JPS5890537A - N−カルボキシアルキルプロリン含有トリペプチド - Google Patents
N−カルボキシアルキルプロリン含有トリペプチドInfo
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- JPS5890537A JPS5890537A JP57195195A JP19519582A JPS5890537A JP S5890537 A JPS5890537 A JP S5890537A JP 57195195 A JP57195195 A JP 57195195A JP 19519582 A JP19519582 A JP 19519582A JP S5890537 A JPS5890537 A JP S5890537A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はN−カルボキシアルキルプロリン含有トリペプ
チド、さらに詳しくは、生物活性を有し、その構造がス
ペーサ一単位(3pacer unit)によって分離
された2つのプロリル末端基を含むトリペプチド鎖を有
する一群の新規化学物質に関する。
チド、さらに詳しくは、生物活性を有し、その構造がス
ペーサ一単位(3pacer unit)によって分離
された2つのプロリル末端基を含むトリペプチド鎖を有
する一群の新規化学物質に関する。
該プロリル基の1つは、必須N−(酸ぎ能化アルキル)
−置換基を有する。かかる化合物の生物活性は腎血流量
を増加させ、利尿作用を誘引すること−・である。この
ことから、該化合物は高血圧の治療または腎機能の改善
に有用である。
−置換基を有する。かかる化合物の生物活性は腎血流量
を増加させ、利尿作用を誘引すること−・である。この
ことから、該化合物は高血圧の治療または腎機能の改善
に有用である。
ポロシンら(K、T、Poroshin et a
l 、。
l 、。
Chemical Abstracts、 53巻、
21693h)はL−プロリルグリシル−L−プロリン
を製造する際の中間体としてカルボベンゾキシ−L−プ
ロリルグリシンを記載しているが、本発明の新規化合物
の構造上の特徴である必須N−カルボキシアルキル置換
基についても、また、重要な該中央部の単位についても
何ら言及していない、またポロシンらは、彼らが製造し
たいずれの化合物についてもその生物活性には触れてい
ない。以上のことから、本発明化合物は2つの構造上の
パラメーターによりかかる従来技術の化合物とは異なる
ものである。
21693h)はL−プロリルグリシル−L−プロリン
を製造する際の中間体としてカルボベンゾキシ−L−プ
ロリルグリシンを記載しているが、本発明の新規化合物
の構造上の特徴である必須N−カルボキシアルキル置換
基についても、また、重要な該中央部の単位についても
何ら言及していない、またポロシンらは、彼らが製造し
たいずれの化合物についてもその生物活性には触れてい
ない。以上のことから、本発明化合物は2つの構造上の
パラメーターによりかかる従来技術の化合物とは異なる
ものである。
ヨーロッパ特許出願第12401号には、アンギオテン
シン転化酵素(angiotens in conve
rtingenzymeJ制剤であるある種のカルボキ
シアルキルジペプチド類が開示されている。この出願の
化合物は、化学構造上においても、その作用機序におい
ても本発明物質とは異なるものである。この出願のジペ
プチド類のプロリル基は、N−カルボキシアルキル置換
基で置換されていない。
シン転化酵素(angiotens in conve
rtingenzymeJ制剤であるある種のカルボキ
シアルキルジペプチド類が開示されている。この出願の
化合物は、化学構造上においても、その作用機序におい
ても本発明物質とは異なるものである。この出願のジペ
プチド類のプロリル基は、N−カルボキシアルキル置換
基で置換されていない。
このように、本発明の新規化合物はプロリン環の遊離窒
素原子を酸官能化アルキル置換基で置換したプロリル−
スペーサー−プロリンであるトリペプチド構造を有する
ことを特徴とする。それゆえ、その構造は2つの酸グル
ープを含み、そのうちの1つは両性である。
素原子を酸官能化アルキル置換基で置換したプロリル−
スペーサー−プロリンであるトリペプチド構造を有する
ことを特徴とする。それゆえ、その構造は2つの酸グル
ープを含み、そのうちの1つは両性である。
本発明化合物は1式:
〔式中、kはカルボキシ(−CO2H)、スルホ(−s
020H)またはホスホノ(−P(0)(OH)2)の
ような・酸基;alkul〜5個の次素原子を有する直
鎖または分枝鎖のエチリデン(=CH−CH3)以外の
アルキレン;Xは0またはH,HiYはHまたはXがH
,Hのとき−OH,−−−一はXおよびYが、各々、H
,HまたはHのときのみ任意のC−C結合;nはθ〜3
の整数:およびAは G(3 ■ D−またはL −Al a (−NH−CH−■−);
G(2−C6H5 D−またはL −Phe(−NH−G(−■−);0(
3 D −1fr−はL−71−メチル−71−AIa(−
NH−a(at−CD−’)。
020H)またはホスホノ(−P(0)(OH)2)の
ような・酸基;alkul〜5個の次素原子を有する直
鎖または分枝鎖のエチリデン(=CH−CH3)以外の
アルキレン;Xは0またはH,HiYはHまたはXがH
,Hのとき−OH,−−−一はXおよびYが、各々、H
,HまたはHのときのみ任意のC−C結合;nはθ〜3
の整数:およびAは G(3 ■ D−またはL −Al a (−NH−CH−■−);
G(2−C6H5 D−またはL −Phe(−NH−G(−■−);0(
3 D −1fr−はL−71−メチル−71−AIa(−
NH−a(at−CD−’)。
6H5
D−またはL−β−7:シレーβ−Al a (−NH
−G(−G(2−GO−)HD−またはL−β−チェニ
ル−Gly(−NH−CH−■−);D−またはL−β
−Al a (−NH−CH2−CH2−ω−);r−
アミノ酪酸(−NH−CI−12−Q−12−CH2−
CO−) ?4Hg 奮 り一またはL −/ /L/−L e u (−NH−
CH−ω−);G(3 3−アミノ−3−メチル酪酸(−平一〇−Q(2−CO
−);およびCI″I3 0′I3 2−メチル−Ala(−NR−C−CO)0′N3 のiうな結合ペプチド形のスペーサーアミノ酸単位また
はそのN−メチル誘導体を意味する〕で示される。
−G(−G(2−GO−)HD−またはL−β−チェニ
ル−Gly(−NH−CH−■−);D−またはL−β
−Al a (−NH−CH2−CH2−ω−);r−
アミノ酪酸(−NH−CI−12−Q−12−CH2−
CO−) ?4Hg 奮 り一またはL −/ /L/−L e u (−NH−
CH−ω−);G(3 3−アミノ−3−メチル酪酸(−平一〇−Q(2−CO
−);およびCI″I3 0′I3 2−メチル−Ala(−NR−C−CO)0′N3 のiうな結合ペプチド形のスペーサーアミノ酸単位また
はそのN−メチル誘導体を意味する〕で示される。
本発明の下位群はAが置換または非置換β−Alaであ
る式CI)の化合物から成る。kがカルボキシ、alk
がメチL/7、XがH,H,YがH,nが0およびAが
β−Alaである式〔I〕の化合物がその有効な代表例
として挙げられる。好ましくは、前記化合物・群の各ア
ミノ酸単位の立体配置はL型である。この代表例のN−
カルボキシメチル−L−プロリル−β−アラニル−L−
プ6りン硫酸塩が本発明における有利な化き物である。
る式CI)の化合物から成る。kがカルボキシ、alk
がメチL/7、XがH,H,YがH,nが0およびAが
β−Alaである式〔I〕の化合物がその有効な代表例
として挙げられる。好ましくは、前記化合物・群の各ア
ミノ酸単位の立体配置はL型である。この代表例のN−
カルボキシメチル−L−プロリル−β−アラニル−L−
プ6りン硫酸塩が本発明における有利な化き物である。
前記式〔I〕の化合物の定義において、Xが0である末
端基はピログルタミル環、YがOHである末端基はヒド
ロキシプロリル環および二重結合を有する末端基はデヒ
ドロプロリ゛ル環である。これらすべてのものは基本的
にプロリル誘導体である。
端基はピログルタミル環、YがOHである末端基はヒド
ロキシプロリル環および二重結合を有する末端基はデヒ
ドロプロリ゛ル環である。これらすべてのものは基本的
にプロリル誘導体である。
後述する腎臓麻酔犬スクリーニングプロトコールにおい
て、N−カルボキシメチル−L−プロリル−L−リジル
−L−プロリン、N−カルボキシメチル−プロリル−グ
リシル− びN−(1−カルホキジエチル)−L−プロリル−β−
アラニル−L−プロリンはスクリーニングプロトコール
の初期テスト期間中、腎臓血管拡張剤として不活性なも
のであった。このことは、プロリル末端基上のN−アル
