KR870000313B1 - 6-(아미노메틸)페니실란산 1,1-다이옥사이드 및 이의 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

6-(아미노메틸)페니실란산 1,1-다이옥사이드 및 이의 유도체의 제조방법
본 발명은 베타-락타마아제 억제제로서 항균작용을 갖는 다음 일반식(I)의 6-알파-(아미노메틸) 페니실란산 1,1-다이옥사이드 및 생리적 조건하에서 가수분해 될 수 있는 이의 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R5는 가수소분해로 제거할 수 있는 통상의 카복시보호그룹이거나 또는 생리적 조건하에서 가수분해될 수 있는 통상의 에스테르형성 라디칼이다.
본 발명의 발명은 6-알파-브로모페니실라네이트 1,1-다이옥사이드 에스테르로부터 상응하는 6-알파-브로모 마그네슘 그리그나드 시약 및 6-알파(벤질옥시카보닐아미노메틸) 유도체를 통해서 입체특이적으로 수행된다. 이 합성은 특히 부분입체 이성질체성(diasteromeric) R-및 S-l-(에톡시카보닐옥시)에틸-6-알파-(아미노메틸)페니실라네이트 1, 1-다이옥사이드의 제조에 중요하다.
본 발명과 함께 출원한 미합중국 특허원 제434,371호 (1982.10.21)에는 6-알파-(아미노 메틸)페니실란산-1,1-다이옥사이드, 이들의 염 및 생리적 조건하에서 가수분해될 수 있는 이들의 특정한 에스테르에 대한 대체방법이 기술되어 있고;또한 주로 통상적인 베타-락탐 항생제와 병용하여 유용하게 사용되는 베타-락탐 억제제로서 이들 화합물의 항 박테리아성 효용이 기술되어 있다.
본 발명은 특히 R-및 S-1-(에톡시카보닐옥시)-에틸 6-알파-(아미노 메틸)페니실라네이트 1,1--다이옥사이드의 합성에 특히 바람직하다. 상기에 언급한 미합중국 특허원 제434,371호에서 1-(에톡시카보닐옥시)에틸에스테르를 총괄적으로 기술하긴했으나, 신규의 본 방법에 의해서 이제 효율적으로 유용해진, 본 발명의 매우 중요한 R-및 S-부분입체이성질체에 대해서는 기술하지 않았다.
박테리아성 감염의 치료를 위해 베타-락탐항생제와 병용하여 유용하게 사용되는 베타락타마아제 억제제로서 앞서 알려진 화합물들로서 생체내에서 쉽게 가수분해되는 페니실란산 1,1-다이옥사이드 및 이들의 에스테르(참조:Barth, 미합중국 특허 제4,234,579호); 설박탐의 비스-메탄디올 에스테르(참조:Bigham, 미 합중국 특허 제4,309,347호); 여러가지 6-베타-(하이드록시메틸)페니실란산 1,1-다이옥사이드 및 이들의 에스테르(참조:Kellogg, 미합중국 특허 제4,287,181호); 및 6-베타-(아미노메틸)페니실란산(참조:McCombie, 미합중국 특허 제4,237,051호)이 포함된다.
영국 특허 제2,053,220호(1981.2.4 공고)에는 다음 일반식의 베타-락타마아제 억제화합물이 충괄적으로 기술되어 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, Ra,Rb 및 Rc의 정의는 글자 그대로 무한한 수의 화합물을 나타낸다. 이러한 정의는, Ra.Rb 및 Rc를 적절히 선택하여, 뵨 발명의 관심사인 6-알파-(아미노메틸)페니실란산 1,1-다이옥사이드를 규정할 수도 있다. 이 영국 특허 명세서 중에는 이들 화합물을 제조하는 특정한 방법이 없으며, 제안된 수많은 화합물 중에서, 본 발명의 아미노 메틸 화합물들이 특히 높은 효능와 베타-락타마아제 억제작용(이때, 이 작용은 이들 화합물에 대해 우리가 측정하였다)을 갖는 바람직한 화합물이라는 힌트나 또는암시가 없다.
DiNinno et al.,J.Org.Chem.42, pages 2960-2965(1977) (참조:Beattie et al., 미합중국 특허 제4,207,323호 (1980))에는 6-알파브로모페니실라네이트(아세트알데히드와 반응시킨)로부터 유도되고, 또한 저온에서 생성된 구조적으로 관련된 그리그나드 시약이 앞서 기술되어 있다. 6-알파-브로모페니실라네이트-1,1-다이옥사이드로 부터 유도된 본 발명의 그리그나드시약은 6-알파-입체화학을 지닐수 있다고 밝혀진 눌라운 사실에서 이 선행기술의 시약과 차이가 있다.
함께 출원된 ''베타-락타마아제 억제 6-(알콕시아미노메틸)페니실란산 1,1-다이옥사이드 및 유도체"에 대한 미합중국 특허원 제[Docket P.C 6690]호 (D.K.Pirie et al.)에는 6-알파-브로모페니실라네이트에스테르 1,1-다이옥사이드로부터 유도된 본 발명의 입체적으로 안정한 그리그나드 시약을 통해서 수행된, 6-알파(아미노 메틸)페니실란산 1,1-다이옥사이드 및 유도체에 대한 더욱 유용한 제조방법이 기술되어 있다.
본 발명은 일반식(II)의 화합물을 거의 2몰 당량의 메틸 마그네슘 브로마이드와, 다음엔 1몰당량의 벤질 N-(아세톡시메틸)카바메이트의-에테르성 용매중-50내지 -100℃에서 반응시킴을 특징으로하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다·
Figure kpo00003
여기에 R5서는 상기와 같다.
하기에 상술되는 것처럼, 일반식(I)의 화합물은 베타-락타마아제 억제 6-알파-(아미노메틸)-페니실란산 1,1-다이옥사이드 및 생리적 조건하에서가수분해될 수 있는 그의 에스테르의 합성에 중간체로서 유용하다.
