JPS59137451A - インダン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬として有用なインダン誘導体に関する。

さらに詳しくは、本発明は式 ％式％） 〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素あるいは低級アルキル基
を、Ｒ３はシクロアμキル基、ビシクロアルキル基、ト
リシクロアルキル基またはベンゾシクロアルキル基を、
ｎは１〜３の整数を示す〕で表わされるインダン誘導体
またはその塩に関するものである。

上記式（Ｉ）に関し、Ｒ１およびＲ２で示される低級ア
ルキル基としては、たとえばメチル基。

エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、　ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１ない
し４程度のアルキｐ基があげられるが、Ｒ１としてはと
りわけメチ／し基が好ましい。

Ｒ３で示されるシクロアルキル基としてはたとえばシク
ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロヘプチｐ基、シクロオクチル基
などの炭素数３ないし８のシクロアルキＩＶ基が、ビシ
クロアルキル基としてはたとえばノルボシクル基、ビシ
クロ（２，２゜２〕オクチル基、ビシクロ（３，３，１
）ノニル基、ビシクロ（３，３，０）オクチル基などが
、トリシクロアルキル基として（ｒｉたとえばアダマン
チル基などが、ベンゾシクロアルキル基としてはたとえ
ばｌ−インダニル基、２−インダニル基。

１．２，３．４−テトラヒドロ−１−ナフチ／Ｌ／基、
１．２，３．４−テトラヒドロ−２−ナフチル基、６，
７，８．９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプチ
ル基などがあげられる。

ｎはとシわけ２が好ましい。

化合物（Ｉ）の塩としては、たとえば塩酸塩。

臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸塩
、たとえ（ば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ツマ−）
ｖ＠塩、マレイン（駿ｍ　＋　）ルエンスルホン酸塩、
メタンスルホン酸塩などの有８骸酸塩、たとえばナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム＠々
どの金属塩、たとえばアンモニウム塩、ヒドラジン塩、
グアニジン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩、キニーネ塩、シンコニン塩などの塩基との塩
などの薬学的に許容される塩があげられる。

本発明化合物（Ｉ）はたとえば式 ％式％） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記と同意義、Ｒ
４は低級アルキル基を示す〕で表わされる化合物を加水
分解することによって製造することができる。加水分解
は一般に水、有機溶媒もしくはとれらの混合溶媒中、た
とえば塩酸、臭化水素酸。

硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフロロ酢酸、ベンゼン
スルホン酸、メタンスルホンｍ　、　ｐ　−）ルエンス
μホン酸などの酸、あるいはたとえばアンモニア、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭１浚ナトリウノ・、
炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ピ
コリンなどの塩基の存在下あるいは非存在下に行なわれ
、反応温度としては一般に約−２０〜＋１５０″Ｃ程度
の範囲の温度が用いられるが、はとんどの場合常温でも
充分反応が進行する。

Ｒ４で示される低級アルキル基としてはＲ１，Ｒ２で示
されると同様の低級アルキル基があげられるが、Ｒ２が
氷菓以外の基である場合、（ＩＩ）のＲ４のみを選択的
に切断する目的にはＲ４としてｔｅｒｔ−ブチル基を用
い、酸で処理することによって切断する方法が好適であ
る。

また化合物（ＩＩ）はたとえば式 〔式中、Ｒ１，Ｒ４は前記と同意義〕で表わされる化合
物と式 ％式％（） 〔式中、Ｒ２，Ｒ３およびｎは前記と同意義〕で表わさ
れる化合物とを還元的条件下に縮合反応させることによ
り、あるいはまた式 〔式中、Ｒ４は前記と同意義〕で表わされる化合物と式 〔式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記と同意義〕で
表わされる化合物まだはそのカルボキシル基における反
応性誘導体とを縮合反応させることによって製造するこ
とができる。