キル置換基だけでなくスペーサ一単位も重要な性質を示
すことを示している。
て、N−カルボキシメチル−L−プロリル−L−リジル
−L−プロリン、N−カルボキシメチル−プロリル−グ
リシル− びN−(1−カルホキジエチル)−L−プロリル−β−
アラニル−L−プロリンはスクリーニングプロトコール
の初期テスト期間中、腎臓血管拡張剤として不活性なも
のであった。このことは、プロリル末端基上のN−アル
キル置換基だけでなくスペーサ一単位も重要な性質を示
すことを示している。
本発明化合物にはN−カルボキシ−アルキルプロリル部
分の塩基性窒素原子と非毒性酸から形成される塩、また
は医薬上許容されるカチオンとアニオン性酸基とから形
成される塩のような医薬上許容される種々の塩の形も包
含される。前者のものとしては、硫酸塩、塩酸塩、リン
酸塩、臭化水素酸塩,エタンジスルホン酸塩.またはメ
タンスルホン酸塩が挙げられる。後者のものとしては、
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩および同様な
強塩基との塩が挙げられる。これらのアルカリ金属塩は
最終生成物よりもむしろ中間体として特に有効であるが
、いずれにも用いることができる。
分の塩基性窒素原子と非毒性酸から形成される塩、また
は医薬上許容されるカチオンとアニオン性酸基とから形
成される塩のような医薬上許容される種々の塩の形も包
含される。前者のものとしては、硫酸塩、塩酸塩、リン
酸塩、臭化水素酸塩,エタンジスルホン酸塩.またはメ
タンスルホン酸塩が挙げられる。後者のものとしては、
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩および同様な
強塩基との塩が挙げられる。これらのアルカリ金属塩は
最終生成物よりもむしろ中間体として特に有効であるが
、いずれにも用いることができる。
該堪は適当な溶媒中式〔■〕の化合物を,公知の反応条
件を用いて適宜の酸または塩基と反応させることによシ
形成される。通常、過剰量の無機酸まだは無機塩基を水
、または水性エタノールのような適宜の有機溶媒に溶解
した本発明化合物と反応させる。本発明化合物は、水和
物または低級アルコレートのようなツルベートをしばし
ば形成する。
件を用いて適宜の酸または塩基と反応させることによシ
形成される。通常、過剰量の無機酸まだは無機塩基を水
、または水性エタノールのような適宜の有機溶媒に溶解
した本発明化合物と反応させる。本発明化合物は、水和
物または低級アルコレートのようなツルベートをしばし
ば形成する。
硫酸塩のような酸付加塩はその鋭化合物であるトリペプ
チドと同様本発明化合物の最も有効な形である。
チドと同様本発明化合物の最も有効な形である。
さらに、式CI)の二酸はアミド、前記各アルキルニオ
いて1〜5個の戻素を有する低級アルキルエステル誘導
体またはベンジルエステルナトのようなプロドラッグの
形で用いることができる。
いて1〜5個の戻素を有する低級アルキルエステル誘導
体またはベンジルエステルナトのようなプロドラッグの
形で用いることができる。
本発明の化合物は、つぎの反応に従う一連の合成法によ
って製造される。
って製造される。
(II ) (II[>−一連の反応にお
いてA、X、Y、+−−−またはnはいずれも前記に示
すとおシである。klはカルボキシ、スルホまだはホス
ホノの保護され形であシ、例えばそのベンジルエステル
またハ低級アルキルエステルである。k2はカルボキシ
保護基であり、例えばベンジルまたは低級アルキルであ
る。
いてA、X、Y、+−−−またはnはいずれも前記に示
すとおシである。klはカルボキシ、スルホまだはホス
ホノの保護され形であシ、例えばそのベンジルエステル
またハ低級アルキルエステルである。k2はカルボキシ
保護基であり、例えばベンジルまたは低級アルキルであ
る。
側鎖の酸基が保護されているN−(酸官能化アルキル)
プロリン(It)を末端の酸基が保護されているプロリ
ン含有ジペプチド(I[〕と反応させて、保護ジカルボ
ン酸(IV)形の本発明化合物を得る。該アミノ酸と
該ジペプチド出発物質との反応の間のアミド結合の形成
においては、ペプチドカップリング反応のいずれもの反
応条件を用いることができる。ことに有用な反応はカル
ボジイミド、例えば、ジシクロへキシルカルボジイミド
のようなアシル化促進剤の存在下、アミノ酸単位(II
)とジペプチド[I[[)を反応させることである。該
反応は有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン、ジメチ
ルアセタミドまたはジメチルホルムアミド中、穏やかな
温度で、反応が完了するまで行なう。多くの場合、室温
にて1〜18時間で反応が完了する。
プロリン(It)を末端の酸基が保護されているプロリ
ン含有ジペプチド(I[〕と反応させて、保護ジカルボ
ン酸(IV)形の本発明化合物を得る。該アミノ酸と
該ジペプチド出発物質との反応の間のアミド結合の形成
においては、ペプチドカップリング反応のいずれもの反
応条件を用いることができる。ことに有用な反応はカル
ボジイミド、例えば、ジシクロへキシルカルボジイミド
のようなアシル化促進剤の存在下、アミノ酸単位(II
)とジペプチド[I[[)を反応させることである。該
反応は有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン、ジメチ
ルアセタミドまたはジメチルホルムアミド中、穏やかな
温度で、反応が完了するまで行なう。多くの場合、室温
にて1〜18時間で反応が完了する。
その他の用いられるカップリング法としては、イソキサ
ゾリウム誘導体、1−エトキシカルボニル−2−エトキ
シ−1,2−ジヒドロキノリン、ホスホニウム誘導体、
N−カルボキシ無水物誘導体tたtiN−ヒドロキシサ
クシンイミドエステル誘導体が包含される。種々のカッ
プリング法のさらに詳細な説明はペプチド・シンゼシス
(PepL 1deSyntheis、 Bodans
zky、 Wiley、 l 976年、第5章)に記
載されている。
ゾリウム誘導体、1−エトキシカルボニル−2−エトキ
シ−1,2−ジヒドロキノリン、ホスホニウム誘導体、
N−カルボキシ無水物誘導体tたtiN−ヒドロキシサ
クシンイミドエステル誘導体が包含される。種々のカッ
プリング法のさらに詳細な説明はペプチド・シンゼシス
(PepL 1deSyntheis、 Bodans
zky、 Wiley、 l 976年、第5章)に記
載されている。
ついで、エステル保護基をアミド結合に影響を与えない
標準的反応、例えば、0−ベンジル基については接触水
素添加の使用あるいは水酸化バリウムを用いるような調
節されたアルカリ加水分解により離脱する。
標準的反応、例えば、0−ベンジル基については接触水
素添加の使用あるいは水酸化バリウムを用いるような調
節されたアルカリ加水分解により離脱する。
また、該化合物は、ペプチド類の製造に通常用いられる
固相技術(solid phase technolo
gy)を利用しても製造される。
固相技術(solid phase technolo
gy)を利用しても製造される。
本発明化合物は薬理学活性を有し、腎臓に作用し、有用
な医薬化合物である。とりわけ、該化合物は腎血流量を
増加させるかあるいは腎血管抵抗を減少させる。該化合
物の腎機能を回復させる効果はしばしば蓄積的に発現す
る。本発明の化合物はまた利尿作用も有する。従って、
本発明の化合物は比較的持続性の血圧降下薬または腎機
能改善薬でおる。意外にも、本発明の化き物は経口また
は非経口投与のいずれによってもその活性を示す。
な医薬化合物である。とりわけ、該化合物は腎血流量を
増加させるかあるいは腎血管抵抗を減少させる。該化合
物の腎機能を回復させる効果はしばしば蓄積的に発現す
る。本発明の化合物はまた利尿作用も有する。従って、
本発明の化合物は比較的持続性の血圧降下薬または腎機
能改善薬でおる。意外にも、本発明の化き物は経口また
は非経口投与のいずれによってもその活性を示す。
式〔工〕の化合物の生物活性は、麻酔したイヌに該化合
物を注入投与し、米国特許第419297号に詳細に説
明されているテスト法によってIV−均動脈血圧、腎血
流量、腎臓血管抵抗および心搏数を測定することにより
証明される。一般的に該化合物はこのテストにおいてド
パミンの1/3〜1/100の範囲の用量にて腎臓血管
抵抗を減少させ、腎血流量を増加する。代表的な結果を
実施例に挙げる。
物を注入投与し、米国特許第419297号に詳細に説
明されているテスト法によってIV−均動脈血圧、腎血
流量、腎臓血管抵抗および心搏数を測定することにより
証明される。一般的に該化合物はこのテストにおいてド
パミンの1/3〜1/100の範囲の用量にて腎臓血管
抵抗を減少させ、腎血流量を増加する。代表的な結果を
実施例に挙げる。