생리적 조건하에서 가수분해될 수 있는 에스테르에 대한 언급은 "전구약물(pro-drugs)''로서 자주언급되는 그들 에스테르를 나타낸다. 이러한 에스테르는 현재 페니실린 분야에서 약제학적으로 허용되는 염만큼이나 공지되어 있고 통상적인 것이다. 이러한 에스테르는 통상적으로 경구 흡수를 증진시키지만, 어떤경우에도 생체내에서 쉽게 가수분해되어 베타-락타마아제 억제 작용을 갖는 모산(parent acid)으로 된다.
바람직한 에스테르는 이들의 제조에 현재 사용된 조건하에서 가수소분해되지 않는다. 더욱 바람직한 에스테르 형성 라디칼은 감마-부티로 락톤-4-일,-CHR2OCOR3및 -CHR2OCOOR3이다. (이때, R2는 수소 또는 메틸이고 R3는 (C1-C6)알킬이다) 현재 가장 바람직한 라디칼은 1-R-및 1-S-에톡시카보닐옥시에틸이다.
가수소분해로 제거할 수 있는 통상의 카복실보호그룹은 벤질, 벤즈히드릴 및 2-나프틸메틸과 같은 그룹들을 포함하지만 그것만으로 제한하지는 않는다. 이들 그룹들은 본 발명의 분야에 공지되어 있는 통상의 방법들을 사용하여, 쉽게 도입되고 촉매가수소 분해로 제거된다.
상기에 언급한 에테르성 용매는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산 및 테라하이드로푸란; 또는 이들의 혼합물과 같은 이러한 공지된 용매를 나타낸다. 주로 테트라하이드로푸란으로 이루어진 용매가 바람직한데, 이것은 이러한 용매가 모든 바람직한 온도범위상에서 액체이고 충분하게 비휘발성이므로 비교적 안정하게 조절되기도 하지만, 충분하게 휘발성이므로 쉽게 제거되고 회수되기 때문이다.
본 발명은 또한 다음 일반식(III)의 그리그나드 시약, 1-R-또는 1-S-(에폭시카보닐옥시)에틸 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트 1,1-다이옥사이드;및 1-R 또는 1-S(에톡시카보닐옥시)에틸 6-알파-(아미노메틸)페니실라네이트 1,1-다이옥사이드 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 포항한다
Figure kpo00004
여기에서 R5는 상기와 같다.
시궁귀(rat)에게 경구투여할경우, 상기의 나중 아미노메틸 화합물은 알파-(아미노메틸)페니실란산 1,1-다이옥사이드의 예외적으로 높은 혈중농도를 나타내고, 현저하게 높은 경구흡수 및 생체내 에스테르그룹의 가수분해를 나타낸다.
상기에 언급한 약제학적으로 허용되는 산부가염은 염산, 황산, 질산, 인산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 벤젠설폰사, p-톨루엔 설폰산,2-나프탈렌설폰산 및 메탄설폰산과의 산부가염을 포함하지만 그것만으로 제한하지는 않는다. 약제학적으로 허용되는 음이온성 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, N,N′-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민(메글루민) 및 디에탄올 아민의 음이온성 염을 포함하지만 그것만으로 제한하지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 것처럼, "반응불활성용매"라는 표현은, 목적하는 생성물의 수율에 역작용을 미치는 방법으로 반응물질 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매를 나타낸다.
상기의 일반식(II)의 화합물을 일반식(I)의 화합물로전환시키기 위한 본 발명의 방법은 상기에 기술된것처럼 6-알파 입체화학을 보존하면서 쉽게 수행된다. 본 발명의 방법은 통상적으로 두단계로, 둘다 에테르성 용매중 -50-내지 -100℃에서 수행된다.
첫째 단계에서는 에테르성 용매중에 용해된 알파-브로모에스테르(II)를 적어도 1당량의 그리그나드 시약(예를들면 메틸마그네슘브로마이드로서 실험실에서 통상적인 방법으로 생성하거나 또는 시중에서 구입한다)의 에테르성 용액으로 반응을 저온으로 유지시키면서 통상적으로 수분이상 적가하여 처리한다. 이러한 방법으로 상기의 일반식(I)의 그리그나드 시약을 동일반응계 내에서 제조한다.
둘째 단계 방법이 두번째 당량의 메틸마그네슘 브로마이드를 필요로하기 때문에, 본 방법의 첫째단계에서 거의 2당량의 메틸마그네슘브로마이드를 실제로 이용하는 것이 가장 유리하다.
상기의 본 발명의 방법의 첫째단계는 특정 온도에서 급속하게 수행된다. 바람직하지 않은 부작용을 최소화하기 위해서, 본 방법의 둘째 단계로 즉시 또는 수분내에 진행하는 것이 바람직하며, 이때 이 둘째단계는 단순히 다음 일반식의 벤질 N(아세톡시메틸)-카바메이트를 거의 1당량 가하는 것을 포함하는, 이미 존재하는 두번째 당량의 메틸마그네슘브로마이드와의 공정이다.
Figure kpo00005
본 발명의 방법의 둘째 단계도 또한 특정 온도에서 급속하게 수행되고, 수분내에 이 반응물질을 예를들면 과량의 빙아세트산을 가하여 냉각시킬 수 있으며, 이 생성물은 증발, 추출 및 크로마토그라피와 같은 통상적인 방법으로 분리시킬 수 있다.
상기에 기술된 것처럼, 일반식(I)의 생성된 화합물은 일반식(IV)의 6-알파-(아미노메틸) 페니실란산1,1-다이옥사이드; 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염;또는 이들의 약제적학으로 허용되는 음이온성 염(이때 R1은 수소이다)의 제조를 위한 중간체로서 유용하다.
Figure kpo00006
상기식에서 R1은 수소 또는 생리적 조건하에서 가수분해될 수 있는 통상의 에스테르형성 라디칼이다.
