JPH04108793A - ペニシリン類のエステル化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品、又は医薬品中間体として有用な一般式
（ｎ［） （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ１はフェニル基。

ニトロフェニル基、アルコキシフェニル基さらに低級ア
ルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、置
換ベンゾイル基、Ｒ２は水素原子。

低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基。

置換ベンゾイル基、低級アルキルカルボニル基などを意
味する）で表わされるハロゲン化合物を相（式中、Ａは
アシルアミド基、Ｒ１はフェニル基。

ニトロフェニル基、アルコキシフェニル基さらに低級ア
ルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、置
換ベンゾイル基、Ｒ２は水素原子。

低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基。

置換ベンゾイル基、低級アルキルカルボニル基などを意
味する）で表わされるペニシリンエステルの製造方法に
関する。

〔従来の技術〕

従来、ペニシリン類のエステルを製造する方法としては
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのごと
き高沸点極性溶媒中で、６−置換アミノペニシラン酸の
塩類にハロゲン化合物を反応させることによって行われ
ており、生成したエステルを単離する際には、極性溶媒
を減圧留去する方法、又は反応終了液を大量の水で希釈
した後に、水と混和しない有機溶媒で抽出する方法が一
般的に行われている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかし、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
を反応溶媒として用いる方法は１合成したエステルを単
離する際に、溶媒を完全に留去するか１反応終了液を大
量の水で希釈した後に、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、ベンゼン、酢酸エチル及びエーテルなどの溶媒を用
いてエステルを抽出する必要がある。

しかも、溶媒を留去する方法では、生成したエステルの
分解を防止するために高真空低温で濃縮する必要がある
上１反応中に副生じた塩類を除去するためには濃縮した
エステルに水を加え、再度溶媒でエステルを抽出する必
要があるなど、工業的見地から有利な方法ではない。

一方、大量の水で希釈した後に、有機溶媒で抽出する方
法は容積効率が悪いうえに、抽出を繰り返えす操作が不
可欠となる。更には希釈された溶媒の回収が極めて困難
であることなど２工業的見地から有利な方法ではない。

又２ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド以外
の溶媒を用いた場合は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ
ウム触媒又は相間移動触媒を用いたとしても１反応が全
く進行しないか進行しても極めて遅く、工業的方法とし
ては満足できるものではない。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで２本発明者らは上述の問題を解決するため、鋭意
研究を行った結果、水と混和しない溶媒中に少量の極性
溶媒を加えた混合溶媒中で、相間移動触媒を用いること
により、操作が極めて容易で、かつ定量的に目的物を合
成できる工業的に優れたペニシリンエステルの製造方法
を見いだし。

本発明を完成するに至った。

即ち９本発明は「ペニシリン類を相間移動触媒の存在下
に、極性の興なる有機混合溶媒中でエステル化すること
を特徴とするペニシリンエステルの製造方法」である。

この反応は極性の低い溶媒中に少量のジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドな
どの極性溶媒の存在下で、相間移動触媒を使用すること
によって行われる。使用する極性溶媒及び相間移動触媒
の量は、ペニシリンに対し２〜２０％で十分であり、好
ましくは４〜８％である。

使用する溶媒は水と混和しない溶媒例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン
、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、メチ
ルイソブチルケトン。

ジエチルエーテル等から選択できるが、特に好ましい溶
媒としてはジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルムがある。

これらの溶媒を単独で使用した場合は２反応の進行が遅
く、あるいは未反応の原料の残存が認めらるのに対し、
これに少量のジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミドなどの極性溶媒を加えることによって反応が促進さ
れ、完結される。

使用される相関移動触媒としては、ベンジルトリメチル
アンモニウムクロライド（及びブロマイド）、ベンジル
トリエチルアンモニウムクロライド（及びブロマイド）
、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド（及びブ
ロマイド）、テトラブチルアンモニウムクロライド（及
びブロマイド）などが好ましい例である。

一般式（Ｉ）の６−置換アミノペニシラン酸の塩類とし
てはカリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、トリエ
チルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩などがあげられ
るが１通常はカリウム塩。

ナトリウム塩が好ましい、ペニシリン自体を使用する場
合は、予め強塩基性の第三級有機塩基１例えばトリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどを反応系に加えて
ペニシリンの塩の形にして反応させるのがよい。