また、該化合物は自然発生性高血圧ラッ)(SHR)に
おいて生物活性を示す。このテストでは、雄性のオカモ
トーアオキ系自然発生性高血圧ラット、(16〜19週
令)を絶食させ、ついで、翌日の午後、テスト化合物の
第1の用量を25−/Kgの生理食塩水の経口負荷投与
と共に投与する。
おいて生物活性を示す。このテストでは、雄性のオカモ
トーアオキ系自然発生性高血圧ラット、(16〜19週
令)を絶食させ、ついで、翌日の午後、テスト化合物の
第1の用量を25−/Kgの生理食塩水の経口負荷投与
と共に投与する。
その後該動物を代謝ケージに入れ、3時間尿を採取し分
析する。間接収縮血圧および心搏数を尾部カフによシ測
定する。さらに第2の同じ用量のテスト化合物を投与す
る。2時間後、血圧および心搏数を再度測定する。テス
ト化合物は通常0.02%のアスコルビン酸を含む食塩
水中で経口または腹腔内投与される。このテストで、本
発明の代表的薬剤は利尿作用を示した。
析する。間接収縮血圧および心搏数を尾部カフによシ測
定する。さらに第2の同じ用量のテスト化合物を投与す
る。2時間後、血圧および心搏数を再度測定する。テス
ト化合物は通常0.02%のアスコルビン酸を含む食塩
水中で経口または腹腔内投与される。このテストで、本
発明の代表的薬剤は利尿作用を示した。
例えば、(N−カルボキシメチル)−L−プロリル−β
−アラニル−し−プロリンヘミ硫酸塩の腹腔内投与は、
25およびs owl/に7(i、p、)+ + でNa、K または尿排出を著しく増大させた。
−アラニル−し−プロリンヘミ硫酸塩の腹腔内投与は、
25およびs owl/に7(i、p、)+ + でNa、K または尿排出を著しく増大させた。
腎麻酔したイヌのプロトコールテハソ(7) RV R
−E D 15は12μグ/Kg であった。(ドパミ
ンではa、 s W/に7 )。この化合物は腎有効用
量の10倍量でもアンギオテンシン転化酵素抑制活性は
発現しなかった。まだ該化合物はin v+1troに
おけるドパミン感受性アデニンサイクラーゼ系を刺激も
拮抗もせず、ヒキガエル膀胱抗ADH分析でも活性を示
さなかった。該化合物は弱い徐搏効果を示した。
−E D 15は12μグ/Kg であった。(ドパミ
ンではa、 s W/に7 )。この化合物は腎有効用
量の10倍量でもアンギオテンシン転化酵素抑制活性は
発現しなかった。まだ該化合物はin v+1troに
おけるドパミン感受性アデニンサイクラーゼ系を刺激も
拮抗もせず、ヒキガエル膀胱抗ADH分析でも活性を示
さなかった。該化合物は弱い徐搏効果を示した。
本発明の新規化学物質は腎機能の改善、高血圧の治療あ
るいは利尿に有効なカプセル、錠剤または注射剤のよう
な投与単位に製剤化される。該投与単位に用いられる医
薬担体は、例えば固体または液体のいずれであってもよ
い。固体担体の例としては、乳糖、白陶土、ショ糖、タ
ルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリ
ン酸マグネシウムまたはステアリン酸が挙けられる。液
体担体の例としてはシロップ、落花生油、オリーブ油ま
たは水が挙げられる。同様に、担体または希釈剤にはモ
ノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセ
リルの単独またはワックスとの併用のような公知のいず
れもの遅延物質も包含する。このような徐放性製品なら
びに徐々に代謝されて活性な鋭化合物となる誘導体は必
要であれば本発明の化合物独特な生物活性を持続するた
めに用いることができる。
るいは利尿に有効なカプセル、錠剤または注射剤のよう
な投与単位に製剤化される。該投与単位に用いられる医
薬担体は、例えば固体または液体のいずれであってもよ
い。固体担体の例としては、乳糖、白陶土、ショ糖、タ
ルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリ
ン酸マグネシウムまたはステアリン酸が挙けられる。液
体担体の例としてはシロップ、落花生油、オリーブ油ま
たは水が挙げられる。同様に、担体または希釈剤にはモ
ノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセ
リルの単独またはワックスとの併用のような公知のいず
れもの遅延物質も包含する。このような徐放性製品なら
びに徐々に代謝されて活性な鋭化合物となる誘導体は必
要であれば本発明の化合物独特な生物活性を持続するた
めに用いることができる。
種々の広範な剤形が採用できる。すなわち、固体担体を
用いる場合、錠剤、ハードゼラチンカプセル入シ粉末、
標準的坐剤、徐放性ペレット、トローチまたはロゼンジ
の剤形にすることができる。
用いる場合、錠剤、ハードゼラチンカプセル入シ粉末、
標準的坐剤、徐放性ペレット、トローチまたはロゼンジ
の剤形にすることができる。
固体担体の量は広範に変えることができるが、約251
1F〜約1fが好ましい。液体担体を用いる場合、シロ
ップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプ
ル入りのような滅菌注射液、水性または非水性懸濁液と
することができる。
1F〜約1fが好ましい。液体担体を用いる場合、シロ
ップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプ
ル入りのような滅菌注射液、水性または非水性懸濁液と
することができる。
該製剤は所望の経口または非経口投与用の最終製品に適
した成分の混合、顆粒化、要すれば打錠または混合、充
填、溶解を包含する通常の製剤化技術によって製造され
る。
した成分の混合、顆粒化、要すれば打錠または混合、充
填、溶解を包含する通常の製剤化技術によって製造され
る。
投与単位製剤中の本発明化合物の量は、該活性トリペプ
チド10〜350■、好ましくは、50〜200■の範
囲内から選ばれる効果的で毒性を示さない量である。選
択した用量を各症状の治療の必要に応じて1日1〜5回
経口的に、または注射や注入によシ患者に投与する。該
用量範囲内の低用量を個別にあるいは組合せて非経口投
与するきるO 明らかなごとく、本発明化合物は光学異性体またはそれ
らの混合物のような種々の立体配置で存在することがで
きる。異性体化合物は、以下の実施例の化学反応におい
て所望する立体配置のアミノ酸を使用す、るか、異性体
混合物を高圧液体クロマトグラフィーによって分離する
ことにより容易に製造される。
チド10〜350■、好ましくは、50〜200■の範
囲内から選ばれる効果的で毒性を示さない量である。選
択した用量を各症状の治療の必要に応じて1日1〜5回
経口的に、または注射や注入によシ患者に投与する。該
用量範囲内の低用量を個別にあるいは組合せて非経口投
与するきるO 明らかなごとく、本発明化合物は光学異性体またはそれ
らの混合物のような種々の立体配置で存在することがで
きる。異性体化合物は、以下の実施例の化学反応におい
て所望する立体配置のアミノ酸を使用す、るか、異性体
混合物を高圧液体クロマトグラフィーによって分離する
ことにより容易に製造される。
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
これらに限定されるものではない。
これらに限定されるものではない。
実施例I
L−7’ロリンのベンジルエステル6、(1(0,02
5モ/I/)、N−1ert−ブトキシカルボ= ルー
L−アラニン4.7F(0,025モル)、1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール6.75F(0,05モル)
、N−エチルモルホリン3.2mZ(2,82F、0.
025モル)および乾燥テトラヒドロ7ラン65−の混
液を冷却し、濾過してジシクロへキシルカルボジイミド
5.15F(0,025モル)およびテトラヒドロ7ラ
ン10−の混合液に加える。該混合液を0℃にて30分
間、ついで25℃にて18時間攪拌する。反応混合液を
濾過する。p液を蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチ
ルに溶解する。該溶液を1〜1096酢酸、水、5%重
炭酸す) IJウムおよび食塩水で順次洗浄し、ついで
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗製のN−L
crt−ブトキシカルボニル−L−アラニル−L−プロ
リンベンジルエステル(t−boc)9.85’ をm
る。
5モ/I/)、N−1ert−ブトキシカルボ= ルー
L−アラニン4.7F(0,025モル)、1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール6.75F(0,05モル)
、N−エチルモルホリン3.2mZ(2,82F、0.