따라서 R5가 가수소분해로 제거될 수 있는 통상의 카복시 보호그룹인 일반식(I)의 에스테르를 가수소 분해시키면 R1이 수소인 일반식(IV)의 화합물로 전환되는 반면, R5가 생체내에서 가수소분해될 수 있는 에스테르 형성 라디칼인 일반식(I)의 에스테르를 가수소분해시키면 R1이 상기의 에스테르작용 형태로 보존되는 일반식(IV)의 화합물로 전환된다.
상기의 가수소분해는 페니실린 분야에서 공지된 방법으로 수행된다. 반응 불활성 용매중의 기질을, 팔라듐, 백금, 또는 라듐과 같은 귀금속, 임의로 그의 산화물 또는 염형태의 촉매존재하에서, 또는 탄소, 알칼리토류 카보네이트 또는 알루미나와 같은 담채상에서 수소와 접촉시킨다. 온도는 중요하지 않지만 (예를들면 0내지 50℃) 열분해를 최소해하기 위해 바람직하게는 25℃ 또는 그이하이다. 압력은 넓은 범위내에서 (초대기압 내지 100기압) 변화시킬 수있지만, 편의상 통상적으로 1내지 7기압 범위으로 한다. 반응불활성 용매는 진공속에서 농축시켜 쉽게 제거할 수 있도록 하기위해, 비교적 낮은 비등점을 갖는 것이바람직하다. 수성테트라하이드로푸란은 본 발명의 목적에 특히 매우 적합한 용매이다. 바람직한 촉매는 탄소상 팔라듐이다.
R5가 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르일 경우, 민감한 에스테르그룹이 가수분해될 수 있는 것을 피하기위해, 가수소분해를 pH6이하에서 수챙하는 것이 바람직하다. 필요할 경우, 가수소분해는 약 1당량까지의 산(예를들면, HCl, p-톨루엔설폰산) 존재 시, 또는 동몰량의 약염기성아민(예를들면 피리딘)및 무기산(예를들면 HCl,HNO3,H2SO4) 또는 바람직하게는 설폰산(예를들면 메탄 설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산)과 같은 강산으로 이루어진 약산성 완충제 존재시에 수행하거나, 아니면 상기에 기술된 방법으로 수행한다.
상기에 규정된 본 발명의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 통상적인 방법으로 쉽게 제조된다. 예를들면, 1당량의 산을 유기 또는 수성 유기용매중에서 유리아민 형태의 화합물과 결합시킨다. 이 염은 농축및/또는 비용매 첨가제로 분리된다. 상기에 기술된 것처럼, 이 염은 반응혼합물로부터 직접, 즉 유리아민을 분리시키지 않은채 분리되거나, 아니면 농축 및/또는 비용매 첨가와 비슷한 방법을 사용하여, 둘중의 한 방법으로 분리된다.
상기에 규정된 본 발명의 유리카복실산 그룹을 갖고 있는 화합물들의 약제학적으로 허용된 음이온성 염도 또한 통상적인 방법으로 쉽게 제조된다· 예를들면 1당량의 상응하는 음이온성 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트, 또는 아민을 유기 또는 수성용매중에서, 바람직하게는 감온 (예를들면 0내지 5℃)에서 카복실산과진탕시키며 상기의 염기를 천천히 가하면서 결합시킨다. 이 염은 농축 및/또는 비용매 첨가로 분리된다. 몇몇의 경우에 있어서, 이 염은 유리산형태의 화합물을 분리시키지 않은 채, 반응 혼합물로부터 직접 분리된다.
상기의 방법에 필요한 일반식(II)의 출발물질은
1) 6-베타-탈브롬화시켜서 알파-6-브로모 화합물을 생성하고;
2) 에스테르화시켜서 가수소분해될 수 있거나 또는 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르를 생성하여; 및
3) 산화시켜서 1,1-다이옥사이드를 생성하는 단위반응단계를 사용하여, 궁극적으로 6,6-다이브로모페니실란산으로부터 통상적으로 유도된다.
통상적으로, R5가 가수소분해될 수 있는 에스테르인 경우에도 불구하고 이들 단계를 어떠한 순서로도 사용할 수 있지만, 상기에 기술된 순서로 단계를 수행하는 것이 바람직하다.
상기의 탈브롬화단계는 바람직하게는 하기에 예시된 것처럼 및 최근 출원된 "다이브로모페니실란산 및 유도체의 탈브롬화방법"에 대한 미합중국 특허원 제[Docket P.C.(Ph)6708]호 (Pirie etal.)에, 기술되어있는 것처럼, 나트륨바이설페이트의 작용에 의해서 수행된다. 이 1,1-다이옥시화는 적어도 2당량의 페라시드(용이하게 m-는 클로로퍼 벤조산)를 사용하여 0내지 50°C에서 에틸아세테이트와 같은 반응불활성용매중에서 수행된다. 에스테르 그룹은 페니실린분야의 숙련자들에게 공지된 방법으로 쉽게 도입된다(참조:미합중국 특허 제4,234,579호;제4,287,181호;및 제4,348,264호).
일반식(IV)의 화합물(이때, 통상적으로 R1은 수소이다) 중의 몇몇은 생체내에서 항박테리아성 작용을 갖는 화합물들이다. 그러한 작용은 여러가지 미생물에 대한 최소억제농도(MIC'S)(mcg/ml)를 측정하여 나타낸다. 다음의 공정은 the International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing(Eri-ccson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scamdinav, Supp, 217, Section B:64-68[1971])에서 권고한 방법이며, 뇌심장주입(BHI) 한천 및 접종물 복제(replicating)장치를 사용한다. 철야 성장관(Overnight growthtube)을 표준 접종믈(약 0.002ml 중 20,000내지 10,000세포를 한천표면 위에 놓는다;20ml의 BHI한천/접시)로서 사용하기 워히 100배 희석한다. 시험 약물의 초기 농도를 200mcg/ml로 하여,12개의 시험 화합물의 2매 희석액을 사용한다. 18시간후 37℃에서 판을 검사할때 단일 집락은 무시한다.
