DE3709699C2

DE3709699C2 - 5-Fluoruracil-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE3709699C2
Application number: DE3709699A
Authority: DE
Inventors: Setsuro Fujii
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-07-25
Filing date: 1987-03-25
Publication date: 1996-09-05
Anticipated expiration: 2007-03-26
Also published as: KR950009857B1; DK133387A; IT8705150A0; NL8700742A; GB2192880B; DK169520B1; DK133387D0; KR880001635A; NL194043B; FR2605006B1; NL194043C; SE8701118D0; IT1207785B; CH671578A5; KR880001630A; SE8701118L; GB8706972D0; KR950011394B1; GB2192880A; SE464303B

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue 5-Fluoruracil-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung so wie besondere Arzneimittel zur Behandlung von Krebs.

In EP-A-180 897 sind 5-Fluoruracil-Derivate mit pharmako logischer Wirksamkeit gegen Krebs beschrieben. EP-A-180 188 lehrt eine ein Pyridin-Derivat enthaltende Zusammensetzung zur Erhöhung der Antitumor-Aktivität einer 5-Fluoruracil- Verbindung mit Wirksamkeit gegen Krebs bzw. einer Verbin dung, die in vivo eine 5-Fluoruracil-Verbindung zu erzeugen in der Lage ist.

Neue Untersuchungen haben ergeben, daß bestimmte 5-Fluorura cil-Derivate, die in den vorstehend genannten europäischen Patentanmeldungen nicht offenbart sind, einen erheblich höheren therapeutischen Index als die in der EP-A-180 897 besonders beschriebenen Verbindungen und als 5-Fluoruracil und die Verbindung, die in der Lage ist, in vivo 5-Fluor uracil zu erzeugen, mit der durch das Pyridin-Derivat nach EP-A-180 188 erhöhten Wirksamkeit gegen Krebs aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind somit 5-Fluoruracil-Derivate der allgemeinen Formel I

in der Ra einen C₁-C₆-Alkoxymethylrest darstellt.

Die 5-Fluoruracil-Derivate der allgemeinen Formel I besit zen außergewöhnliche Wirksamkeit gegen Krebs und geringe To xizität sowie verminderte Nebenwirkungen, wie Gewichtsabnah me. Deshalb eignen sich die Derivate der allgemeinen Formel I in besonderer Weise als Antitumor-Wirkstoffe zur Behandlung von Krebs bei Mensch und Tier. Die Verbindungen der Erfindung besitzen folgende bemerkenswerte Eigenschaften:

(1) Sie werden sofort absorbiert,
(2) sie zeigen eine verlängerte Wirkung,
(3) sie sind sehr stabil,
(4) sie haben wenig oder keine toxische Wirkung im Ver dauungstrakt und verursachen deshalb keinen Durchfall, Erbrechen, oder Magen- und Darmblutungen, und
(5) sie zeigen einen weiten Sicherheitsbereich (d. h. einen großen Unterschied zwischen der Dosis, bei der Wirksam keit gegen Krebs beobachtet wird, und der Dosis, bei der Nebenwirkungen, wie Toxizität, auftreten).

Die Verbindungen der Erfindung haben somit einen hervorragen den therapeutischen Index und sind bemerkenswert sicher.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzneimittel zur Be handlung von Krebs, das eine wirksame Menge eines 5-Fluor uracil-Derivates der allgemeinen Formel I und einen pharma kologisch verträglichen Träger umfaßt.

Gegenstand der Erfindung ist schließlich auch die Verwendung der 5-Fluoruracil-Derivate der allgemeinen Formel I zur Be handlung von Krebs.

Beispiele für die C₁-C₆-Alkoxymethylgruppen in den Verbindun gen der allgemeinen Formel I sind die Methoxymethyl-, Äthoxy methyl-, 1-Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, 1-Butoxymethyl-, 2-Butoxymethyl-, tert.-Butoxymethyl-, 1-Pentyloxymethyl- und 1-Hexyloxymethylgruppe.

Die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Verbindungen, in denen Ra die Äthoxymethyl- oder Methoxy methylgruppe bedeutet.