025モル)および乾燥テトラヒドロ7ラン65−の混
液を冷却し、濾過してジシクロへキシルカルボジイミド
5.15F(0,025モル)およびテトラヒドロ7ラ
ン10−の混合液に加える。該混合液を0℃にて30分
間、ついで25℃にて18時間攪拌する。反応混合液を
濾過する。p液を蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチ
ルに溶解する。該溶液を1〜1096酢酸、水、5%重
炭酸す) IJウムおよび食塩水で順次洗浄し、ついで
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗製のN−L
crt−ブトキシカルボニル−L−アラニル−L−プロ
リンベンジルエステル(t−boc)9.85’ をm
る。
t−boc2グ、トリフルオロ酢酸3.02および乾燥
塩化メチレン15rnlの混合液を室温にて2時間反応
させ、ついで減圧下で蒸発させて粗製の対応するトリフ
ルオロ酢酸塩を得る。該塩をエーテルに溶解し、エーテ
ル性塩化水素で酸性にして白色固体のし一アラニルーL
−プロリンのベンジルエステル塩酸塩1.15yを得る
。融点162〜164℃ 10%パラジウム−広素約500Hgを水で湿潤し、N
−カルボメトキシメチル−L−プロリンベンジルx ス
テ/l/ (RoAdams 、 J 、Am、Che
m、Soc 、31巻、5803頁、1959年)16
.5F(0,06モル)およびエタノール50−の溶液
に加える。
塩化メチレン15rnlの混合液を室温にて2時間反応
させ、ついで減圧下で蒸発させて粗製の対応するトリフ
ルオロ酢酸塩を得る。該塩をエーテルに溶解し、エーテ
ル性塩化水素で酸性にして白色固体のし一アラニルーL
−プロリンのベンジルエステル塩酸塩1.15yを得る
。融点162〜164℃ 10%パラジウム−広素約500Hgを水で湿潤し、N
−カルボメトキシメチル−L−プロリンベンジルx ス
テ/l/ (RoAdams 、 J 、Am、Che
m、Soc 、31巻、5803頁、1959年)16
.5F(0,06モル)およびエタノール50−の溶液
に加える。
低圧水素添加装置中、水素雰囲気下で2時間振とうした
のち、該混合液を濾過する。炉液を蒸発させる。エタノ
ールを添加して蒸発させ、得られるシロラフ状残渣ヲト
ルエンーエタノール(1:1)に溶解し、冷エーテル性
塩化水素で酸性とする。
のち、該混合液を濾過する。炉液を蒸発させる。エタノ
ールを添加して蒸発させ、得られるシロラフ状残渣ヲト
ルエンーエタノール(1:1)に溶解し、冷エーテル性
塩化水素で酸性とする。
得られる白色固体を分離し、エーテルで洗浄して粗製の
N−カルボメトキシメチル−し−プロリン塩酸ji13
.8Fを得る。融点191〜193°CN−力lレボメ
トキシメチル−L−プロリン塩酸塩2.23F(0,0
1モル)、L−アラニル−し−プロリンベンジルエステ
ルN酸N3.139 (0,01モル)、1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール2゜7Of(0,02モル)、N
−エチルモルポリン2゜39(0,02モル)および乾
燥テトラヒドロ7ラン40−の混合液を氷水中で冷却し
、ついでジシクロへキシルカルボジイミド2.06Sl
(0,01モル)と室温にて17時間反応させる。濾過
して固体を分離する。p液を酢酸エチルで希釈し、1.
5%酢酸50rnlで3回、ついで水、5%重炭酸ナト
リウム溶液および食塩水で洗浄する。該乾燥有機層を蒸
発して黄色のシロップ状物質4.3Fを得る。
N−カルボメトキシメチル−し−プロリン塩酸ji13
.8Fを得る。融点191〜193°CN−力lレボメ
トキシメチル−L−プロリン塩酸塩2.23F(0,0
1モル)、L−アラニル−し−プロリンベンジルエステ
ルN酸N3.139 (0,01モル)、1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール2゜7Of(0,02モル)、N
−エチルモルポリン2゜39(0,02モル)および乾
燥テトラヒドロ7ラン40−の混合液を氷水中で冷却し
、ついでジシクロへキシルカルボジイミド2.06Sl
(0,01モル)と室温にて17時間反応させる。濾過
して固体を分離する。p液を酢酸エチルで希釈し、1.
5%酢酸50rnlで3回、ついで水、5%重炭酸ナト
リウム溶液および食塩水で洗浄する。該乾燥有機層を蒸
発して黄色のシロップ状物質4.3Fを得る。
該シロップ状物をシリカゲルのカラムにのせ、塩化メチ
レン、1%メタノール−塩化メチレンおよび1〜1/2
%メタノールー塩化メチレンで溶出して、所望の最終生
成物のプロドラッグ、N−カルボメトキシメチル−L−
プロリル−L−アラニル−プロリンベンジルエステル2
.1りを得る。収率47% 該物質2.19のメタノール3〇−溶液を、水4゜−中
水酸化バリウム水和物5.02の混合液に加える。4時
間攪拌した後、二酸化戻素ガスを該混合液に通じ、戻酸
バリウムを沈殿させる。無色のろ液を蒸発させて所望の
白色固体のトリペプチド生成物1.252を得る。収率
78% サンプル300呼をメタノール−酢酸エチルよシ再結晶
させて、白色固体の対応するバリウム塩を得る。融点2
70℃(分解) 精製していない該固体O19りを水に溶解する。
レン、1%メタノール−塩化メチレンおよび1〜1/2
%メタノールー塩化メチレンで溶出して、所望の最終生
成物のプロドラッグ、N−カルボメトキシメチル−L−
プロリル−L−アラニル−プロリンベンジルエステル2
.1りを得る。収率47% 該物質2.19のメタノール3〇−溶液を、水4゜−中
水酸化バリウム水和物5.02の混合液に加える。4時
間攪拌した後、二酸化戻素ガスを該混合液に通じ、戻酸
バリウムを沈殿させる。無色のろ液を蒸発させて所望の
白色固体のトリペプチド生成物1.252を得る。収率
78% サンプル300呼をメタノール−酢酸エチルよシ再結晶
させて、白色固体の対応するバリウム塩を得る。融点2
70℃(分解) 精製していない該固体O19りを水に溶解する。
該混合液を濾過する。p液を希硫酸を用いてpH3,5
に調節する。濾過によシ硫酸バリウムを分離する。p液
を蒸発させてN−カルボキシメチル−L−プロリル−し
−アラニル−L−プロリン硫酸塩を得る。融点190〜
196°C(分解)元素分析 c15H23N306・
l/4H2504・1/2H20として 計算値(%) : C、48,06毫H、6,59−N
、11.20実測値(%) : C,48,48、48
,21iH,6,69,6,78N、10.80.10
.74 25 〔α) 、 = (C、1、1: l CH30H−H
2O)−132,2’。
に調節する。濾過によシ硫酸バリウムを分離する。p液
を蒸発させてN−カルボキシメチル−L−プロリル−し
−アラニル−L−プロリン硫酸塩を得る。融点190〜
196°C(分解)元素分析 c15H23N306・
l/4H2504・1/2H20として 計算値(%) : C、48,06毫H、6,59−N
、11.20実測値(%) : C,48,48、48
,21iH,6,69,6,78N、10.80.10
.74 25 〔α) 、 = (C、1、1: l CH30H−H
2O)−132,2’。
3匹の麻酔したイヌを用いた腎臓血管拡張テストでは、
該バリウム塩は30μf Ag/rn i nにおいて
21.7%の腎血流量の増加および15%の腎臓血管抵
抗性減少を示す。
該バリウム塩は30μf Ag/rn i nにおいて
21.7%の腎血流量の増加および15%の腎臓血管抵
抗性減少を示す。
実施例2
L−プロリン塩酸塩のベンジルエステル6.0F(0,
025モル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール6.
75F(0,05モル)、N−エチルモルホリン3.2
td(0,025モル)、L−tert−ブトキシ力ル
ポニルフェニルアラニy6.635+(0゜025モル
)、ジシクロへキシルカルボジイミド5.15F(0,
025モル)および乾燥テトラヒドロ7フン35−の混
合液を0℃にて簡単に、ついで25°Cにて4時間攪拌
する。母液を分離して蒸発する。残渣を酢酸エチルおよ
び希塩酸に溶解する。層を分離させる。水性層を酢酸エ
チルで抽出する。有機層を合して希塩酸、水、5%重次
酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄する。有機層を乾
燥し、蒸発してN−1ert−ブトキシカルボニル−し
−フェニルアラニル−し−プロリンベンジルエステル1
0.3Fを得る。収率91%該物質7.OFを、トリフ
ルオロ酢酸10−1乾燥塩化メチレン40−および1,
3−ジメトキシヘンゼン4−の溶液と25°Cにて2時
間反応させる。
025モル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール6.
