JPS60500497A - β−ラクタム抗菌剤 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 β−ラクタム抗菌剤 本発明は新規なβ−ラクタム誘導体の群に関し該誘導体は抗菌性活性を有しそし て広範囲の生物特にグラム陰性生物により引き起こされる動物特に人を含むは乳 動物における感染の治療に価値がある。発明は又かかる化合物の製造方法、化合 物の製造に用いられる中間体そして抗菌的に活性な化合物よりなる製薬組成物に 関する。

大発明によれば式中の（ヒ合物又はその垣が提供される。

ここでＲ１及び０３は独立して生体内で加水分解しつる卑であるか又はＨ及びＢ は一絡になって生体内で加水分解しうる基であるが但しＲ及びＲ１１ｌともにＣ １−６アルキルカルポニルではなく：Ｒ７ＵＲ７−キシル、カルホン酸恭でめる か又ａ−ｔの低級アルキル又はフェニル５　トリル又はインダニルエステルであ るかアミノ又は置換アミノ基であり：Ｂ、′は水素又は容易に除去しうるカルボ キシル保護基であシ：そしてＹはであり、ここでＹｌは酸素、硫黄又は−０１→ ２−であシそしてＺは水素、ハロゲン又は有＆基例えばＣアルコキシ、　−０Ｈ ２Ｑ又１−４ ＋ｄ　−ＣＨ−（］（−Ｑ　ｋ表わしここでＱは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、 メルカプト、シアン、カルゼキシ、カルノ々モイルオキシ。

カルダン酸エステル”　１−４アルキルオキシ、アシルオキシ。

アリール、炭素金経て結合された複素環式基、松素環丈チオ基又／′ｉ窒素を経 て結合された窒素含有複素環式基を表わす。

ここで用いられるとき用語「ハロゲン」は他に限定され々い限り適当には弗素、 塩素、臭素及びよう素であり好ましくは塩素及び臭素である。

ここで用いられるとき用語「カルボン酸エステル」は他に限定されない限り適当 にはＣ１−６アルキルエステル全包含する。

ここで用いらね、るとき用語「アシルオキシ」は伸に限定されない限り適当には Ｃ１−６アルキルカルポニルオキシ基を含む、ここで用いられるとき用語「アリ −ノド」（ζ他に限定されない限り適当にはフェニル及びナフチルであり好まし くは５個以内のハロゲン”　ｉ−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ（０１ −６ンアルキル、ヒＦロキシ、アミノ、カルボキシ”　ｉ−６アルコキシカルボ ニル又”１−６アルコキシカルポニルー（Ｃ１，）−アルキル基により置換され ていてもよいフェニルを含む。

ここで用いられるとき用語［複素環式」は他に限定されない限シ適当には酸素、 窒素及び硫黄から選ばれた環中の４個以内のへテロ原子よりなりそして３個以内 のハロゲン、Ｃ１，アルキル、Ｃアルコキシ、ハロー（０１−６）−アルキル、 ヒト−６ ０キシ、アミン、カルボキシ”　１−６アルコキシカルゼニル。

Ｃアルコキシカルゼニル（Ｃ１−６）アルキル、アリール又バ−６ オキソ基により置換されでいても：い単−又は廊合環を含む。

基Ｂ　及びＲ１は例えばｃｌ−６アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルｉ ニル又はエトキシ力ルボニ；、ｆ表わしてもよい。

好ましくにＲ１及びＲ３に同一の基である１、０　及びＲが結合されるときそれ らは０１−６アルキレン特にメチレン又はエチレンを表わしてもＪい。Ｒ１及び ａ　３は一緒になってメチレンを表わすときフェニル環上の置換基は一〇−０Ｈ ２・０−となる、 本発明の化合物はアミン基及び／又はカルｉキシル基の両方を含んでもよくそし てそれ放水性イオンとして存在してもよく又は適当な酸又は垣基と塩全形成して もよい。

ホルムアミド基は２種の配島で存在することが出来、ごれらの−ＮＨ−ＯＨＯの 水素原子なシス−又はトランス−でありその中てシス配座が通常優勢である。

適当にｌ−ｊ　ｙａ−８−Ｃ！（Ｃ）１３＋２−、−８−Ｃ１１２−、−８−Ｃ ）１２−Ｃ！（ＯＨ２Ｑ’）＝：又は−０−ＯＪ（２−０（ｃｌ’−Ｊ２Ｑ’　 ）−Ｔア４？、　ｊコテＱ’　ｉ’ｊ水素＝　”ロゲン、ヒドロキシ、メルカプ ト、シアノ、カルぎキシ、カルボン酸エステル”　１−４アルキルオキシ、アシ ルオキシ又ケ複素埠式チオ基金表わす。

式（Ｔｉの化合物中のＹに関する好捷しい基に即ち式（Ｉｌの化合物がペニシリ ン及びセファロスポリンの誘導体であるとき−８−０（ＣＨ３）　２−及び−８ −ＯＨ２−ｃ（ＯＨ２Ｑ、）　＝Ｔある。

Ｙについて特に好ましい基は−８−０（Ｏ）Ｒ３）　２−である。

Ｙについて他に好ましい基ｆｄ−８−０）１２−ＯＺ−でありここてＺは前記で 規定した通りである。

一が容易に除去しつるカルボキシル保獲基又は製薬上許容されない塩である式中 のこれらの化合物は主としてＲ２が遊離のカルゼキシル基又はその製薬上許容し うる廖である式［）の化金物の製造の中間体として有用である。又容易に除去し うるカルヂキシＡ保す基Ｒ８内に製薬上許容しうる生体内で加水分解しうるエス テル基が含まれる。

上述から適当な抗菌的に活性な化合物は式（ＩＩ＋のそねら又はその製薬上許容 しうる塩又は生体内で加水分解しうるニスデルであることが理解されよう。

ここで１１’　、　１１′、　Ｙ及び［（７は式中について規定した通りである 。。

本発明のβ−ラクタム抗菌性化合物に製薬組底物で用いられることを１指してい る以上そｎ、らが−Ｃｆぞれ実質的に純粋な形例えば少くとも５０桑純度より適 当には少くとも７５チ純度そして好ましくは少くとも９５％純度（％にル量／垂 量規準である〕で提供さｔｑ、ることに容易に理解てれよう。化合物の不純な製 品は農薬組成物に用いられる一層純粋な形を製造するのに用いら力よう。本発明 の中間体化合物の純朋は厳密を要しないが実質的に純粋な形がβ−ラクタムリし 凶性比合物として好まれることは容易に理解されよう。好ましくは可能ならば、 何時でも本発明の化合Ｌ＋ｇＪは結晶形で得ら−れる。

適当な製薬上許容しうる生体内で加水分解しうるエステル基の例は人体で容易に 分解して元の酸又はその塩を残すものを含む。この型の適当なエステル基は部、 会式＋ｉ＋　、　（ｉｉｌ及び（１１Ｄのものをｊ　含む。

２ ここでＢ、ａは水素、メチル又はフェニルでありＲ，’Ｍ０１６アルキル、Ｃ４ −６アルコキシ又はフェニルであり：又はＲ３及びｐｂは一緒になって１個又は ２個のメトキシ基により置換されていてもよい１．２−フェニレン基全形成し： ＲＯＨメチル又はエテル基により一層されていてもよいＣ１−６アルキレン基を 表わし：Ｒｄ及ヒＲｅＨ独立シテＣ１−６アルキルヲ表ワシ：Ｂｆハ０１−６ア ルキルを表わす。適当な生体Ｐ１で加水分解しうるエステル基の例に例えばアシ ルオキシアルキル基例えばアセトキシメチル。

ピバロイルオキシメナル、ａ−アセトキンエテル及びα−ビバロイルオキシエナ ル基：アルコキシカルボニルオキシアルキル基例えばエトキシカル？ニルオキシ メナル及びα−エトキシカルボニルオキシエテル：ジアルキルアミノアルキル特 にジー低級アルキルアミノアルキル基例えばジメナルアミノメテル、ジメナルア ミノエテル、シエテルアミノメテル又はジェテルアミノエナル：フクトン基例え ばフタリジル及びジメトキシフタリジル：そして二級β−ラクタム抗生物質又は β−ラクタマーゼ阻害剤に結合したエステルを含む。

キシル保挿基はカルゼン酸のエステル誘導体を含む。誘導体は好ましくは容易に 開裂されるであろうものである。

適当なエステル形成カルボキシル基護基は通常の条件下で除去されるであろうも のである。Ｒ２に関するこれらの、基ハベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベン ゾイルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、　２，２．２−　） リクロロエチル。

２．２，２τトリソロモエチル、ｔ−ｆチル、ｔ−アミル、アリル。

ジンエニルメテル、トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシフ ェニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフルー２−イル、テトラヒドロ ピラン−２−イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、ｐ−）ルエンスルホニ ルエチル。

メトキシメチルでめるか又はシリル、スタンニル又はヂ４含有基又は式−Ｎ−Ｏ ＨＲ’（−；：中ａ’ａアリール又に複素環式である）のオキシム基である刀為 又は生体内で加水分解しうるエステル基例えば前記で規定したもの金含む。

カルボキシル基は特別の日、基に通切な普通の方法し１１えば酸−及び塩基−触 媒化加水分解によシ又は酵素的に触媒化さ′ｒＬり加水分解により又は水素化分 解により任意の上述のエステルから再生はれてもよい。