Besonders bevorzugt unter den Verbindungen der Erfindung ist die im Beispiel 1 beschriebene, d. h. 3-[3-(6-Benzoyloxy-3- cyano-2-pyridyloxycarbonyl)-benzoyl]-1-äthoxymethyl-5-fluor uracil.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I der Erfindung kön nen nach den in den folgenden Reaktionsschemata 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Reaktionsschema I

Stufe A

Stufe B

In den vorstehenden Formeln hat Ra die vorstehend angegebene Bedeutung, X ist ein Halogenatom, beispielsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und R^b ist ein Wasserstoffatom oder eine Tri-(niederalkyl)-silylrest Beispiele für den Niederal kylrest in der Tri-(niederalkyl)-silylrest sind C₁-C₆-Al kylreste, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe.

(i) Stufe A

Nach dem Verfahren gemäß Reaktionsschema I wird die bekannte Verbindung (II) mit der bekannten Verbindung (III) zum Zwi schenprodukt (IV) umgesetzt.

Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines geeigneten säure bindenden Mittels und in einem geeigneten Lösungsmittel. Bei spiele für geeignete säurebindende Mittel sind die auf dem Fachgebiet üblicherweise verwendeten, beispielsweise anorga nischen basischen Verbindungen, wie Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, sowie organische basi schen Verbindungen, wie Triäthylamin, N,N-Dimethylaminopyri din und Pyridin. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel ohne ungünstige Wirkung auf die Um setzung, beispielsweise Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie Acetonitril, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Me thylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, sowie Pyridin oder N,N-Dimethylformamid.

Die Menge der Verbindung (III) im Verhältnis zur Verbindung (II) ist nicht besonders begrenzt, sie beträgt aber im allge meinen mindestens etwa 1 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 3 Mol pro Mol Verbindung (II). Die Umsetzung wird bei einer Tempe ratur von etwa -30 bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtempera tur bis etwa 100°C durchgeführt und ist in etwa 10 Minuten bis 20 Stunden abgeschlossen.

(ii) Stufe B

Das so erhaltene Zwischenprodukt (IV) wird mit der bekannten oder neuen Verbindung (V) umgesetzt, wobei die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.

Die Umsetzung kann je nach Art der verwendeten Verbindung (V) oder insbesondere, wenn eine Verbindung (V) verwendet wird, in der R^b ein Wasserstoffatom ist, unter den gleichen Bedin gungen wie die Umsetzung zwischen den Verbindungen (II) und (III) in Stufe (A) durchgeführt werden.

Wenn in der Verbindung (V) R^b ein Tri-(niederalkyl)-silylrest ist, kann die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Lö sungsmittels, beispielsweise eines aprotischen organischen Lösungsmittels, z. B. Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Nitrile, wie Acetonitril, aromatische Koh lenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, halogenierte Koh lenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetra chlorkohlenstoff, durchgeführt werden. Diese Lösungsmittel werden vorzugsweise wasserfrei eingesetzt.

In beiden Fällen wird die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa -30 bis 100°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis etwa 60°C durchgeführt. Sie benötigt etwa 1 bis 20 Stunden. Die Umsetzung zwischen dem Zwischenprodukt (IV) und der Verbin dung (V), in der R^b ein Tri-(niederalkyl)-silylrest ist, kann in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid oder Zinkchlorid durchge führt werden.

Die Menge an Verbindung (V) kann in geeigneter Weise festge legt werden. Sie beträgt gewöhnlich mindestens etwa 1 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 3 Mol pro Mol Zwischenprodukt der Formel (IV).

Reaktionsschema II

Stufe A

Stufe B

In den vorstehenden Formeln sind Ra und X wie im Reaktions schema 1 definiert.

(i) Stufe A

Die Umsetzung zwischen der Verbindung (VI) und der Verbin dung (III) gemäß Reaktionsschema (II) verläuft in gleicher Weise wie die Umsetzung zwischen Verbindung (II) und Verbin dung (III) gemäß Reaktionsschema (I).

(ii) Stufe B

Die Umsetzung zwischen dem erhaltenen Zwischenprodukt (VII) und der Verbindung (II) kann ebenfalls in gleicher Weise wie die Umsetzung zwischen der Verbindung (II) und der Ver bindung (III) des Reaktionsschemas (I) durchgeführt werden.