시험 유기체의 감도(MIC)는 육안으로 판단하여 성장을 완전억제 시킬 수 있는 화합물의 최저농도로 받아들인다.
생체내에서 상기의 항박테리아성 작용을 갖는 일반식(IV)의 화합물들은 따라서 소독제로서 국소적인 응용을 위해서는 물론이고, 예를들면 수처리, 침니(Slime)조절, 페인트보존 및 목재보존을 위한 산업적 살균세로서 유용하다. 이들 화합물들을 국소적인 응용을 위해 사용하는 경우에 있어서, 이 활성 화합물을 식물성 또는 광물성 오일 또는 언화크림파 같은 비독성담체와 혼합시키는 것이 때로 용이하다. 이와 비슷하게, 이들 화합물들은 물, 알칸올, 글리콜 또는 이들의 혼합물과 같은 액체 희석제 또는 용매중에 용해시키거나 또는 분산시킬 수 있다· 대부분의 경우에 있어서, 총 조성물을 기준으로하여 약 0.1내지 약 10중량%의 활성성분 농도를 사용하는 것이 적절하다.
일반식(IV)의 화합물은 미생물성 베타-락타마아제의 효력있는 억제제로서 특히 중요하다. 이러한 메카니즘에 의하여, 이들 화합물들은 많은 미생믈, 특히 베타-락타마아제를 생성하는 미생물에 대하여 베타-락탐항생제(페니실린 및 세팔로스포린)의 형 박테리아성 효능을 증가시킨다. 베타-락탐항생제의 효능을 증가시키는 이들 화합물들의 능력은 항생제 단독 또는 일반식(IV)의 화합물(이때 R1은 수소이다) 단독의 MIC값이 측정된 실험을 참조로하여 평가할 수 있다. 이들 MIC'S는 다음에 주어진 항생제와 일반식(IV)의 화합물(이때 R1은 수소이다)을 결합시켜서 수득한 MIC값과 비교한다. 결합물의 항박테리아성 효능이 개별적인 화학물의 효능으로부터 유도된 효능보다 현저하게 클 경우, 일반식(IV)의 화합물은 작용을 증진시키는 것으로 간주된다. 결합물의 MIC값은 베리 및 사베트가 "Manual of Clinical Microbiology edited by Lenette, Spaulding and Truant, 2nd Edition, 1974, American Society for Microbiology에 기술한 방법을 사용하여 측정한다.
일반식(IV)의 화합물은 생체내에서 베타-락탐항생제의 항박테리아성 효능을 증진시킨다. 즉, 이들 화합물들은 다른 특정한 베타-락타마아제 생성 박테리아의 치사 접종물dp 대해서 새앙쥐(monse)를 보호하는데 필요한 항생제의 양을 감소시킨다. 그러한 작용을 측정하는데 있어서, 5%돼지 위점소(胃粘素)에 현탁시킨 시험 세균의 표준화된 배양액으로 새앙쥐에 복강내 접종을 시켜서 새앙쥐를 급성 실험 감염 시킨다. 새앙쥐가 치사량의 세균(치사량은 감염된 동물을 100% 모두 죽이는데 필요한 세균의 최소 접종물이다)을 받도록 감염도를 표준화시키고, 비처리대조 항생제를 감염된 새앙쥐그룹에게 여러가지 용량수준으로 경구 또는 정맥내로 투여한다. 시험결과, 혼합물의 작용은 주어진 용량으로 처리된 동물중에서 생존동물의 수를 세어서 평가된다. 이 작용은 주어진 용량에서 생존한 동물의 백분율로 표시되거나 또는 PD50(50%의 동물이 감염되지 않는 용량)으로서 계산된다.
일반식(IV)의 화합물의 효용은 경구 또는 비경구 투여, 둘중의 하나에 따라 혈중농도를 측정하여 평가한다. 시궁쥐는 본 발명의 목적에 적합한 동물 표본이다. 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르로서 투여할 경우, 혈중농도는 모 화합물로서(이때 R1은 수소이다)측정된다. 혈중농도는 모 화합물에 대해 특히 민감한 파스투렐라 물토시다(Pasturella multocida)와 같은 미생물을 사용하여, 연속 희석 생물 검사법으로 측정한다.
베타-락타마아제 생성 박테리아에 대해서 베타-락탐항생제의 효능을 증진시키는 일반식(IV)의 화합물의 능력은 베타-락탐 항생제와 함께 투여하여 포유동물, 특히 인간의 박테리아성 감염을 치료하는데 있어서 중요하다. 박테리아성 감염의 치료에 있어서, 일반식(IV)의 화합물은 베타-락탐항생제와 함께 혼합시킬 수 있고, 이렇게 하여 두 화합물은 동시에 투여한다. 그렇지 않으면, 일반식(IV)의 화합물은 베타-락탐항생제로 처리하는 과정중에 분리물질로서 투여할 수도 있다. 몇몇의 경우에 있어서는, 베타-락탐항생제로 거시처리하기 전에 일반식(IV)의 화합물을 피검자에게 전투여하는 것이 바람직하다.
베타-락탐항생제의 효능을 증진시키기 위해 일반식(IV)의 화합물을 사용할 경우, 베타-락탐 항생제와 일반식(IV)의 화합물의 혼합물은 바람직하게는 표준 약제학적인 담체 또는 희석제로 제형화되어 투여된다. 약제학적으로 허용되는 담체, 베타-락탐항생제 및 일반식(IV)의 화합물로 이루어진 약제학적인 조성물은 통상적으로 약제학적으로 허용되는 담체를 약 5내지 약 80중량%지닌다.