反応終了後、溶媒は必ずしも留去する必要はない０反応
終了液に水を加えて洗浄するだけで、不純物を水層に除
去することができるので、直ちに高品位のペニシリンエ
ステル溶液を得ることができる。又低沸点の溶媒を留去
すれば、高純度のエステルを単離することができる。

かくして得られた生成物あるいは上記エステルの反応液
は、必要があれば酸化剤で酸化することにより、対応す
る１−オキシドに導くことができる０次にこの発明を実
施例によって説明するが。

それによってこの発明が限定されるものではない。

実施例１゜ ６−（２−フェニル）アセトアミド−２，２−ジメチル
ベナム−３−カルボン酸カリウム（以下ＰＧＫと略記）
５０ｇ　（０，１３４ｍｏｌ　）と。

Ｐ−メトキシベンジルクロライド２２．９ｇ（０，１４
６ｍｏｌ　　）と、テトラブチルアンモニウムブロマイ
ド４ｇ及びジメチルホルムアミド４ｍｌをジクロロメタ
ン１００ｍ１に加え、６時間加熱還流させた。

反応終了後、ジクロロメタン１００ｍ１　と、水２００
ｍ１　を加え、有機層を分けた後、有機層を水で洗浄し
た。ジクロロメタンを留去すると、６−（２−フェニル
）アセトアミド−２，２−ジメチルペナム−３−カルボ
ン酸アニシルエステル６１ｇが得られた。収率１００％
対ＰＧＫ、一方得られたエステル反応液のまま酸化する
と対応するｌ−オキシドが収率９４％で得られた。

実施例２゜ 実施例１におけるＰＧＫに代えて、ペニシリンＶカリウ
ム塩５２ｇを用いた他は、実施例１に従って反応させ処
理すると、エステルが６３．２ｇ得られた。収率１００
％対ペニシリンＶカリウム塩。

実施例３ 実施例１におけるＰ−メトキシベンジルクロライドに代
えて、Ｐ−ニトロベンジルクロライド２５．１ｇを用い
た他は、実施例１に従って反応させ処理すると、エステ
ルが６３ｇ得られた。

収率１００％対ＰＧＫ 実施例４〜６ テトラブチルアンモニウムブロマイド以外の相間移動触
媒を用い、実施例１に準じて反応を行い。

表−１の結果を得た。

表−１ 比較例１ 実施例１におけるテトラブチルアンモニウムブロマイド
の使用を中止した以外は、実施例に従って反応したとこ
ろ、エステルは得られながった。

実施例７゜ ＰＧＫ５０ｇ　（０，１３４ｍｏｌ）とブロモ酢酸エチ
ル２４．４ｇ　（０，１４６ｍｏ＋）とテトラブチルア
ンモニウムブロマイド２ｇ及びジメチルホルムアミド４
ｍｌをジクロロメタン１００ｍ１に加え、１００時間加
熱還流た。

反応終了後、ジクロロメタン１００ｍ１と水２００ｍ１
を加え、有機層を分けた後、有機層を水で洗浄した。

ジクロロメタンを留去してエステル６３ｇを得た。

収率９９％（対ＰＧＫ） 比較例２゜ 実施例７におけるテトラブチルアンモニウムブロマイド
の使用を中止した以外は実施例に従って反応したところ
、エステルは得られなかった。

実施例８〜１１ 実施例７以外のハロゲン化合物を用い、実施例７に準じ
て反応を行い１表−２の結果を得た。

表−２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａはアシルアミド基を意味する。）で表わされ
   る６−置換アミノペニシラン酸又は、その塩に 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ＿１はフェニル基、ニト
   ロフェニル基、アルコキシフェニル基さらに低級アルキ
   ルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、置換ベ
   ンゾイル基、Ｒ＿２は水素原子、低級アルキル基、フェ
   ニル基、置換フェニル基、置換ベンゾイル基、低級アル
   キルカルボニル基などを意味する）で表わされるハロゲ
   ン化合物を相間移動触媒の存在下に水と混和しない溶媒
   に２〜２０ｖ／ｖ％になるように少量の極性有機溶媒を
   加えた有機混合溶媒中で反応させて一般式（III）▲数
   式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ａ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、は先に定義したとおりで
   ある）を得ることを特徴とするペニシリンエステルの製
   造方法。