JPS6330312B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な化合物に関する。さらに特定す
れば、本発明は、抗菌剤として価値のある新規化
合物に関する。これらの新規な抗菌剤はメタンジ
オールおよび１，１―エタンジオールのビス―エ
ステルであつて、その中では、ジオールの一方の
水酸基が６―アシルアミノペニシラン酸のカルボ
キシ基でエステル化され、そして与えられたジオ
ールの他の水酸基が２―ベーターアセトキシメチ
ル―２―アルフアーメチル―（5R）ペナム―３
―アルフアーカルボン酸１，１―ジオキシドのカ
ルボキシ基でエステル化されている。 ２―アセトキシメチル―２―ベーターメチル―
（5R）ペナム―３―アルフアーカルボン酸１，１
―ジオキシドの６―アミノペニシラノイルオキシ
メチル―および１―（６―アミノペニシラノイル
オキシ）エチル―エステルは、本発明の抗菌剤へ
の中間体として有用である。 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
―メチル―（5R）ペナム―３―アルフア―カル
ボン酸１，１―ジオキシドの、一定のハロメチ
ル、アルキルスルホニルオキシメチル、アリール
スルホニルオキシメチル、１―ハロエチル、１―
（アルキルスルホニルオキシ）エチルおよび１―
（アリールスルホニルオキシ）エチルエステルも
また、本発明の抗菌剤への中間体として有用であ
る。 米国特許第4244951号およびベルギー特許第
881675号には、１，１―アルカンジオールの水酸
基の一つがベーターラクタマーゼ阻害剤、例え
ば、ペニシラン酸１，１―ジオキシド、のカルボ
キシ基でエステル化された、１，１―アルカンジ
オールのビス―エステルが記載されている。この
米国およびベルギー特許には、上記１，１―アル
カンジオールのビス―エステル類への種々の中間
体も示されている。 本発明の抗菌剤は、哺乳類の胃腸管から有効に
吸収され、吸収後それらは、６―アシルアミノペ
ニシラン酸および２―ベーターアセトキシメチル
―２―アルフア―メチル―（5R）ペナム―３―
アルフアーカルボン酸１，１―ジオキシドに変換
される。 本発明は、式 の新規な抗菌剤およびそれらの薬学的に許容し得
る塩を供給する。式中、R¹は有機カルボン酸の
アシル基であり、そしてＱは、水素およびメチル
基より成る群から選択される。しかしながら、式
の好適な化合物は、R¹が、天然、生合成また
は半合成のペニシリン化合物と区別がつけられる
アシル基である化合物である。特に好適な式の
化合物は、R¹が、２―フエニルアセチル基、２
―フエノキシアセチル基、２―アミノ―２―フエ
ニルアセチル基、２―アミノ―２―〔４―ヒドロ
キシフエニル〕アセチル基および２―カルボキシ
―２―フエニルアセチル基、より成る群から選択
されるものである。 本発明の好適な個々の化合物は次のものであ
る： ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
―メチル―（5R）ペナム―３―アルフア―カル
ボン酸6′―（２―アミノ―２―フエニルアセタミ
ド）ペニシラノイルオキシメチル１，１―ジオキ
シドおよび ２―ベータ―アセトキシメチル―２―アルフア
―メチル―（5R）ペナム―３―アルフア―カル
ボン酸6′―（２―アミノ―２―〔４―ヒドロキシ
フエニル〕アセタミド）ペニシラノイルオキシメ
チル１，１―ジオキシド。 本発明の化合物の製造のための中間体、式： および の化合物、およびその塩である。式中、Ｘは、良
好な脱離基であり、そしてＱは、水素およびメチ
ル基より成る群から選択される。Ｘの例は、塩
素、臭素、沃素、１から４個の炭素原子を有する
アルキルスルホニルオキシ基、フエニルスルホニ
ルオキシ基およびトリルスルホニルオキシ基であ
る。式およびの化合物は、本発明の抗菌剤へ
の中間体として有用である。 本明細書中、「ペニシラン酸」という言葉は、
構造式 を指し、そして「（5R）ペナム（penam）」とい
う言葉は、構造式、 を指す。式および中、置換基の二環核への破
線結合は、置換基が二環核の面より下にあること
を示している。そのような置換基はアルフアー配
置にあると呼ばれる。反対に、置換基の二環核へ
の実線結合は、この置換基が核の面より上に結合
していることを示す。この後の配置は、ベーター
配置と呼ばれる。従つて、式の抗菌剤は、２―
ベーターアセトキシメチル―２―アルフア―メチ
ル―（5R）ペナム―３―アルフア―カルボン酸
ペニシラノイルオキシメチル（VA；Ｑは水素）
および２―ベーターアセトキシメチル―２―アル
フアーメチル（5R）ペナム―３―アルフア―カ
ルボン酸１―（ペニシラノイルオキシ）エチル
（VA；Ｑはメチル基）の誘導体として命名され
る。二つの環系を織別するためにプライム符号を
つけた位置とつけない位置が用いられる。すなわ
ち： さらに、本明細書を通じて、ペニシラン酸誘導
体の６位に、２―アミノ―２―（置換）アセタミ
ド基または２―アジド―２―（置換）アセタミド
基を有する化合物に言及するときはいつでも、こ
れが、上記２―アミノ―２―（置換）アセタミド
基または２―アジド―２―（置換）アセタミド基
がＤ配置を有している化合物を指すということは
理解されねばならない。 式の化合物は、式 のカルボン酸塩を、式 の化合物と反応させることによつて製造すること
ができる。式中、R¹、ＱおよびＸは先に定義し
た通りである。そしてＭはカルボン酸塩形成陽イ
オンである。式の化合物においてカルボン酸塩
を形成するために、種々の陽イオンが使用され得
るが、しかし、通常用いられる塩には：ナトリウ
ムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カ
ルシウムおよびバリウム塩のようなアルカリ土類
金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ―メチルピペリジ
ン、Ｎ―メチルピロリジンおよびＮ，N′―ジメ
チルピペラジン塩のような第三アミン塩；および
テトラメチルアンモニウムおよびテトラブチルア
ンモニウム塩のようなテトラアルキルアンモニウ
ム塩；が包含される。 式の化合物と式の化合物の間の反応は、通
常、極性の有機溶媒中、約0゜から80℃、好適には
25゜から50℃、の範囲の温度で、二つの試薬を接
触させることによつて実施される。式および
の化合物は通常、実質的に等モル割合で接触させ
られるが、どちらかの試薬の過剰、例えば10倍過
剰まで、を使用することもできる。非常に多くの
溶媒を使用することができるが、しかし、反応の
速度を上げる効果を有するため、比較的極性の溶
媒を用いるのが通常有利である。使用され得る典
型的な溶媒には、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、Ｎ―メチル
ピロリドン、ジメチルスルホキシドおよびヘキサ
メチルホスホルアミドが含まれる。反応時間は、
多くの要因によつて変化するが、しかし約25℃で
は、数分から約24時間までの反応時間が用いられ
る。Ｘが塩素または臭素であるとき、反応の速度
を上げる効果を有するアルカリ金属沃化物約１モ
ル当量までを加えることが時には有利である。 式の化合物は、一般に行なわれている方法で
単離される。水と混和性の溶媒が用いられるとき
は、反応媒質を過剰の水で単に希釈するだけで通
常十分である。それから、生成物を、酢酸エチル
のような水と混和しない溶媒中に抽出し、その
後、生成物を溶媒蒸発によつて回収する。水と混
和しない溶媒が用いられるときは、通常、溶媒を
水で洗浄し、それから生成物を溶媒蒸発によつて
回収することで十分である。式の化合物は、再
結晶またはクロマトグラフイーのような周知の方
法によつて精製され得るが、しかし、ベーターラ
クタム環系の不安定性に十分な注意を払わなくて
はならない。 式の化合物中の基R¹が、第一アミノ基のよ
うな塩基性基を含有している時、この基を、エス
テルとの反応の間保護することができる。この
場合には、式の化合物を式の化合物と接触さ
せる前に、R¹中のアミノ基を保護するのが通常
有利である。種々の通常のアミノ基保護基をこの
目的に使用することができる。そのような基に対
して必要とされることは：(a)それが、式の化合
物に不利な影響を及ぼさない条件下で、式の化
合物に付加されることができること；(b)式の化
合物が式の化合物と反応する条件下で、それが
安定であること；および(c)式の化合物との反応
が完了した後、それが、式の化合物に不利な影
響を及ぼさない条件を用いて、除去されることが
できること；だけである。使用され得る典型的な
アミノ基保護基は、ベンジルオキシカルボニル、
置換されたベンジルオキシカルボニル、２―ニト
ロフエニルスルフエニルおよび２，２，２―トリ
クロロエトキシカルボニル基である。ベンジルオ
キシ―カルボニル基と４―ニトロベンジルオキシ
カルボニル基が、特に都合のよい基である。 別法として、R¹が塩基性の第一アミノ基を含
む、式の化合物を製造することが望まれる時
は、式の化合物の基R¹内の適当な位置に前ア
ミノ基を有して、式およびの化合物の間の反
応を実施することが可能である。式およびの
化合物の間の反応が実施された後、この前アミノ
