JPS58116461A - β−ラクタム誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は８−ビニル−アセチジン−２−オン誘導体をオ
キシマーキュレーション反応−説マーキュＬ”／　ｇ　
：／反応（Ｏｘｙｍｅｒｃｕｒａもｉｏ＋ｉ　−ｄｅｍ
ｅｒｃｕｌａｔｉｏｎ　）により３−（１−ヒドロキシ
エチル）アゼチジン−２−オン誘導体の製造法に関する
。

従来β−ラクタム環上の８位に１−ヒドロキシエチル基
を導入する方法としては、アゼチジン−２−オン類の８
位を強塩基を用いる方法等ニヨって、炭素陰イオンとし
、アセトアルテ゛ヒトとアルドール縮合（Ａｌｄｏｌ　
Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ　）する方法が知られている
。しかし、この方法は。

脱水条件下、−２０〜−７０℃の如き低温条件が必要で
あることなどの操作上の問題がある。

さらに、立体異性体の生成に対する立体選択性が悪い等
の幾多の難点を有する。

本発明者は、より立体選択性が高く、かつ操作が容易な
８−（１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−２−オン誘
導体の新しい製造法を開発すべく鋭意研究を重ねた結果
、８−ビニルアゼチジン−２−オン誘導体にオキシマー
キュレーショ＞　（０ｘｙｒｎｅｒｃｕｒａｔｉｏｎ　
）反応ついで還元的脱マーキュレーション反応を行うこ
とにより、目的を達しうろことを見い出し本発明を完成
した。

以下本発明方法を詳細に説明する。

本願製造方法中のオキシマーキュレージ目ン反応は、３
−ビニルアゼチジン−２−オン誘導体とオキシマーキュ
レーション試剤を溶媒中反応させ、有機水銀化合物を得
る方法である。

反応に使用されるオキシマーキュレーション化試剤とし
ては、炭素−炭素二重結合を有する化合物と反応して、
有機水銀化合物を胤成する水銀試薬であれば、特に限定
はな・いが、好適なものとしては酢酸第二水銀−トリフ
ルオロ酢酸第二水銀等があり、また酸化第二水銀、塩化
第二水銀、臭化第二水銀、沃化第二水銀、硝酸第二水銀
、硫酸第二水銀など、各種水銀塩を用いることも可能で
ある。

溶媒としては、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類、ジメチルスルホキシド等のジアルキルス
ルホキシド類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド等の脂肪酸ジアルキルアミ′ド類、アセトニトリ
ル等のアルキルニトリル類、塩化メチレンクロロホルム
等ノハロゲン化炭化水素類及び、それらの混合物が好適
である。エチレングライコールジメチルエーテル、ジエ
チレングライコールジメチルエーテル等のグリコールエ
ーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素−酢酸、トリフ
ルオロ酢酸等の脂肪族カルボン酸、ピリジン、２．６−
ルチジン等のピリジン類等の各種溶媒類も用いることが
できる。

本発明では１反応を促進させるため補助剤を用いること
ができる。補助剤としては、酢酸リチウム、酢酸ナトリ
ウム等の酢酸金属塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、過塩素
酸等の酸類、三フッ化ホウ素などのハロゲン化ホウ素類
を挙げることができ、補助剤の添加に特に制限はない。

オキシマーキュレーション化試剤である水銀化合物は、
原料化合物に対して当モル以上の量を用いることが望ま
しい。冷却または加熱することにより１反応を抑制また
は促進することがｋ。

可能であるが、反応温゛度へ〇℃から１００℃が好まし
い。

反応終了後１本反応の目的化合物は、通常の有機化学的
手法によって取り出してもよいが、特別な処理をするこ
となく、そのまま、還元的脱マーキュレーション反応を
行うこともできる。

次に還元的脱マーキュレーション反応工程について述べ
る。この工程は、前述の反応工Ｎで得られた有機水銀化
合物を溶媒中、還元試剤と反応させ、８−（１−ヒドロ
キシエチル）−アゼチジン−２−オン類を得る工程であ
る。

還元試剤は１通常の有機水銀化合物の還元剤であれば、
特に限定されないが、好適なものは。

水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素
化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化リチウムアル
ミニウム等の水素化金属化合物類、リチウム、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属類等である。ナトリウム
アマルガム。

アルミニウムアマルガム等の各種アマルガム。

亜スズ酸ナトリウム、亜鉛、スズ、鉄、マグネシウム、
銅１等各種還元剤も用いることが可能である。また電解
還元方法を用いることもできる。

使用溶媒としては、水、テトラヒドロフラン。

ジオキサン等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等の
ジアルキルスルホキシド類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等の脂肪酸ジアルキルアミド類、ア
セトニトリル等のアルキルニトリル類、　塩化メチレン
、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール
、エタノール等のアルコール類、ギ酸、酢酸等の脂肪族
カルボン酸類及びそれらの混合物が好適である。また、
エチレングライコールメジメチルエーテル、ジエチレン
グライコール〃ジメチルエーテル等のグリコールエーテ
ル類、ベンゼン。