化合物（Ｉｌｆ　）と（■）の反応における還元的条件
としては、たとえば白金パラジウム、ラネーニッケル、
ロジウムなどの金属やそれらと任意の担体との混合物を
触媒とする′接触還元、たとえばりチウムアルミニウム
ヒドリド、リチウムボロヒドリド、リチウムシアノボロ
ヒドリド、ナトリウムボ゛ロヒドリド、ナトリウムシア
ツボ゛ロヒドリドなどの金属水素化合物による還元、金
属ナトリウム、金肩）マグネシウムなどとアルコ−）ｖ
類による還元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの
酸による還元、電解還元、還元醇素による還元などの反
応条件をあげることができる。上記反応は通常水または
有機溶媒（例、メタノール、エタノール、エチルエーテ
ル ト、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジメチルホ７
レムアミド、ジメチルアセトアミドなど）の存在下に行
われ、反応温度は還元手段によって異なるが一般には一
２０ｔＥ〜＋１００℃程反が好ましい。本反応は常圧で
充分目的を達成することができるが、都合によっては加
圧あるいは減圧下に反応を行なってもよい。

化合物（Ｖ）と（Ｖｌ　）の縮合反応において、化合物
（Ｖｌ　）のカルボキシル基における反応性誘導体とし
てはだとえは酸クロリド、酸プロミドなどの酸ハライド
、（■）２分子から水１分子を脱水することによって得
られる酸無水物、（Ｖｌ　）のカルホキシル基の水素が
たとえばエトキシカルボニル基、インプチルオキシカル
ボニｐ基、ベンジルオキシカルボニル基などで置き換え
られた混合無水物などの誘導体があげられる。反応は一
般に適当な溶媒中で行われ、溶媒としては反応を阻害し
ない限りあらゆる溶媒が使用できる。（■）を反応性誘
導体とせずにそのまま用いる場合は、たとえばシンクロ
ヘキシルカルボジイミド、力μボニルジイミダゾール、
シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアチドな
どの脱水試薬の存在下に反応を行なうのが有利である。

またたとえばピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、
水酸化ナトリウム、灰酸ナトリウムなどの塩基の存在下
に反応させることもできる。反応温度は通常約−２０〜
＋１５０Ｄ程度の範囲で行なわれ、はとんどの場合常温
でも充分反応が進行する。

また前記式（１）においてＲ２が水素である化合物はＲ
２が水素以外の基である化合物を加水分解することによ
っても製造し得る。加水分解方法としては前記（ＩＩ　
）におけるＲ４の加水分解と同様の方法を用いることが
できる。

址だこれとは逆にＲ２が低級アルキル基である化合物（
Ｉ）はＲ２が水素である化合物をアルキル化することに
よっても製造することもできる。

該アルキル化方法としては、対応するアルコール化合物
との通常の方法によるエステル化反応、たとえばジアゾ
メタン、ハロゲン化アルキル、アルコール化合物のアル
キルまたはアリールスルホン酸エヌテル頬などを用いる
通常の方法によるアルキル化反応、たとえばイソブチン
などのオレフィン化合物の付加反応などがあげられる。

さらに上記製造方法における原料化合物（希）はたとえ
ば次の反応式によって示される方法で製造することがで
きる。

〔式中、Ｒ１，Ｈ４は前記と同意義、Ｚはペンジルオキ
シ力ルボニ）Ｖ基を示す〕 上記反応において、（Ｖ）と（■）の反応には（Ｖ）と
（ＶＩ　）の反応と同様の反応条件が、（′油）−（］
［）の反応に（は通常の常温常圧における接触還元反応
の反応条件が用いられる。

また原料化合物（ＶＩ）はたとえば次の反応式によって
示恣れる方法で製造することができる。

〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびｎは前記と同意義、−
しＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基を示す〕 上記反応において、（ＩＸ）と（ＩＶ　）の反応には（
ｌｌｆ）と（ＩＶ　）の反応と同様の反応条件が、（Ｘ
）から（Ｗ’）への反応には通常の酸加水分解反応の反
応条件が用いられる。

原料化合物（ＩＶ）はたとえば次の反応式によって示さ
れる方法で製造することができる。

〔式中、Ｈ２，、Ｒ３およびｎは前記と同意義〕かくし
て鴎られる目的化合物（Ｉ）ｔたはその塩は反応混合物
から通常の分離精製手段、たとえば抽出、濃縮、中和、
濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマ
トグラフィーなどの手段を用いることによって単離する
ことができる。