基はアミノ基に変えられる。前アミノ基は、式
およびの化合物の間の反応の間不利な影響を及
ぼさず、しかも、上記の式の化合物の分子の残
部に不利な影響を及ぼさない条件下でアミノ基に
変えられることのできる、基である。有用な前ア
ミノ基はアジド基である。それは、触媒による水
素添加によつて、例えば10％の炭素上のパラジウ
ムを用いて、アミノ基に変えられることができ
る。 式の化合物中の基R¹がカルボキシ基を含有
するとき、特にこのカルボキシ基が脱カルボキシ
ル化されやすい場合には、式の化合物との反応
の前にこのカルボキシ基を保護するのが普通であ
る。この場合には、R¹中のカルボキシ基が容易
に加水分解し得るエステル、例えばフエニルまた
は置換されたフエニルエステル、の形である式
の化合物から出発するのが有利である。式の化
合物との結合が完了した後、R¹中の遊離のカル
ボキシ基は、穏和なアルカリ性の加水分解によつ
て、例えば米国特許第3679801号に示された技術
を用いて、遊離される。この方法論は特に、R¹
が２―カルボキシ―２―フエニルアセチル基のよ
うな基であるとき有用である。 式の化合物を製造する先の方法の変法には、
式 の化合物を式 の化合物（式中、Ｑ、ＭおよびＸは先に定義した
通りであり、そしてR²は基R¹であるが、すべて
の遊離のアミノ基および／またはカルボキシ基は
保護されている）と反応させ、必要ならば続いて
すべてのアミノ基またはカルボキシ基保護基を除
去することを含む、式の化合物においては、遊
離のアミノ基およびカルボキシ基は、式の化合
物に対して前に記載されたものと全く同一の保護
基で保護される。式およびの化合物の間の反
応は、式の化合物と式の化合物との反応に対
して用いられるのと全く同じやり方で実施され
る。最後に、すべてのアミノ基および／またはカ
ルボキシ基保護基は除去されるが、これらは含ま
れる基について一般に行なわれている方法で除去
される。 当分野に習熟した人によつて認められるであろ
うが、式の化合物の基R²は、この明細書中で
先に指示した型の前―アミノ基を含有することが
でき、そして上述の前―アミノ基は、式の化合
物の式の化合物との反応後にアミノ基に変えら
れることができる。 式の化合物は、R²が先に定義した通りであ
る式R²―COOHの酸の活性化誘導体を用いて、
式の化合物をアシル化し、必要ならば続いてす
べてのアミノ基および／またはカルボキシ基保護
基をR²から除去することによつて、製造される
ことができる。これによつて、成分R²―COは成
分R¹―COに変わる。さらに、式R₂―COOHのカ
ルボン酸の基R²は、本明細書中で前に指示され
た型の前―アミノ基を含有することができ、そし
て上述の前―アミノ基は、式R²―COOHの酸で
式の化合物をアシル化した後、アミノ基に変え
られることができる。 アシル化反応は、通常、反応に不活性な溶媒系
中で行なわれる。典型的なアシル化工程において
は、約0.5ないし約３モル当量の、式R²―COOH
の酸の活性化誘導体が、反応に不活性な溶媒系
中、約―40ないし約30℃、そして好適には約―10
℃、の範囲の温度で、式の化合物と接触させら
れる。活性化された誘導体の、式の化合物に対
する、好適な割合は、1.0：1.0ないし1.2：1.0で
ある。このアシル化に通常使用される。反応に不
活性な溶媒は次のものである：クロロホルムおよ
びジクロロメタンのように塩素化された炭化水
素；ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン
のようなエーテル；酢酸エチルおよび酢酸ブチル
のような低分子量エステル；アセトンおよびメチ
ルエチルケトンのような低分子量脂肪族ケトン；
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドおよびＮ―メチル
ピロリドンのような第三アミド；アセトニトリ
ル；水；およびその混合物。水性または部分水性
溶媒系が用いられるときはPHは約４から約９まで
の範囲、そして好適に約７、に保持されねばなら
ない。 通常、使用される式R₂―COOHの酸の活性化
誘導体は、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、で
ある。この場合には、酸結合剤の存在において、
アシル化を実施することが、必須ではないけれど
も、好適である。適当な酸結合剤は、トリアルキ
ルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ―メチル
モルホリン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリン、ピリジ
ンおよびこれに類似のもののような第三アミン、
または、重炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウム
のような重炭酸塩、である。リン酸塩緩衝剤のよ
うな緩衝系もまた使用されることができる。 使用され得る式R²―COOHの酸の、他の活性
化誘導体は、活性エステルである。活性エステル
の例は、４―ニトロフエニルおよび２，４，５―
トリクロロフエニルエステルのようなフエニルエ
ステル；チオールメチルおよびチオールフエニル
エステルのようなチオエステル；およびＮ―ヒド
ロキシこはく酸イミドおよびＮ―ヒドロキシフタ
ルイミドエステルのようなＮ―ヒドロキシエステ
ル；である。これらの活性エステルは、当技術分
野で周知の方法によつて製造される。多くの場合
に、活性エステルは、相当する酸アジド、または
イミダゾールまたはチアゾールアミド、によつて
置き換えられることができる。 式R²―COOHの酸の活性化のもう一つの方法
は、混合無水物形成、すなわち混合されたカルボ
ン酸―炭酸無水物および混合されたジカルボン酸
無水物の形成、を包含する。混合カルボン酸―炭
酸無水物の場合には、式R²―COOHの酸のカル
ボン酸塩は、通常、クロロ蟻酸低級アルキル、例
えばクロロ蟻酸エチル、と反応させられ；混合ジ
カルボン酸無水物の場合には、式R²―COOHの
酸のカルボン酸塩は、通常、立体障害のある低級
―アルカノイル塩化物、例えば塩化ピバロイル、
と反応させられる。 上述のものに加えて、式R²―COOHの酸は、
標準方法に従つて、酸をペプチド結合剤と接触さ
せることによつて、活性化されることができる。
そのような試薬には、カルボジイミド類、例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルコキシア
セチレン類、例えばメトキシアセチレンおよびエ
トキシアセチレン、およびＮ―エトキシカルボニ
ル―２―エトキシ―１，２―ジヒドロキノリン、
が包含される。 式R²―COOHの化合物中のアミノ基またはカ
ルボキシ基を保護するために用いられる保護基
は、６―アミノペニシラン酸誘導体のアシル化の
間に一般に使用されるものである。アミノ基に対
して特に有用な保護基は、ベンジルオキシカルボ
ニル基、４―ニトロベンジルオキシカルボニル基
および、アセト酢酸アルキルのようなベータージ
カルボニル化合物との縮合によつて形成されたエ
ナミン類である。アシル化段階の後、アミノ基保
護基は一般的な方法で除去される。式R²―
COOHの酸が酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、
として活性化されねばならないとき、特に都合の
よいアミノ基保護法は、塩の形成、例えば塩酸付
加塩の形成、である。 式の化合物は公知の抗生物質であつて、発表
された工程によつて製造される。 式の化合物は、式の化合物から、式Ｙ―
CH（Ｑ）―Ｘ（式中、ＸおよびＹは各々良好な脱
離基、例えば塩素、臭素、沃素、アルキルスルホ
ニルオキシ基、フエニルスルホニルオキシ基また
はトリルスルホニルオキシ基、であり、そしてＱ
は先に定義した通りである）の化合物との反応に
よつて、製造される。式の化合物と式の化合
物との反応に対して先に記載したと同じ条件が、
この反応に対して用いられるが、但し、過剰の、
式Ｙ―CH（Ｑ）―Ｘの化合物（例えば少なくと
も４倍過剰）を用いるのが好適である。 同様に、式の化合物は、式 の化合物と式Ｙ―CH（Ｑ）―Ｘの化合物との反
応によつて製造される。ここで、R²、Ｑ、Ｍ、
ＹおよびＸは先に定義した通りである。用いられ
る条件は、式の化合物と式Ｙ―CH（Ｑ）―Ｘ
の化合物との反応について先に述べたものと同じ
である。 式の化合物は：(a)６―アミノペニシラン酸の
６―（保護されたアミノ）ペニシラン酸への変
換；(b)６―（保護されたアミノ）ペニシラン酸の
塩と式の化合物の反応；および(c)アミノ基保護
基の除去；より成る、三段階工程によつて製造さ
れることができる。非常に多くのアミノ基保護基
がこの目的に使用されることができ、そして典型
的な例は、ベンジルオキシカルボニル基、４―ニ
トロベンジルオキシカルボニル基および２，２，
２―トリクロロエトキシカルボニル基である。段
階(a)および(c)は、通常の方法で実施され、そして
段階(b)は、式の化合物と式の化合物との反応
について先述したものと全く同様に実施される。 別法として、式の化合物は、(i)６―アミノペ
ニシラン酸の６―（保護されたアミノ）ペニシラ
ン酸への変換；(ii)６―（保護されたアミノ）ペニ