式（１１の化合物のカルボキシ基の適当な製薬上許容しうる墳は金飄塩例えばア ルミニウム、アルカリ金属塩例えばす）　ＩＪウム又はカリウム、アルカリ土類 金属塩％えはカルシウム又はマグネシウム及びアンモニウム又は置換アンモニウ ム塩例えば低級アルキルアミン例えはトリエチルアミン、ヒドロキシ−低級アル キルアミン例えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエナル 〕−アミン又ハトリス−（２〜ヒドロキシエチル）−アミン、シクロアルキルア ミン例えばジシクロヘキシルアミンとのもの、又はプロカイン、ジベンジルアミ ン。

Ｎ、Ｎ′−シペンジルエテレンジアミン、■−エフエナミン、Ｎ−エテルビイリ シン。Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、テヒドロアピエチルアミン、　Ｎ 、Ｎ’−ビスデヒドロアビエテルアミ　−ン、エチレンジアミン又はピリジン型 例えばピリジン、コリジン又はキノリンの塩基又は公知のペニシリン及びセファ ロスポリンと塩を形成するのに用いられてきた他のアミンとのものを含む、他の 適当な塩ｉ−Ｉ　ＩＪチウム及び銀塩全含む。

本発明の若干の化合物は水を含む溶媒から結晶又は再結晶をれよう。こ蛭らの揚 台水和の水か形９されよう、７本発明はその範囲内に工程例えば冴釉乾燥により 生成されるかも知れ々い行程の量の水を含む化合寂・と同様化学量論的な水和物 を含む１゜式ｔＩｌの化合物中のＱに−する適当な基はアセトキシ、社素塊式チ オ基そして窒紫金経て結合した窒素含有複素環式基金含む、。

より適当ににＱ及びＱ′はアセトキシ又は複素環式チオ基全表わす。

複素環式チオ基は適当には式 ＝Ｓ　−Ｈｅｔ により表わきれよう。

ここで「ＨｃｔＪは０１−６アルキル”　ｉ−６アルコキシ、ヒドロキシアルキ ル”　１−６アルケニル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、スルホニ ルアルキル、カルノ々モイルアルキル。

トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、（置換）アミノアルキル 及びカルボキシアルキルから選ばれた１個又は２個の基により１換又は未置侠の Ｎ、０及びＳから選ばれた１〜４個の原子を含む５又は６員の複素環式環であり 又は２個の置換基は結合して複素環式又は炭素環式の環の残基全形成してもよい 。

基「ＨｅｔＪのｆｌｌは未置換及び置換イミダゾリル、トリアゾリル９テトラゾ リル、チアゾリル、チアジアゾリル、テアトリアゾリル、オキサシリル、トリア ジニル及びオキサジアゾリルを含む。

適当な某「ｌ−１ｅｔＪ　は禾酋枦及び置換１，２．３−　）　ＩＪチアゾリル Ｌ、２．４−　）　ＩＩチアゾリルテトラゾリルニオキサゾリル：チアゾリル： 　１，３．４−オキサジアゾリル＋　１．３．４−チアジアゾリル又は１，２． ４−チアジアゾリルを含む。ｔｋｆましくは複素環式ナオ基は１−メチル−ＩＨ −テトラゾルー５−イルチオ、２−メチル−１，：３，４−テアジアゾル−５− イルチオ、ｌ−カルボキシメチ窒業を経て結合した窒素含有複葉環式基は適当に はＣ１−６アルキル、Ｃアルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１，アルケニ−６ ル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、スルホニルアルキル、カルパモ ４ルメチル、カルバモイル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロゲン、オキ ソ及びアミノアルキルから選ばれた１個又は２個の某により背伸又は未置換のピ リジニウム基であシ、又は２個の＃換基は結合して炭紫璋式環の残基全形成して もよい。

好ましくはＲ６′は置換アミノ基である。

Ｉり好ましくは置換アミン基ａ７はウレイド、アシルアミノ又はアシルウレイド 基である。

一つの適当な基Ｒ７は式（ｍｌのものである。

Ｎ）（ ここでＲ９は水素又は０１−６アルキル基でありそしてＲ！仁１個又は２個の窒 素へテロ原子を含む置換されていてもよい５−又は６−負複素塩式基でありニー 又はＲ９及びＲ１０にそｉｔらが結合している窒素原子と一緒になって１個又は ２（ＩＭの窒素へテロ原子を含む置換されていてもよい５−又は６−負複素環式 基金形敬する。

適当にはＲ９は水素である。

１０　９ ０、　又はＲ１及びＲ１０が一緒の５−又は６−貞複素環式基に関する適当な置 換基は置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ ル又はシクロアルケニル基：置換されていてもよいフェニル、オキソ：ケルキル 、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル又ｒ　ぺンジ ルにより置換ばれていてもよいヒドロキシ基：置換されていてもよいメルカプト ＾、アルキルスルホニル基：置換イミノ基；又はアルキル、アルケニル、シクロ アルキル、フェニル。

置換フェニル又はベンジル基により膓換テねていてもよいアミノ基を含む。一方 環上の２個の置換基は他の炭素環又は複素環式の璋の残基金形放してもよい。

ここでの式中の※印をつけた炭素原子は無対称であってイに合物は２杜の光学的 に活性なジアステレオ異性体として存在してもよい。一般にＤ−側鎖から製造さ れたものは最高の抗菌性活性を示しそしてそれによりＤ化合物又はＤ　Ｌ混合物 が好まれＤ化合物が特に好ましい。

式（Ｔｌ内の好ましい化合物は式（閏のペニシリン誘導体又はその製薬上許容し うる虐又に生体内で加水分解しつるエステルである。

イ ここでＲ１及びＲ３は式（１１で規定した通シであり：Ｒ１２は水素又は０１− ６アルキルでありＲ１３は１個又は２個の窒素へテロ原子を含む置換されていて もよい５−又は６−員複素環式基であり；又はＢ、″及びＢ１３はそれらが結合 している窒素原子と一緒になって１個又は２個の窒素ヘテロ原子を含む置換され ていてもよい５−又は６−勇複素環式基金形改する。

８．１３又はＥｌ１１２及びＲ，″が一緒の５−又は６−員複素環式基に関する 適当な置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロ アルケニル基、＃換きれていてもよいフェニル、オキソであるか又はアルキル、 アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル又はベンジルに より置換されていてもよいヒドロキシ基であるか又は置換されていてもよいメル カプト基、アルキルスルホニル基、置換されたイミノ基であるか又はアルキル、 アルケニル、シクロアルキル。

フェニル、置換フェニル又はベンジル基により置換されていてもよいアミ７基を 含む。一方環上の２個の置換基は他の炭素環又は複素環式の環の残基な形ダして もよい。

好ましくはｌ−１１２に水素である、 本発明内の一つの特に好ましい下位群は式（■のｆヒせΦダ又はその製薬上許容 しうる塩又は生体内で加水分解しうるエステルを１４ ここで口・１．Ｒ３及びＹは式（Ｔｌについて規定した通りでありそしてＲ１４ は水素、Ｃアルキル、＃換アルキル、アリール又は−６ アルアルキル’ｋＰわし：Ｒ１５及びＲ，１６は同−又は異って水素。

０１−６アルキル、１鼠倶アルキル、ハロゲン、アミ八ヒドロキシ又は０１−６ アルコキシであるか父はＢ　及びＲは５−又は６−−の炭素環又は初素環式塚の 残渣を形成する。

式（■の化合物中のＹに関する適当な基Ｈ−８−Ｃ（ＣＨ３）、２−及び−８− ＯＨ−０（ＣＨ２Ｏ）　＝　（ただしＱは前記で規定した通りである）である。

好ましくは式（■の化合物中のＹは−５−ｃ（ａＨ６）２−又は−８−ＯＨ２− ０（ＯＨ２Ｑ’　）　＝　（ただしＱ′は前記で規定した通りである）である。

式（■内の好ましい１１合物は式（ＶＩ）のペニシリン誘導体又にその製薬上許 容しうる順又は生体内で加水分解しうるエステルである。

ＨＯ ここでＲ，ｉ　、　Ｒ，５、Ｒ１４、、，１５及びＲ１１６は前記で知、定した 通り−７１ふみ 式（■及び式（Ｖｌ）の基Ｍ、、Ｒ，及び日、に関する過当なＣ１−６アルキル 基はメチル、エテル＋ｆＬ−及びイン−プロピル−ｆｉ−＋二級−、インー及び 三級−メチルを含む。好ましくはＲけエチルである。好ましくはａ、１５及びＲ １６は水素である。

本発明内の化合物の他の好ましい下位群は式（■）の化合物又はその製薬上許容 しうる塩又は生体内で加水分解しうるエステルである。

〒ＨＯ Ｏ２Ｈ ここでＲ，１、Ｒ，５及びＲ７は前記で規定した通りであり：Ｙ１は酸素又は硫 黄であり：そしてＱ　はアセトキシ、基−３ＨｅｌＣ式中Ｈｅｔ？″ｉ前記で規 定した通りである〕であるか又はＱ　は式ｆｉｌのここでＲ，Ｑ及びＢ、Ｉ）は 同一でも異ってもよくそしてそれぞれ水素。