다른 베타-락탐항생제와 결합된 일반식(IV)의 화합물을 사용할 경우, 상기의 회합물은 경구 또는 비경구(예를들면 근육내로, 피하로 또는 복강내로)로 투여할 수 있다. 처방하는 의사가 궁극적으로는 피검자에게 사용될 용량을 결정하지만 일반식(IV)의 화합물 및 베타-락탐 항생제의 1일 용량의 비는 통상적으로 약1:3내지 3:1중량비 범위이다. 또한, 또다른 베타-락탐항생제와 결합된 일반식(IV)의 화합물을 사용할 경우, 각 성분의 1일 경구 용량은 등상적으로 체중 1kg당 약 10내지 약 200mg 범위이고, 각 성분의 1일 비경구 용량은 통상적으로 체중 1kg당 약 10내지 약 40mg이다. 이들 1일 용량은 통상적으로 나누어진다. 몇몇의 경우에 있어서는, 처방하는 의사가 이들 한계 이상의 용량이 필요한지를 결정할 것이다.
이 분야의 숙련자에게 평가될 것과 같이, 몇몇 베타-락탐 화합물은 경구 또는 비경구로 투여해도 유효한 반면에, 다른 화합물들은 오직 비경구로 투여할 경우에만 유효하다. 일반식(IV)의 화합물이 오직 비경구 투여로만 유효한 베타-락탐 항생제와 동시에(즉, 함께 혼합되어) 사용될 경우에는, 비경구 용도에 적절한 결합제형화가 필요할 것이다. 일반식(IV)의 화합물이 경구 또는 비경구 투여로 유효한 베타-락탐항생제와 동시에(함께 혼합되어) 사용될 경우에는, 경구 또는 비경구 투여에 적절한 결합물을 제조할 수 있다. 더우기 일반식(IV)의 화합물의 제제를 경구 투여하는 반면, 동시에 또한 베타-락탐 항생제를 비경구투여할 수 있고;또한 일반식(IV)의 화합물의 제제를 비경구 투여하는 반면, 동시에 또한 베타-탁람 항생제를 경구 투여할 수 도있다.
본 발명은 다음의 실시예에서 예시한다. 그러나 본 발명이 이들 실시예의 특정한 상술로만 한정되는 것은 아니다. 달리 지정하지 않으면, 모든 반응은 주위온도에서 실시되고;모든 온도는 섭씨(℃)이며, 모든 용액은 무수 Na2SO4상에서 건조시키며; 모든 용매는 진공중에서 증발시키고;모든 pnmr (양성자.핵자기공명)스펙트라는 달리 지정하지 않으면 60MHz이다. DMF,TEA,THF 및 DMSO는 각기 N,N-디메틸포름아미드, 트리에틸아민, 데트라하이드로푸란 및 디메틸설폭사이드에 대한 약자이다.
[실시예 1]
벤질 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸)페니실라네이트 1,1-다이옥사이드
30ml의 무수 THF중의 벤질 6-알파-브로모페니실라네이트 1,1-다이옥사이드(0.804g, 2.0mmoies)를 -78℃로 냉각시킨다. 에테르성 CH3MgBr(2.8M, 1.43ml, 4.0mmoles)를 3분이상 가하고 -78℃에서 7분간 교반을 계속하여 상응하는 6-알파-브로모마그네슘 그리그나드 시약을 생성한다. 5ml의 무수 THF중의 벤질 N-(아세톡시메틸) 카바메이트(0.57g,2.0mmoles) 용액을 다음에 가한다· -78℃서 5분간 교반시킨후에, 반응 혼합물을 0.5ml의 CH3CO2H를 가하여 냉각시키고, 용매를 증발시키며 잔류물을 CHCl3로 용해시키고, H2O, 포화된 NaHCO3및 염수로 세척하며 건조 및 증발시켜 점성오일(1.1g)을 생성한다.이 오일을40g의 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 20ml의 분획중1:19의 에틸아세테이트 : 클로로포름으로 용출한다. 분획 5내지 8을 결합시키고 증발시켜서 0.55g의 오일을 만들고 1Oml의 에테르 중에서 스크레칭하여 결정화시킨다 ; 0.32g ; pnmr/CDCl3/델타/TMS 1.20(3H,s), 1.49(3H,s), 3.65(3H,m), 4.32(1H, s), 4.59(1H, m), 5.07(2H, s), 5.14(2H, q), 5.30(1H, Br),7.32 (10H, s).
[실시예 2]
6-알파-(아미노메틸)페니실란산 1,1-다이옥사이드
1.7g의 상기 실시예의 표제 화합물,35ml의 THF, 35m1의 H2O 및 1.7g의 10% pd/c를 결합시키고 1시간동안 50psig에서 수소화시킨다. 여과시켜 촉매를 회수하고- THF를 진공속에서 여과시켜 제거한다. 수성층을 30ml의 에틸 아세테이트로 세척하고 수성층을 농축시켜 결정성 표제생성물을 수득한다.
0.7g; pnmr,/250MHz/D2O/DSS 1.44 (3H,s), 1.59(3H,s), 3.63(2H,d,J=5.5H z), 4.07(1H,td,J=2,5.5Hz), 4.3(1H,s), 5.06(1H,d,J=2).
[실시예 3]
S -1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6-알파-(벤질옥시 카보닐아미노메틸)페니실라네이트 1,1-다이옥사이드
S -1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6-알파-브로모페니실라네이트1,1-다이옥사이 드(16.8g,0.0392mole)을 150ml의 무수 THF에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. 에테르성 CH3MgBr(2.9M,24.3ml,0.0706mole)을 5분이상 가하고 (중간체 그리그나드 시약을 생성한다), 이어서 20ml의 무수 THF중의 벤질 N-(아세톡시메틸) 카바메이트(8.75g, 0.0392mole)를 가한다. -78°에서 30분동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 -8.5ml의 CH3CO2H로 냉각시키고 증발시키고 600g의 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 1:19의 에틸아세테이트:CHCl3로 용출시키고 처음 800ml의 분획을 버리고 다음에 25ml의 분획을 모은다. 분획 54내지 113에서 9.9g의 표제 생성물을 수득한다. 분획 중심 7l 내지 75에서 가장 순수한 생성물이 수득된다.