シラン酸の塩と式Ｘ―CH（Ｑ）―Ｙ（ここでＱ、
ＸおよびＹは先に定義した通りである）の化合物
との反応；(iii)段階(ii)の生成物と式の化合物との
反応；および(iv)アミノ基保護基の除去；より成る
四段階工程によつて製造されることができる。広
く種々のアミノ基保護基が、この目的に使用され
ることができ、そして典型的な例は、ベンジルオ
キシカルボニル基、４―ニトロベンジルオキシカ
ルボニル基および２，２，２―トリクロロエトキ
シカルボニル基である。段階(i)および(iv)は、一般
的な方法で実施され；段階(ii)は、式の化合物と
式Ｘ―CH（Ｑ）―Ｙの化合物との反応について
先述したものと全く同様に実施され；そして段階
(iii)は、式の化合物と式の化合物との反応につ
いて先述したものと全く同様に実施される。 式に相当する遊離酸は、以下のように、式Ｘ
のペニシラン酸１―アルフア―オキシドからの三
段階工程によつて製造されることができる： 上に描いた順序の第一段階は、式の化合物
を、トルエン中で無水酢酸と共に加熱することに
よつて実施されることができ；第二段階は、クロ
ロホルム中の３―クロロ過安息香酸を用いて実施
されることができ；そして第三段階は、触媒によ
る水添分解によつて実施されることができる。式
の塩は、一般的な方法によつて遊離酸から製造
される。 ペニシラン酸ベンジル１―アルフア―オキシド
は、公表された方法によつて製造される（米国特
許第4234579号参照）。 基R¹中に塩基性官能基、例えばアミノ基、を
有する式の化合物は、酸付加塩を形成するであ
ろう。そしてこれらの酸付加塩は本発明の範囲内
にあると考えられる。上記の酸付加塩は、ペニシ
リン化合物のための標準方法、例えば適当な溶媒
（例えば水、アセトン、メタノール、エタノール
またはブタノール）中の式の化合物の溶液を、
化学量論的当量の適当な酸を含有する溶液と合わ
せること、によつて製造される。もし塩が沈でん
するならば、それは濾過によつて回収される。別
法として、それは、溶媒の蒸発によつて回収され
るかまたは、水溶液の場合には凍結乾燥によつて
回収されることができる。特に価値のあるのは、
硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パモエート、過塩素
酸塩、スルホサリチル酸および４―トルエンスル
ホン酸塩である。 基R¹中に酸性官能基、例えばカルボキシル基、
を有する式の化合物は、塩基塩を形成するであ
ろう。そしてこれらの塩基塩は、本発明の範囲内
と考えられるべきである。塩基塩は、ペニシリン
化合物に対する標準方法、例えば化学量論的割合
の酸性成分と塩基性成分を、適宜に、水性、非水
性または部分的に水性の媒質中で接触させるこ
と、によつて製造される。その後、それらは適
宜、濾過によつて、非溶媒を用いて沈でんさせた
後濾過することによつて、溶媒の蒸発によつて、
または、水溶液の場合には凍結乾燥によつて、回
収される。塩の形成に都合よく用いられる塩基性
試薬は、有機および無機型の両方に属し、そして
それらには、アンモニア、有機アミン、アルカリ
金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、水素化物お
よびアルコキシド、ならびにアルカリ土類金属の
水酸化物、炭酸塩、水素化物およびアルコキシ
ド、が含まれる。そのような塩基の代表例は、ｎ
―ピロピルアミン、ｎ―ブチルアミン、アニリ
ン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ｐ
―トルイジンおよびオクチルアミンのような第一
アミン；ジエチルアミン、Ｎ―メチルアニリン、
モルホリン、ピロリジン、ピペリジンおよびＮ，
N′―ジベンジルエチレンジアミンのような第二
アミン；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ニリン、Ｎ―エチルピペリジン、Ｎ―メチルモル
ホリン、４―アミノ安息香酸２―（Ｎ，Ｎ―ジエ
チルアミノ）エチルおよび１，５―ジアザビシク
ロ〔４，３，０〕ノン―５―エンのような第三ア
ミン；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化アンモニウムおよび水酸化バリウムのような水
酸化物；ナトリウムエトキシドおよびカリウムエ
トキシドのようなアルコキシド；水素化カルシウ
ムおよび水素化ナトリウムのような水素化物；炭
酸カリウムおよび炭酸ナトリウムのような炭酸
塩；および重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウ
ムのような重炭酸塩；である。 本発明の抗菌化合物の塩について治療上の使用
を意図するときは、薬学的に許容し得る塩を用い
ることが必要である；しかしながら、これらのも
の以外の塩は種々の目的に使用することができ
る。そのような目的は、特定の化合物を単離およ
び精製することおよび、薬学的に許容し得る塩と
それらの非塩部分を相互転換すること、である。 式の化合物は、哺乳類において生体内抗菌活
性を有しており、そしてこの活性は、ペニシリン
化合物に対する標準的な方法によつて証明される
ことができる。例えば、式の化合物は、標準化
された培養病原菌を腹腔内接種して急性感染させ
られたマウスに投与される。感染の強さは、マウ
スが１ないし10回LD₁₀₀（LD₁₀₀：終始一貫して対
照マウスの100パーセントを殺すのに必要な最小
接種）を受けるように標準化される。試験の終り
に、細菌によつて攻撃され、そしてまた式の化
合物をも受けた残存者の数を数えることによつて
この化合物の活性を評価する。式の化合物は、
経口（p.o.）および皮下（s.c.）経路の両方によ
つて投与されることができる。 本発明の抗菌化合物の生体内活性のために、そ
れらは、経口および非経口投薬型の両方によつ
て、人間を含む哺乳類における細菌感染を制御す
るのに適する。これらの化合物は、人間の患者に
おいて敏感な細菌によつてひきおこされた感染の
制御に有用である。一般に、与えられた細菌が与
えられた式の化合物に対して敏感であるかどう
かを決定するのは、置換基R¹である。式の化
合物は、経口および非経口経路の両方によつて哺
乳類の患者に投与された後、相当する式の化合
物（またはその遊離酸）および２―ベーターアセ
トキシメチル―２―アルフア―メチル（5R）ペ
ナム―３―アルフア―カルボン酸１，１―ジオキ
シドに分解する。それから、２―ベーターアセト
キシメチル―２―アルフア―メチル（5R）ペナ
ム―３―アルフア―カルボン酸１，１―ジオキシ
ドは、ベーターラクタマーゼ阻害剤として作用し
て、式の化合物（またはその遊離酸）の抗菌効
果を増大させる。例えば、R¹が２―フエニルア
セチル基または２―フエノキシアセチル基である
とき、この化合物は黄色ブドウ球菌の感応性菌株
によつてひきおこされる感染の制御に用いられ；
R¹がＤ―２―アミノ―２―フエニルアセチル基、
Ｄ―２―アミノ―２―〔４―ヒドロキシフエニ
ル〕アセチル基または２―カルボキシ―２―フエ
ニルアセチル基であるとき、この化合物は、大腸
菌の感応性株によつてひきおこされた感染の制御
に有用である。 黄色ブドウ球菌または大腸菌の特殊菌株が特定
の式の化合物に対して敏感であるかどうかを決
定するには、先に述べた生体内試験が用いられる
ことができる。別法として、式の化合物（また
はその相当する遊離酸）と式の化合物（または
その相当する遊離酸）との１：１混合物の最小抑
制濃度（MIC）を測定することができる。MIC
は、抗生物質感応性試験に関する国際共同研究に
よつて推奨された方法〔エリツクソン
（Ericcson）、およびシエリス（Sherris）、Acta．
Pathologicaet Microbiologia Scandinav、付
録217、Ｂ節：64―68（1971）〕によつて測定され
ることができるが、これには、脳心臓浸出液
（BHI）寒天および接種物応答装置を用いる。一
夜生長管を、標準接種物（約0.002ml中20000―
10000細胞が寒天表面上に置かれる；BHI寒天20
ml／皿）として使用するために100倍に希釈する。
試験薬の初期濃度が200mcg／mlである。試験化
合物の２倍希釈物１２を用いる。37℃で18時間後
に平板を読むとき、一つの集落は無視される。試
験細菌の感応性（MIC）は、肉眼によつて判定
されるとき生長を完全に抑制することのできる、
化合物の最低濃度として受けとられる。 本発明の抗菌化合物またはその塩を哺乳類、特
に人間、に用いるとき、この化合物は単独で投与
されることができ、またはそれは、他の抗生物質
および／または薬学的に許容し得る担体または希
釈剤と混合されることができる。上記の担体また
は希釈剤は、意図された投薬形態をもとにして選
択される。例えば、経口投薬形態を考えるとき
は、本発明の抗菌化合物は、標準的な製剤手段に
従つて、錠剤、カプセル剤、ロゼン剤、トロー
チ、粉末、シロツプ、エリキシル、水溶液および
水性懸濁液、およびこれに類するものの形で用い
られることができる。活性成分の担体に対する比
率は当然、意図された投与量と同様に、活性成分
の化学的性質、溶解性および安定性、に依存する
であろう。経口使用のための錠剤の場合には、通