式（Ｉ）で表わされる化合物は分子内に不斉炭素を有す
るため、複数個の光、学異性体が存在するが、これら個
々の異性体およびこれらの混合物のいずれもが当然本発
明の範囲に包含されるものでおり、所望によってはこれ
らの異性体を個別に製造することもできる。すなわち予
め光学分割された原料化合物のそれぞれ一方の光学異性
体を用いて上記の反応を行なうことによって対応する（
Ｉ）の光学異性体を得ることができる。原料化合物の少
くとも一方がラセミ体の場合には、（Ｉ）は通常異性体
の混合物として得られるが、この異性体混合物を所望に
より通常の分離方法、たとえば光学活性塩Ｍ（例、シン
コニン、シンコニジン、キニーネ、キニジンなど）との
塩を生成させる方法や、各種のクロマトグラフィー、分
別再結晶などを用いて処理することによってそれぞれの
異性体に分離することもできる。

式（Ｉ）で示されるインダン誘導体およびその塩は、動
物とりわけ哺乳動物に対してアンジオテンシン変換酵素
抑制作用、ブラジキニン分解酵素（ギニナーゼ）抑制作
用などを示し、たとえば高血圧症の診断、予防または治
療剤として有用である。化合物（Ｉ）は低毒性で経口投
与でも吸収がよく、安定性にもすぐれているので、上記
の医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬学
的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、
顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤などの医薬組成物とし
て経口的または非経口的に安全に投与することができる
。投与量は対象疾患の状態、投与／Ｌ’−）によっても
異なるが、たとえば高血圧症の治療の目的で成人患者に
投与する場合、経口投与では通常１回−隈約０．０２〜
２０１１１！／に９とシわけ約０２〜２ｗｙ／ｈｑ程度
が、静注投与では１回置約０．００２〜０２岬／勿とシ
わけ約０．０２〜０．２〃ｌダ／ｋｑ程度が好゛ましく
、これらの服用量を症状に応じて１日約１〜３回程度投
与するのが望ましい。

以下に参考例、実施例および調剤例を示して本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明の範囲がこれらに限定さ
れるものではない。

参考例Ｘ ナトリウム（２，５３ｇ）をトルエン（２０＊／）中で
秤量し、これにエタノール（５０１ＪＩｌ）を加えてか
きまぜる。ナトリウムが完全に溶解した後、３−シクロ
ペンチルプロピオン酸エチルエステル（１７ｇ）としゆ
う酸ジエチ／Ｌ’（１６ｇ）のベンゼン（１００ｓ／り
溶液を加える。３０分加熱還流させた後、６５Ｃの水浴
上で３０分閥減圧留去し低沸点分を除く。冷後、得られ
た褐色の飴状物に水（３００ｍ７）と石油−ｃ　　＝／
ｖ（２００ａｔ　）　ｋ加えてよく振り混ぜる。水層を
分１ｈ４ｔＬ、、石油エーテ／Ｌ／層を０．５Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（２０＊／）で３回抽出する。水層を
合わせて、′／ｆ３塩酸で酸性とし、酢酸エチル（３０
０ｓ／りで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させた後、減圧留去する。得られた黄色油状物に
１０％含水ジメチルスルホキシド（１００ｉＪ）と食塩
（８ｇ）を加えて、１３５−１４０ｔＥで１５時間加熱
かくはんする。反応液を冷後、水（５００１１／）に加
え、エチルエーテｚｔ／（５００ｓ／）で抽出し、抽出
液を水洗＜２ｏｏｍｔ）後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧留去する。得られた褐色の油状物を減圧！留
すると、エチル　４−シクロベンチ／ｖ−２−オキソブ
チレート（９ｇ　、４５％）が淡黄色油状物トＬ　テＴ
”ｔられる。ｂｐ　８８−９２′ｃ／１．５ｎｕｎ　Ｈ
ｇ　０ 参考例２〜１．を 対応スるプロピオン酸エチルエステルを用いて参考例／
と同様に反応を行なうと、表１に示すケトエステ／ｌ／
　ｆ得ることができる。