０１−６アルキル”　ｉ−６アルコキシ、ヒドロキシアルキル、０１−６アルケ ニル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、スルホニルアルキル、カルバ モイルアルキル、カル／：！モイル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ノーロ ゲン及びソミノアルキルを表わすか又にＨ，Ｑ及びＲ，Ｔ）は−緒になって炭素 環の城の残基金形成する。

式（〜■）内の適当な基「ＨｅｔＪ　は置換及び未置換の１．２．３−　）リア ゾリル：　Ｌ、２．４−　）リアゾリル；テトラゾリル；オキサシリル：チアゾ リル：　１，３．４−オキサジアゾリル：　Ｌ、２．４−　）　ＩＪＩ−、）ニ ル：　１，３．４−テアシアグリル又は１，２．４−テアシアグリルを含む。好 ましくは基「５Ｔ−１ｅＪはニーメチル−ＬＨ−テトラゾルー５−イルチオ、２ −メチル−１，３，４−テアジアゾル−５−１，２，４−）　ＩＪアジン−３− イルチオである。

適当にはＨＱは水素を表わす。

適当にＢＲ，Ｐは水素、スルホニルアルキル又はカル／々モイルを衣わＬ好まし くは置換基【（、ｐは４−位にある。

退色にはＹｌは硫かである。

適当にはＹは酸紫である 好ましくは式（匍内のＲ４は式（ｊｌの下位群である。

ここでＲＦ４　、　Ｒ，１５及びＲ１１６ハ式（■について前記で規定した通り である。

本発明内の特定の化合物は下記のものそしてその製薬上許容しうる塩及び生体内 で加水分解しうるエステルを含む。

６β−ＣＤ　−２−（３，４−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェニル］　 −２−ｃ　＜　２．３−ジオキソ−４−エナルビペラクンー■−イル）カルボニ ルアミノコアセトアミド〕−６α−ホルムアミドペニシラン酸：及び ６α−ホルムアミド−６β−（Ｄ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニ ル］−２−（２，３−ｙ＃キノ−４−エテルｅ＜　ラ）シー１−イル）カルボニ ルアミノ）アセトアミド〕ヘニシラン酸。

発明による抗生化合＋ｔｌは池の抗生物質について当業界でそれ自体知られてい る技術及び方法に従って人又は家畜の薬剤における使用について任意の有利な方 法で投与のため処方されてもよ〈発明はそれ故その範囲内に本発明による抗生化 合物例えば前記の式（Ｔｌｌの化合物と製薬上許容しうる担体又は助剤よりなる 製薬組成物を含む 組成物Ｎｉ任Ｍの退歩な経路例えば経口又（仁非ポぐ口による又は局所的通用に よる投与のため処方きれてもよい。組成物は姉剤。

カプセル、Ｓ末、顆粒、トローチ、クリーム又は液状製剤例えば経口又は滅菌非 経口浴ｉｉ３又は懸濁液の形であってもよい。

経口投与用の錠剤及びカプセルに単位投与量剤型にしてもよくそして通常の助剤 例えは結合剤ｉ＋１１えはシロップ、アラビアガム、ゼラナン７ソルビトール、 トラガント又はポリビニルピロリドン：元填剤例えば乳糖、しよ糖、とうもろこ しでん粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン、錠剤用滑沢剤例えばス テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又（はシリカ：崩壊 剤例えばばれいしょでん粉：又は許容しうる湿潤剤汐Ｉえばナトリウムラウリル サルフエートヲ含んでもよい。錠剤は普辿の製薬上の実際において公知の方法に より被シされてもよい。経口用の液剤は例えば水性又は油状の懸濁液、溶液、エ マルジョン、シロップ又はエリキシルの形でもよく又（は使用前に水又は他の過 当な媒体により再生される乾燥生成物として提供さで、てもよい。この液剤は通 常の添加物例えば懸濁剤ｆｌ　エ’ｄンルビトール、メチルセルロース、クルコ ースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセル ロース、アルミニウムステアレートケル又ｎ水＄４’Ｃ食用脂肪、乳化剤例えば レシチン、ソルビタンモノオレート又はアラビアガム；非水性媒体（食用油を含 んでもよい）例えばアーモンド油、油状エステル、クリセリン、プロピレングリ コール又はエテルアルコール：保存剤例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシ ベンゾエート又はソルビン酸そしてもし所望なら（ζ通常の香料又は着色剤？含 んでもよい。

題剤は通常の座斉ｊ基剤ψ（１えはココア、Ｓター又に他のグ１１セ１ｊドを含 むだろう。

非経口投与として液状の単位投与量型が化合物及び滅菌媒体（水が好ましい）を 用いて製造される。用いられる媒体及び１度に応じて化合物に媒体中に懸濁され るか又は溶解されうる。

溶液の製造に当って化合物は適当な／々イアル又はアンプルに入れられそして密 封てれる前に注射用水に溶解されそして滅Ｉ濾過きれうる。有利には剤例えば局 所麻酔剤、保存斉１及び緩衝斉］が媒体中に溶解これうる。安定性全増大するた めに組成物は・々イアルに入れた後に凍結されそして真空下水力；除去される。

凍結乾燥した粉末は矢にノ悩アル中にも封されそして注射用水の添付したノ々イ アルが供給ＪｒＬで使用前に液体を再生してもよい。

非経口用の懸濁液は化合物が溶解ばれる代りに媒体中に懸濁されそして滅菌が濾 過により達成され得ないことを除いて実質的に同じ方法で製造される。化合物は 滅菌媒体に懸濁される前に酸化エチレンに曝すことにより滅拍されうる。有利に ＆′ｉ表面活性剤又は湿潤剤が組成物に含まれて化合物の均一な分布を助ける。

組成物は投与の方法に応じて活性物質のＯ，Ｌｖ量以上好ましくは１０〜６０重 量％を含んでもよい。組成物が投与単位物よりなるとき各巣位な好ましくは活性 成分の５０〜５００ｍ９Ｙ含むだろう。成人の治療に用いられるとき投与量は好 ましくは投与の経路及び頻度に応じて毎日１００〜１００００ｍｇ例えば毎日１ ５００■に及ぶだろう。この投与量は毎日１．５〜５０ｍｑＡ’−ｑに相当する 。

本発明による抗生化自物は発明の組成物中の単一の治療剤であるか又は他の抗生 物質及び／又はβ−ラクタマーゼ阻害剤との組合せが用いられよう。

有利には組成物は又式Ｇ１Ｄの化合物又はその製薬上許容しつる塩又はエステル よりなる。

ただＬＡはヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミン 、モノ−又はジ−ヒドロカルビル置侠アミノ。

又はモノ−又はジ−アシルアミノである。

他の有利な組成物は式σ〕のβ−ラクタマーセ阻害剤又はその製薬上許容しうる 塩又は生体内で加水分解しうるエステルとともに発明による抗生化合物よりなる 。、他の適当なβ−ラクタマーゼ阻害剤は６β−ブロモペニシラン酸及び塩及び 生体内で加水分解しうるエステルそして６β−ヨードペニシラン酸及びその塩及 び生体内で加水分解しうるエステル。

β−ラクタマーゼ阻害剤よりなる本発明のこの組成物は通常の方法で処方される 。

本発明は又治療上有効な量の本発明の抗生化合物の投与よりなる入間及び動物に ２ける細菌性感染を治療する方法を含む。

本発明の抗生化合物は広範囲のダラム陽性及びグラム陰性の細菌に対して活性で あり特にそれらは人間における呼吸器管及び尿道管の感染及び家畜の乳腺炎の治 療に有用である。本発明の抗菌的に活性な化合物の特別な有利きはβ−ラクタマ ーゼ酵紫に対するそれらの安定性であｐそしてそれらはそｒ−故β−ラクタマー セ生産函に対して有効である。

（式中任意の反応性基（は保護さねてぃてもよ（：　Ｒ，’　、　ＲζＲ７及び Ｙは式（Ｔｌについて規定した通りでるり：Ｒ１８１−１：容易に除去しうるカ ルブキシ保＝ｘ＝Ｔｈる］ の化合物をホルミル化しそして次にもし必要ならば下記の工程（１）基Ｒ１′８ を基Ｂ、′へ転換する：（１１）一つの基Ｚを異っｆｃ基Ｚへ転換する：唾　生 改物を塩に転換する のＩ種以上を行うことよシなる式（４１の化合物全製造する方法全提供する。

適当なホルミル化剤は混合無水物例えば無水ぎ酸・酢酸を含む。反応は適当には 三級塩基の存在下非プロトン性溶媒例えばジクロロメタン　クロロホルム、ジメ チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチレンホスポルアミド又はジ メチルスルホキシド中で一５０Ｃ〜３０’Ｃの範囲円の温度で実施されよう。反 応に用いられる好ましい三級塩基にピリジン型の塩基例えばピリジン、ルチジン 又はピコリンである。

式ｆＸｌ内の化合物全製造する方法は米し！ｌｉｌ特許第３．９６２，２１４号 及び英国特許第１３４８９８４号に開示されている。

式ｆＸｌ′７）ｆヒ合＠は式αＴ　）　８Ｒ，１９（式中ｙ、ｐ’、Ｒ３，ｅ７ 及び日、１８　（，１＠配で規定した通りであシそしてＲ，Ｕｏｌ、アルキル、 アリール又はベンジルである）の対応する化合物と無水アンモニア、アンモニウ ム塩又は式（Ｘｉ　）ａ”　−ＮＨ２（ＸＴＩ） （式中Ｒ，２０は除去しうる保誦基倒えばベンジルである）のアミンとを金属イ オン例えば水銀、銀、タリウム、鉛又は銅の存在下反応させそして次にもし必要 ならば任意の保護基を除去して式ｆＸｌのｆと金物を形匠させるこ七により製造 されよう。