常使用される担体には、乳糖、クエン酸ナトリウ
ムおよびリン酸の塩が包含される。でんぷんのよ
うな種々の崩解剤、およびステアリン酸マグネシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石のよう
な潤滑剤が、通常錠剤中に用いられる。カプセル
剤の形での経口投薬には、有用な希釈剤は乳糖お
よび高分子量のポリエチレングリコール、例えば
2000から4000までの分子量を有するポリエチレン
グリコール、である。経口使用のために水性懸濁
液が必要とされるときは、活性成分は乳化剤およ
び懸濁剤と合わせられる。所望ならば、一定の甘
味料および／または香料を加えることができる。
筋肉内、腹腔内、皮下、および静脈内使用、を含
む、非経口投薬には、活性成分の無菌溶液が通常
製造され、そしてこの溶液のPHは適当に調製され
緩衝される。静脈内使用のためには、溶質の全体
の濃度は、製剤を等張にするように調節されねば
ならない。 前に示した通り、本発明の抗菌化合物は、人間
の患者に有用であり、そして用いられるべき一日
の投与量は、他の臨床的に使用されるペニシリン
抗生物質とたいして異ならないであろう。指示す
る医師が結局、与えられた人間の患者に対する適
当な投与量を決定するであろうし、これは、患者
の症状の性質と重さと同様、個々の患者の年令、
体重、および反応に応じて変化すると予想される
ことができる。本発明の化合物は普通、経口的に
は一日あたり体重１キログラムあたり約20から約
100mgの範囲の投与量で、そして非経口的には一
日あたり体重１キログラムあたり約10から約100
mgの投与量で、通常は分割された投与量で、使用
されるであろう。ある場合には、これらの範囲外
の投与量を使用することが必要であるかもしれな
い。 以下の実施例は、単に、さらに詳しい説明のた
めに与えられる。赤外スペクトル（IRスペクト
ル）は、純粋、KBr円盤として、あるいはヌジ
ヨール・マルとして、のいずれかで測定され、そ
して特徴的な吸収は波数（cm^-1）で報告されてい
る。核磁気共鳴スペクトル（NMRスペクトル）
は、デユーテロクロロホルム（CDCl₃）またはパ
ーデユーテロジメチルスルホキシド（DMSO―
d⁶）中で60MHzで測定され、吸収は、内部のテト
ラメチルシランから低磁場側のparts per millon
（ppm）で報告されている。ピークの形について
次の省略が用いられている：ｓ、一重線；広幅
ｓ、広幅一重線；ｄ、二重線；ｑ、四重線；ｍ、
多重線。 実施例 １ ２―ベータ―アセトキシメチル―２―アルフア
―メチル―（5R）ペナム―３―アルフア―カ
ルボン酸6′―（２―フエニルアセタミド）ペニ
シラノイルオキシメチル１，１―ジオキシド ジメチルスルホキシド20ml中の、1.3ｇの６―
（２―フエニルアセタミド）ペニシラン酸カリウ
ムの溶液をかくはんし、これに、２―ベータ―ア
セトキシメチル―２―アルフア―メチル―（5R）
ペナム―３―アルフア―カルボン酸クロロメチル
１，１―ジオキシド1.02ｇを加え、次いで沃化ナ
トリウム数ミリグラムを加える。約25℃で一夜か
くはんを続けた後、反応混合物を140mlの氷浴中
に注ぐ。PHを8.5に上げてから、混合物を酢酸エ
チルで抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物を、
水で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）そして真空蒸
発させる。これによつて、粗製の表題化合物を得
る。このものは、酢酸エチルとヘキサンとの混合
物で溶離する、シリカゲル上のクロマトグラフイ
ーによつて精製されることができる。 実施例 ２ ２―ベータ―アセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸１―〔6′―（２―フエニルアセタミ
ド）ペニシラノイルオキシ〕エチル１，１―ジ
オキシド 実施例１の工程に従つて、６―（２―フエニル
アセタミド）ペニシラン酸カリウムを２―ベータ
ーアセトキシメチル―２―アルフアーメチル―
（5R）ペナム―３―アルフアーカルボン酸１―ク
ロロエチル１，１―ジオキシドと反応させると表
題化合物が得られる。 実施例 ３ ２―ベータ―アセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸6′―（２―フエノキシアセタミド）ペ
ニシラノイルオキシメチル１，１―ジオキシド 実施例１の工程に従つて、６―（２―フエノキ
シアセタミド）ペニシラン酸カリウムを２―ベー
タ―アセトキシメチル―２―アルフアーメチル―
（5R）ペナム―３―アルフアーカルボン酸クロロ
メチル１，１―ジオキシドと反応させると、表題
化合物が得られる。 実施例 ４ ２―ベータ―アセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸１―〔6′―（２―フエノキシアセタミ
ド）ペニシラノイルオキシ〕エチル１，１―ジ
オキシド 実施例１の工程に従つて、６―（２―フエノキ
シアセタミド）ペニシラン酸カリウムを、２―ベ
ータ―アセトキシメチル―２―アルフアーメチル
―（5R）ペナム―３―アルフアーカルボン酸１
―クロロエチル１，１―ジオキシドと反応させる
と、表題化合物が得られる。 実施例 ５ ２―ベータ―アセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸6′―（２―アミノ―２―フエニルアセ
タミド）ペニシラノイルオキシメチル１，１―
ジオキシド ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸6′―（２―アジド―２―フエニルアセタミ
ド）ペニシラノイルオキシメチル１，１―ジオキ
シド4.5ｇ、10％の炭素上のパラジウム4.5ｇ、ジ
クロロメタン30mlおよびイソプロパノール30mlの
混合物を、水素雰囲気下、約50psigで１時間振盪
した。そのあと、追加の10％炭素上パラジウム
1.0ｇを加え、水素下約50psigでの振盪を30分間
続けた。それからこの反応混合物を濾過し、濾液
を真空で蒸発乾燥させた。残留物をエーテル下で
研和して、表題化合物3.35ｇを得た。IRスペクト
ル（ヌジヨール・マル）は、1790および1780cm^-1
で吸収を示した。NMRスペクトル（DMSO―
d₆）は、1.36（ｓ，3H）、1.5（広幅ｓ，6H）、2.1
（ｓ，3H）、3.0―3.9（ｍ，2H）、4.42（ｓ，1H）、
4.5（広幅ｓ，2H）、4.8―5.1（ｍ，3H）、5.38―5.7
（ｍ，2H）、5.95（広幅ｓ，2H）、5.0―7.0（ｍ，
2H）、7.42（広幅ｓ，5H）、および8.8―9.7（ｍ，
1H）ppmで吸収を示した。融点決定を試みたと
ころ、この物質は約90℃で分解した。 実施例 ６ ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸6′―（２―アミノ―２―フエニルアセ
タミド）ペニシラノイルオキシメチル１，１―
ジオキシド塩酸塩 実施例５の生成物の試料3.15ｇを、かくはんし
ながら、２分間で、氷冷した0.1Ｎ塩酸48mlに、
数部に分けて加えた、さらに５分間かくはんを続
けた後、混合物を凍結乾燥させた。これによつ
て、表題の塩3.15ｇがふわふわした白色固体とし
て得られた。IRスペクトル（ヌジヨール・マル）
は、1790および1775cm^-1で吸収を示した。NMR
スペクトル（DMSO―d₆）は、1.3（ｓ，3H）、
1.47（広幅ｓ，6H）、2.08（ｓ，3H）、3.0―3.9（ｍ，
2H）、4.4（ｓ，1H）、4.47（広幅ｓ，2H）、4.9（ｓ，
1H）、5.0―5.18（ｍ，2H）、5.3―5.62（ｍ，2H）、
5.88（広幅ｓ，2H）、7.4（広幅ｓ，5H）、8.6―9.6
（広幅ｓ，3H）および9.55（ｄ，1H）ppmで吸収
を示した。 実施例 ７ ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸１―〔6′―（２―アミノ―２―フエニ
ルアセタミド）ペニシラノイルオキシ〕エチル
１，１―ジオキシド 実施例５の工程に従つて、２―ベーターアセト
キシメチル―２―アルフアーメチル―（5R）ペ
ナム―３―アルフアーカルボン酸１―〔6′―（２
―アジド―２―フエニルアセタミド）ペニシラノ
イルオキシ〕エチル１，１―ジオキシドを還元す
ると、表題化合物が製造される。 実施例 ８ ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸6′―（２―アミノ―２―〔４―ヒドロ
キシフエニル〕アセタミド）ペニシラノイルオ
キシメチル１，１―ジオキシド ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸6′―（２―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ―２―〔４―ヒドロキシフエニル〕アセタミ
ド）ペニシラノイルオキシメチル１，１―ジオキ
シド（製法３から）1.3ｇ、２―ベーターアセト
キシメチル―２―アルフアーメチル―（5R）ペ