表１ １ Ｒ−ＣＩ２ＣＨ２ＣＣＯＯＣ２Ｈ５ 参考例！ ラネーニッケル（含水、４ｇ）ｋエタノール（５０ゴ）
で５回洗浄し、乾燥エタノ−／ｌ／（４０＊／）を加え
る。これにＮ−（Ｌ−アラニ／ｌ／）　−Ｎ−（２−イ
ンダニ／Ｌ／）グリシン　ｔｅｒｔ−ブチルエステμ・
しゆう酸塩（４，２ｇ）を加え、酢酸（１，３ｇ）、酢
酸ナトリウム（１，６５ｇ）、モレキュラーシーブ３Ａ
（８ｇ）、エチル　４−シクロベンチ）ｖ−２−オキソ
ブチレー）　（２ｇ　）ｅこの順序で加える。得られた
混合物ｆ：はげしくかきまぜながら、常温、常圧で接触
還元する。計算量の水素を吸収させた後、触媒を除去し
、エタノールを減圧留去する。残留物に水（１００πｌ
）と酢酸エチ／Ｌ／（３００ｍｌ　）を加え、炭酸水素
ナトリウムで中和する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥しプヒ後、減圧留去すると油状物が得られ
る。水晶をシリカゲｌレカラムクロマトグラフイー（ヘ
キサン：酢酸エチル−３：１〜２：１ついテヘキサン：
酢酸エチル：アセトン−２：１：１）で分離精製すると
、まずＮ−〔Ｎ−Ｃ（Ｒ）　−１−エトキシカルボニ／
Ｌ’−３−シクロペンチルフロビル〕−Ｌ−アラニル：
）−Ｎ−（２−インダニル）グリシン　ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステ＊（ｏ、ｓｇ。

９．９％）が無色油状物として得られる。ＩＲ（赤外線
吸収スペクト／Ｉ／二以下同様）福τ−Ｃ「１：１７２
０（エステ／Ｌ／）、１６５０（アミド）。

１スフ、ペクト／しｍ／ｅ　：　５００（Ｍ＋）。

続ぐ画分からＮ−（Ｎ−Ｃ（ｓ　）−１−エトキシカル
ボニル− Ｌ−アラニ／Ｌ／）−Ｎ−（２−インダニル）クリシン
　ｔｅｒｔ−ブチルエステＩＶ（２．５ｇ，５０％）が
無色油状物として得られる。Ｉ　Ｒ　、ｎ８９ｃｍ１：
１７２０（エステ／ｌｚ）、１６４０’（アミド）１、
ｓ　ｓ　’（マススペクトル二以下同様）ｍ／ｅ：５０
０（Ｍ＋） 参考例乙−Ｚ 対応するエチ）ｖ　　４−置換−２−オキソブチレート
ヲ用いて、実施例／と同様に反応を行なうと表２に示す
化合物をいずれも無色油状物として得ることができる。

表２ 一ト 実施例／ Ｎ−（ｕ−（　（　ｓ　）−１−エトキシカルボニル−
３−シクロペンチルプロピル）−Ｌ−アラニアｔｚ）−
Ｎ−（２−インダ＝／Ｌ’）グリシ７　　ｔｅｒｔ−フ
゛チｐエステル１ｇを３．５Ｎｉ化水素酢酸工チル溶液
１２ｍ／に溶解し、３時間室温に放置する。反応液を減
圧下に濃縮し、残留、物にエーテル１００ｍｊを加え、
析出した無色針状晶をｐ取するとＮ−（Ｎ４（ｓ）−ｔ
−エトキシカルボニル−３−シクロペンチルプロピｚ＋
ｚ）−Ｌ−アラニル）−Ｎ−（２−インダニル）グリシ
ン塩酸塩０．８　ｇ　（　８’３％）が得られる。