トルエン等の芳香族炭化水素、ピリジン、２，６−ルチ
ジン等のピリジン類などの各種溶媒も合わせて用いるこ
とができる。

さらに反応を促進させ、副反応を抑制するために１反応
補助剤を用いることができる。その例としては、好適に
は水酸化ナトリウム、水酸またピリジン、２．６−ルチ
ジン等の各種有機塩基類を用いることもできる。

還元的脱マーキュレーション試剤は１通常有機水銀化合
物に対して、当モルもしくは当モル以上の量を用いるこ
とが望ましく、補助剤の量としては、目的に応じて有機
水銀化合物に対して、数％から１００％以上用いること
が可能である。また反応温度としては、原料化合物およ
び還元剤、補助剤溶媒の種類によって異なり。

特に限定はないが、−１０’ｔ？：から１００℃が適当
である。

反応終了後、本反応の目的化合物は通常の有機化学的手
法によって取り出すことができる。

本発明方法により、抗菌作用を有する医薬として有用な
カルバペネム誘導体、ペネム誘導体等各種β−ラクタム
誘導体の合成中間体となりβ−ラクタム環の８位に１−
ヒドロキシエチル基を有するβ−ラクタム誘導体を得る
ことができる。原料β−ラクタム誘導体が、水酸基ある
いはアシル基等で保護された水酸基、カルボン１１［、
カルボン酸エステル基、カルボニル基のケタール、アセ
タール等の形で保護されたもの。

アミド基、ニトリル基、ニトロ基等の各種の置換基を分
子内に有している誘導体である場合においても本性によ
れば相当する８−（１−ヒドロキシエチル）−アゼチジ
ン−２−オン誘導体を製造することができる。

たとえば１本発明方法によれば一般式 〔式中、Ｒは水素原子あるいは、モノまたはジアリール
メチル基を示し、　Ｒ１はカルボキシル基、カルボキシ
ル基に通常に用いられる保護基によって保護されたカル
ボキシル基、水酸基、水酸基に通常に用いられる保護基
によって保護された水酸基、カルボキシル基又は上述と
同様に保護されたカルボキシル基等が置換した低級アル
キル基、あるいは低級アルキルカルボニルオキシ基等を
示す。〕 で表わされるβ−ラクタム誘導体から一般式〔式中、Ｒ
，Ｒ１は前述と同じ意味を示す。〕で表わされるβ−ラ
クタム誘導体を得ることができる。

前記式におけるＲ、Ｒ，を詳細に述べると、Ｉｔは、水
素原子、ベンジル基あるいはｐ−メトキシベンジル基、
１−（ｐ−メトキシフェニル）−エチル基、Ｐ−ニトロ
ベンジル基、２．４−ジメトキシベンジル基、ジフェニ
ルメチル基、ジ−ｐ−アユシルメチル基等のモノ又はジ
アリールメチル基を示す。

Ｒ１は１式 ％式％ で示されるＲ２−オキシカルボニル基１式−〇Ｒ８ で示されるＲ８−オキシ基、前述のＲ２−オキシカルボ
ニル基によって置換されたメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基等の低級アルキル基、あるいはアセチルオキシ
基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオ
キシ基等の低級アルキルカルボニルオキシ基を示す。

なお、　Ｒ２はメチル基、エチル基、ｎ−プロビル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の低級
アルキル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２
．４−ジメトキシベンジル基、１１−二トロベンジル基
％０−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、ジ−ｐ
−アニン用メチル基等のモノ又はジアリール低級アルキ
ル基、フェニル基、ｐ−ニトロフェニル基等のアリール
基、　２，２．２−）リクロロエチル基、２−ヨードエ
チル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシメチル基等
のハロゲン原子あるいはベシジルオキシ、メトキシ、エ
トキシ等が置換した低級アルキル基等通常のカルボキシ
ル基の保護基を示す。

Ｒ３は、水素原子、アセチル等の低級アルキルカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基。

ＩＪ−ニトロペンジルオキシ力ルホニル基−ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル基等の各種アリールメチル
オキシカルボニル基、メチルオキシカルボニル基、エチ
ルオキシカルボニル基等の低級アルキルオキシカルボニ
ル基、２，２．２２．２−トリブロモエチルオキシカル
ホニル基等のハロゲン原子が置換した低級アルキルオキ
シカルボニル基等通常の水酸基の保護基を示す。