Die in den Reaktionsschemata (I) und (II) als Ausgangsver bindungen einzusetzenden Verbindungen (II) und (III) sind leicht erhältliche bekannte Verbindungen. Dagegen sind die Verbindungen (V) und (VI) neue Verbindungen. Diese Verbindun gen können beispielsweise nach einem der nachstehend be schriebenen Verfahren (a) und (b) oder durch eine Kombination derselben hergestellt werden.

(a) Umsetzung zur Einführung einer Benzoylgruppe

Die Umsetzung zur Herstellung der Verbindung (V) oder (VI) mit einer Pyridylgruppe, die mit einer Benzoyloxygruppe sub stituiert ist, wird unter Verwendung einer entsprechenden Pyridinverbindung mit einer Hydroxylgruppe oder einer Tri- (niederalkyl)-silyloxyrest als Ausgangsmaterial durchge führt. Diese Verbindung wird mit einem geeigneten Acylierungs mittel (Benzoylierungsmittel) umgesetzt. Die Acylierungsre aktion kann in gleicher Weise wie die Umsetzung zwischen den Verbindungen (II) und (III) im Reaktionsschema (I) durchge führt werden.

(b) Umsetzung zur Einführung der Tri-(niederalkyl)-silylgruppe

Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung (V) in der R^b ein Tri-(niederalkyl)-silylrest ist, kann durch Reaktion des entsprechenden Pyridin-Derivates, das eine Hydroxylgruppe aufweist, mit einem Silylierungsmittel erfolgen.

Beispiele für ge eignete Silylierungsmittel sind die auf dem Fachgebiet übli cherweise verwendeten, z. B. Hexa-(niederalkyl)-disilazane, wie 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan, Tri-(niederalkyl)-halo gensilane, wie Trimethylchlorsilan, silylierte Acetamide, wie N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid. Das Silylierungsmittel wird gewöhnlich in einer Menge von etwa 1 bis 3 Mol pro Mol Ausgangsverbindung eingesetzt. Wenn ein Tri-(niederalkyl) halogensilan als Silylierungsmittel verwendet wird, enthält das Umsetzungsgemisch vorzugsweise außerdem etwa 1 bis 3 Mol eines Amins, wie Triäthylamin, Dimethylanilin oder Diäthyl aminopyridin oder Pyridin pro Mol Silylierungsmittel. In die sem Fall oder wenn ein silyliertes Acetamid als Silylierungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem ge eigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, wie Di äthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem Nitril, wie Acetonitril, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Me thylenchlorid oder Chloroform, durchgeführt. Wenn Hexa-(nieder alkyl)-disilazan als Silylierungsmittel verwendet wird, kann es auch als Lösungsmittel wirken, so daß die Notwendig keit der Verwendung eines weiteren Lösungsmittels entfällt. Die Silylierungsreaktion kann bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden. Sie benötigt etwa 1 bis 15 Stunden.

Das in jeder Stufe erhaltene Endprodukt und die Verbindungen der Erfindung können aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise abgetrennt und dann gereinigt werden. Geeignete Trenn- und Reinigungsverfahren sind Umfällung, Umkristallisation, Kieselgel-Säulenchromatographie, Ionenaustausch-Säulenchro matographie, Gelchromatographie und Affinitätschromatographie.

Die Verbindungen der Erfindung werden üblicherweise an Säuger einschließlich Menschen in Form von allgemein annehmbaren Arzneimitteln verabreicht, die unter Verwendung von Verdün nungsmitteln und Hilfsstoffen, wie Filter, Füllstoffe, Bin demittel, Sprengmittel, Netzmittel oder Gleitmittel, herge stellt werden. Einheitsdosisformen zur Verabreichung dieser Arzneimittel der Erfindung können verschieden sein und zur Befriedigung verschiedener therapeutischer Zwecke gewählt werden. Beispiele für übliche Arzneimittelformen sind Tablet ten, Pillen, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien, Injektionspräparate (flüssige, Suspensionen und andere) oder Salben.