4.4g; pnmr/CDCl3/TMS/델타(ppm) : 1.30(3H,t,J-7Hz), 1.40(3H,s), 1.5 2(3H,s), 1.56(3H,d,J=5.5), 3.71(3H, br. m), 4.22(2H, q, J=7Hz), 4.32(1H, s),4.65(1H, br. s), 5.10(2H, s), 5.39(1H, t, NH), 6.75(1H, p, J=5.5), 7.33(5H, s).
[실시예 4]
S -1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6-알파-(아미노메틸)페니실라네이트 1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드
30ml의 H2O중에 슬러리된 pd/c(10%,3g)을 15분동안 4기압에서 수소화 한다. pH를 9.2에서 4.5로 낮춘다. 50ml THF중의 3.3g의 상기의 실시예의 표제 생성물을 가하고 4기압에서 15분 더 수소화한다. pd/c(10%,2g)을 가하고 15분동안 더 수소화한다. 규조토 상에서 여과시키고 30ml의 H2O/70ml의 THF로 세척하야 촉매를 회수한다. THF는 결합된 여액 및 세척액으로부터 증발시킨다. 수성 잔류물을 75ml의 에틸아세테이트와 결합시키고 0.5N NaOH로 pH를 6.2 내지 8.0으로 조절하며 유기층을 분리시킨다. 유기층을 50ml의 신선한 H2O와 결합시키고 0.5N HCl로 pH를 4.0로 조절하여 수성층을 분리시키고 냉동건조시켜 표제생성물을 수득한다.
1.05g; pnmr/D2O/DSS/델타(ppm) : 1.28(3H,t, J=7Hz), 1.48(3H, s), 1,58 (3H, d, J=5.5Hz), 1.60(3H, s), 3.65(2H, m). 4.07(1H, m), 4.26(2H, q, J=7Hz), 4.78(1H, s), 5. 13(1H, d, J=2Hz) ,6.80(1H, q,J=5.5).
[실시예 5]
R-1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸)페니실라네이트 1,1-다이옥사이드
실시예 3에 따라 R-1-(에톡시카보닐옥시)에틸 c-알파-브로모-페니실라네이트 1,1-다이옥사이드(10.2g, 0.0238mole)을 반응시키고 분리시킨다. 조생성물을 700g의 실리카겔상으로 크로마토그라피하고 1000ml의 1:19의 에틸아세테이트:CHCl3로 현색한 후 1:9의 에틸아세테이트:CHCl2로 용출하고 25ml의 분획을 모은다. 분획 101 내지 136에서 6.8g의 표제 생성물을 수득한다. 분획중심 111 내지 136에서 가장 순수한 표제 생성물을 수득한다.
3.8g; pnmr/CDCl3/TMS/델타(ppm) : 1.30(3H, t,J=7Hz), 1.38(3H, s), 1.54(3H, d,J=5.5Hz), 1.56:(3H, s), 3.71(3H, br. m),4.21(2H, q, J=7Hz),4.37(1H, s),4.64(1H, br, s), 5.09(2H, s), 5.45(1H, t,NH), 6.77(1H, q, J=5.5Hz),7.30(5H, s).
[실시예 6]
R-1-(에톡시카보닐옥시)에틸-6-알파-(아미노메틸)페니실라네이트 1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드
실시예 4에 따라서, 3.8g의 상기의 실시예의 표제 생성물을 본 실시예의 표제생성물로 전환시킨다.
0.8g; pnmr/D2O/DSS/델타(ppm) : 1.27(3H,t,J=7Hz), 1.45(3H,s) 1.58(3H ,d,J=5.5Hz), 1.61(3H, s), 3.64(2H, m), 4.04(1H, m), 4.13(2H, q, J=7Hz), 4.76(1H, s), 5.12(1H, d, J=2Hz), 6.78(1H, q, J=5.5).
[실시예 7]
피발로일옥시메틸 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸)페니실라네이트 1,1-다이옥사이드
실시예 1,3 및 5에 따라서, 피발로일옥시 메틸 6-알파-브로도페니실라네이트 1,1-마이옥사이드를 동,일 반응계내에서 상응하는 그리그나드 시약으로 전환시키고 다음에 2당량의 CH3MgBr 존재시에 1당량의 벤질 N-아세톡시메틸카바메이트와 반응시켜 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 8]
피발로일옥시메틸 6-알파-(아미노메틸)페니실라네이트 1,1-다이옥사이드의 R -톨루엔 설포네이트염.
[방법 A]
1.8g의 상기의 실시예의 표제 생성물(3.53mmoles)을 1.77g의 피리디늄 P-톨루엔실포네이트(7.06mmoles) 존재시 50psig에서 1.5시간동안 1.8g의 10% pd/c상의 40ml의 THF 및 20ml의 H2O 혼합물중에서 수소화 한다. 촉매를 규조토 상에서 여과하여 회수하고 1.2g(융점 214 내지 215℃(분해))의 표제생정물이 결정화되는 동안에 진공중에서 여과액에서 THF를 제거한다.
pnmr/DMSOd6/TMS : 1.16(9H, s), 1.32(3H,s), 1.48(3H,s), 2.28(3H, s), 3.34(2H, m), 3.82(1H, m), 4.60(1H, s), 5.14(1H, d, J=2Hz), 5.75(2H, ABq), 7.23(4H, ABq).