素は不斉炭素でありスレオ（ｔｈｒｅｏ　）体と工ＩＪ
スロ（ｅｒｔｈｒｏ　）体の２つの立体異性体があるが
。

本法によれば高い選択性でｔ　ｈ　ｒ　ｅ　ｏ体を得る
ことができる。

本法は、光学活性な原料化合物から、光学活性す８−（
１−ヒドロキシエチル）アゼナジ−２−オン誘導体を製
造する場合にも有効に用いることができる。

また本発明方法は一般式 〔式中、Ｒ，Ｒ１は前述と同じ意味を有する。〕で表わ
されるβ−ラクタム誘導体から一般式〔式中孔、　Ｒ１
は前述と同じ意味を有する。〕で表わされる１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル基を有するβ−ラクタム誘導体
へ先に述べたと同様の処理により容易に導びくことが可
能で、８−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アセ
チジン−２−オン誘導体の製造にも有効な方法である。

なお、前述の原料アゼチジノン誘導体（１）は。

たとえば、下記一連の新規誘導体を経る製造方法によっ
て容易に製造することができる。

（ｅ）　　　　　　　　　　（、ｆ’）〔式中、Ｒ８は
水素原子、メチル基、エチル基等の低級アルキル基を、
Ｒ４は前述の彪で述へたと同様のモノあるいはジアリー
ルメチル基を示し、Ｒ６はメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、し−ブチル
基等の低級アルキル基あるいはＲ２で述べたと同様のモ
ノあるいはジアリールメチル基を示す。

以下の各工程について説明する。

（１）工　程： グリオキシル酸のエステル誘導体と一般アミン誘導体か
ら公知の方法により導びいたシップ塩基（ｂ）を塩化ク
ロトノイルで不活性溶媒中１．塩基の存在下処理するこ
とによって、β−ラクタム化合物（Ｃ）を製造すること
ができる。

不活性溶媒としては各種の溶媒を用いることが可能であ
る。好適には塩化メチレン、クロロホルム等ハロゲン化
炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等芳香族炭化水素
系溶媒、ジエチルエーテル ロフラン等エーテル系溶媒．あるいはその混合溶媒をあ
げることができる。塩基としては。

好適には，トリエチルアミン、ピリジン、ルチジシ，１
．５ージアザビシクロ［５，４．０］ウンデセシー５（
ＤＢＵ）等有機塩基をあげることができる。好適な反応
温度は，０〜１００℃である。

（２）工　程： β−ラクタム化合物（ｅ）のエステル基を酸あるいはア
ルカリで加水分解することによってカルボン酸誘導体（
ｄ）に導くことができる。エステル基のカルボン酸への
その他公知方法として各種の態様が知られているが，も
ちろんそれらの方法によっても本反応を達成することは
可能である。

（８）　　工　程： β−ラクタム化合物（Ｃ）のエステル基を還元剤で不活
性溶媒中還元することによって，ヒドロキシメチル誘導
体（ｅ）に導くことができる。

エステル基からヒドロキシメチル基への８導反応として
は、各種の態様が知られているが。

もちろんそれらの方法によっても本反応を達成すること
も可能である。

還元剤としては．各種の還元剤を用いることが可能であ
るが．好適には水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナ
トリウムなどの水素化金属化合物をあげることができる
。不活性溶媒としては、−各種の溶媒を用いることが可
能であるが好適には，水，エーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフランなどのエーテル類。

メタノール、エタノール等のアルコール類。

アセトニトリル類あるいはその混合溶媒を挙げることが
でき，好適な反応温度は，０〜１００℃である。

（４）工程 β−ラクタム化合物（Ｃ）より翫を除去し，β−ラクタ
ム化合物（ｆ）を得ることができる。Ｒ４の除去法とし
ては，不活性溶媒中，硝酸第二セリウムアンモニウム（
　Ｃｅｒ　ｉｃ　ａｍｍｏｎ　ｉｕｍｎｉｔｒａｔｅ　
）で酸化的に除去する方法、あるいはアニソール、ｍ−
ジメトキシベンセン等の存在下，トリフルオロ酢酸、三
フッ化硼素等の酸と処理することにより除去する方法を
用いることができる。

〔式中．　Ｒｓ　、　Ｒａ　、　Ｒｓは前述と同様であ
る。〕（５）の工程 β−ラクタム誘導体（ｄ）を用いて，通常のカルボン酸
から酸クロリドへの交換方法により目的を達成できる。

例えば、チオニルクロリド、オキザリルクロリド、オキ
シ塩化リン等のクロル化試剤と，不活性溶媒中反応させ
ることにより酸クロリド体（ｅ）へ導くことができる。

不活性溶媒としては、各種の溶媒を用いることが可能で
あるが，好適には塩化メチレン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類。

ベンセン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系
溶媒、あるいは、その混合溶媒をあげることができる。

さらに反応を促進させるために補助剤を用いることがで
き、ＤＭＦ、）リエチルアミン、ジメチルアニリン等が
好適な補助剤として挙げられる。

反応温度は、特に限定されないが、好ましくは、０℃か
ら１５０℃である。

（６）の工程 酸クロリド読導体＜ａ）とジアゾメタン類と塩基存在下
、不溶性溶媒中で反応させることにより、ジアゾ体（ｋ
）へ導くことができる。各種の塩基を用いることが可能
であるが、好適には、トリエチルアミンなどの有機塩基
類が挙げられる。不活性溶媒として各種の溶媒を用いる
ことが可能であるが、好ましくは、テトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル等ノエーテル類、ベンセン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素類、　塩化メチレン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。