ナム―３―アルフアーカルボン酸6′―（２―ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）―２―〔４―ベン
ジルオキシカルボニルオキシフエニル〕アセタミ
ド）ペニシラノイルオキシメチル１，１―ジオキ
シド（製法３から）0.7ｇ、ジクロロメタン30ml、
イソプロパノール30mlおよび10％の炭素上のパラ
ジウム2.0ｇの混合物を、水素雰囲気下約50psig
で45分間振盪した。この時点で、さらに2.0ｇの
10％炭素上パラジウムを添加して、混合物を水素
下約50psigで、さらに45分間振盪した。追加の10
％の炭素上パラジウム2.0ｇを添加して45分間再
水素化する段階を、さらに３回繰り返した。その
後反応混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発乾燥さ
せた。残留物をエーテル下で研和すると、これに
よつて表題化合物0.97ｇが得られた。生成物のIR
スペクトル（ヌジヨール・マル）は、1805―1725
cm^-1で広幅吸収を示した。生成物のNMRスペク
トル（DMSO―d₆）は、1.38（ｓ，3H）、1.4（ｓ，
3H）、1.5（ｓ，3H）、2.05（ｓ，3H）、3.0―3.95
（ｍ，2H）、4.38（ｓ，1H）、4.44（広幅ｓ，2H）、
4.88―5.0（ｍ，2H）、5.04―5.2（ｍ，1H）、5.32―
5.63（ｍ，2H）、5.88（広幅ｓ，2H）、6.72（ｄ，
2H）、7.22（ｄ，2H）、8.4―9.2（広幅ｓ，2H）、
9.42（ｄ，1H）および10.0（広幅ｓ，1H）ppmで
吸収を示した。 実施例 ９ ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸6′―（２―アミノ―２―〔４―ヒドロ
キシフエニル〕アセタミド）ペニシラノイルオ
キシメチル１，１―ジオキシド塩酸塩 実施例８の生成物（0.97ｇ）を、０℃で、0.1
Ｎ塩酸13.8mlに加え、混合物を、溶液が得られる
までかくはんした。それから、この溶液を凍結乾
燥させると、表題塩が0.89ｇ得られた。この表題
塩のIRスペクトル（DMSO―d₆）は、1805ない
し1725cm^-1で広幅吸収を示した。表題塩のNMR
スペクトル（DMSO―d₆）は、1.32（ｓ，3H）、
1.42（ｓ，3H）、1.45（ｓ，3H）、2.02（ｓ，3H）、
3.0―3.9（ｍ，2H）、4.35（ｓ，1H）、4.42（広幅ｓ，
2H）、4.8―5.2（ｍ，3H）、5.26―5.6（ｍ，2H）、
5.83（広幅ｓ，2H）、6.7（ｄ，2H）、7.2（ｄ，2H）、
8.6―9.3（広幅ｓ，3H）および9.5（ｄ，2H）ppm
で吸収を示した。 実施例 10 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸クロロメチル１，１―ジオキシドを
各々等モル量の： ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸ブロモメチル１，１―ジオキシド、 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸ヨードメチル１，１―ジオキシド、 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸メチルスルホニルオキシメチル１，１―ジ
オキシド、 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸イソブチルスルホニルオキシメチル１，１
―ジオキシド、 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸フエニルスルホニルオキシメチル１，１―
ジオキシド、および ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸４―トリルスルホニルオキシメチル１，１
―ジオキシド、 で置き換えて、実施例１の工程を繰り返す。各々
の場合に、これによつて２―ベーターアセトキシ
メチル―２―アルフアーメチル―（5R）ペナム
―３―アルフアーカルボン酸6′―（２―フエニル
アセタミド）ペニシラノイルオキシメチル１，１
―ジオキシドが得られる。 同様に、２―ベーターアセトキシメチル―２―
アルフアーメチル―（5R）ペナム―３―アルフ
アーカルボン酸クロロメチル１，１―ジオキシド
を、各々等モル量の： ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸１―クロロエチル１，１―ジオキシド、 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸１―ヨードメチル１，１―ジオキシド、 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸１―（メチルスルホニルオキシ）エチル
１，１―ジオキシド、および ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル（5R）ペナム―３―アルフアーカルボ
ン酸１―（３―トリルスルホニルオキシ）エチル
１，１―ジオキシド、 に置き換えて、実施例１の工程を繰り返す。各々
の場合に、これによつて、２―ベーターアセトキ
シメチル―２―アルフアーメチル―（5R）ペナ
ム―３―アルフアーカルボン酸１―〔6′―（２―
フエニルアセタミド）ペニシラノイルオキシ〕エ
チル１，１―ジオキシドが得られる。 実施例 11 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸6′―（２―カルボキシ―２―フエニル
アセタミド）ペニシラノイルオキシメチル１，
１―ジオキシド 酢酸エチル15ml中の２―ベーターアセトキシメ
チル―２―アルフアーメチル―（5R）ペナム―
３―アルフアーカルボン酸6′―アミノペニシラノ
イルオキシメチル１，１―ジオキシド2.60ｇの溶
液をかくはんして、これに、Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ニリン0.605ｇｇを０℃で加える。温度を０℃に
保ち、塩化フエニルマロニル トリメチルシリル
エステルの0.2モル溶液30mlを５分間で滴加する。
反応混合物を水で洗浄し、等容量の新しい水を加
える。水性相のPHを、飽和重炭酸ナトリウムで
7.0に調整し、各層を分離する。有機層を捨て、
新しい酢酸エチルを水性層に加える。水性層のPH
を3.5まで下げ、そして再び各層を分離する。酢
酸エチル層を乾燥させ（Na₂SO₄）、真空蒸発さ
せると、表題化合物が得られる。 塩化フエニルマロニル トリメチルシリルエス
テルの0.2モル溶液は、米国特許第3862933号の製
法Ａに従つて製造される。 実施例 12 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸１―〔6′―（２―カルボキシ―２―フ
エニルアセタミド）ペニシラノイルオキシ〕エ
チル１，１―ジオキシド 実施例11の工程を用いて、２―ベーターアセト
キシメチル―２―アルフアーメチル―（5R）ペ
ナム―３―アルフアーカルボン酸１―〔6′―アミ
ノペニシラノイルオキシ〕エチル１，１―ジオキ
シドを、塩化フエニルマロニルトリメチルシリル
エステルでアシル化することによつて、表題化合
物が製造される。 実施例 13 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸6′―アミノペニシラノイルオキシメチ
ル１，１―ジオキシド 水30mlとテトラヒドロフラン50mlの混合物中
の、２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフ
アーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸6′―（４―ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）ペニシラノイルオキシメチル１，１
―ジオキシド1.2ｇの溶液に、１滴の酢酸を添加
し、次いで10％炭素上のパラジウム1.2ｇを加え
る。混合物を、水素雰囲気下、約50psigの圧力で
1.5時間振盪する。その後混合物を濾過し、残留
物を水、次いでテトラヒドロフラン、で洗浄す
る。テトラヒドロフラン―水、水、およびテトラ
ヒドロフランの溶液を合わせ、PHを8.5に調整す
る。その結果生ずる溶液を酢酸エチルで抽出し、
この酢酸エチル抽出物を乾燥させる（Na₂SO₄）。
乾燥させた溶液を真空蒸発させると、表題生成物
が得られる。 この物質は、酢酸エチル―ヘキサンで溶離す
る、シリカゲル上のクロマトグラフイーによつて
精製することができる。 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸6′―アミノペニシラノイルオキシメチル
１，１―ジオキシドは、酸付加塩を形成するであ
ろう。この塩は、一般に行なわれている方法で、
すなわち、基R¹の部分としてアミノ基を有する
式の化合物の、酸付加塩の形成に関して前に記