Für die Formulierung zu Tabletten eignet sich als Träger beispielsweise Excipientien, wie Lactose, gereinigter Zucker, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose oder Kieselsäure, Bindemittel, wie einfacher Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatine lösung, Carboxymethylcellulose, Shellac, Methylcellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon, Sprengmittel, wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agar-Agar-Pulver, Laminarin-Pulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Fettsäureester von Polyoxyäthylensorbitan, Natriumlaurylsul fat, Monoglycerid von Stearinsäure, Stärke und Lactose, Spreng-Inhibitoren, wie gereinigter Zucker, Stearin, Kakao butter und hydrierte Öle, Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumbase oder Natriumlaurylsulfat, Netzmittel, wie Glycerin und Stärke, Adsorptionsbeschleuniger, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure, und Gleitmittel, wie gereinigtes Talgpulver, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver und Polyäthylenglykol. Falls erforderlich, können die Tabletten auch beschichtet werden, beispielswei se mit Zucker oder Gelatine, mit Magensäure-resistenten Überzügen. Außerdem können Zwei-Schichten- oder Mehrschich ten-Tabletten hergestellt werden.

Zur Herstellung von Pillen eignen sich als Trager beispiels weise Excipientien, wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobut ter, hydrierte pflanzliche Öle, Kaolin und Talg, Bindemittel, wie pulverisiertes Gummi-arabicum, pulverisierter Tragacanth gummi oder Gelatine, Sprengmittel, wie Laminaran und Agar- Agar-Pulver.

Bei der Herstellung von Suppositorien eignen sich als Träger beispielsweise Polyäthylenglykol, Kakaobutter, höhere Alko hole, Ester höherer Alkohole, Gelatine und halbsynthetische Glyceride. Kapseln werden in üblicher Weise durch Vermischen der Verbindungen der Erfindung mit den vorstehend genannten Trägern und Einkapseln des Gemisches in Hartgelatinekapseln oder Weichgelatinekapseln hergestellt.

Bei der Herstellung von Injektionspräparaten werden die her zustellenden Lösungen, Emulsionen und Suspensionen sterili siert und vorzugsweise in isotoner Form bereitgestellt. Bei der Herstellung von Lösungen, Emulsionen und Suspensionen eignen sich als Verdünnungsmittel z. B. Wasser, Äthanol, Macrogel, Propylenglykol, äthoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol und Polyoxyäthylensorbitan- Fettsäureester. Zur Herstellung isotoner Lösungen kann eine ausreichende Menge Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin zu gegeben werden.

Arzneimittel zur Injektion können ferner übliche Lösungsmit tel, Pufferlösungen und Analgetika enthalten.

Die Arzneimittel der Erfindung können auch Farbstoffe, Konservierungsmittel, Geruchsstoffe, Geschmacksstoffe, Süßstoffe und andere medizinische Wirkstoffe enthalten.

Bei der Herstellung von Pasten, Cremes und Gelen können Ver dünnungsmittel, wie weiße Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silikone und Bentonit verwendet werden.

Die Menge des in dem Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffes der Erfindung ist nicht besonders begrenzt. Sie kann beispiels weise von 1 bis 70 Gewichtsprozent reichen. Die Art der Ver abreichung der Arzneimittel der Erfindung hängt von der For mulierung, sowie vom Alter, Geschlecht und Zustand des Pa tienten ab. Beispielsweise werden Tabletten, Pillen, Flüssig keiten, Suspensionen, Emulsionen, Granulat und Kapseln oral gegeben, Injektionspräparate werden intravenös allein oder als Gemisch mit üblichen injizierbaren Transfusionen, wie Glucoselösung oder Aminosäurelösungen verabreicht. Er forderlichenfalls werden die Injektionspräparate einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal ge geben. Die Suppositorien werden rektal gegeben.

Die Dosierung der Wirkstoffe der Erfindung richtet sich nach dem Verabreichungsweg sowie nach Alter, Geschlecht und Zu stand des Patienten. Im allgemeinen werden die Arzneimittel der Erfindung in einer Menge von etwa 0,5 bis 20 mg/kg Kör pergewicht/Tag, berechnet als Verbindung der Erfindung (Wirkstoff) in ein bis vier Teildosen gegeben.

Die folgenden Bezugsbeispiele erläutern die Herstellung der Ausgangsverbindungen, die zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung eingesetzt werden. Die Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung.

Außerdem werden mit den Verbindungen der Erfindung durchge führte pharmakologische Tests angegeben.