（７）の工程ニ ジアゾ体（ｆ）を不活性溶媒中、光照射し、アセチルカ
ルボン酸誘導体ω）へ導くことができる。各種の溶媒を
用いることが可能であり。

テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等
のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類が好ましい。好ましい反応温度は一８０
℃から１００℃である。

（８）の工程： β−ラクタム誘導体（ｄ）を、不活性溶媒中。

四酢酸鉛と反応させることにより、酢酸エステル体・（
ｈ）へ導くことができる。不活性溶媒として各種の溶媒
を用いることが可能である。

ジメチルホルムアミド−ジメチルアセトアミド等の脂肪
酸アミド類、ジメチルスルホキシド等のジフルキルスル
ホキシド類、ベンゼン。

トルエン等の芳香族炭化水素類、あるいは。

その混合物が好適な溶媒として挙げられる。

反応をさらに促進させ、副反応を抑制するために、補助
剤を加えることができる。補助剤としては、好適には、
酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸第
二銅などの酢酸金属塩が挙げられる。反応温度は、原料
化合物、溶媒の種類等によって異なるが、好適には０℃
から１５０℃である。

（９）の工程 アセチルカルボン酸誘導体ω）を用いて、ジアゾメタン
と反応させ、あるいは、アルキルハライド、アリールア
ルキルハライド類と。

脱ハロ、ゲン化水素剤存在下１反応させることにより、
エステル体〔ｊ〕に誘導することができる。

カルボン酸をエステル基に導く方法としては、その他公
知方法として、各種の態様が知られているが、もちろん
それらの方法によっても本反応を達成することは可能で
ある。

以上述べた如く、本発明方法は、有効な３−ビニルある
いは１−メチルビニル−アゼチジン−２−オン誘導体か
ら３−（ｌ−ヒドロキシエチル°）−アゼチジン−２−
誘導体あるいは、３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−アゼチジン−２−オン誘導体の製造法を提供す
るものである。

次に実施例をあげ本発明を更に詳細に説明するが１本発
明はもちろんこれらによってなんら限定されるものでは
ない。

〔実施例１〕 エチニル誘導体（１，０９）をテトラヒドロフラン（８
，８ｄ　）に溶解し、水（２，０ｄ　）と。

酢酸第二水銀（０，９９）を加え、８時間加熱還流した
。Ｉ　Ｎ　−ＮａＯＨ水（７，２ｔ／）を０℃で加え、
水素化ホウ素ナトリウム（ｏ、ｉ　ｙ　）をｌＮ−Ｎａ
ＯＨ水（１１ｎ！、）に溶解した液を滴下し、同温度で
５〜６分間攪拌後ａ６Ｎ−■ｅｚで中和し、エーテルを
加えてセライト濾過した。

エーテル抽出、飽和食塩水洗浄、芒硝乾燥溶媒留去、シ
リカゲルクロマトにより、１−（ジー■）−アニシルメ
チル）−ａ　−（１−ヒドロキシエチル）−４−カルボ
キシル−アセチレン−２−オン（０，８５１）を得た。

ＩＲ”１Ｊ０１（Ｃｒｔ＋　’）　　：　８２５０．１
７５０．１７２３゜ａＸ １５１５、１８０５．１２５０゜ １１７７、１０８０．８８５ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）　：　ｉ、２２（ａＨ，ｄＪ＝
６Ｈｚ）、３．１８（ＩＨ，ｍ）、Ｌ７２（６Ｉ（、Ｓ
）、４．１０（ＬＨ，ｄＪ　＝２Ｈｚ）、５．７５（Ｉ
Ｈ，ｓ　）　ｐ＋ｐ、ｎｔ また。（３Ｓ、４Ｒ）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル
）−３−エチニル−４−カルボキシル−アセチジン−２
オンを用いて、同様の処理を行うことにより、（３ｓ、
４Ｒ）−１−（ジー■）−アニシルメチル）　−’８−
（（均一１−ヒドロキシエチル）−４−カルボキンル−
アセ”チジンー２−オノを得ることができた。ＩＲ，Ｎ
ＭＲは前述のものと全く同一のチャートを示した。

施光度［α］、−＋２３゜ なお、原料（ａｓ、４Ｒ）−１−（ジー！）−アニシル
メチル）−３−エチニル−４−カルボキシル−アゼチジ
ン−２−オンは、以下の如き方法で得た。