載した方法を用いて、製造される。 実施例 14 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸１―〔6′―アミノペニシラノイルオキ
シ〕エチル１，１―ジオキシド 表題化合物は、実施例13の工程を用いて、２―
ベーターアセトキシメチル―２―アルフアーメチ
ル―（5R）ペナム―３―アルフアーカルボン酸
１―〔6′―（４―ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）ペニシラノイルオキシ〕エチル１，１
―ジオキシドを水添分解することによつて製造さ
れる。 実施例 15 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸クロロメチル１，１―ジオキシド ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸１，１―ジオキシド10.0ｇ、ジクロロメタ
ン75mlおよび水25mlの、かくはんされた混合物
に、PHが6.0に上がるまで40％の水酸化テトラブ
チルアンモニウム水溶液を加えた。各層を分離
し、水性相を別のジクロロメタンで抽出した。合
わせたジクロロメタン溶液を乾燥させ
（Na₂SO₄）、真空濃縮すると、２―ベーターアセ
トキシメチル―２―アルフアーメチル―（5R）
ペナム―３―アルフアーカルボン酸のテトラブチ
ルアンモニウム塩19.0ｇがこはく色の油として得
られた。この油のNMRスペクトル（CDCl₃）は、
0.75―2.0（ｍ，26H）、1.65（ｓ，3H）、2.07（ｓ，
3H）、3.0―3.6（ｍ，10H）、4.08（ｓ，1H）および
4.35―4.82（ｍ，3H）ppmで吸収を示した。 上のテトラブチルアンモニウム塩とクロロヨー
ドメタン50mlを、室温で約18時間かくはんした
後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を、１：
１酢酸エチル―ヘキサンを用いる、シリカゲル
300ｇ上のクロマトグラフにかけた。生成物を含
む分画を合わせ、真空蒸発させると、表題エステ
ル4.0ｇが粘性の油として得られた。生成物のIR
スペクトル（純粋）は、1790cm^-1で吸収を示し
た。生成物のNMRスペクトル（CDCl₃）は、1.5
（ｓ，3H）、2.1（ｓ，3H）、3.45（ｍ，2H）、4.32―
4.7（ｍ，4H）および5.72（ｑ，2H）ppmで吸収を
示した。 実施例 16 実施例15中で用いたクロロヨードメタンを、等
モル量の、ブロモヨードメタン、ジヨードメタ
ン、ジ（メチルスルホニルオキシ）メタン、ジ
（イソブチルスルホニルオキシ）メタン、ジ（フ
エニルスルホニルオキシ）メタン、ジ（４―トリ
スルホニルオキシ）メタン、１―クロロ―１―ヨ
ードエタン、１，１―ジヨードエタン、１，１―
ジ（メチルスルホニルオキシ）エタン、および
１，１―ジ（３―トリルスルホニルオキシ）エタ
ンに置き換えて、実施例15の工程を繰り返す。こ
れによつて各々次のものが得られる： ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸ブロモメチル１，１―ジオキシド、 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸ヨードメチル１，１―ジオキシド、 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸メチルスルホニルオキシメチル１，１―ジ
オキシド、 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸イソブチルスルホニルオキシメチル１，１
―ジオキシド、 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸フエニルスルホニルオキシメチル１，１―
ジオキシド、 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸４―トリルスルホニルオキシメチル１，１
―ジオキシド、 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸１―クロロエチル１，１―ジオキシド、 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸１―ヨードエチル１，１―ジオキシド、 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸１―（メチルスルホニルオキシ）エチル
１，１―ジオキシド、 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸１―（３―トリルスルホニルオキシ）エチ
ル１，１―ジオキシド。 実施例 17 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸ヨードメチル１，１―ジオキシド ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカル
ボン酸クロロメチル１，１―ジオキシド3.9ｇ、
ヨウ化ナトリウム8.6ｇおよびアセトン30mlの混
合物を一夜かくはんしてから、それを真空蒸発さ
せた。残留物を、酢酸エチル50mlに溶解させ、こ
の溶液を水で洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄した。その後、酢酸エチル溶液を乾燥
させ（Na₂SO₄）、真空蒸発させた。残留物を、
１：１酢酸エチル―ヘキサンを用いて、シリカゲ
ル150ｇ上のクロマトグラフにかけた。生成物を
含有する分画を合わせて、真空蒸発させると、表
題エステル4.24ｇが油として得られた。生成物の
IRスペクトル（純粋）は、1790ないし1785cm^-1
で広幅の吸収を示した。生成物のNMRスペクト
ル（CDCl₃）は、1.55（ｓ，3H）、2.1（ｓ，3H）、
3.47（ｄ，2H）、4.23―4.68（ｍ，4H）および5.94
（ｑ，2H）ppmで吸収を示した。 製法 １ ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸6′―（２―アジド―２―フエニルアセ
タミド）ペニシラノイルオキシメチル１，１―
ジオキシド ６―（２―アジド―２―フエニルアセタミド）
ペニシラン酸のテトラブチルアンモニウム塩（遊
離酸と水酸化テトラブチルアンモニウムから製造
した）6.16ｇ、２―ベーターアセトキシメチル―
２―アルフアーメチル―（5R）ペナム―３―ア
ルフアーカルボン酸クロロメチル１，１―ジオキ
シド4.1ｇおよびアセトン40mlの混合物を、溶液
が生ずるまで（約３分）かくはんし、その後、さ
らに30分間かくはんした。溶媒を、真空蒸発によ
つて除去し、残留物にジクロロメタン50mlを加え
た。溶液にならないで残つた固体を濾過によつて
除去した後、ジクロロメタン溶液を真空蒸発させ
た。残留物を、80：20ジクロロメタン―酢酸エチ
ルを用いる。シリカゲル600ｇ上のクロマトグラ
フにかけた。生成物含有分画を合わせて、表題化
合物4.7ｇを黄色泡沫として得た。生成物のIRス
ペクトル（ヌジヨール・マル）は、1790および
1775cm^-1で吸収を示した。生成物のNMRスペク
トル（CDCl₃）は、1.45（ｓ，3H）、1.5（ｓ，
3H）、1.62（ｓ，3H）、3.42（ｄ，2H）、4.22―4.7
（ｍ，5H）、5.07（ｓ，1H）、5.42―5.7（ｍ，2H）、
5.83（ｓ，2H）、7.1（ｄ，1H）および7.35（ｓ，
5H）ppmで吸収を示した。 製法 ２ ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸１―〔6′―（２―アジド―２―フエニ
ルアセタミド）ペニシラノイルオキシ〕エチル
１，１―ジオキシド ６―（２―アジド―２―フエニルアセタミド）
ペニシラン酸のテトラブチルアンモニウム塩を、
製法１の工程に従うが、反応時間16時間で、２―
ベーターアセトキシメチル―２―アルフアーメチ
ル―（5R）ペナム―３―アルフアーカルボン酸
１―クロロエチル１，１―ジオキシドと反応させ
ると、表題化合物が得られる。 製法 ３ ベンジルオキシカルボニル基で保護された６―
（２―アミノ―２―〔４―ヒドロキシフエニル〕
アセタミドペニシラン酸と２―ベーターアセト
キシメチル―２―アルフアーメチル―（5R）
ペナム―３―アルフアーカルボン酸クロロメチ
ル１，１―ジオキシドの反応 製法４の生成物5.0ｇ、ジクロロメタン75mlお
よび水25mlの、かくはんされた混合物に、安定な
PH8.0が得られるまで、40％の水酸化テトラブチ
ルアンモニウム水溶液を加えた。各層を分離し
て、水性層をジクロロメタンで洗浄した。合わせ
たジクロロメタン溶液を真空蒸発させて、黄色泡
沫7.9ｇを得た。 上の黄色泡沫7.9ｇ、２―ベーターアセトキシ
メチル―２―アルフアーメチル―（5R）ペナム
―３―アルフアーカルボン酸ヨードメチル１，１
―ジオキシド2.15ｇおよびアセトン30mlの混合物
を５分間かくはんした。この時点で反応混合物を
試験すると、出発物質が存在せず、二つの生成物
が存在することを示した。反応媒質を真空蒸発さ
