítico, síndrome del intestino irritable o prurito crónico.
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