（ｄ、ｔ）−８−エチニル−４−カルボキシル−アゼ°
チジンー２−オン（１０，２４９）の塩化メチレン４５
ｔｎｌ溶液にジメチルホルムアミド−滴を加え、室慕で
オキザリルクロリド（４，２５９）の塩化メチレン（５
イ）溶液を２０分間で滴下した。同温度で−１，５時間
攪拌後、溶媒留去した。残渣の塩化メチルン溶液を水冷
下Ｌ−（→−メントール（４，５９ｆ／　）。

４−ジー声チルアミノピリジン（１５８ｙ　）の塩化メ
チレン（８０ｍ）溶液に滴下し、２時間攪拌した。反応
溶液を２Ｎ−塩酸、飽和重曹水で洗浄し、水洗後、芒硝
乾燥し一溶媒を留去した。得られた残渣にメタノールを
加えて、加熱溶解後冷却することにより、化合物７の２
つの異性体の比が約１＝１のｔ−（→−メントールエス
テル体の結晶で得られた。

７の２つの異性体の比が約１：１のｔ−（→−メントー
ルエステル体の結晶をメタノール（４００ｍ７りに加熱
溶解後、〜−５℃に冷却し、析出結晶を戸数することに
より、（３Ｓ。

４Ｒ）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−エチニ
ル−４−１−（→−メンチルカルボキシルーアセチジン
−２−オンカ得うれた。

メタノールで再結晶することにより一純品（比旋光度〔
６元２′Ｃ−＋２０．２’（Ｃ＝　０．２６、ＣＨＣＬ
３）　）を得た（融点＝１１４〜１１５℃）。

マター上述のＬ−Ｃ＠−メントールエステル体の二つの
異性体は、高速液体クロマトグラフ　イー　（カラム：
　Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ　５Ｉ−６０，溶媒１・５％イ
ソプロパノ−ルーローヘキサン）によっても分離が可能
であった。

（８ｓ、４Ｒ）−１−（ジー■）−アニシルメチル）−
８−エチニル−４−ｔ−（→−メンチルカルボキシルー
アゼチジン−２−オンも参考例で述べた方法と同様にし
て、エステル基を加水分解し、　（３ｓ、４Ｒ）−１−
（シーｐ−アユシルメチル）−３−エチニル−４−カル
ホキシル−アセチジン−２−オン８（比旋光度［（２］
　＝　＋　６Ｌ８°（Ｃ＝　０．１２　、　ＣＩＩＣｔ
ｓ　）　）を得た。

〔実施例２〕 エチニル誘導体（ａ、ｓｏ　ｙ　）をテトラヒドロフラ
ン（ｉｏ７りに溶解し、水（４−）と酢酸第二水銀（８
，２９）を加え、室温で１時間攪拌後、　Ｉ　Ｎ−Ｎａ
ＯＨ水（９−）を０℃で加え水素化ホウ素ナトリウム（
０，４１）をＩＮ−ＮａＯＨ水（２−）に溶解した液を
滴下し、同温度で５〜６分間攪拌後、希塩酸で中和し。

エーテルを加え、セライト濾過した。エーテル抽出１重
ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルク
ロマトにより、１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−
（１−ヒドロキシエチル）−４−アセトキシ−アセチジ
ン−２−オン（２，９９１）を得た。

ＩＲ雫２ｆ３（♂’）　：　１７５２．１６０８，１８
５７，１８０２゜１２４２、１１７４．１０２８．９５
８ＮＭＲδ（ＣＤＣｚａ）　　：　１．２５（８Ｈ，ｄ
、　、Ｌ＝７）、　１．９０（”ｌ　Ｓ）＋　８．０７
　（ＩＥ＊　ｂｒｒ　ｄ＊Ｊ＝６．５）、　Ｌ７８（６
Ｂ、　ｓ）。

ｓ、５ａ（ｉｎ、　ｓ）、　５．５ｓ（ｔｎ。

ｂｒ、　ｓ） 以下の化合物は、実施例１および２に示したと同様の方
法により得ることができる。

〔参考例１〕 ジーＰ−アニシルメチルアミン（ｔｏｇ）とｎ−ブチル
グリオキシレート（７，８ｇ）からトルエン共沸脱水に
よりシラｊ塩基を作りそのトルエン溶液（約６００ｔｄ
）に、トリエチルアミン（６，２９）を加え、塩化クロ
トノイル（５，１’ｌ　）をトルエン（２５ｄ、）に溶
解した液を７０℃で約１時間かけて滴下し、そのまま２
時間攪拌した。冷却後、水洗、２Ｎ−塩酸洗い１重ソウ
水洗い、水洗、芒硝乾燥。

濃縮後、シリカゲルクロマトにより１−（ジ−ｐ−アユ
シルメチル）−８−エチニル−４−ｎ−ブチルカルボキ
シル−アゼチジン−２−オンを得た。

■几コｃｘＬ８（ｍ−１）　：　１７５８．１６ｆ５．
１２５２．１１８０゜１０８０．９８０，８２５ ＮＭＲδ（ＣＤＯｚｇ）　　：　ｏ、５７（ａＨ，ｂｒ
、　ｔ、　Ｊ＝＝（ｉ）−１，０〜ｏ、７（ａＨ，ｍ）
、ｔ、７ｇ（６ＩξＳ　）、　５　、１〜５．８　（８
Ｈ，ｍ）。