75F(0,05モル)、N−エチルモルホリン3.2
td(0,025モル)、L−tert−ブトキシ力ル
ポニルフェニルアラニy6.635+(0゜025モル
)、ジシクロへキシルカルボジイミド5.15F(0,
025モル)および乾燥テトラヒドロ7フン35−の混
合液を0℃にて簡単に、ついで25°Cにて4時間攪拌
する。母液を分離して蒸発する。残渣を酢酸エチルおよ
び希塩酸に溶解する。層を分離させる。水性層を酢酸エ
チルで抽出する。有機層を合して希塩酸、水、5%重次
酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄する。有機層を乾
燥し、蒸発してN−1ert−ブトキシカルボニル−し
−フェニルアラニル−し−プロリンベンジルエステル1
0.3Fを得る。収率91%該物質7.OFを、トリフ
ルオロ酢酸10−1乾燥塩化メチレン40−および1,
3−ジメトキシヘンゼン4−の溶液と25°Cにて2時
間反応させる。
前記と同様に反応を行ない、L−フェニルアラニル−L
−7”ロリンベンジルエステル塩酸塩5.571を得る
。
−7”ロリンベンジルエステル塩酸塩5.571を得る
。
該ベンジルエステル2.23F(0,01モル)ヲN−
カルボメトキシメチルーL−プロリン塩酸塩3.89g
、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール2゜709(0,
02モル)、N−エチルモルホリン4゜0−、ジシクロ
へキシルカルボジイミド2.06F(0,01モル)お
よび乾燥テトラヒドロ7ラン4〇−と25℃にて17時
間前記と同様に反応させてN−カルボメトキシメチル−
L−プロリル−L−フェニルアラニル−L−プロリンベ
ンジルエステル2,9vを得、シリカゲル上で精製する
。
カルボメトキシメチルーL−プロリン塩酸塩3.89g
、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール2゜709(0,
02モル)、N−エチルモルホリン4゜0−、ジシクロ
へキシルカルボジイミド2.06F(0,01モル)お
よび乾燥テトラヒドロ7ラン4〇−と25℃にて17時
間前記と同様に反応させてN−カルボメトキシメチル−
L−プロリル−L−フェニルアラニル−L−プロリンベ
ンジルエステル2,9vを得、シリカゲル上で精製する
。
このジエステルプロドラッグt1p(2,1ミリモル)
をメタノール30mj中に溶解し、水40mj中水酸化
バリウム5.OFの温溶液と反応させる。
をメタノール30mj中に溶解し、水40mj中水酸化
バリウム5.OFの温溶液と反応させる。
該混合液を25℃にて4時間攪拌し、ついで過剰量の二
酸化戻素を加える。濾過助剤を用°いて濾過して次酸バ
リウムを除去する。p液を蒸発させ、その残渣をエタノ
ールと共沸させてバリウム塩0゜729を得(収率82
96)、ついでN−カルボキシメチル−t−7”ロリル
ーL−−yエニルアラニル−L−プロリンのヘミ硫酸塩
0.899を得る。融点145〜148℃ 元素分析 C21B25N306−1/2 ’ Ba−
H2Oとして計算値(4) : C,51,15逼H,
5,31、N、8.52 。
酸化戻素を加える。濾過助剤を用°いて濾過して次酸バ
リウムを除去する。p液を蒸発させ、その残渣をエタノ
ールと共沸させてバリウム塩0゜729を得(収率82
96)、ついでN−カルボキシメチル−t−7”ロリル
ーL−−yエニルアラニル−L−プロリンのヘミ硫酸塩
0.899を得る。融点145〜148℃ 元素分析 C21B25N306−1/2 ’ Ba−
H2Oとして計算値(4) : C,51,15逼H,
5,31、N、8.52 。
Ba、13.92
実測値(%) : C,51,47,51,64,H,
5,27,5,50元素分析 C21H27N306・
1/2H2504として計算値(%) : C,54,
07;H,6,04;N、9.01実測値(%): C
,53,71,53゜64:に5.90 、5.94N
、 8.82 、8.91 この硫酸塩は30および300 p9/Kg/mi n
で腎血流量を増加した。該バリウム塩は麻酔したイヌス
クリーニングテスト−のパラメーター範囲内では活性を
示さなかった。
5,27,5,50元素分析 C21H27N306・
1/2H2504として計算値(%) : C,54,
07;H,6,04;N、9.01実測値(%): C
,53,71,53゜64:に5.90 、5.94N
、 8.82 、8.91 この硫酸塩は30および300 p9/Kg/mi n
で腎血流量を増加した。該バリウム塩は麻酔したイヌス
クリーニングテスト−のパラメーター範囲内では活性を
示さなかった。
実施例3
前記の方法を用い、N−tert−ブトキシカルボニル
−β−アラニ4レーL−プロリンベンジルエxチル7.
69をジシクロへキシルカルボジイミドを用いるアシル
化によシ製造する。トリフルオロ酢酸を使用して該保護
基を離脱し、β−アラニル−L−プClリンベンジルニ
スデル塩酸場を得る。
−β−アラニ4レーL−プロリンベンジルエxチル7.
69をジシクロへキシルカルボジイミドを用いるアシル
化によシ製造する。トリフルオロ酢酸を使用して該保護
基を離脱し、β−アラニル−L−プClリンベンジルニ
スデル塩酸場を得る。
該化合物6,392(0,02モル)を、1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール2.7 f (0,02モル)、
N−エチルモルホリン12−1乾燥テトラヒドロフラン
5ornI中ジシクロヘキシルカルボジイミド2.06
F(0,01モル)の存在下で室温にて17時間反応さ
せてN−カルボメトキシメチルプロリン塩酸ji2.2
3Fと縮合させる。該生成物は、所望の二酸プロドラッ
グ前駆体であるシロップ状のN−カルボメトキシメチル
−L−プロリル−β−アラニルーL−プロリンベンジル
エステル1.9Fである。
シベンゾトリアゾール2.7 f (0,02モル)、
N−エチルモルホリン12−1乾燥テトラヒドロフラン
5ornI中ジシクロヘキシルカルボジイミド2.06
F(0,01モル)の存在下で室温にて17時間反応さ
せてN−カルボメトキシメチルプロリン塩酸ji2.2
3Fと縮合させる。該生成物は、所望の二酸プロドラッ
グ前駆体であるシロップ状のN−カルボメトキシメチル
−L−プロリル−β−アラニルーL−プロリンベンジル
エステル1.9Fである。
該ジエステル1.75 F(3,9ミリモル)を水酸化
バリウムおよびメタノールを用いて加水分解し、ついで
硫酸で処理して白色固体のN−力ルボキシメチルーL−
ピロリル−β−アラニル−L−7’ロリン硫酸塩1.2
1を得る。
バリウムおよびメタノールを用いて加水分解し、ついで
硫酸で処理して白色固体のN−力ルボキシメチルーL−
ピロリル−β−アラニル−L−7’ロリン硫酸塩1.2
1を得る。
元素分析 C15H23N306・1/2H2804と
して計算値(%): C,46,15iH,6,20:
N、10.76実測値1 ) : C,45,81,4
6,14jH,6,50,6,52N、9.94,10
.22 5 〔α) D = (0,8、H2O) −70,4゜2
5117Kf/の腹腔内投与による自然発生性高血圧ラ
ットテス) (n=3 )では、該化合物は次の+ ようなナトリウム利尿分析結果を示す。Na 676゜
04(対照群126.76)iK+242.53(対照
群85.12)i尿量、16tnl/ラツト(対照群3
−/ラット)。また3、30および300P9/l(g
/min の投与を行なった2匹の麻酔したイヌでは
腎血流量は増加し、腎血管抵抗は減少する。
して計算値(%): C,46,15iH,6,20:
N、10.76実測値1 ) : C,45,81,4
6,14jH,6,50,6,52N、9.94,10
.22 5 〔α) D = (0,8、H2O) −70,4゜2
5117Kf/の腹腔内投与による自然発生性高血圧ラ
ットテス) (n=3 )では、該化合物は次の+ ようなナトリウム利尿分析結果を示す。Na 676゜
04(対照群126.76)iK+242.53(対照
群85.12)i尿量、16tnl/ラツト(対照群3
−/ラット)。また3、30および300P9/l(g
/min の投与を行なった2匹の麻酔したイヌでは
腎血流量は増加し、腎血管抵抗は減少する。
3匹のイヌを用いた第2のテストでは、該化合物は12
μfl/KgのED15’8し、これはドパミンの3.
5μP/Kg(静脈内投与)に匹敵する。
μfl/KgのED15’8し、これはドパミンの3.
5μP/Kg(静脈内投与)に匹敵する。
実施例4
β−ブロモプロピオン酸エチル7.23 F (0,0
3モル)およヒフロリンベンジルエステル塩酸塩7.3
39(0,04モル)を用いて、前記と同様の反応を行
ない、N−(2−カルボエトキシ)エチル−L−プロリ
ンベンジルエステル4.6yを得;g収率5062%。
3モル)およヒフロリンベンジルエステル塩酸塩7.3
39(0,04モル)を用いて、前記と同様の反応を行
ない、N−(2−カルボエトキシ)エチル−L−プロリ
ンベンジルエステル4.6yを得;g収率5062%。
該化合物4.6F(0,015モル)を伏素担持パラジ
ウムで水素添加してN−(2−カルボエトキシ)エチル
−L−プロリン塩酸塩2゜96Fを得る。収率78%。
ウムで水素添加してN−(2−カルボエトキシ)エチル
−L−プロリン塩酸塩2゜96Fを得る。収率78%。
融点169〜171℃。該化合物2.42F(0,00
96モル)をジシクロへキシルカルボジイミド法でL−
アラニル−L−プロリンベンジルエステル4酸q 2.