ＦＬｉ９に関するアルキル基の適当な例はＣ１−６アルキル基例えばメチル、エ チル、ｎ−又はイン−プロピル、そしてｎ−、二級−：インー又は三級−ブチル 基全含む。

Ｒ７９に関する好ましいアルキル基はメチルである。

アリール基Ｂ　の適当な例は０１−６アルキル”　１−６アルコキシ、ハロゲン 又はニトロにより置換でれていてもよいフェニルを含む。Ｈに関する好ましいア リール基にフェニル、０−１−−又にＷ−）テルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ− 二トロフェニル％Ｋｐ−メチルフェニルヲ含ム。

反応が行われるであろう適当な溶媒（は例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ フラン、ジメチルホルムアミド、メタノール及びヘキサメチルホスホルアミドを 含む。反応は一般に不活性算囲気そして中程度及び低い温丸即ち−１（Ｈ）Ｕ〜 ３０℃で行われる。反応の経路は通常の方法例えば薄層クロマトグラフィにより 追跡されそして最適量の生収物が反応混合物中に存在するとき終了するであろう 。

上述の方法において用いられる好ましい金属イオンは水銀イオン８寸１−（に酢 酸胆二水銀の形の瓜のであふ−（式中ｓ、１．ｐ３２日、７．Ｒ１８及び日、１ ９　、前記で規定した通りでありＨａｌは塩素又は臭素である〕の対応する化合 物と無水アンモニア、アンモニウム塩又は前記で規定した式（Ｘｌｌ　）のアミ ンとを反応させそして次にもし必要ならば任意の保護基金除去して式（１）の化 合物を形成させることにより製造してもよい。式αＴｌ）の化合物は前言ヒで規 定した式（ＸＴ　）の化合物とハロゲン化剤例えば塙索又に臭素とを不活上溶媒 例えばジクロロメタン中で低温度倒えは一８０℃〜−３０℃で反応きせることに より製造してもよい。

珂Ｘ）の化合物ｔ−製造する他の方法は式（×へり１９ Ｓ二〇 （式中Ｒ，１、Ｒ，３、Ｒ，７、ａｌＢ及びＲ１９は前記で規定した通りである ）の化合物と無水アンモニア、アンモニウム塩又は前記で規定した式（ＸＩＩ） のアミンとを反応させ次にもし必要力らは任愈の保塵基を除去して式（Ｘｌの化 合物を形庁させることよりなる。

適当にはかかる反応に極端ではない温度グｌえば０℃〜６０℃普通１０Ｃ〜４０ ｉＣでそして好ましくは常温で行われる。反応に有利には非プロトン性溶媒例え ばテトラヒドロフラン又はジオキサン中で行われる。

前述された式（ｘｌの化合物全製造する方法はイミン中間体を経て進みそしてこ の中間体を経て進む他の方法は又ここに含まれる。

式（ＸＴＶ）の化合物は前記で規定した式（ＸＩ）の化合物の酸イヒに１９製造 されてよい。この酸化は有利には通常の方法例えば過酸例えば過酢酸又は徂−ク ロロ過安息香酸を用い適当には常温又は低い温度で行われてよい。このスル水酸 化に関する適当な溶媒は酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサ ン及びテトラヒドロフランヲ含ム。

基Ｒ？０に１築するさ当な保護えの例に開裂して−へ■］−全提生するとして当 業者に公知のものを含む。シリル基例えばトリメチルシリル、三級ブチルジメチ ルシリル及びトリーインプロピルシリルが挙げらルる。好ましい保護基はセリウ ムアンモニウムニトレートにより除去されうる（ｐ−メトキシメトキシ）フェニ ルである。興味のある他の保護基はメタノール分解により開裂されうるもの例え ば−ｃ（ｃｏ２Ｒ，）＝ｏ（この部分は一〇（００２Ｒ，）−Ｃ（ＣＸｊ５）２ 　型の基から誘導されてもよい）を含む　他の適尚な保護基は過硫酸カリウムに よｐ除去されうる４−ニトロ−ベンジル及び２．４−ジメトキシベンジルを含む 。

式において示されているのに加えて仇黄原子ｋｇむ式（Ｘりの化合物の酸化は迫 力ａの硫貢原子を酸化してもよく従って形成されたスルホキシド又はヌルボンを 還元して対応するスルヒトにするのが必要であろう。

好ましくけ式（刈１）の１１合物中のＹ　７４　Ｚが前記で却定した通りである 一〇−Ｃ）（２−ｃＺ−Ｔある。

上述の方法の原料側」ち式（ＸＩ）の１１合物は式（ＸＶ）の化合物の通常の条 件下のアシル化により製造されよう。

ここで１（、ｈ　及び）′はＡｊＪ記でＲ６定した通りである、式（ＸＶ）の化 合＠け７α−置換−チオセファロスポリン及び６α−置換−チオペニシリンの製 造に公知の方法にＵ（ｆＪ、した又は公知の方法により製造されよう。

式（ＸＶ）　の化合物＋ｒｉ適当にはスヶーム１に示これた如くシッフの塩基誘 導体から製造されよう１、 式（￥Ｖ）の化合物はアミン化合物（Ｎと式Ａｒ−Ｃｌ−１０（式中Ａｒはアリ ール基である）のアルデヒドとを反応はせてシック塩基（Ｂ）を杉皮することに より製造される。シッフ塩基（Ｂ）は塩基と反応してアニオン全形成しそれを式 ％式％ のチオスルホナート又は式 １９８０１ の塩ｆヒスルフェニル（式中Ｂ、″は前記で規定した通りである）により処理し て式（Ｃ１の化合物を与える。シッフ塩基の酸性加水分等は式（ＸＶ）のβ−ア ミン化合物を与える。

式（ＸＶ）の化合物は文武ＣＸＭ） （式中Ｒ及びＲは前記で規定した通りである〕のチオオキシムｆヒ合物とトリ（ アルキル）ホスフィン又はトリ（アリ−ノリホスフィンと全反応させ次に酸触媒 例えばシリカゲルによる処理により製造されよう。方法は米国特許第４．１１９ ，７７８号及びＪ、Ａｍｅｒ、　Ｏｈｅｍ　、　Ｓｏｃ、１９８０．１０２．１ ６９０　に記載されている通りである。

式■■及び−〕内の化合物は又米国特許第３，９６２，２１４号に開示された方 法又はその適切な修飾により製造されよう。

式（１１のｆと合物は文武（Ｘｌ’ｌｌ）５ （ｉｈＴ。

Ｈ （式中アミノ基はアシル化全生ぜしめる基により置換はれていてもよくぞしてＲ ”ｌ／ｉ上述の式ＦＴ＋について前記で規定した辿りである〕の化合物と式（■ （式中１’？、、Ｒご及びＲ７は式（ｒ）について規定した通かであ勺そしてそ の中の任意の反応性基〔保画さ７１．ていてもよい）の酸のへ・−アシル化誘導 体と全反応させ次にもし必要がらば下記の工程１）任うのカルボキシル保証基Ｒ ２會除去する。

１１）化１１＠上の任意の保護基金除去する：１１りさらに側鎖基全誘纒体とす る： １■〕一つの基Ｚを異った基Ｚへ転換するＶ）生成物をその塩又は生体内で加水 分解しうるエステルへ転換する： の１種以上全実施することにより製造されよう。

アシル化を生ぜしめそして式（Ｘ’ｔ’［）の原料のアミノ基上に存アルキル錫 基例えばトリ＝ｙ＋、−ブナル錫１式−Ｐ−Ｒ’Ｒｂ（式中Ｒ，ａ　（ａ、アル キル、ハロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ア リール、アルアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルア ルキルオキシ又はジアルキルアミノ基でありＲｂはＲｌａと同一か又はハロゲン であるヵ・又はＨ，ａ及びＲｌｂは一緒になって環を形成する〕の基全含み、適 当なかかる燐の基は−Ｐ（ＯＣ２Ｈ５）２．−Ｐ（Ｃ２Ｈ５）２゜カルボキシル 基は特定の８２基に対して適切な普通の方法例えば酸−及び塩基−触媒化加水分 解により又は酵素的に触媒化された加水分解により又は水素化分解により上述の 任意のエステルから再生されてもよい、。

式α■ン甲の４−０（’２Ｒ２ｖこ関する適呉なカルｉキンル保謄訝碑体は式（ Ｔｌに関して前述したカルボン酸の塩及びエステル誘導用いられる。反応性誘導 体の選択は勿論咳の置換基のｆヒ学的々性質により影響されよう。

適当なヘーアシル化誘導体は酸ハロゲン化物好ましくは酸塩化物又は臭化物金倉 む。酸ハロゲン化物によるアシル化は酸結合剤例えば三級アミン（例えばトリエ チルアミン、ピリジン又はジメチルアニリン〕、無機の塩基〔例えば炭酸カルシ ウム又は重炭酸す）　ＩＪウム〕又はオキシラン〔それらはアシル化反応中に遊 離されるハロゲン化水素全結合する〕の存在下で行われよう。オキシランは好ま しくＶｉ（０１，）　−１，２−アルキレンオキシド例えば酸化エチレン又は酸 化プロピレンである。酸ハロゲン化物を用いるアシル化反応は水性又は非水性媒 体例えば水。

アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジメナル ホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン又は それらの混合物中で−５０Ｃ〜＋５０℃好ましくは一２０’Ｃ〜＋２０℃の範囲 の温度で行われよう。一方反応は水と不混和性の溶媒特に脂肪族エステル又はケ トン例えばメチルインブチルケトン又は酢酸ブチルの不安定なエマルジョン中で 行われてもよい。

酸ハロゲン化物は酸α■〕又はその塩とハロゲン化（例えば塩素化又は臭素化〕 剤例えば五塩化燐、塩化チオニル又は塩化オキザリルとの反応により製造されて もよい。

一方酸（ＸＶＩｌ［）のＮ−アシル化誘導体は対称又は混合無水物でもよい。適 当な混合無水！Ｐ８！ｌは無水アルコキシぎ酸又は例えば炭酸モノエステル、ト リメチル酢酸、チオ酢酸、ジフェニル酢酸。

安息香酸、燐の酸（例えば燐酸又は亜ｇｌ酸）又は脂肪族又は芳香族のスルホン 峡（例えばｐ−）ルエンスルホン酸）との無水物である。対称無水物が用いられ るとき反応は触媒として２，６−ルチジンの存在下で行われよう 一二トロフェノール、ｚ、４−０ニトロフェノール、チオフェノール、ハロフェ ノール（五塩化フェノールを含む）、モノメトロキシキノリン：又はアミドｆ１ １えばＮ−アシルサッカリン、Ｎド：又は＃（Ｍ）とオキシムとの反応によシ製 造されたアルキリデンイミノエステルとのエステルである。

酸α■）の他の反応性Ｎ−アシル化誘導体は縮合剤例えばカアルコキシカルｉニ ルー２−アルコキシ−１，２−；ヒドロギノリン例えばき−エトキシカルボニル −２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンとのその場の反応にニジ形成される 反応性中間体？含む。他の縮合剤はルイス叡（例えばＢＢｒ３−０６１−１６） 　：又は燐酸縮合剤例えばジエテルホヌホリルシアニドを含む。縮合反応は８捷 しくに有機の反応媒体例えば塩化メチレン、ジメチルホルムアミＦ、アセトニト リル、アルコール、ペンペン、ジオキサン又はテトラヒドロフラン中で行われる 。

好ましくは式α■）の酸は式αＴＸ）の酸である、９ Ｈ ここでａ　１　、　Ｅ？、５　、　Ｒ，９及び０１′。は前記で規定した通りで ありそれにより前記で規定した式（Ｉｌの基Ｒτ有する化合物全与える。

好ましくは式α■）のＹは−５−Ｃ（ＣＨ６３２−であり式α■）の酸は式（Ｘ Ｘ）の酸である。

ここでＲ１、，３、Ｒ１２及び８．′３は前駅で紐定した辿りでありそれにより 前記で規定した式Ｇ’ｌ）の化合？／ｉを与える。

八（Ｉｔの化合物に又適当には式（ＸＸＩ　）（７Ｈ０ （式中ｓ、１　、　Ｒ３，Ｒ２、Ｒ，８及びｎｅｔ前記で規定した通りでありそ してα−アミノ基はアシル化金生せしめる基により置換されていてもよくそして 任意の反応基は保護テれていてもよい）の化合物と式（窟■） Ｏ２Ｈ 囃 （式中Ｒ及びＲ１０は前記で規定した通りでありそして任意の反応性基は保獲さ れていてもよい〕の酸のＮ−アシル化誘導体と全反応させそして次にもし必要な らば下記の工程ｉ）任意のカルボキシル保護基Ｒ２を除去する：ｉＨ側釧上の任 意の保護基金除去する：１１１）一つの基Ｚｉ異った基Ｚへ転換する：ＩＶυ生 成りをその廖又は生体内で７ＩＩ］水分解しつるエステルに転換する： の１種以上を行うことにより製造されるだろう。

前記で規定した式ｔ■ｌの化合物は好ましくは式（ＸＸｉｌ）（式中α−アミノ 基はアシル化を生ぜしめる基により置換きれていてもよくそして任意の反応性基 に保護されていてもよくＢ、ｔ、Ｒ２及びＲ３に前記で規定した通りである〕の 化合物と式（） （） （式中Ｒ，及びＲ，１３は＠記の式（ＩＶ）について規定した通りであり任意の 反応性基は保腹されてもよい）の酸のへ−アシル化誘導体と全反応させ次にもし 必要ならば下記の工程１）任意のカルボキシル保護基Ｒ，２ｔ、除去する：１１ 〕側鎖基の任意の保護基金除去する：１１１）生成物をその塩又は生体内で加水 分解しうるエステルに転換する： の工種以上を行うことにより製造される。

ここの式（ＸＸＴ）のｆじ合物は式■■）の化合物と式αＷ）と全反応させ次に 保護基Ｒ５″を除去することにより製造されよう。

適当なアミン保護基Ｒ１″はアルコキシカルボニル基例えば４−ニトロペンジル オキシカルヂニル及びトリクロロエチルオキシカルボニルを含む。

とりわけ前記で規定した式（ＩＶ）の化合物の中間体であるここの式α■〕のｆ ヒ合物は式（ＸＸＶＩ）ＨＯ （式中Ｂ・２は前記で規定した通りである）の化合物と前記で規定前記で規定し た式α■〕の中間体化合物は適当には丈α■〕（式中Ｂ１８　、　Ｒ２ｉ　及び Ｙは前記で規定した通りである）の化合物をホルミル化し次に保護基ｎ２１　金 除去しそしてもし必要ならば基Ｂ、全基Ｒ１へ転換することにより製造されよう 。

適当なホルミル化剤及び反応条件は前記で規定した通りである。

式（ＸＸＸ）の化合物中のＹが−８−０（ＯＨ３）２−のとき方法は前述の式（ Ｘ’ＸＶＩ）のｆヒ合物全生成する。

式（ＸＸＸＩ） ＣＩ−Ｔ。

（式中Ｙ及び「ＨｅｔＪは式（ν１）に関して前記で規定した通りでありＲ，１ 、Ｒ５２、Ｒ，３及びＲ，′は式（Ｔｌについて前記で規定した通りである〕の 本発明内の化合物の下位群は適当には式（ＸＸＸＩＩ）り任意の反応性基は保饅 さ几てもよくぞして１（に脱離基である）の化合物と式 のチオールと−ｔ　ｅ、２２がアシルオキシ基のとき一００２Ｒ２は遊離の酸の 型又はその塩でなけｎばならないという条件下で反応きせることにより製造きれ よう。

適当な脱離基Ｒ２２は・・ロゲン例えばよう素又は臭素又はアシルオキシ基倒え はアセチルオキシ基を含む。

チオールＨｅｔ　ＳＲは遊離の化合物又はアルカリ金属例えばナトリウム又はカ リウムとの塩として反応させられよう。この反応に望むならば溶媒中で行われる 。例えば水又は原料ｆヒ合物に不活性な有機溶媒例えばジメチルホルムアミド、 ジメチルアセトアミド１．）オキサン、アセトン、アルコール、１．２−ジクロ ロエタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はテトラヒドロフラン又（ ：ｉそれらの混合物が用いられうる。反応温度及び時間は他の要素の中で用いら れる原料化合物及び溶媒に依存するが一般に反応は数時間から数日の選択された 時間０か゛ら１００℃の範囲内の選択された温度で行われる１反応は望ましくは 、８３〜７の間で行われる。

チオ化合物の酸化を防ぐために反応全不活性気体状雰囲気例えば窒素竿体中で行 うのが有利である。

式■淵） （ＸＸ）濁） （式中Ｒ１，Ｒ，’　、　Ｒ，３，Ｒ，’　、　Ｒ，ｐ、　Ｒ，ｑ及びＹｌ　は 前記で規定した通りである）の本発明内の化合物の下位群は適当には前記で規定 した式α豆旧　の化合物と適切に置換されたピリジンと全反応させることにより 製造されよう。

適当にはピリジンとの反応は極性溶媒例えば水中でしかも触媒例えばアルカリ金 属チオシアナート又はアルカリ金属ノ・ロゲン化物例えばよう化す）　ＩＪウム の存在下で行われる。

本発明の抗生化合物はイー・コ’Ｊ　（Ｅ、ｃｏｌｉ　）例えばＥＳ　Ｓ。

ＪＴ４．ＪＴ４２５及びＮＣ！ＴＯＬＯ４１８：シュードモナス・エスピービー 　（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　Ｓｐｐ、、）例えばシュードモナス・エルギノー ザ（Ｐｓ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）例えば１０６６２及びグルグレイシュ（Ｄａ ｌｇｌｅｉｓｈ　）　：セラチア・マルセセンス（５ｅｒｒａＬｉａ、ｍａｒｃ ｅｓｃｅｎｓ）０８３２：クレブシェラ・エロゲネス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　 ａｅｒｏｇｅｎｅｓ　）Ａ：エンテロバクタ−・クロアカニ（ＥｎＬｅｒｏｂａ ｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ　）Ｎ１：ピー・ミラビリス（Ｐ、ｍ１ｒａｂｉ１ｉ ｓ）例えばＣ９７７及び８８９：ビー・モルガニイ（Ｐ、ｍｏｒｇａ旧里）；ビ ー・レットゲリ（Ｐ。