Im Zusammenhang mit den NMR-Daten in den Bezugsbeispielen und den Beispielen bezeichnen die als Index rechts neben dem Symbol "C" verwendeten Ziffern die Stellungen der Verbindung. Das Symbol "C₆-H" bedeutet somit beispielsweise das an das Kohlenstoffatom in 6-Stellung gebundene Wasserstoffatom.

Bezugsbeispiel 1 Herstellung von 6-Benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridin

Eine Lösung von 1,00 g 3-Cyano-2,6-dihydroxypyridin in 40 ml N,N-Dimethylacetamid wird mit 0,51 ml Triäthylamin und 0,43 ml Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird bei Raum temperatur 15 Minuten gerührt. Dann wird das Reaktionsge misch mit 0,51 ml Triäthylamin und 0,43 ml Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur weitere 15 Mi nuten gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform und Wasser gewaschen. Ausbeute:
1,06 g der Titelverbindung; Ausbeute 60%.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):

Bezugsbeispiel 2 Herstellung von 6-Benzoyloxy-3-cyano-trimethylsilyloxy pyridin

2,0 g 6-Benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridin werden mit 20 ml 1,1,1,3,3,3-Hexamethyl-disilazan versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei 140°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbin dung in quantitativer Ausbeute erhalten wird.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm)

Beispiel 1 Herstellung von 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxy carbonyl)-benzoyl]-1-äthoxymethyl-5-fluoruracil

Eine Lösung von 1,17 g 1-(Äthoxymethyl)-5-fluoruracil in 50 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 5,53 ml Triäthylamin und 1,52 g Isophthaloylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in 50 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird mit 3,46 ml Triäthylamin und 2,1 g 6-Benzoyloxy-3- cyano-2-hydroxypyridin versetzt. Das Gemisch wird bei Raum temperatur 2 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel säulen chromatographiert, wobei Chloroform als Laufmittel verwendet wird. Ausbeute: 860 mg (25%) der Titelverbindung vom F. 162-164°C.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm)

Beispiel 2 Herstellung von 3-[4-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxy carbonyl)-benzoyl]-1-äthoxymethyl-5-fluoruracil

Die Titelverbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt und in Pulverform in einer Ausbeute von 24% erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):

Beispiel 3 Herstellung von 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycar bonyl)-benzoyl]-5-fluor-1-(methoxymethyl)-uracil

Die Titelverbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt und als Pulver in einer Ausbeute von 26% erhal ten.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):

Beispiel 4 Herstellung von 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxy carbonyl)-benzoyl]-1-äthoxymethyl-5-fluoruracil

Eine Lösung von 1,07 g 1-Äthoxymethyl-5-fluoruracil in 40 ml Dioxan wird mit 1,39 g Isophthaloylchlorid und 3,15 ml Tri äthylamin versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 80°C ge rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und einge dampft. Der Rückstand wird mit 30 ml Acetonitril und 2,6 g 6-Benzoyloxy-3-cyano-2-trimethylsilyloxypyridin versetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und erneut einge dampft und der Rückstand auf eine Kieselgelsäule gebracht und mit einem Gemisch aus Essigsäureäthylester und Methylenchlo rid eluiert. Ausbeute: 0,43 g der Titelverbindung (Verbin dung von Beispiel 1).

Beispiel 5 Herstellung von 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxy carbonyl)-benzoyl]-1-äthoxymethyl-5-fluoruracil

Eine Lösung von 1 ,53 g 6-Benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridin in 30 ml Dioxan wird mit 1,3 g Isophthaloylchlorid und 2,68 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Bestandteile werden dann abfiltriert und das Filtrat zu dem Zwischenprodukt 3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)-benzoylchlorid eingedampft. Das Zwischenprodukt wird in 30 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wird mit 1,0 g 1-Äthoxymethyl-5-fluoruracil und 2,68 ml Triäthylamin versetzt und dann 1 Stunde bei 60°C ge rührt. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird auf eine Kiesel gelsäule gebracht und mit Dichlormethan eluiert. Ausbeute: 0,62 g (21%) 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbo nyl)-benzoyl]-1-äthoxymethyl-5-fluoruracil (Verbindung von Beispiel 1).