一点　１　５９−１　６２℃（分解） ＩＲｙｎｕｊｏｌｃｍ−１：　　１７５０．１７２０，
１６５０ａｘ （Ｃ＝Ｏ）。

元素分析値　Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２０．・ＨＣＩとして計算
値：　　Ｃ　６２．　４２ｉ　Ｉ（　７．　７５ｉ　Ｎ
　５．　８２実測値：　　Ｃ　６２．　５４ｉ　Ｈ　７
．　７７；　Ｎ　５．　７７〔α〕２告５’＋２．５°
　（ｃ＝１，メタノ−／Ｌ／）Ｍ　Ｓ　　ｍ／ｅ：　　
４　２　６　（　Ｍ＋−ＩＨ２０　）実施例ユ Ｎ−Ｃ　Ｎ−（　（　Ｓ　）　−１−エトキシカルボニ
ル−３−シクロヘキシルプロピ／Ｌ／）−Ｌ−アラニル
）−４−（２−インダ＝　）ｖ　）グリシンｔｅｒｔー
ブチルエステ／Ｉ／１ｇを３．５Ｎ塩化水素酢酸エチル
溶液１２ｔｎｌに溶解し、実施例１と同様の後処理を行
なうことによって、Ｎ−（Ｎ−（　（Ｓ　）−１−エト
キシカルボニ／ｌ／ー３ー．シクロヘキシルプロピル）
−Ｌ−アラニル〕−Ｎ−（　２−インダニ／１／）グリ
シン塩酸塩０．７ｇが得られる。

ｒ線点　１８８−１９０℃（分解） ■ＲνｍａＸｃＩＩ＋　、　３４００（○Ｈ）、１７４
０．１６５０（アミド）。

元素分析値　Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２０５・ＨＣＩとして計算
随：　　Ｃ６３，０８ｉ　Ｈ７，９４ｉ　Ｎ　５．６６
実測値：　　Ｃ６２，８７ｉ　Ｈ７，９４ｉ　Ｎ　５．
４１Ｍ　Ｓ　　ｍｌｅ：　４４０　（Ｍ　−Ｈ２Ｏ）　
、　３９５　、３６７’。

３２５．２７９ 実施例３−タ 対応するインダニルグリシン　ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル誘心体を実施例／と同様に塩化水素で処ｖ、１するこ
とによって表３に示す化合物が得られる。

表３ 調剤例 化合物（Ｉ）をたとえば高血圧症治療剤として使用する
場合、たとえば次のような処方によって用いることがで
きる。

１、錠剤 （１）　　Ｎ−（Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル
−３−シクロへキシルプロヒ／ｌ／　）　−Ｌ　−アラ
ニル）　−Ｎ　−（２−インダニ／Ｉ／）グリシン塩酸
塩　　　　　　　　　　　１０ｇ（２）乳糖　　　　　
　　９０ｇ （３）トウモロコシ係粉　　　　　　　　２９ｇ（４，
１ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１ｇ１０００
錠１３０ｇ （１）　、　（２１および１７ｇのトウモロコシ戦粉を
混和し、７ｇのトウモロコシ醗粉から作ったペーストと
ともに顆粒化し、この顆粒に５ｇのトウモロコシ６ｊ９
粉と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤賎で圧縮して錠剤
１錠当り（１）　１０　ｔｕｑ−を含有する直径７ｍ１
１の錠剤１０００個を製造する。

２　カブ七ノし剤 （１）　　Ｎ−（ｐｓ　−１（Ｓ　）−エトキシカルボ
ニル−３−（２−インダニ）Ｌ／）プロピル）−Ｌ−ア
ラニル）−Ｎ”（２−インダニル）グリシン塩酸塩　　
　　　　　　　　　１０ｇ（２）乳糖　　　　　　１３
５ｇ （３）十ノＩ／ロース微粉末　　　　　　　　　７０ｇ
（４）　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　５ｇ１
０００カフ−ル２２０　ｇ 全成分を混オニｌＩｊ、、ゼラチンカプセル３号（第１
０改訂日本薬局方）１０００個に充填し、カプセ／Ｉ／
１個当り（１）Ｌｏｌｌ／ゾを含有するカプセル剤を製
造する。

３、注射則 （１）　　Ｎ−（Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル
− アラニル）−Ｎ−（２−インダニ／Ｌ／）グリシン塩酸
塩　　　　　　　　　　　１０ｇ（２）塩化ナトリウム
　　　　　　　　　　９ｇ（３）　　クロロブタノ−）
Ｖ　　　　　　　　　　　５　ｇ全成分を蒸留水］．　
Ｏ　Ｏ　ｏＩ７１に溶解し、褐色アンブル１　０　０　
０個に１　ｍｌずつ分注し、屋素ガスで置換して封入す
る。全工程は無菌状態で行われる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素あるいは低級アルキル基
   を　Ｒ３はシクロアルキル基、ビシクロアルキル基、ト
   リシクロアルキル基またはベンゾシクロアルキル基を、
   ｎは１〜３の整数を示す。〕で表わされるインダン誘導
   体またはその塩。