ｒｅｔ　ｔｇｅｒｉ　）　：ビー・ズブチリス（Ｂ、５ｕｂｔｉｌｉｓ）　：　 スタヒロコツカス・アウレウス（５ｔａｐｈ、　ａｕｒｅｕｓ　）　例えばオッ クスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ）及びラッセル（Ｒｕｓａｅｌ　Ｉ）　：　エヌ・ カタルノ１リス（Ｎ。

ｃａｔａｒｒｈａｌ　ｉｓ）　１５０２　：ストレプトコツカス・フェカリス（ Ｓｔｒｅｐ。

ｆａｅｃａｌ　ｉｓ）　１　：β−溶血性ストレフ−トコツカス（Ｓｔｒｅｐｌ ＯＮＩＯ’ｅ含む広い範囲のグラム陰性及びダラム陽性菌に対して活性である。

　下記の実施例中に含まれるＭＩＯデータは本発明の化合物の活性の代表例であ る。

下記の実施例は本発明の化合物のＭ造及び用途を説明する。

実施例　１ ６β−［Ｄ−２−（３，４−ビス（エトキシカルブニルオキシ）フェニル）−２ −［ｚ、３−ジオキソ−４−エテルビ啄うジンーｌ−イル］カル？ニルアミノ〕 アセトアミド〕−６α−ホルムアミドペニシラン酸ナトリウム塩 （ａｔ　ＤＬ−２−Ｃ３，４−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェニル）− ２−［（２，３−Ｘ）オキソ−４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニルア ミノ〕酢酸 水（５０ｉｌ）中のＤＬ−２−（３，４−ジヒドロキシ７　工＝ル）　−２−（ １，３−ジオキシ−４−エナルビペラジンーエーイル）カルボニルアミ刈酢＞（ ３，５１＆　：　１０ｍモル）ｉ、Ｈ７，５への１０％水性水酸化ナトリウムの 添力［により溶解した。アセトン（５０πｉ）を加えそして混合物をエチルクロ ロホルメート（１３９９：２９．ｍモルノにより室温で処理した。必要ならば、 Ｈを飽和した水性炭酸水素す）　ＩＪウム溶液の添加によシフ、０〜７５の間に 維持しｆｃ、１−．５時間後、Ｈに７．５で一定してお、９５　Ｍ塩酸を加えて 、Ｈ６，５とした。アセトン全滅圧下除去しそして残渣をエーテル（５０πｉ） で洗いそして酢酸エチル（５０ｄ）の層により覆った。

混合物の　Ｈ全５Ｍ塩酸の添加により　Ｈ２へ調節し相を分けた。

ｐ 水性相全酢酸エチル（５０ｍＪ）により抽出し抽出物を合せ水（５０πｉ）飽和 塩水（２５ｍＡ）により洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し滅圧下蒸晃乾同ばゼ て白色の爪として衣匙化＠吻（４，４３Ｐ。

８９％）を稈だ。

ν　（ＯＨＣＡ３）　３６ｔ）Ｏ−２４００，１７６０、１７１０、１６８２， １２５０、及びａｘ １２１０ｗ−１；　δ〔（ＣＤ３ン２００）１．０叶１．５７　（９Ｈ，ｒｎ　 、０Ｈ３ｓ　）、３．２０−４．６ｔ）（１０）］、ｍ　、ＯＨ２’　ｓ　）　 、　５．６６（ＩＨ，ｄ　、Ｊ７１１ｚ　、ＣＨ）　、　７．５６（３Ｈ，ｂｒ Ｓ、芳香族）　＝　９．００　（１Ｂ、　ｂ　ｒ　’ｓ、（３０２Ｈ）　−ｉｏ 、ｔ５（ＩＨｌｄ−Ｊ　７Ｈ２、ＮＨ）。

キシンフェニル）−２−［（２，３−ジオキソ−４−エチルピペラジン−１−イ ル〕カルボニルアミノ〕−６α−ホルムアミドベニシラナート ベンジル６α−ホルムアミド−６β−（２，２，２−）　ＩＪジクロロトキシカ ルボニルアミノ）ペニシラン酸）　（１，３１９，２，５Ｆ７１モル）全室温で テトラヒドロンラン（１００ｒｎｔつ中に溶解しセしてＭ燐酸二水素カリウム（ ２５ｍＡ　）次に餞洗談亜鉛金４（５Ｆ）により処理した。混合物の得られた　 Ｈに３．５でありそして必要ならば５Ｍ塩酸の添加により４．５以下に保った。

薄層クロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル）が原料が残っていないことを 示したとき（普通１時間）混合物全濾過し不溶物を酢酸エテル（１＋ＴＯｍｌ　 ）及び水（５０ｍＪ）により洗った。ろ液中の相を分離し水性相をさらに酢酸エ チルＣＬＯＯｍｌ）により抽出し抽出物を合せ水（５０πｉ）飽和塩水（２５ｍ Ａ’）によシ洗い無水硫酸マグネシウムによシ乾燥し減圧下蒸発乾固して黄色の 泡としてベンジル６β−アミノ−６α−ホルムアミドベニシラナートを得た。こ れをテトラヒドロフラン（１０ｍ）に丙溶解しそしてＮ、Ｎ’−ジシクロへキシ ルカル７ｙジイミド（０，６９、２，９ｍモル）により処理し次にテトラヒドロ フラン（ＩＱ！！！り中のＤＬ−２−（３，４−ビス（エトキシカルボニルオキ シ）フェニル）−２−［（２，３−−、：’オキソ−４−エテルピペラジン−１ −イル）カルボニルアミノ）酢＋１（１，２４ｆｉ’　；　２．５ｍモル〕を０ ５時間かけて加えた。それを室温で１８時間攪拌し仄に濾過し減圧上暴発乾固し た。酢酸エテルにより溶離するシリカゲル６０（＜２３０メツシユＡＳＴＩｌｖ ｌ）Ｈ７）クロマトグラフィにより白色の泡として表題化合物及びそのＬ−ジア ステレオ異性体（合計１．３６ｒ、６６％）を得それからＤ−ジアステレオ異性 体を白色固体として酢酸エテル／エタノールの結晶化により分離した。

〔α）Ａ０＋　１４０．０　’（ｃ　１．０４．０ＨＯ１３）　ニジｍ３Ｘ（Ｋ Ｂｒ）　３２８０，１７７０゜１７１０ｓｈ、　１６７５．１５００．１３６８ ．１２５０．１１８５！−１ｎ、δ［（ＣＤ３）２Ｃｏ）０９８及び１．２３（ ６１］、２ｓ、　２−Ｃｌコ３’　Ｓ　）−１，１６（３Ｈ２ｔ−Ｊ　７Ｈｚ　 、。

Ｎ０Ｈ２０Ｈ３）、　１．３０（６１−１，ｔ、Ｊ　８Ｈｚ、　２０Ｈ３０Ｈ２ ０００２’Ｓ）、３．４８（２ｆ４−　ｑ−Ｊ　７Ｈｚ−Ｎ（ＥＩ％ＯＨｓ　） 、３，６０３．８８及び３．８９−４．１１　（４Ｈ。

２ｍ、　Ｎ０Ｈ２０１−］２Ｎ）、　４２６　（４Ｈ，ｑ、　Ｊ　８）１ｚ、　 ２０Ｈ３０００２’　Ｓ）、　４３９（ＩＨ，ｓ　、３−Ｈ）、　５．１８　（ ２Ｈ，Ｓ、　ａＨ２ｐｈ　）　、５．５８　（ＬＨ，ｓ、　５−Ｈ）−５，６４ （ＩＨ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ、　Ｎ０ＨＯＯ）、７，２４７．６６（８Ｈ１ｍ、芳 香族）。

８．１６（ＬＨ，Ｓ＋　０ＨＯ）＝　８．２３及び８．８８（２Ｈ，２ｂｒ　ｓ 、　２ＮＨ’ｓ　）、　１０．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　７ｌ−１ｚ、ＮＨ０ＨＯＯ ）。

（Ｃ）６β−（Ｄ−２−［３，４−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェニル ）−２−［（２，３−ジオキソ−４−エチルピペラジン−１−イル〕カルゼニル アミノ〕アセトアミド〕−６α−ホルムアミドペニシラン酸ナトリウム塩 ベンジル６β−ＣＤ−２−４３，４−ビス（エトキシカルゼニルオキシ〕フェニ ル）−２−（（２，３−ジオキソ　−４−エテルピペラジン−１−イル）カルボ ニルアミノコアセトアミド〕−６α−ホルムアミドベニンラナー）（５７０１％ ’：０．７ｍモル）　全完了する迄（約１時間）テトラヒドロフラン（２５ｍＡ ）中で木炭上１０％パラジウムにより水素化した。次に触媒？炉去しテトラヒド ロフラン（ｔＱｉ）により洗滌した。ろ液ｒ４−メチルペンタンー２＝オン（０ ，３７ｍ１ｊ：０．７ｍモル）中の１８７Ｍナトリウム　２−エテルヘキサノエ ートによりｆｉｌ理しエーテル（１００ｍＡ）ｙ加えた。