Pharmakologischer Test I

Sarcoma-180, subkultiviert in Ascites von ICR-Mäusen wird mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt und in einer Menge von 2 × 10⁷ Zellen in Subepidermisgewebe am Rücken von ICR- Mäusen implantiert. 24 Stunden nach der Implantation erhalten die Mäuse einmal täglich an 7 aufeinanderfolgenden Tagen oral eine Suspension der Testverbindung. Die Suspension der Test verbindung wird durch gleichmäßiges Vermischen der Testver bindung mit Polyvinylpyrrolidon durch Copräzipitation und Suspendieren des Gemisches in 5% Gummi-arabicum hergestellt.

Der feste Tumor wird aus der Rückenhaut der Mäuse am 10. Tag nach der Implantation herausgeschnitten und sein Gewicht be stimmt. Es wird ein Gewichtsverhältnis (T/C) aus dem Gewicht von Tumoren (T), die aus einer Gruppe von Mäusen geschnitten wurden, die mit der Testverbindung behandelt wurden, zum Ge wicht der Tumoren (C), die aus einer Vergleichsgruppe von nicht-behandelten Mäusen geschnitten wurden. Die Dosis für 50% Tumorinhibierung (ED₅₀-Wert), bei der T/C den Wert 0,5 hat, wird aus der Dosis-Ansprache-Kurve bestimmt, die die Dosierung gegen das Verhältnis (T/C) wiedergibt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle I dargestellt, in der auch die Ergebnisse enthalten sind, die bei Verabreichung eines Antikrebsmittels mit einem Gehalt von 5-Fluor-1-(2-tetra hydrofuranyl)-uracil und Uracil im Molverhältnis 1 : 4 in gleicher Weise an eine Gruppe von Mäusen erhalten werden.

Tabelle I

Pharmakologischer Test II

Yoshida-Sarcom, subkultiviert in Ascites von Donryu-Ratten wird mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt und in einer Menge von 1 × 10⁴-Zellen in Subepidermisgewebe am Rücken von Donryu-Ratten implantiert. 24 Stunden nach der Implanta tion erhalten die Ratten einmal am Tag für 7 aufeinanderfol gende Tage eine Suspension der Testverbindung oral verab reicht. Die Suspension der Testverbindung wird durch gleich mäßiges Mischen der Testverbindung mit Polyvinylpyrrolidon durch Copräzipitation und Suspendieren des Gemisches in 5% Gummi-arabicum hergestellt.

Der feste Tumor wird am 10. Tag nach der Implantation zur Be stimmung seines Gewichts aus der Rückenhaut der Ratten ge schnitten. Es wird das Verhältnis (T/C) aus dem Gewicht der Tumoren (T), die aus einer Gruppe von Ratten geschnitten wur den, die mit der Testverbindung behandelt wurden, zum Gewicht der Tumoren (C) aus einer Vergleichsgruppe von unbehandelten Ratten bestimmt. Die Dosierung für 50% Tumorinhibierung (ED₅₀-Wert), bei der T/C den Wert 0,5 hat, wird aus der Dosis- Ansprache-Kurve bestimmt, die die Dosis in Abhängigkeit vom Verhältnis (T/C) wiedergibt.

Im vorstehenden Test wird auch eine Dosis bestimmt (auf ein mal zu geben, mg/kg), die eine wirksame Unterdrückung der Körpergewichtszunahme der mit der Testverbindung behandelten Ratten um 10% im Vergleich zur Körpergewichtszunahme der unbehandelten Ratten in der Vergleichsgruppe ergibt.

Diese Dosis wird nachstehend als "10% Körpergewicht-Unter drückungsdosis" bezeichnet.

Der therapeutische Index wird aus dem Wert ED₅₀ und der 10% Körpergewicht-Unterdrückungsdosis nach folgender Gleichung berechnet:

In Tabelle II sind die Ergebnisse zusammen mit den bei Verwen dung folgender Vergleichsverbindungen A bis E erhaltenen zu sammengefaßt. Ferner ist in Tabelle II die relative Wirksam keit der geprüften Verbindungen aufgeführt, die das Verhält nis des therapeutischen Index der geprüften Verbindungen zum therapeutischen Index der Vergleichsverbindung C (mit dem Wert 1) darstellt.