５．７７（ＩＨ，５） １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−メチルビ
ニル）−４−ｎ−ブチルカルボキシル−アゼチジン−２
−オンモ塩化クロトノイルの代わりに、β−メチル塩化
クロトノイルを用いることにより、同様に得ることがで
きる。

ＩＲ二ＦＸＬ（傭−’）　：　１７５５．１５１５．１
４６５．１８００゜１２４０、１１０８．１０２５．　
８２０ＮＭＲδ（ＣＤｃｔａ）　：　０．８８（８Ｈ，
ｔＪ＝６Ｈｚ）、　１．７２（３Ｈ，ｂｒｏｄ−ｓ）、
８．７８（６Ｂ、　８）、　’４．００（２Ｂ、　ｑＪ
　＝６Ｈｚ）、５．０５（２Ｈ，ｍ、）、　５　、７８
（ＩＩＥＴ、　ｓ　）−Ｐ−Ｐｏｍ−〔参考例２〕 ｎ−ブチルエステル誘導体（０，５ｙ　）をｌＮ−Ｎａ
ＯＨ水溶液（１，２ｄ　）−テトラヒドロフラン（１５
−）−メタノール（１５ｔｄ）に溶かし、２時間室温で
攪拌した。２Ｎ−塩酸（０，７ｍ７りを加え、約１７４
に濃縮後水を加えエーテル抽出し、アルカリ水で再抽出
後、水層を再抽出した。水層を塩酸酸性にもとし一エー
テル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により１−（ジ−
ｐ−アユシルメチル）−３−エチニル−４−カルボキシ
ル−アゼデジシー２−オンを得た。

ＩＲ：’Ｒ”（ｃｒｎ’）　：　１７５８．１６１２．
１２９７．１２４５゜１１７０．１１０９，１０２７．
　８２８ＮＭＲδ（ＯＤｃｚａ　）　：　８　、ｇｏ（
６ｎ、　８　）、　５．１〜５．９（８Ｈ，ｎｌ）。

５．８８（ｌＥ、ｓ）、　８．６４（Ｉｎ、　５）１−
（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−メチルビニル
）−４−カルボキシル−アゼチジン−２−オンも対応す
るｎ−ブチルエステル誘導体より同様にして得ることが
できた。

ＩＲ：”、’、”　（１ｆｆ−１）　：　１７４５．１
？１５．１５１０．１４６０．１８７５１２４０、１１
７５．１０８０．８９６．７２５ＮＭＲδ（（ＪＨ）ｂ
ｌｇ）　：　１．７７（８Ｈ，ｂｒｏａｔＪ　ｓ　）、
　Ｌ７５（６Ｈ。

Ｓ）、　５．００（２Ｈ，ｔｎ）、　５．５ｏ（１０゜
Ｓ）、８．６７（１０，ｂｒ、す、　、１１．１＋、　
Ｉｌｌ。

〔参考例８〕 ａ） １−（シーＰ−アニシルメチル）−８−エチニル−４−
カルボキシル−アゼチジン−−オン（１（１’）をジメ
チルホルムアミド（　５　０ｒｎｌ）に溶解し、トリエ
チルアミン（８．８０ｇ）■」−メトキシベンジルクロ
ライド（　５．１２ｇ）を加えた。７０℃，２０時間攪
拌後，酢エチ希釈後，水洗．２Ｎー塩酸，炭酸水素ナト
リウム水溶液で順次洗浄し，芒硝乾燥，溶媒留去後シリ
カゲルカラムクロマトにより１−（ジ−ｐ−アユシルメ
チル）−３−エチニル−４　−　ｐ−メトキシベシジル
カルボキシルーアゼチジ−２−オンを得た。

ａｘ １１７０、１０２７．　８２２，　７５ＯＮＭＲ　δ（
ＣＤｃｔａ）：８．７２（８Ｈ，ｓ）、８．７５（６Ｈ
，ｓ）、４、８８（２Ｈ．　Ｓ）、　５．１〜６．Ｑ（
ｇｆｌ，　■）、５、７３（ＩＩ（、　ｓ）、　ｐ．ｐ
，ｍ。

〔参考例４〕 １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−エチニル−４−
ｐ−メトキシベンクルカルボキシル−アセチジン−２−
オン（　０．２４　９　）のアセトニトリル−水（９：
１）溶液（５ｔＲ１．）ニ硝酸第二セリウムアンモニウ
ム（　０．６２　９）を１時間で加える。８０分間攪拌
後、酢酸エチルで希釈後、炭酸水素ナトリウム水．１０
％亜硫酸ナトリウム水で順次洗浄し、芒硝乾燥，゛溶媒
留去，シリカゲルカラムクロマトにより，８−エチニル
−４−ｐ−メトキシベンジルカルボキシル−アゼチジン
− 得た。