沈でん物を濾過により集めエーテルにより洗い減圧乾燥した。

Ｃ＋７０ｍ９．９０％）　；　ｖ　（ＫＢｒ）３７００−２６０ｆ）、　１７７ ０．１７１２．１６７８゜１６０８、１５０３．１３９２．１３７０．１２５５ 及び１工９０Ｌ：Ｉｎ、δ〔Ｄ２０〕０８９及び］、、２６　（６＋］、２ｓ− ２０Ｈ５’　ｓ　）　、１．１７　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ　８Ｈｚ、Ｎ０Ｈ２Ｇ！ （５）　−１、，３２（６Ｈ１ｔ　−Ｊ　８Ｈｚ−２０Ｈ３０Ｈ２Ｃ）’　Ｓ　 ）、３．４９　（２１４ｑ、閏８ＨｚＮＣす２ｃＨ３）、０す。Ｎ、　）、　３ ．９８（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　８１〜ｂ、　Ｎ０Ｈ２０１（２Ｎ）　−４，０６ｓ、 ５−Ｈ）、　５．５９（ＬＨ，Ｓ＋　ＯＨ）、　７．３７−７．５８（３Ｈ，ｍ 、芳香族〕。

８．１２　（Ｌ　Ｈ，ｓ　、　ＯＨＯ）　：ツロデウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔ ｅｕｓ　ｍ１ｒａ−ｂｉｌｉｓ　）　８８９に対するＭＩＯは０．０５　μ９　 ／ｍｉである。

実施例　２ ナトリウム６α−ホルムアミド−６β−ＣＤ−２−Ｃ３，４−（メチレンジオキ シ）フェニル）−２−（２，３−ジオキシ−４−エチルピペラジン−１−イルカ ルゼニルアミノ）アセトアミド〕ヘニシラナートアミノ）アセトアミド〕ペニン ラナートジクロロメタン（２５ｉｅ）中のヘニ・ジル６β−アミノ−６α−（メ テルナオ〕ベニシラナート（３，５２９，１０ｍモル）及びＮ、Ｎ’−ジシクロ へキシル力ルホジイミド（２，２７５’、ｌ１ｍモル）の溶液を攪拌し０〜５℃ に冷却しアセトン（４０駐〕中の２−　Ｃ３，４−（メチレンジオキシ）フェニ ル〕−２−＜４−ニトロベンジルオキシ′カルボニルアミノ〕ｍｌ鍍（３，７４ ｒ・ＬＯｍモルン　の溶液により滴下しつつ処理した。反応混合物を次に５５時 曲室温で攪拌し漣過し減圧蒸発はせそして残置をジクロロメタン（６０ｍ１）に 溶解した。この溶液を希塩酸Ｃ３０ｍ１）、重炭酸す）　ＩＪウム溶液ＣＬＭ、 ３０ｍ１）　そして塩水＜、３Ｏ＝＞により洗滌し乾燥しそして減圧蒸発して黄 色の泡を得た。これを溶静剤としてシクロヘキサン中２０〜２５％酢酸エチルを 用いるシリカゲル６０　（＜２３０メツシユＡＳＴ八・１）のクロマトグラフィ にか：すて表瞑化合物　（４２２２，６０％）を伜た。

δＣ（ＣＤ３　）２００：１１．２０−１．６０　（６ＴＬ　ｍ＋　２ｘＣ＋４ ３　）、　２．りＯ及び２．２７　（：３Ｈ。

２Ｓ、５ＯＨ３）−４，３３及び４．４０　（ＩＦ−１，２ｓ、　３−Ｈ）、　 ！５１０　（４Ｈ，ｓ、　２ｘＯＨ２）。

５３０−５．６０（２１４，ｍ、　５−Ｈ及びαＩ（）　、５．８３（２Ｆ−］ 、　ｓ−００Ｈ２−０）。

６５３−７．１６　（３）］、　ｍ、芳香族）　、　７．２３　（５Ｈ，Ｓ、ベ ンジルエステル芳香族）。

７３４及び７．５０　（２Ｈ，２ｓ　、パートＡＡ’　ＢＢ’　、　ＰＮＢ芳曹 ゛族）　、７．６３（Ｌ）ＬＳ、アミド）、７．９２及び８．０８　（２８，２ ｓ、）”−トＡＡ′ＢＢ’　ＰＮＢ芳香族）。

８．４７　（ｉＨ，ａ　、アミド〕。

（ｂｌ　ベンジル６α−ホルムアミド−６β−［２−（３４−メチレンジオキシ フェニル）−２−（４−ニトロペンジルオキシカルヂニルアミノ）アセトアミド 〕ベニシラナート アルゴン下−４０℃のＩ）１〜４　Ｆ　Ｃ，２５ｖｄつ中のベンジル６α−メナ ルテオ−６β−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（４−ニト ロベンジルオキ７カルボニ）ｖアミノ〕アセトアミド〕ベニシラナート（４，０ ３？　、　５．７ｍモル〕を酢改纂二ノｊ（銀（１８２Ｌ５．７ｍモル）（（よ り処理し直ｐ　Ｄ　Ｉ〜ｌ　Ｆ　（４，７ｍｂ　）　甲の無水アンモニア（０， １１６ｆ−６，８ｍモル）の溶液により処理した。混合ぞを放置して蚕温とし次 に１時曲づ丘押した。−過振溶液を酸１波エチル（１００ｍのによシ希釈し水及 び塩水により洗滌しｎ１ｒ虚マグネシウムにより乾燥し濾過しそして減圧蒸発さ せてオレンジ色の泡（３，８Ｓ’、９８％）を得た。　この泡全乾燥ジクロロメ タンＣ４０ｍ１）中に溶解し０しに冷却しそしてピリジン（４，５ｍｌ　、　５ ６ｍモル）ぞして無水酢歳・ざ峨（２，２Ｍ、２８ｍモル〕により、１幀次処理 した。反応混合物全希塩酸（２Ｘ５０＃ｉＣ′）、水（５０〜ｂ）及び１水Ｃ５ ０ｍ１）により洗滌する前に１騎時間室温でろ・拌した。それを硫酸マグネシウ ムにより乾燥し濾過しそして減圧蒸発してオレンジ色の泡（３，５９）を得た。

これを溶離液としてシクロヘキサン中４０〜５０チ酢酸エテルを用いるシリカゲ ル６０　（（２３０メツシュＡＳＴＭ）のクロマトグラフィにかけてその２種の 分離した異性体の形として表か化合物全得た。Ｌ−異性体（１，１＋　６９　ｙ 　。

２７％）及びＤ−異性体（０，９６６ｒ　、　２４％）。

δ（（ＣＤ３）　２Ｃｏ）（Ｄ−４性体）、　１（）０−１．４０（６８，ｍ、 　２ｘＣＨ３）、　４．４３（ＩＴ−１，ｓ、　３−Ｈ）、　５．１０及び５． １５　（４Ｈ１２３，２ＸＯＨ２）−５，４０５，７３（２Ｈ，ｍ、　５−）］ 及びαＨ）　、５．８７　（２１−ｉ、　ｓ　−ＯＣＨ２０）　、６．５３−７ ．１６　（３Ｈ，ｍ、芳香族）　、　７．２７　（５Ｈ，ｓ　、ベンジルエステ ル芳香族）。

７．３６及び７．５２（２Ｈ，２ｓ、）”　）　ＡＡ、’　Ｉ（ｒ（’　ＤＮＢ 芳香族）、７．６５（ＬＨ，ｓ、アミド）　、８．７８　（１１４，ブロード＋ Ｓ−アミド）。

キシ）フェニルク耐２−アミノアセトアミド〕ヘニシラン酎ベンジル６α−ホル ムアミド−６β−［：Ｉ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル〕− ２”（４−ニトロベンジルオキシ１３６ｍモル→ｆ　ＴＨＦ（２５ｍｙ）　に溶 解しそして溶液が殆んどにごろ造水を加え次に不活性雰囲気中で木炭上の１０％ パラジウム（０，９６ｒ）ｉ加えた。この混合物全２時間水素化し触媒を炉去し そしてＴ　Ｔｉ　Ｆ　’ｉ減減圧線除去た。水溶液を次に酢酸エテル（２Ｘ２５ ｎｅ）及びエーテル（２５ｄ）により洗滌しそして俤結乾燥して灰色がかった白 色の粉末としてｆ、Ｓシ化合物（０，４５７ｙ。

７７％〕全得た。

シｍａ、Ｃ（ＫＢｒディスク）３４１０．３１９１．２９８５．１７７２．１６ ｇ４．１６０９゜１５０１，１２５ｋｍ’　：δ（Ｄ２０）０．９６及び１．３ ５　（６）１．２３．２ＸｃＨ３）。