せ、残留物を、60：40酢酸エチル―ジクロロメタ
ンで溶離する、シリカゲル500ｇ上のクロマトグ
ラフにかけた。 極性の小さい方の生成物を含む分画を合わせて
真空蒸発させると、黄色泡沫0.7ｇが得られた。
NMR分光分析法は、この物質が、２―ベーター
アセトキシメチル―２―アルフアーメチル―
（5R）ペナム―３―アルフアーカルボン酸6′―
（２―〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕―２
―〔４―ベンジルオキシカルボニルオキシフエニ
ル〕アセタミド）ペニシラノイルオキシメチル
１，１―ジオキシドであることを示した。 極性の大きい方の生成物を含む分画を合わせて
真空蒸発させると、淡黄色の泡沫が1.3ｇ得られ
た。NMR分光分析法は、この物質が２―ベータ
ーアセトキシメチル―２―アルフアーメチル
（5R）ペナム―３―アルフアーカルボン酸6′―
（２―〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕―２
―〔４―ヒドロキシフエニル〕アセタミド）ペニ
シラノイルオキシメチル１，１―ジオキシドであ
ることを示した。 製法 ４ ６―（２―アミノ―２―〔４―ヒドロキシフエ
ニル〕アセタミド）ペニシラン酸のベンジルオ
キシカルボニル基による保護 水500mlおよびアセトン300ml中の６―（２―ア
ミノ―２―〔４―ヒドロキシフエニル〕アセタミ
ド）ペニシラン酸３水和物39.0ｇのスラリーをか
くはんし、これに６Ｎ―水酸化ナトリウムを加え
てPH8.2で安定させた。こうして得た溶液に、６
Ｎ水酸化ナトリウムを同時に加えてPHを7.0と8.0
の間に保ち、かくはんしながら30分間に、塩化ベ
ンジルオキシカルボニル13.6mlを滴加した。かく
はんと水酸化ナトリウムの添加を、PHが7.5で安
定するまで続けてから、混合物をエーテルで３回
抽出した。水性相に300mlの酢酸エチルを加え、
PHを2.0まで下げた。酢酸エチル層を除去し、水
性相をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた酢
酸エチル溶液を、水で洗浄し、乾燥させ
（Na₂SO₄）、そして真空濃縮すると、47.2ｇの泡
沫が得られた。この生成物を検査すると、それ
は、多少の６―（２―ベンジルオキシカルボニル
アミノ―２―〔４―ベンジルオキシカルボニルオ
キシフエニル〕アセタミド）ペニシラン酸で汚染
された６―（２―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ―２―〔４―ヒドロキシフエニル〕アセタミ
ド）ペニシラン酸であることが示された。 製法 ５ ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸6′―（４―ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ）ペニシラノイルオキシメチル
１，１―ジオキシド ジメチルスルホキシド60ml中の６―（４―ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）ペニシラン
酸カリウム4.32ｇの溶液をかくはんし、これに、
3.05ｇの２―ベーターアセトキシメチル―２―ア
ルフアーメチル―（5R）ペナム―３―アルフア
ーカルボン酸クロロメチル１，１―ジオキシドを
加え、続いて数ミリグラムのヨウ化ナトリウムを
加える。16時間かくはんを続けてから、混合物を
200mlの水中に注ぐ。PHを8.5に調整し、こうして
得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル抽出物を水、続いて塩化ナトリウム飽和溶液
で、洗浄する。得られる溶液を真空蒸発させると
表題化合物が得られる。それは、酢酸エチルで溶
離する、シリカゲル上のクロマトグラフイーによ
つて精製されることができる。 製法 ６ ６―ベーターアセトキシメチル―６―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸１―〔6′―（４―ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ）ペニシラノイルオキシ〕
エチル１，１―ジオキシド 製法５の方法を用いて、６―（４―ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）ペニシラン酸カリ
ウムおよび６―ベーターアセトキシメチル―６―
アルフアーメチル―（5R）ペナム―３―アルフ
アーカルボン酸１―クロロエチル１，１―ジオキ
シドから表題化合物が製造される。 製法 ７ ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸１，１―ジオキシド 酢酸エチル1.1リツトル中の２―ベーターアセ
トキシメチル―２―アルフアーメチル―（5R）
ペナム―３―アルフアーカルボン酸ベンジル１，
１―ジオキシド84.5ｇの溶液に、５％の炭素上パ
ラジウム44ｇを加えた。この混合物を、水素雰囲
気下約50psigで約２時間振盪し、その後触媒を濾
過によつて除去した。 上記の濾液を、二重反復実験からの相当する濾
液と合わせ、そしてその体積を1.5リツトルまで
減少させた。この溶液に、1.7リツトルのヘキサ
ンをゆつくり添加した。体積を約２リツトルまで
減らし、沈でんする固体を濾過して回収し、ヘキ
サン下でスラリー化すると、表題生成物98ｇ（76
％収率）が得られた。NMRスペクトル（CDCl₃
＋DMSO−d₆）は、1.65（ｓ，3H）、2.15（ｓ，
3H）、3.55（ｄ，2H）および4.65（ｍ，4H）ppm
で吸収を示した。生成物のIRスペクトル（KBr
円盤）は、1785、1330、1225および1190cm^-1で吸
収を示した。 分析 ：−C₁₀H₁₃NO₇Sとしての計算値： Ｃ、41.2 ；Ｈ、4.49；Ｎ、4.80 ；Ｓ、11.00％ 実測値：Ｃ、41.34；Ｈ、4.55；Ｎ、4.81 ；Ｓ、11.08％ 製法 ８ ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸ベンジル１，１―ジオキシド クロロホルム35ml中の２―ベーターアセトキシ
メチル―２―アルフアーメチル―（5R）ペナム
―３―アルフアーカルボン酸ベンジル3.49ｇのか
くはんされた溶液を０℃に冷却し、そして85％純
粋な３―クロロ過安息香酸５ｇを、２部に分け、
15分間をおいて添加した。冷却浴を除き、この混
合物を、冷却しないで一夜かくはんした。それか
ら、反応混合物を冷却して０℃に戻し、水70mlお
よび酢酸エチル70mlを加えた。有機層を除去した
後、それを亜硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナト
リウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶
液で連続的に洗浄した。乾燥させた（Na₂SO₄）
有機層を真空蒸発させると、褐色の油が4.8ｇ得
られたが、このものは徐々に結晶化した。 上記の生成物を35mlのクロロホルムに溶解さ
せ、これを、85％の３―クロロ過安息香酸５ｇを
用いて19時間さらに酸化した。反応混合物を先の
ように処理すると、粗製の表題生成物が得られ
た。この粗生成物を、ジクロロメタンに溶解さ
せ、溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
た。このジクロロメタン溶液に硫酸マグネシウム
と脱色用炭素を加え、その後濾過したジクロロメ
タン溶液を真空蒸発させた。これによつて、3.0
ｇ（79％収率）の表題化合物が得られた。生成物
のNMRスペクトル（CDCl₃）は、1.25（ｓ，
3H）、2.00（ｓ，3H）、3.40（ｄ，2H）、4.55（ｍ，
4H）、5.15（ｓ，2H）および7.30（ｓ，5H）ppm
で吸収を示した。 製法 ９ ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸ベンジル 蒸留位置に蒸留ヘツドと冷却器をとりつけた丸
底フラスコ中で、無水酢酸68mlおよびトルエン10
mlの混合物を112℃に加熱した。温度が112℃に達
したとき、液体が蒸留し始め、その後、予熱され
た（約100℃）トルエンを、留出物が集められる
のと同じ速度で、丸底フラスコに添加した。ゆつ
くりした蒸留、および予熱されたトルエンの添加
を20分続けた。この時点で、10ｇの２，２―ジメ
チル―（5R）ペナム―３―アルフアーカルボン
酸ベンジル―１―アルフアーオキシドを、丸底フ
ラスコ中の液体に加えた。ただちに溶液が得られ
た。丸底フラスコ中のゆつくりした蒸留、および
予熱されたトルエンの添加をさらに15分続けた。
すべてのこの工程を通じて、丸底フラスコ内の温
度を112℃に保持した。この時点で、丸底フラス
コ内の液体を室温まで冷却し、その後それを真空
蒸発させた。これによつて褐色の油が得られるの
で、このものを酢酸エチル100mlと水100mlの間に
分配した。水性層のPHを7.9に調整し、有機層を