C15H24O7N2S·C7H7SO3H에 대한 원소분석
계 산 치:C 48.16; H 5.88; N 5.11
실 측 치:C 48.31; H 6.11; N 5.08
[방법 B]
70ml의 THF중의 5.28g의 상기의 실시예의 표제생성물(10.35moles)를70ml의 H2O중에서 미리 수소화된 2.5g의 10% pd/c의 슬러리에 가한다. 이 혼합물을 30분동안 50psig에서 수소화한다. 촉매를 회수한후에, 5ml의 H2O중의 2.16g의 P-톨루엔 설폰산을 여과액에 가하고 동일한 표제 화합물을 여과 회수한다. 4.08g(71.9 % ) ·
[제제실시예 1]
6-알파-브로모-페니실란산 1, 1-디이옥사이드
117.3g의 6.6-다이브로모 페니실fks산 1,1-다이옥사이드(0.3mole)를 600ml의 H2O 및 400ml의 에틸아세테이트 혼합물 중에서 교반시키면서 75.6g의 NaHCO3(0.9mole) 및 이어서 37.5g의 NaHSO4(0.36mole)를 적가한다. 1시간 교반시킨 후에, pH를 진한 HCl로 3.7 내지 1.5로 조절한다. 수성층을 분리하고 400ml의 신선한 에틸아세테이트로 1회 추출한다. 결합된 유기층을 염수로 역세척하고 건조시키고 증발시켜 고체인 표제생성물을 수득한다.
72g(76.7%);융점 136내지 137°, pnmr/D2O-NaHCO3/델타: 1.48(s,CH3), 1.62(s,CH3), 4.28(s,C.3-H), 5.12(d, J-1.7, C.6-H), 5.37(d, J=1.7, C.5-H).
[제제실시예 2]
벤질 6-알파-브로모페니실라네이트 1,1-다이옥사이드
75ml의 DMF중의 24.3g의 상기의 실시예의 표제 생성물(0.0779mole)에 7.87g의 TEA(0.0779mole) 및 13.32g의 벤질브로마이드(0.0779mole)를 가한다. 이 혼합물을 16시간동안 교반시키고 250ml의 물에 붓고 200ml의 에틸 아세테이트로 2회추출한다. 결합된 유기층을 포화된 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고 건조시키고, 증발건고 시키고 잔류물을 에틸아세테이트/헥산으로 결정화 한다.
28.8g(92%);융점 72 내지 74°; pnmr/CDCl3/델타(ppm):1.27(s,CH3), 1.53 (s,CH3), 4.53(s,C.3H), 4.8(d, J=1.7, C.6-H), 5.27(d, J-1.7, C.5-H), 5.3(d, CH2), 7.5(s, C6H5).
[제제실시예 3]
6-알파-브로모페니실란산
50g의 6.6-디브로모페니실란산(0.1388mole)을 400ml의 H2O 및 200ml 에틸아세테이트 혼합물중에 용해시킨다. 기체를 방출시키면서 34.9g의 NaHCO3(0.416 6mole)를 적가하고, 이어서 17.3g의 NaHCO3(0.167mole)을 또한 적가한다. 15분동안 교반시킨 후에, 6N HCl로 pH를 6.6 내지 1.8로 조절한다. 수성층을 분리시키고 200ml의 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 결합시키고 200ml의 물로 역세척하고 건조시키고 증발시켜 공지된 생성물과 같은 오일형태의 6-알파-브로모 페니실란산을 수득한다.
[제제실시예 4]
R 및 S -1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6-알파-브로모-페니실라네이트 1,1-다이 옥사이드
31g의 6-알파-브로모페니실란산을 500ml의 CH2Cl2중에 용해시키고 200ml의 H2O로 희석시킨다. 2NNaOH로 pH를 7.5 내지 8.0으로 유지시키면서, 9.3g의 NaHCO3를 가하고, 이어서 37.6g의 테트라부틸암모니움 바이설페이트를 적가한다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜 57.8g의 기름상태의 테트라부틸암모니움 6-알파-브로모페니실라네이트를 수득한다.
이 오일 및 25.3ml의 알파-클로로디에틸카보네이트 500ml를 아세톤에 용해시키고 N2하 어둠속에서 36시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 증발시켜서 2차오일을 생성하고 1kg의 실리카겔상으로 크로마토그라피하고 1:4의 헥산:CHCl3로 용출하고 20ml 분획을 모은다. 분획 33 내지 100을 결합시키고 증발시켜서 41g의 3차 오일상태의 조 1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6-알파-브로모페니실라네이트를 수득한다.
상기 물질 및 30g의 m-클로로퍼벤조산을 500ml의 에틸아세테이트에 용해시키고 N2하에서 20시간동안 교반시키고 50ml의 포화된 NaHSO3로 3회,100ml의 포화된 NaHCO3로 3회 및 100ml의 염수로 1회 계속세척하고 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔류물을 1kg의 신선한 실리카겔상으로 크로마토그라피하고 3ℓ의 1:1의 헥산:CHCl3로 현색하고 다음에 25ml 분회중에서 CHCl3로 용출한다.
극성이 작은 분획 81 내지 160을 결합시키고 증발시켜 15.8g의 흰 포옴(foam)을 만들고 50ml의 에테르로 결합시켜 결정화하고 스크레칭하여 S-입체화학의 표제 생성물을 수득한다.
5.2g;융점 140 내지 143°; t.I.C.(1:99에틸아세테이트:CHCl3) Rf0.65; pnmr/CDCl3/TMS/델라(ppm) : 1.27(3H,t,J=7Hz), 1.46(3H,s), 1.55(3H,s), 1.58 (3H,d,J=5.5Hz), 4.20(2H,q,J=7Hz), 4.35(1H,s), 4.65(1H, d, J=2Hz), 5.09(1H, d, J=2Hz), 6.67(1H, q, J=5.5).