259 (0,0072モル)と縮合させてN−(2−
カルボエ)l/)エチル−L−プロリル−し−アラニル
−L−プロリンベンジルエステル0.8ftmる。
96モル)をジシクロへキシルカルボジイミド法でL−
アラニル−L−プロリンベンジルエステル4酸q 2.
259 (0,0072モル)と縮合させてN−(2−
カルボエ)l/)エチル−L−プロリル−し−アラニル
−L−プロリンベンジルエステル0.8ftmる。
該プロトラッグ前駆体を水性メタノール中で水酸化バリ
ウムを用いて加水分解し、N−(2−カルボキシエチル
)−L−プロリル−し−アラニル−し−プロリン0.4
982を得る、収率64%。融点133〜136℃。
ウムを用いて加水分解し、N−(2−カルボキシエチル
)−L−プロリル−し−アラニル−し−プロリン0.4
982を得る、収率64%。融点133〜136℃。
元素分析 C16H25N306・C2H50H・lH
2Oとして計算値(9i ) : C,51,54;H
,7,93;N、I O,02実測値C%): C,s
x、9s、sl、72:れ7.12 、7.32N、1
0.19,10.04 〔α)o:(1,H2O)−147,3°・2匹の麻酔
したイヌにおいて該化合物は、300p f! / K
g / m i nの投与量で累積効果を示し、34%
の腎血流量の増加および2396の腎臓血管抵抗の減少
を示した。
2Oとして計算値(9i ) : C,51,54;H
,7,93;N、I O,02実測値C%): C,s
x、9s、sl、72:れ7.12 、7.32N、1
0.19,10.04 〔α)o:(1,H2O)−147,3°・2匹の麻酔
したイヌにおいて該化合物は、300p f! / K
g / m i nの投与量で累積効果を示し、34%
の腎血流量の増加および2396の腎臓血管抵抗の減少
を示した。
実施例5
D、L−β−メチル−β−アラニル−L−プロリンベン
ジルエステル塩1111!5.959 (0,017モ
ト反応す*、ついで、接触水素添加してベンジルエステ
ルを開裂して得られるL−N−[5−(カルボメトキシ
)ペンチル〕プロリン堪酸塩4.41P(0,015モ
ル)と反応させる。縮合剤は、テトラヒドロフラン中1
−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびN−エテルモル
ホリンの存在下のジシクロへキシルカルボシイもドであ
る。該生成物は、シロップ状のN−5−カルボエトキシ
ペンタメチレニル)−L−7’ロリルーD、L−β−メ
チル−β−アフニルーL−プロリンベンジルエステル1
.5グアある。m/e530(M+1)。該エステル0
.52を水酸化バリウム加水分解して所望するL−(N
−5−カルボキシペンタメチレニル)プロリル−D、L
−β−メチル−β−アラニル−し−プロリン0.2yを
得る。融点80〜84°C,[α〕25■) 、’=(Ce l * l : I メl’ /−ル/
水)−90,1゜元素分析 C2ヂ33N306・1.
25H20として計算値(%) : C,55,35;
H,8,36;N、9.68実測値(%’) : C,
55,4LH,8,78: N、 9.05実施例6 前記と同じ方法を用い、D、L−3−アミノ−3−フェ
ニルプロピオン酸12.5F(0,76モル)をトリエ
チルアミン9.6F(0,095モル)およびジーte
rt−ブチルジ次酸塩20.7 f (0,095モル
)とジメチルホルムアミド25〇−中25℃にて17時
罰反応させて白色固体のt −boc誘導体を得る。融
点115〜117°C0該物質7.95F(0,03モ
ル)t−L−フロリンベンジルエステル塩酸塩7.23
fCO105モル)と縮合させてジ・ペプチド13.6
′Iを得る。該保護基を塩化メチレンおよび1,3−ジ
メトキシベンゼン中でトリフルオロ酢酸で処理すること
により離脱し、その後無水塩化水素で処理して白色固体
のり、L−β−フェニル−β−アラニル−L−プロリン
ベンジルエステル塩酸塩を得る。該物質10.1り(0
,026モル)をL−N−カルボメトキシメチルプロリ
ン塩酸塩5.81P(0,026モル)と縮合させ、シ
リカゲルクロマトグラフィーに付して塩化メチレン溶剤
中メタノールで勾配溶出してN−カルボメトキシメチル
−L−プロリル−D、L−β−フェニル−アラニル−し
−プロリンベンジルエステル1.82を得る。該ジエス
テルを水酸化バリウムで加水分解し、その後希硫酸で酸
性化してN−カルボキシメチル−L−プロリル−D、L
−β−フェニル−β−アラニル−L−プロリン硫酸塩0
.992を得5 る。融点256〜260°C〔α]、=(C,1゜1:
1メタノール/水)−43,2゜ 元素分析 C21H27N306・0.25H2SO4
・H2IOとして計算値(%): C,54,83iH
,6,46iN、9.13実測値(%) : C,54
,86:H,6,43:N、8.24実施例7 前記と同様の方法を行ない、D、L−β−メチル−β−
アラニン(D、L−3−アミノ酪酸)12.52をジメ
チルホンレムアミド30〇−中でトリエチルアミン12
.122(0,15モル)およびジーtert−ブチル
ジ炭酸塩32.7y(0,15モル)と反応させて白色
固体のt−boc、l 8.59を得る。収率76%、
融点90〜92℃。該物質4.069(0,02モル)
を前記のジシクロへキシルカルボジイミド反応を用いて
、プロリンベンジルエステル塩酸塩4.82F(0,0
2モル)と25℃にて17時間縮合させ、トリフルオロ
酢酸ついで無水塩化水素で処理してり、L−β−メチル
−β−アラニル−L−プロリンベンジルエステル塩酸塩
ヲ得る。該物質3.59 (0,01モル)を前記のと
おりN−カルボメトキシメチルプロリン塩酸塩1.12
g(0,005モル)と縮合させ、N−カルボメトキシ
メチル−L−プロリル−D、L−β−メチル−β−アラ
ニル−L−7’ロリンベンジルエステルを得る。水酸化
バリウム加水分解を行ない、ついで硫酸塩を形成させて
N−カルボキシメチル−L−フロリルーD、L−β−メ
チル−β−アラニル−し−プロリンヘミ硫酸塩を得る。
ジルエステル塩1111!5.959 (0,017モ
ト反応す*、ついで、接触水素添加してベンジルエステ
ルを開裂して得られるL−N−[5−(カルボメトキシ
)ペンチル〕プロリン堪酸塩4.41P(0,015モ
ル)と反応させる。縮合剤は、テトラヒドロフラン中1
−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびN−エテルモル
ホリンの存在下のジシクロへキシルカルボシイもドであ
る。該生成物は、シロップ状のN−5−カルボエトキシ
ペンタメチレニル)−L−7’ロリルーD、L−β−メ
チル−β−アフニルーL−プロリンベンジルエステル1
.5グアある。m/e530(M+1)。該エステル0
.52を水酸化バリウム加水分解して所望するL−(N
−5−カルボキシペンタメチレニル)プロリル−D、L
−β−メチル−β−アラニル−し−プロリン0.2yを
得る。融点80〜84°C,[α〕25■) 、’=(Ce l * l : I メl’ /−ル/
水)−90,1゜元素分析 C2ヂ33N306・1.