除去した。有機層を、連続して、水および飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄してから、硫酸ナトリ
ウムおよび脱色炭素を用いて乾燥し、脱色した。
真空蒸発によつて、粗製の表題生成物10.1ｇを得
た。 製法 10 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸ベンジル ベンジルエステルを加えた後内部温度を115℃
に保つこと、およびベンジルエステルが加えられ
た後加熱を１時間続けること、を除き、10倍の規
模で製法９の工程を繰り返した。粗製の表題化合
物の収量は122ｇであつた。 この例の生成物を、製法９からのものと合わせ
てから、それをシリカゲル４Kg上のクロマトグラ
フにかけた。カラムは１：９酢酸エチル―クロロ
ホルムで溶離し、500mlづつの分画をとつた。ク
ロマトグラフイーに続いて薄層クロマトグラフイ
ーを行ない、いくつかの分画を合わせて３つの主
要カツトを得た。カツト１は7.0ｇの油でこれは
捨てられた。カツト２は67.5ｇの固体で、これは
実質的に純粋な表題生成物であつた。カツト３は
21.7ｇの固体で、これもまた実質上純粋な表題化
合物であつた。カツト２および３を合わせると、
72％の収率に相当する。 カツト２を60℃でイソプロピルアルコール450
mlに溶解させた。この溶液をゆつくり冷却してか
ら、生成物を濾過によつて集めた。再結晶させた
物質の回収は34.1ｇであつた。この物質のNMR
スペクトル（CDCl₃）は、1.30（ｓ，3H）、2.10
（ｓ，3H）、3.05（ｄのｄ，1H）、3.55（ｄのｄ，
1H）、4.05（ｑ，2H）、4.80（ｓ，1H）、5.20（ｓ，
2H）、5.30（ｍ，1H）および7.30（ｓ，5H）ppm
で吸収を示した。 製法 11 ２，２―ジメチル―（5R）ペナム―３―アル
フアーカルボン酸ベンジル１―アルフアー―オ
キシド テトラヒドロフラン13.2リツトル中の６，６―
ジブロモ―２，２―ジメチル―（5R）ペナム―
３―アルフアーカルボン酸ベンジル１―アルフア
ーオキシド1756ｇの溶液に、9.4リツトルの水を
加え、続いて重炭酸カリウム755ｇおよび５％の
炭酸カルシウム上パラジウム1756ｇを加えた。こ
の混合物を水素雰囲気下約50psigで１時間振盪し
た。この時点で反応混合物を、酢酸エチル3.8リ
ツトルおよび水3.8リツトルで希釈した後、それ
を濾過した。フイルターケーキを酢酸エチルで洗
浄し、この酢酸エチルを濾液に加えた。有機層を
除去してから、それを水７リツトルで、次いで塩
化ナトリウム飽和水溶液７リツトルで洗浄した。
硫酸ナトリウム450ｇおよび脱色炭素280ｇを用い
て有機溶液を乾燥させ、その後それを真空蒸発さ
せると、833ｇ（72％収率）の表題化合物が得ら
れた。NMRスペクトル（CDCl₃）は、1.35（ｓ，
3H）、1.60（ｓ，3H）、3.50（ｍ，2H）、4.50（ｓ，
1H）、4.65（ｍ，1H）、5.25（ｓ，2H）および7.40
（ｓ，5H）ppmで吸収を示した。 製法 12 ６，６―ジブロモ―２，２―ジメチル―（5R）
ペナム―３―アルフアーカルボン酸ベンジル―
１―アルフアーオキシド クロロホルム7.5リツトル中の６，６―ジブロ
モ―２，２―ジメチル―（5R）ペナム―３―ア
ルフアーカルボン酸ベンジル1777ｇの、かくはん
した溶液を窒素下で０℃まで冷却した。その後、
この溶液に、35分間で、85％純粋な３―クロロ過
安息香酸796ｇを数部に分けて加えた。この添加
の間、温度を０℃に保つた。０℃で15分間かくは
んを続けた後、反応混合物を冷却しないで一夜か
くはんした。この時点で、沈でんした固体を濾過
して除き、クロロホルム溶液を、５％の水酸化ナ
トリウム水溶液3.7リツトルで３度洗浄した。そ
れから、このクロロホルム溶液に脱色炭素126ｇ
を添加した。混合物を10分間かくはんした後、炭
素を濾過によつて除去した。このクロロホルム溶
液を、水および塩化ナトリウムの飽和水溶液で連
続して洗浄してから、それを、硫酸ナトリウムを
用いて乾燥させた。クロロホルム溶液を25ないし
29℃で真空蒸発させて、表題化合物を1756ｇ（95
％収率）得た。 類似の実験で得た表題化合物の試料のNMRス
ペクトル（CDCl₃）は、1.35（ｓ，3H）、1.60（ｓ，
3H）、4.65（ｓ，1H）、1.15（ｍ，3H）、4.65（ｓ，
1H）、1.15（ｍ，3H）および7.55（ｓ，5H）ppm
で吸収を示した。 製法 13 ６，６―ジブロモ―２，２―ジメチル―（5R）
ペナム―３―アルフアーカルボン酸ベンジル Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド10.1リツトル中
の６，６―ジブロモ―２，２―ジメチル―（5R）
ペナム―３―アルフアーカルボン酸1646ｇの、か
くはんされた溶液に、約０℃で10分間に、709ml
のトリエチルアミンを加えた。温度を10℃に調整
して、602mlの臭化ベンジルを４分かけて加えた。
その後、この反応混合物に、4A分子ふるい941ｇ
を加えた後、この反応混合物を外部から冷却する
ことなく一夜かくはんした。この時点で、反応混
合物を濾過し、濾液を、氷水44リツトルと酢酸エ
チル14リツトルとの混合物に加えた。６Ｎ塩酸を
用いて、水性相のPHを2.0に調整し、各層を分離
した。水性層をさらに酢酸エチルで抽出して、合
わせた酢酸エチル溶液を続いて、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液14リツトルおよび飽和塩化ナトリウ
ム水溶液14リツトルで洗浄した。酢酸エチル溶液
を乾燥させ（Na₂SO₄）、それから、25℃で真空
蒸発させた。残留物を、60℃でイソプロピルアル
コール5.5リツトルに溶解させた後、このイソプ
ロピルアルコール溶液をかくはんしながら徐冷し
た。沈でんした固体を濾過によつて除き、冷イソ
プロピルアルコールで洗浄した後、空気乾燥させ
た。これによつて、表題生成物1777ｇ（85％収
率）が得られた。NMRスペクトル（CDCl₃）は、
1.40（ｓ，3H）、1.55（ｓ，3H）、4.55（ｓ，1H）、
5.20（ｓ，2H）、5.75（ｓ，1H）および7.35（ｓ，
5H）ppmで吸収を示した。 重量110ｇの第２収穫物が、イソプロピルアル
コール母液から得られた。 製法 14 ２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフア
ーメチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカ
ルボン酸6′―（２―ベンジルオキシカルボニル
アミノ―２―〔４―ヒドロキシフエニル〕アセ
タミド）ペニシラノイルオキシメチル１，１―
ジオキシド 酢酸エチル150ml中の６―（２―ベンジルオキ
シカルボニルアミノ―２―〔４―ヒドロキシフエ
ニル〕アセタミド）ペニシラン酸16.5ｇの溶液
に、酢酸エチル約50ml中の２―エチルヘキサン酸
ナトリウム5.5ｇの溶液を、かくはんしながら添
加する。30分間かくはんを続けた後、沈でんを濾
過によつて集め、酢酸エチルで洗浄する。これに
よつて、６―（２―ベンジルオキシカルボニル―
〔４―ヒドロキシフエニル〕アセタミド）ペニシ
ラン酸ナトリウムが得られる。 Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド50ml中の６―
（２―ベンジルオキシカルボニル―２―〔４―ヒ
ドロキシフエニル〕アセタミド）ペニシラン酸ナ
トリウム15.66ｇの溶液に、かくはんしながら、
２―ベーターアセトキシメチル―２―アルフアー
メチル―（5R）ペナム―３―アルフアーカルボ
ン酸クロロメチル１，１―ジオキシド11.64ｇを
加える。１時間かくはんを続けてから、反応混合
物を酢酸エチル700mlおよび水700mlで希釈する。
酢酸エチル層を除いて水で洗浄し、続いて10％の
炭酸ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄する。その後、酢酸エチル溶液を乾
燥させ（Na₂SO₄）、真空蒸発させると、表題化
合物が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 の化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩。
   （式中、R¹は、２―フエニルアセチル基、２―フ
   エノキシアセチル基、２―アミノ―２―フエニル
   アセチル基、２―アミノ―２―［４―ヒドロキシ
   フエニル］アセチル基および２―カルボキシ―２
   ―フエニルアセチル基より成る群から選択され；
   そしてＱは水素およびメチル基より成る群から選
   択される）。 ２ Ｑが水素である、特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 ３ R¹が２―アミノ―２―フエニルアセチル基
   である、特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４ R¹が２―アミノ―２―［４―ヒドロキシフ
   エニル］アセチル基である、特許請求の範囲第２
   項に記載の化合物。