(1) Vergleichsverbindung A
3-{3-[6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl] benzoyl}-1-[2-(tetrahydrofuranyl)]-5-fluoruracil
(2) Vergleichsverbindung B
3-{3-[5-Chlor-4-benzoyloxy-2-pyridyloxycarbonyl] benzoyl}-2′-deoxy-3′-O-benzyl-5-fluoruridin
(3) Vergleichsverbindung C
3-{3-[6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl] benzoyl}-2′-deoxy-3′-O-benzyl-5-fluoruridin
(4) Vergleichsverbindung D
3-{3-[4-Benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbonyl] benzoyl}-5-fluor-1-äthoxymethyluracil
(5) Vergleichsverbindung E Kombination aus 1-Äthoxymethyl-5-fluoruracil und 3-Cyano-2,6-dihydroxypyridin

Tabelle II

Die Werte in Tabelle II zeigen, daß die Verbindung der Er findung einen wesentlich höheren therapeutischen Index als die Vergleichsverbindungen A bis E haben.

Pharmakologischer Test III

Die Vergleichsverbindung C aus dem pharmakologischen Test II bzw. die Verbindung von Beispiel 1 werden jeweils in einer Dosierung von 25 mg/kg oral an Ratten gegeben. In bestimm ten Zeitabständen wird den Ratten dann Blut entnommen. Die Konzentration der Testverbindung im Blut wird durch Messung der Metabolitenkonzentration im Blut überwacht (3′-O-Benzyl- 2′-deoxy-5-fluoruridin als Metabolit bei den mit der Ver gleichsverbindung C behandelten Ratten und 1-Äthoxymethyl-5- fluoruracil als Metabolit bei den mit der Verbindung von Bei spiel 1 behandelten Ratten). Die maximale Konzentration im Blut wird bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III ange geben.

Tabelle III

Tabelle III zeigt, daß die Verbindung von Beispiel 1 um den Faktor 5 stärker absorbiert wird, als die Vergleichsverbin dung C.

Zubereitungsbeispiel 1
Verbindung von Beispiel 1\|25 mg
Stärke	112 mg
Magnesiumstearat	18 mg
Lactose	45 mg
Gesamt	200 mg

In üblicher Weise werden Tabletten aus den vorstehend ange gebenen Bestandteilen hergestellt.

@

Zubereitungsbeispiel 2
Verbindung von Beispiel 2\|10 mg
Stärke	125 mg
Magnesiumstearat	20 mg
Lactose	45 mg	Gesamt	200 mg

Claims

1. 5-Fluoruracil-Derivate der allgemeinen Formel I in der Ra einen C₁-C₆-Alkoxymethylrest darstellt.

2. 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl) benzoyl]-1-äthoxymethyl-5-fluoruracil.

3. Verfahren zur Herstellung der 5-Fluoruracil-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in an sich bekannter Weise durch:

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) in der Ra wie vorstehend definiert ist, mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel III in der X ein Halogenatom darstellt, in einem organi schen Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen For mel IV in der X und Ra wie vorstehend definiert sind, und Um setzung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in der R^b ein Wasserstoffatom oder einen Tri(niederal kyl)-silylrest bedeutet, in einem organischen Lösungs mittel, oder
b) Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der X ein Halogenatom bedeutet, in einem organi schen Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen For mel VII in der X wie vorstehend definiert ist, und Umsetzung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel VII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II in der Ra wie vorstehend definiert ist, in einem or ganischen Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebinden den Mittels.

4. Arzneimittel, enthaltend ein 5-Fluoruracil-Derivat der allgemeinen Formel I nach An spruch 1 sowie einen pharmakologisch verträglichen Trä ger.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das 5-Fluoruracil-Derivat 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano- 2-pyridyloxycarbonyl)-benzoyl]-1-äthoxymethyl-5-fluor uracil ist.

6. Verwendung eines 5-Fluoruracil-Derivates der allgemei nen Formel I nach Anspruch 1 zur Behandlung von Krebs.

7. Verwendung von 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-1-pyridyloxy carbonyl)-benzoyl]-1-äthoxymethyl-5-fluoruracil zur Be handlung von Krebs.