ＩＲ、’；、’ｕｊｚ’　（ｃｒｎ−’）　：　８２１
０．１７５５．１７８０．１５１’Ｌ１２５０，１２１
２．１１？５，１１１５゜１０８０、　９１８．　８１
５ ＮＭＲδ（ＣＤＣｚａ）　：　８．７７（８Ｈ，ｓ）、
　８．９８（ｉｎ、　ｄ。

３Ｈｚ　）、　５　、　ｔｏ（２ｆ（、ｓ　）−５，０
〜６．８（８Ｈ，ｍ）、６．８０（２Ｈ，ｄＪ＝ｇＨｚ
　）、　７．２２　（２Ｂ、　ｄ　Ｊ　＝９Ｈ２）ｐ−
ｐ、　ｍ・ 〔参考例５〕 １ カルボン酸誘導体（１，５ｇ）をジメチルホルムアミド
（７，５ｍ）に溶解後、酢酸カリ（ｏ、ｓ　ｙ　）を加
え、室温攪拌下、四酢酸鉛（２，１７９）を数回に分け
て加え、１時間室温で攪拌した。水を加え、酢酸エチル
抽出。

マドによＩＩ）、１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８
−エチニル−４−アセトキシ−アゼデジシー２−オン（
１，，１７ｆ）を得た。

■ＲＣＨＣＬ８（♂１）　：　１７６０．１６０８．１
２９８．１２４０゜ａｘ １１７４．１０２４．９７４．９２８ ＮＭＲδ（ＣＤＣ７ｓ＋）　：　１．９０（８Ｈ，ｓ）
Ｌ　Ｃ７９（６）１．　ｓ）。

５．７４（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、５．９１（１Ｂ、　５）
１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−メチルビ
ニル）−４−アセトキシ−アゼチジン−２−オンも対応
するカルボン酸誘導体より同様にして得ることができた
。

ｎｅａｔ　　　−１・ ＩＲ（ｃｌｎ）　、　１７？０．１７５０．１５１０．
１４６０゜ＴｌａＸ １ｇ７０．１８０５．１０Ｂ５．８２５．７５８ＮＭＲ
δ（ＣＤＣｚａ）　：　１．７８（８Ｈ，ｂｒ　ｓ　）
、　１．９０（８１１，ｓ）ａ、５ｏ（ａ■、　ｓ）、
　４．９７（２Ｅ１．ｂｒｓ）。

５．８８（ＩＢ、　ｄＪ＝ｔ２Ｈｚ）、　５．９０（Ｉ
Ｈ・ｓ）、ｐ−ｐ−ｍ・ 〔参考例６〕 ■−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−エチニル−４−
カルボキシル−アゼチジン−２−オン（５ｇ）の塩化メ
チレン溶液（３６Ｔｎ！、）に、ジメチルホルムアミド
（０，６ｄ　）を加え、オキサリルクロリド（２，０８
９）の塩化メチレン（４ｍ１）溶液を、室温で滴下、４
５分攪拌後、溶媒留去することにより、酸クロリド誘導
体を得た。

ジアゾメタン−エーテル溶液にトリエチルアミン（１，
８７１）を加えて水冷下、酸クロリド（５，８９）のエ
ーテル溶液（５０ｍ）を滴下し、３０分攪拌後、２Ｎ−
塩酸、水洗後芒硝乾燥、溶媒留去することにより、ジア
ゾ誘導体を得た。

ジアゾ誘導体（０，７０ｇ）の塩化メチレン溶液（８０
０ｒｎｔ）に水１ｍＡを加えて、２時間高圧水銀照射後
、濃縮、エーテル希釈後、ＩＮ−水酸化ナトリウムで抽
出、２Ｎ−塩酸で中和後、酢エチ抽出、芒硝乾燥、溶媒
留去し。

１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−エチニル−４−
カルボキシルメチルーアセチジシー２−オンを得た。

ｎｅａｔ　　−１・ ＩＲ（ｃｌｎ）　　、〜８０（１０，１７５０，１？１
０．１５１０゜１ＭＬＸ １８９５、１１８０．１１１２．１０８０゜９２５、８
２０．７５８ ＮＭＲδ（ＣＤＣ６ｇ）　：　２．８５（２Ｈ，ｄＪ＝
６．５Ｈｚ）、　８．７１（ｅｆＩ、　Ｓ）、　５．０
〜６．３（ＢＨ，ｔｎ）、５．８０（ＩＨ，ｓ）、　６
．７５（２Ｈ，ｄＪ＝ｇＨす。

７．０７（２Ｈ，、ｄＪ＝９Ｈｚ）、　ｐ、ｐ、ｍ。

１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−メチルビ
ニル）−４−カルボキシルメチル−アゼチジン−２−オ
ンも対応するカルボン酸鵬導体より同様にして得た。