25H20として計算値(%) : C,55,35;
H,8,36;N、9.68実測値(%’) : C,
55,4LH,8,78: N、 9.05実施例6 前記と同じ方法を用い、D、L−3−アミノ−3−フェ
ニルプロピオン酸12.5F(0,76モル)をトリエ
チルアミン9.6F(0,095モル)およびジーte
rt−ブチルジ次酸塩20.7 f (0,095モル
)とジメチルホルムアミド25〇−中25℃にて17時
罰反応させて白色固体のt −boc誘導体を得る。融
点115〜117°C0該物質7.95F(0,03モ
ル)t−L−フロリンベンジルエステル塩酸塩7.23
fCO105モル)と縮合させてジ・ペプチド13.6
′Iを得る。該保護基を塩化メチレンおよび1,3−ジ
メトキシベンゼン中でトリフルオロ酢酸で処理すること
により離脱し、その後無水塩化水素で処理して白色固体
のり、L−β−フェニル−β−アラニル−L−プロリン
ベンジルエステル塩酸塩を得る。該物質10.1り(0
,026モル)をL−N−カルボメトキシメチルプロリ
ン塩酸塩5.81P(0,026モル)と縮合させ、シ
リカゲルクロマトグラフィーに付して塩化メチレン溶剤
中メタノールで勾配溶出してN−カルボメトキシメチル
−L−プロリル−D、L−β−フェニル−アラニル−し
−プロリンベンジルエステル1.82を得る。該ジエス
テルを水酸化バリウムで加水分解し、その後希硫酸で酸
性化してN−カルボキシメチル−L−プロリル−D、L
−β−フェニル−β−アラニル−L−プロリン硫酸塩0
.992を得5 る。融点256〜260°C〔α]、=(C,1゜1:
1メタノール/水)−43,2゜ 元素分析 C21H27N306・0.25H2SO4
・H2IOとして計算値(%): C,54,83iH
,6,46iN、9.13実測値(%) : C,54
,86:H,6,43:N、8.24実施例7 前記と同様の方法を行ない、D、L−β−メチル−β−
アラニン(D、L−3−アミノ酪酸)12.52をジメ
チルホンレムアミド30〇−中でトリエチルアミン12
.122(0,15モル)およびジーtert−ブチル
ジ炭酸塩32.7y(0,15モル)と反応させて白色
固体のt−boc、l 8.59を得る。収率76%、
融点90〜92℃。該物質4.069(0,02モル)
を前記のジシクロへキシルカルボジイミド反応を用いて
、プロリンベンジルエステル塩酸塩4.82F(0,0
2モル)と25℃にて17時間縮合させ、トリフルオロ
酢酸ついで無水塩化水素で処理してり、L−β−メチル
−β−アラニル−L−プロリンベンジルエステル塩酸塩
ヲ得る。該物質3.59 (0,01モル)を前記のと
おりN−カルボメトキシメチルプロリン塩酸塩1.12
g(0,005モル)と縮合させ、N−カルボメトキシ
メチル−L−プロリル−D、L−β−メチル−β−アラ
ニル−L−7’ロリンベンジルエステルを得る。水酸化
バリウム加水分解を行ない、ついで硫酸塩を形成させて
N−カルボキシメチル−L−フロリルーD、L−β−メ
チル−β−アラニル−し−プロリンヘミ硫酸塩を得る。
融点135°C05−
[α]−−63.3°(C,1,50%水性メタノール
) このジアステレオマー混合物(S、S、SおよびS、R
,S)混合物を水−メタノール(9:1)に溶解し、水
−メタノール−トリフルオロ酢酸(90:10:0.1
)混液を溶出液として用い九〇−18逆相高圧液体クロ
マトグラフィーにかけること罠より、分離する。ベース
ライン分離(α=1.29)で、各々、〔α〕25−−
59.9° (C− 、1、1: I CH30H−H2O)および〔α〕甘
せ44.8’+ (C,1、l : l CH30H
−H2O)の旋光度を示すS、S、SおよびS、R,S
異性体に分離することができる。
) このジアステレオマー混合物(S、S、SおよびS、R
,S)混合物を水−メタノール(9:1)に溶解し、水
−メタノール−トリフルオロ酢酸(90:10:0.1
)混液を溶出液として用い九〇−18逆相高圧液体クロ
マトグラフィーにかけること罠より、分離する。ベース
ライン分離(α=1.29)で、各々、〔α〕25−−
59.9° (C− 、1、1: I CH30H−H2O)および〔α〕甘
せ44.8’+ (C,1、l : l CH30H
−H2O)の旋光度を示すS、S、SおよびS、R,S
異性体に分離することができる。
この方法において、その低級同族体の代シにN−(2−
カルボエトキシ)エチル−L−7’ロリン塩酸塩を用い
、N−(2−カルボキシ)エチル−L−7”OIJルー
D、L−β−メチル−β−アラニル−L−プロリンを得
る。N−(3−カルボメトキシ)プロリル−D、L−プ
ロリン塩酸塩(実施例4の方法で製造)をN−(2−カ
ルボエトキシ)エチル〜L−プロリン塩酸塩の代わυに
実施例4の方法で使用し、N−カルボキシプロリル−D
、L−プロV′ルーL−アラニルーL−プロリンをm基
として得る。
カルボエトキシ)エチル−L−7’ロリン塩酸塩を用い
、N−(2−カルボキシ)エチル−L−7”OIJルー
D、L−β−メチル−β−アラニル−L−プロリンを得
る。N−(3−カルボメトキシ)プロリル−D、L−プ
ロリン塩酸塩(実施例4の方法で製造)をN−(2−カ
ルボエトキシ)エチル〜L−プロリン塩酸塩の代わυに
実施例4の方法で使用し、N−カルボキシプロリル−D
、L−プロV′ルーL−アラニルーL−プロリンをm基
として得る。
実施例8
N−1ert−ブトキシカルボニル−D−アラニンl
O,OF (C1,0529モル)、L−プロリンベン
ジルエステル塩酸塩12.759(0,0529モル)
、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール14.28F(0
,0106モル)、N−メチルモルホリン15−および
乾燥テトラヒドロ7ラン125−の混合液をジシクロへ
キシルカルボジイミド1o、9F (0,0529モル
)および乾燥ジメチルホルムアミド15stJと共に反
応させ、前記のように処理して粗製のN−tert−ブ
トキシカルボニル−D−7ラニルーL−7”ロリンベン
ジルエステル20゜4Fを得る。前記と同様にしてt−
boc保護基を離脱すせ、D−アラニル−L−プロリン
ベンジルエステル塩酸塩を得る。融点140〜142°
c0該物質8.3F(0,0265モル)を前記のよう
にN−カルボメトキシメチル−L−プロリン塩酸塩5.
92f(0,0265モル)と縮合させて、シロップ状
のN−カルボメトキシエチル−L−プロリル−D−7ラ
ニルーし一プロリンベンジルエステル3.IPを得る。
O,OF (C1,0529モル)、L−プロリンベン
ジルエステル塩酸塩12.759(0,0529モル)
、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール14.28F(0
,0106モル)、N−メチルモルホリン15−および
乾燥テトラヒドロ7ラン125−の混合液をジシクロへ
キシルカルボジイミド1o、9F (0,0529モル
)および乾燥ジメチルホルムアミド15stJと共に反
応させ、前記のように処理して粗製のN−tert−ブ
トキシカルボニル−D−7ラニルーL−7”ロリンベン
ジルエステル20゜4Fを得る。前記と同様にしてt−
boc保護基を離脱すせ、D−アラニル−L−プロリン
ベンジルエステル塩酸塩を得る。融点140〜142°
c0該物質8.3F(0,0265モル)を前記のよう
にN−カルボメトキシメチル−L−プロリン塩酸塩5.
92f(0,0265モル)と縮合させて、シロップ状
のN−カルボメトキシエチル−L−プロリル−D−7ラ
ニルーし一プロリンベンジルエステル3.IPを得る。
前記ジエステル3.0F(6,7ミリモル)を水酸化バ
リウムで処理してN−カルボキシメチル−L−フロリル
ーD−アラニル−し一プロリン2.11Fを得る。融点
145〜148°C1〔α〕25=−39,9” (
C,1,1: I CH30H−H2O)同様に、N−
2−カルボキシエチル−L−プロリル−D−アラニル−
L−プロリンが得られる。
リウムで処理してN−カルボキシメチル−L−フロリル
ーD−アラニル−し一プロリン2.11Fを得る。融点
145〜148°C1〔α〕25=−39,9” (
C,1,1: I CH30H−H2O)同様に、N−
2−カルボキシエチル−L−プロリル−D−アラニル−
L−プロリンが得られる。
融点170°C(142〜145′tにて軟化)5−
〔α)、−−67,9°、 (C、1,、l : l
CH30H・H2O) 実施例9 N−tert−ブトキシカルボニル−β−アラニン6.
28グ(0,0332モル)、L−プロリンアミド塩酸
塩5.0F(0,0332モル)、1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール8,96Li(0,0664モル)、N
−メチルモルホリン12rnl、テトラヒドロフラン7
5fnl、ジメチルホルムアミド40m/およびジシク
ロへキシルカルボジイミド6.849(0,0332モ
ル)の混合液を25°Cにて17時間攪拌する。溶媒を
減圧蒸発し、残渣を酢酸エチルおよび水に溶解する。分
離した有機層を少量の希塩酸、食塩水、596重炭酸塩
ついで食塩水で洗浄する。該乾燥抽出液を濃縮してシロ
ップ状のN−tert−ブトキシカルボニル−β−アラ
ニル−L−プロリンアミド3.2Fを得る。メタンの化
学的イオン化マススペクトルは該ジペプチド構造と一致
している。
CH30H・H2O) 実施例9 N−tert−ブトキシカルボニル−β−アラニン6.