C13H18O8NSBr에 대한 원소분석
계 산 치:C 36.45; H 4.23; N 3.27
실 측 치:C 36.47; H 4.30; N 3.31
극성이 큰 분획 161 내지 200을 결합시키고 증발시켜 4.1g의 2차 흰 포옴(foam)을 만들고 또한 50ml의 에테르와 결합시켜 결정화하고 스크레칭하여 R-입체화학의 표제 생성물을 수득한다.
2.8g; 융점 114 내지 114.5° t.I. C(1:9-에틸아세테이트:CHCl3) Rf0.55; pnmr/CDCl3/TMS/델타(ppm) : 1.32(3H,t, J=7Hz), 1.45(3H,s), 1.59(3H,d, J=5.5), 1.62(3H,s), 4.21(2H,q, J=7Hz), 4.41(1H, s), 4.63(1H, d, J-2Hz), 5.11(1H, d, J-2Hz), 6.77(1H, q, J-5.5).
C13H15O8NSBr에 대한 원소분석:
계 산 치 : C 36.45; H 4.23; N 3.27
실 측 치 : C 36.48; H 4.26; N 3.28
[제제실시예 5]
피발로일옥시메틸 6-알파-브로모 페니실라네이트
10g의 6-알파-브로모페니실란산(0.032mole)을 30ml의 물과 결합된 100ml의 CH2C12에 용해시키고 2NNaOH로 pH를 8.3으로 조절한다. 10.86g의 테트라부틸암모늄바이셀페이트(0.032mole)을, 2N NaOH로pH를 8.0으로 유지시키면서 적가한다. 유지층을 분리시키고, 건조시키고 농축시켜 오일상태의 중간체테트라부틸 암모늄염을 수득한다. 이 오일을 100ml의 아세톤에 용해시키고,5.11ml의 클로로메틸 피발레이트(0.035mole)을 가하고 혼합물을 N2하에서 20시간 교반시킨 후 증발시킨다. 잔류물을 200g의 실리카겔상에서 크로마토그라피하고 25ml의 분획중에서 CHCl3로 용출한다. 분획 7 내지 13을 결합시키고 증발시켜 결정성 잔류물인 표제 생성물을 수득한다.
3.5g;pnmr/CDCl3/TMS/델타(ppm) : 1.23(9H,s), 1.43(3H, s), 1.57(3H,s), 4.43(1H, s), 4.68(1H,d,J=2Hz), 5.14(1H, d, J=2Hz), 5.83(2H, q).
[제제실시예 6]
피발로일옥시메틸 6-알파-브로모페니실라네이트 1,1-다이옥사이드
[방법 A]
4.1g의 상기의 실시예의 표제 생성물 및 3g의 m-클로로퍼벤조산을 50m1의 에틸아세테이트중에서 결합시키고 N2하에서 20시간동안 교반시키고, 5ml의 포화된 NaHSO3로 3회, 10ml의 포화된 NaHCO3로 3회,및 10ml의 염수로 1회 계속하여 세척하고, 건조시키고 증발시켜 표제 생성물을 수득한다.
[방법 B]
30g의 6-알파-브로모페니실란산1,1-다이옥사이드(0.096mole)를 100ml의 DMF중에 용해시킨다. 9.68g의 트리에틸아민(0.096mole) 및 14.57g의 클로로메틸피발레이트(0.096mole)을 가하고 혼합물을 하룻동안 교반시킨 후에 400ml의 H2O 및 140ml의 에틸아세테이트로 회석시키고 묽은 HCl로 pH를 3.4내지 1.5로 조절한다. 수성층을 140ml의 신선한 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 결합시키고 100ml의 포화된 NaHCO3로 1회, 100ml의 H2O로 1회 및 100ml의 염수로 1회 세척하고 증발시킨다. 잔류성 오일을 헥산으로 연마하고 CH2Cl2에 용해시키고 재증발시켜 고체상태로 표제 생성물을 수득한다.
10.5g;융점 94 내지 97°; pnmr/CDCl3/TMS/델타(ppm) : 1.25(s,9H), 1.45 (s,3H), 1.62(s,3H), 4.57(s,1H), 4.85(d,1H, J=1.7Hz), 5.3(d,1H, J=1.7Hz), 6.0(q,2H).

Claims (10)

  1. 일반식(II)의 화합물을 거의 2몰당량의 메틸마그네슘 브로마이드와, 다음엔 1몰당량의 벤질 N-(아세톡시메틸)카바메이트와 에테르성 용매중 -50 내지 -100℃에서 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기식에서 R5는 가수소분해로 제거할 수 있는 통상의 카복시 보호그룹이거나 또는 생리적 조건하에서 가수분해될 수 있는 통상의 에스테르 형성 라디칼이다.
  2. 제1항이 있어서, R5가 벤질, 벤즈히드릴, 감마-부티로락톤-4-일,-CHR2OCOR3, 또는-CHR2OCOOR3(이때 R2는 수소 또는 메틸이고, R3는 (C1-C6)알킬이다)인 방법.
  3. 제2항에 있어서, R5가 벤질인 방법.
  4. 제2항에 있어서, R5가 피발로일옥시메틸인 방법.
  5. 제2항에 있어서, R5가 R- 또는 S-1-(2-에톡시카보닐옥시)에틸인 방법
  6. 제5항에 있어서, R5가 B-입체화학을 갖는 방법·
  7. 제5항에 있어서, R5가 S-입체화학을 갖는 방법.
  8. 일반식(I)의 화합물을 가수소분해시킴을 특징으로 하여, R- 또는 s-1-(에톡시카보닐옥시)에틸6-알파-(아미노에틸)페니실라네이트 1,1-다이옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법·
    Figure kpo00008
    상기 식에서, R5는 R- 또는 S-1-(에톡시카보닐옥시)에틸이다·
  9. 제 8항에 있어서, R5가 R-1-(에톡시카보닐옥시 )에틸인 방법.
  10. 제 8항에 있어서, R5가 S-1-(에톡시카보닐옥시)에틸인 방법.
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