ＩＲ””””　（ｍ　’）　：　１７２５．１６８２．
１５０５．１２４５゜ｎｔａｘ １１７０．１０２２．　８１８ ＮＭＲδ（ＣＤＣｔｓ）　：　１．７０（８Ｈ，ｂｒｓ
）％２．４８（２Ｈ。

ｄＪ＝６Ｈｚ）、Ｌ７８（６Ｈ，ｌｉ＋）。

４．８９（２Ｈ，ｍ）、　５．８５（ＩＨ，Ｓ）、ｐ−
Ｐ・璽ｎ・ 〔参考例７〕 １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−エチニル−４−
ぷ−ブチルカルボキシル−アセチジン−２−オン（１，
４７ｆｌ　）のテトラヒドロフラン（２２ｍ／り溶液に
沃化リチウム（０，９１ｆｌ　）と水素化ホウ素ナトリ
ウム（０，２６９）を加えて、２時間還流後濃縮し。

酢酸エチルで希釈後、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去するこ
とにより、１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−エチ
ニル−４−ヒドロキシメチル−アゼチジン−２−オンを
得ｔこ。

ＩＲＣＨＣ”（６ｎ−’　）　：　８５５０．１７４０
．１６０７．１５０５゜ａｘ １２４５．１１７５．１１０８ ＯＮ’Ｒδ（ＣＤＣｉｔａ）　：　〜８．４８（４Ｂ、
　）、　８．７８（６Ｈ，Ｓ）。

５．０〜６．２（８Ｈ，１１１）、　５．９２（Ｉｌｌ
。

ｓ）−ｐ−ｐ−ｍ・ 以　　上 手続補正書（自発） 昭和５７年　７月２Ｆ日 特許庁長官若杉和夫殿 １、事件の表示 昭和５６年　特許願第　／？ｊ４Ｉ７θ　号２、発明の
名称 、ｊ−ラクタム銹導体の製造法 ３、補正をする者 事件との関係　　咎許出願人 住　所　　大阪市東区北浜５丁目ｔｎ地ｊ、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 明細書において下記の箇＾を下記のとお夛訂正する・ 以上 手続補正書く自発） １．事件の表示 昭和５６年特許順第１９５４７０号 ２、発明の名称 β−ラクタム誘導体の製造法 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 大阪市東区北浜５丁目１５番地 −＜　２０９　）　　住友化学工業株式会社代表者　　
　土　方　　武 ４、代理人 大阪市東区北浜５丁目１５番地 ５、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第１２頁第８行にｒｅｒｔｔｌｒｏＪとあ
るのをｒｅｒｙｔｈｒｏＪとする・ （２）同書第１３頁第１０行に「誘導体（■）」とある
のを「誘導体」とする。

（３）同書第１８頁第１行の反応式において、右端の構
造式にｒ　（ｈ）Ｊとあるのをｒ　（ｋ）Ｊとする。

（４）同書同頁下より第３行に「酸クロリド体（ｅ）」
とあるのを「酸クロリド体（１）」とする。

（５）同書第１９頁第１２行に「酸クロリド誘導体（ｅ
）」とあるのを「酸クロリド誘導体（＋）」とする。

（６）同書第２０頁第４行に「ジアゾ体（ｆ）」とある
のを「ジアゾ体（ｋ）」とする。

（７）同書第２１頁第１０行に「アセチルカルボン酸夙
導体」とあるのを「β−ラクタム誘導体」とする。

（８）同書第２９頁の実施例８において、「原料化合物
」の項にｒ−Ｃｏ、ＰＭＢＪとあるのをｒ−ＣＨＬＣｏ
、ＰＭＢＪとする。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）８−ビニルアゼチジン−２−オン類又は３−（１
   −メチルビニル）アゼデジシー２−オン類をオキシマー
   キュレーション反応 （ｏｘｙｍｅｒｃｕｒａｔｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　
   ）に付し、ツいで還元的に脱マーキュレーンヨン反応（
   ｄｅｎｌｅｒ　−ｃｕｒａｔｉｏｎ　）をすることを特
   徴とする３−（１−ヒドロキシエチル）−アゼデジシー
   ２−オン類、及０：８−（１−ヒドロキシ−１−メチル
   エチル）−アセチジン−２−オン類の製造法。 （２）３−ビニルアセチシノー２−オン類をオキシマー
   キュレーション反応に付し、ついで還元的に脱マーキュ
   レーション反応をすることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記載の３−（ｌ−ヒドロキシエチル）−アセデジ
   シー２−オン類の製造法。 （８）８−（１−メチルヒ゛二Ｊし）−アセチジン−２
   −オン類をオキシマーキュレーション反応に付し、つい
   還元的に脱マーキュレーション反応をすることを特徴と
   する特許請求の範囲第１項記載の８−（ｔ−ヒドロキシ
   −１−メチルエチル）−アゼチジン−２−オン類の製造
   法。