４４８（ＩＨ，ｓ、　３−Ｈ）、　５．０８（ＬＨ，ｓ、　α−Ｈ）　、　５． ６３（ＩＩ−１，ｓ、　５−Ｈ）　。

６、ＯＬ　（２ｈ、　ｓ、　０−　Ｃｌ−１２−０）　、　６．８５−７．２＋ ）　（３Ｒｍ、芳香族）、８．１４（ＬＨ，ｓ、０ｒ（Ｏ）。

水Ｃ２５ｍ１）中の６ａ−＊ルＡ７ミドー６β−ＣＤ　−２−［：　３．４−（ メチレンジオキシ）フェニルクー２−アミノアセトアミド〕ペニシラン酸（０， ３９７ｙ、０．９１ｍモ＃）’ｒ７セ）ン（８ｍｌ）　中ノ２．３−ジオキソ− ４−エチルピペラジン−１−イルカルボニルクロｉ　Ｆ　（０，Ｚ２３ｆ、　１ ．ｔ）９ｍモル）の溶液にょ多処理しその間、Ｉ−１ケア〜７２に保った。溶液 金欠にこの　ｒ］τ工時開時間攪拌酸エテル（２０ｎｌ）により洗い、）ｌ　２ ．５．へ酸性にしそして酢酸エチル（４Ｘ３０７＋句により抽出した。合せた有 機の抽出物全備酸マグネシウムにより乾燥し濾過しそして減圧蒸発させて淡いピ ンク色の固体として遊離・浚（０，４３９９）２捧だ、これをアセトン（４＋＋ ＋ｌ）に溶解し　４−メチルペンクン−２−オン中のナトリウム２−エチルヘキ サノニー）　（１，８５Ｎ、０．３８ｍ）により処理した。沈でんしたナトリウ ム塩ｔ［’去しアセトン次にジエチルエーテルにエリ洗滌し次に減圧上乾燥して 白色の粉末として表題化合物Ｃ０，４３６９，’７７％）を得た。

Ｉ７ｍａｘ（ＫＢｒディスク）　３４３１．１７７１．１７１Ｌ　Ｌ６７６、１ ６０９．１５０１゜１４８７、１３９７．１３６８．　■２４４．１１９０α　 、δ（Ｄ２０）０．９６及び１３０（６Ｈ０２ｓ、　ｇｅｍジメチル）、１．２ ０（３Ｈ，ｔ、Ｊ　７．５ｌ−Ｔｚ、ＯＨ）、３．５１−　６ （２Ｈ，Ｑ、Ｊ、７．５Ｈｚ　、ｃＨ２）、　３．６７及び３．９７　（４Ｈ， ２ｍ、　２ｘＣ）１２　Ｌ４．１７＋Ｉｆ（、ｓ、３−Ｈ）−５，３６ＬＨ：、 ｓ、ａ−Ｈ）、５．５９（ＩＨ，ｓ、５−Ｔ−Ｔ）５．９７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　 ＩＨｚ、　０−ＣＨ２−０）、６．８８（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　７．５Ｈｚ芳香族６ −Ｈ）、６．９６−７．０５（２Ｈ９ｍ、芳香族２及び５　Ｈｌ−８，１２（Ｉ Ｈ，ｓ。

０）Ｔｏ）（天測値：　ＭＨ、６２７、１５０９，０２５Ｈ２ＢＩ’＋６Ｎａ０ １ｏＳとしてｍ／ｚ　６２７．１４８５　）。プロプウス・ミラビ１１ス（Ｐｒ ｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ　）　８８９に対するＭ　Ｉ　Ｃは１０ｐ？／ｍ ｌである。

２手続補正書（古人ン 昭和６０年１月ｔ￥日 特許庁　民　官　殿 １、事件の表示 ＰＣＴ／ＧＢ　８４１０００１０ ２、発明の名称 β→クタム抗菌剤 ３、補正をする者 事件との関係　出願人 住所イギリス国ティ・ダブリュー８９ビー・ディ。

ミドルセックス州、ブレンド７オード、グレート　ウェストロード、ビーチャム ハウス（番地なし）名称ビーチャム　グループビーエルシー４、代理人 居所　東京都中央区日本橋兜町１２番１号５、補正命令の日付　昭和５９年１２ 月２５日（発送）６、補正の対象　特許法第１８４条の５第１項の規定による書 面（特許出願人の住所）、外国語特許出願の適正な翻訳文（明細書及び請 補正の内容 １、特許法８１８４条の５第１項の規定による書面に記載の特許出願人の住所表 記中「イギリス国・・・・・９ビイ・ディ・・・」を別紙の通り「イギリス国・ ・・９ビー・ディ・・・」と改める。

２、外国語特許出願の翻訳文中、明細書及び請求の範囲の翻訳文における化学式 の部分を別紙の通りタイプ印書により浄書する（他に変更なし）。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式ｔＩｌの化合物又はその塩。 １−１０ ここでＲ及びＲ１は独立して生体内で加水分解しうる基であるか又はＢ、及びＲ ，２は一緒になって、生体内で加水分解しうる基金形成し、ただしＲ１′及びＲ ，３はともにＣ１−６アルキルカルゼニルではなく　、　Ｒ，７はヒドロキシル 、カルボン酸基又はその低級アルキル又はフェニル、トリル又はインダニルエス テル、アミノ又に置換アミノ基であり：Ｂ　は水素又は容易に除去しうるカルデ キンル床騙基でｉ）す：そしてＹは であり、ここでＹは酸素、硫黄又は−Ｃ■イ２−でありＺは水素。 ハロゲン又は有磯斧例えばＣ１−４アルコキシ、　−ＣＩ→２Ｑ　又は−ＯＨ＝ 　Ｃｌ−１−Ｑ　ｋ衣わしここでＱは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト 、シアノ、カルボキシ、カルバモイルオキシ。 アリール、炭素を経て結合した複素環式基、複素環式ナオ基又は留索ｆｃ経て結 合した琶素含不俵素環式暴を表わす。 ２　式（Ｉｌｌの請不の範囲第（１）項記載の化合物又はその裂渠上許容５ しうる塩又は生体内で加水分解しうるエステル。 ０２Ｈ ここでＲ’、Ｒ３，ｙ及びＲ１′は式中に関して規定しｆｃ通りである。７３Ｒ ，及びＲ，がともに同一でしかもＣ１−６アルコキシカルボニル金表わす請求の 範囲第（１）又は１２）項ｔピ載の化合物。 ４Ｒ，′及びＲ１２が結合しそして一緒になって０１−６１ルキレンを表わす請 求の範囲第Ｆｉ＋又は（２）項記載の化合物。 ５、Ｙが−８−Ｃ（ＯＨ５）２、特許請求の範囲第（１１〜（４１項の何れか一 つの項記載の化合物。 （式中Ｒ，は水素又はＣ１−６アルキル基でありセしてＢ　は１佃１又は２伽の 窒素ヘテロ原子を含む置換されていてもよい５−又は６−員複素環式基であるか ：又はＢ、及び日、　はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１個又は ２個の窒素へテロ原子を含む置換されていてもよい５−又は６−員複素環式基全 形成する〕である請求の範囲第（１）〜（５）項の何れかＴつの項記載の１６合 物。 ７　式（ν１）の話求の範囲第（１１〜（６）頌の何れか一つの項記載の化合物 又はその製薬上許容しつる塩又は生体内で加水分解しうるエステル。 ＣＴ−Ｔ。 ここでＲ１及び８．３は式（Ｔｌに関して規定した通りであり：Ｒ１４は　−水 素　Ｃ１−６アルキル、置換アルキル、アリール又はアルアルキルを表わし、、 　Ｒ，＋５及びＢ１１６は同−又は異りそして水Ｔ。 Ｃ１−６アルキル　ｍｌ置換アルキル）・ロゲン、アミへヒドロキシ又にＣ１− ６アＪ・コキシ全表わし；又はＲ，及びＲ，１ｄ５−又は６−員炭素塔又は複素 環式塩の残基全形成する。 ８　下記又はその製薬上許容しうる塩又は生体内で加水分解しつるエステルから 選ばれた話京の範囲第（１１項記載の化合物。 ６β−［：Ｄ−２−〔３，４−ビス（エトキシカルボニルオキシラフェニル〕− ２４（２，３−ジオキソ−４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ 〕アセトアミド〕−６α−ホルムアミドペニシラン酸：及び ６α−ホルムアミド−６β−ＣＤ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニ ル］−２−４（２，３−−、；オキソ−４−エナルキヘラジン−１−イル〕カル ぜニルアミノ〕アセトアミド〕ヘニシラン酸。 ９　製薬上許容しうる担体又は助剤とともに詩求の範囲ツ（２１項に記載された 式（Ｉｌ＋の化合物よりなる製薬組成物、。 １０ａ）式（Ｘ） （式中Ｒｊ　、　Ｒ，３，Ｒ，’及びＹ（ハ式ｔＴｌ　について規定した通りで あって任意の反応性基は保護されていてもよく：そしてＢ、は容易に除去しうる カルボキシ保護基である〕の化合物をホルミル化するか：又は ｂ）式（Ｘ’ｖ’ｉｌ　） （式中７ミノ４ｖｓアシル化を生じきせる基により置換されていてもよくセして Ｒ２は前記の式（ＩＩについて規定した通りである）の化合物と式（ＸＶＩＪ） （式中Ｒ・１．Ｒ・５及びＲ７は式（Ｔｌについて規定したつ角りでありそして 任意の反応性基（は保護されていてもよい）の何れかの後にもし必要ならば下記 の工程ｉ）基Ｒ１８を基Ｒ２へ転換する； ｉｉ）一つの基Ｚを他の基Ｚへ転換する：ｉｉｉ）生成物を塩へ転換する： の１秒以上を行うことよりなる論求の範囲第（１）項記載の化合物を製造する方 法。 浄化（内古くこ変更なし）