28グ(0,0332モル)、L−プロリンアミド塩酸
塩5.0F(0,0332モル)、1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール8,96Li(0,0664モル)、N
−メチルモルホリン12rnl、テトラヒドロフラン7
5fnl、ジメチルホルムアミド40m/およびジシク
ロへキシルカルボジイミド6.849(0,0332モ
ル)の混合液を25°Cにて17時間攪拌する。溶媒を
減圧蒸発し、残渣を酢酸エチルおよび水に溶解する。分
離した有機層を少量の希塩酸、食塩水、596重炭酸塩
ついで食塩水で洗浄する。該乾燥抽出液を濃縮してシロ
ップ状のN−tert−ブトキシカルボニル−β−アラ
ニル−L−プロリンアミド3.2Fを得る。メタンの化
学的イオン化マススペクトルは該ジペプチド構造と一致
している。
該生成物を乾燥二塩化メチレン35−中に溶解し、氷水
中で冷却し、ついでトリフルオロ酢酸15−を加える。
中で冷却し、ついでトリフルオロ酢酸15−を加える。
該溶液を0℃にて15分間攪拌し、さらに25°Cにて
3時間攪拌する。溶媒を40℃にて減圧蒸発し、シロッ
プ状のβ−アラニル−L−プロリンアミドのトリフルオ
ロ酢酸塩を得る。
3時間攪拌する。溶媒を40℃にて減圧蒸発し、シロッ
プ状のβ−アラニル−L−プロリンアミドのトリフルオ
ロ酢酸塩を得る。
該化合物(〜0.01モル)を前記のようにN−カルボ
メトキシメチル−し−プロリン塩酸塩と縮合させ、N−
カルボメトキシメチル−し−プロリル−β−アヲニルー
L−プロリンアミドを得る。これを水酸化バリウムで処
理してN−カルボキシメチル−L−プロリル−β−アラ
ニル−t−プロリンアミドを得る。
メトキシメチル−し−プロリン塩酸塩と縮合させ、N−
カルボメトキシメチル−し−プロリル−β−アヲニルー
L−プロリンアミドを得る。これを水酸化バリウムで処
理してN−カルボキシメチル−L−プロリル−β−アラ
ニル−t−プロリンアミドを得る。
実施例10
実施例1においてN−カルボメトキシメチル−L−プロ
リンエステルの代りにアダムスのアルキル化により製造
されるN−カルボメトキシメチル−L−デヒドロプロリ
ンベンジルエステルを用いて、N−カルボメトキシメチ
ル−L−デヒドロプロリル−し−アラニル−し−プロリ
ンを硫酸塩として得る。また実施例1において、アダム
スのアルキル化により製造されるN−カルボメトキシメ
チル−ピログルタミン酸ベンジルエステルを代用して、
N−カルボキシメチルピログルタミル−し−アラニル−
プロリンを得る。実施例1において、L−プロリンのベ
ンジルエステルの代わりに2−ビojLジニル酢酸を用
いてN−カルボキシメチル−L−プロリル−し−アラニ
ル−2−ピロリシキル酢酸を得る。実施例1のアラニン
誘導体の代ワシニβ−(2−+エニル)アラニン(7)
t−boc誘導体(The Chemistry of
Heterocycl icCompound第■巻
、 Hartough 、 262頁)を用いて、N−
カルボキシメチル−L−プロリル−D。
リンエステルの代りにアダムスのアルキル化により製造
されるN−カルボメトキシメチル−L−デヒドロプロリ
ンベンジルエステルを用いて、N−カルボメトキシメチ
ル−L−デヒドロプロリル−し−アラニル−し−プロリ
ンを硫酸塩として得る。また実施例1において、アダム
スのアルキル化により製造されるN−カルボメトキシメ
チル−ピログルタミン酸ベンジルエステルを代用して、
N−カルボキシメチルピログルタミル−し−アラニル−
プロリンを得る。実施例1において、L−プロリンのベ
ンジルエステルの代わりに2−ビojLジニル酢酸を用
いてN−カルボキシメチル−L−プロリル−し−アラニ
ル−2−ピロリシキル酢酸を得る。実施例1のアラニン
誘導体の代ワシニβ−(2−+エニル)アラニン(7)
t−boc誘導体(The Chemistry of
Heterocycl icCompound第■巻
、 Hartough 、 262頁)を用いて、N−
カルボキシメチル−L−プロリル−D。
L−β−(2−チェニル)−アラニル−し−プロリンを
iる。公知のクロロメタンスルホン酸のメチルエステル
を用いてアダムスのアルキル化法で製造されるN−メチ
ルスルホメチルプロリンベンジルエ諷チルを実施例1に
代用してN−スルホメチル−L−プロリル−し−アラニ
ル−し−プロリンを得る。公知のクロロメチルホスホン
酸のジメチルエステルを用いてアダムスのアルキル化を
行ない、ついでN−ジメチルホスホノメチルプロリンベ
ンジルエステルを実施例1に代用してN−ホスホノメチ
ル−L−プロリル−L−アラニル−L−プロリンを得る
。
iる。公知のクロロメタンスルホン酸のメチルエステル
を用いてアダムスのアルキル化法で製造されるN−メチ
ルスルホメチルプロリンベンジルエ諷チルを実施例1に
代用してN−スルホメチル−L−プロリル−し−アラニ
ル−し−プロリンを得る。公知のクロロメチルホスホン
酸のジメチルエステルを用いてアダムスのアルキル化を
行ない、ついでN−ジメチルホスホノメチルプロリンベ
ンジルエステルを実施例1に代用してN−ホスホノメチ
ル−L−プロリル−L−アラニル−L−プロリンを得る
。
特許出願人 スミスクライン・ベックマン・コーポレ
イション 代 理 人 弁理士 青 山、 葆ほか2名特開昭58
−90537 (11)
イション 代 理 人 弁理士 青 山、 葆ほか2名特開昭58
−90537 (11)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)式: 〔式中、■はカルボキシメチルホまたはホスホノHal
kは炭素数1〜5の直鎖または分枝鎖状の、エチリデン
以外のアルキレン:XはOまたはH,H;YはHまたは
、XがH,Hの場合、OH:−m−はXがH,Hおよび
YがHの場合、任意のC−C結合;nは0〜3の整数、
Aは、D−またはL−Ala、D−またはL−Phe、
D−またはL−β−メチル−β−Ala、 D−または
L −7エニルーGly、D−4たはL−β−フェニル
−β−Ala、 D −17’cidL−β−チェニル
−Gly、D−またはL−β−Ala、 γ−アミノ酪
酸、D−またはL−2−アミノ酪酸、D−またはL−ツ
ルーVal、D−またはL−Leu、3−アミノ−3−
メチル酪酸または2−メチル−Alaから誘導されるア
ミノ酸残基あるいはそのN−メチル誘導体を意味する〕
で示される化合物、その医薬上許容される塩またはその
プロドラッグ誘導体。 (2)アミノ酸単位の配置がL−配置である前記第(1
)項の化合物。 (3)Rがカルボキシ、XがH,H,YかHおよびnが
0である前記第(2)項の化合物。 (4)Aがβ−Alaである前記第(3)項の化合物。 (5)N −(2−カルボキシメチル)−L−プロリル
−β−アラニル−L−プロリンまたはその医薬上許容さ
れる塩である前記第(1)項の化合物。 (61N −(2−カルボキシメチル)−L−プロリル
−β−アラニル−L−プロリンである前記第(1)項の
化合物。 (7)N−(2−カルボキシエチル)−L−プロリル−
L−アラニル−L−プロリンまたはその医薬上許容され
る塩である前記第(1)項の化合物。 (8)N−カルボキシメチル−L−プロリル−L−フェ
ニルアラニル−L−プロリンまたはその医薬上許容され
る塩である前記第(1)項の化合物。 (9)N−カルボキシメチル−L−プロリル−D、L−
β−メチル−β−アラニル−L−プロリンまたはその医
薬上許容される塩である前記第(1)項の化合物。 @)非毒性有効量の式: 〔式中、kはカルボキ゛シ、スルホまたはホスホノHa
lkは炭素数1〜5の直鎖または分枝鎖状の、エチリデ
ン以外のアルキレン;Xは0またはH,H”t′1H4
it、X ;6(H,H(7) 場合、0Hi−一−は
XがH,HおよびYがHの場合、任意のc−c結合;n
はθ〜3の整数;Aは、D−またはL 、Ala、D−
またはL−Phe、D−またはL−β−メチル−β−A
la、D−またはL −7xニル−Gly、 D−また
はL−β−フェニル−β−AlaSD−またはL−β−
チェニル−C1y、 D−またはL−β−Ala、
γ−アミノ酪酸、D−またはL−2−アミノ酪酸、D−
またはL−ツルーVal、D−またはL−Leu、3−
アミノ−3−メチル酪酸または2−メ+ルーAlaから
誘導され名アミノ酸残基あるいはそのN−メチル誘導体
を意味する〕で示される化合物、その医薬上許容される
曳またはそのプロドラッグ誘導体と担体からなることを
特徴とする腎機能改善用医薬組成物。
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