JPS59128387A - ペニシリンの1′−エトキシカルボニルオキシエチルエステルの製造方法および中間体 - Google Patents
ペニシリンの1′−エトキシカルボニルオキシエチルエステルの製造方法および中間体Info
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- JPS59128387A JPS59128387A JP58233749A JP23374983A JPS59128387A JP S59128387 A JPS59128387 A JP S59128387A JP 58233749 A JP58233749 A JP 58233749A JP 23374983 A JP23374983 A JP 23374983A JP S59128387 A JPS59128387 A JP S59128387A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明はペニシリンの1′−エトキシカルボニルオキ
シエチルエステルの製造方法および中間体に関し、とく
に新規かつ強力なエステル化剤を使用する前記エステル
の製造方法および新規中i体に関する。これらのエステ
ルは抗生プロドラッグ(pro−drug)として用い
られるがこの発明の方法により従来知られた方法より好
収率、且つ高純度で製造される。
シエチルエステルの製造方法および中間体に関し、とく
に新規かつ強力なエステル化剤を使用する前記エステル
の製造方法および新規中i体に関する。これらのエステ
ルは抗生プロドラッグ(pro−drug)として用い
られるがこの発明の方法により従来知られた方法より好
収率、且つ高純度で製造される。
アンピシリン、すなわちD(−)α−アミノベンジルペ
ニシリンは有効な広範スペクトル抗生医薬品、であり、
とくにダラム陽性菌に対して有効である。
ニシリンは有効な広範スペクトル抗生医薬品、であり、
とくにダラム陽性菌に対して有効である。
それは世界中広く人および獣医学の医薬品として用いら
れる。アンピシリンは胃液中で比較的安定であるから経
口投与される。しかし、アンピシリンの胃腸管からの吸
収は完会とはとても言えない。・医薬品の相当な槍が血
流に到達しない。従、2て体内で治療準位を達成するの
には一層多くの薬餡が必要となる。
れる。アンピシリンは胃液中で比較的安定であるから経
口投与される。しかし、アンピシリンの胃腸管からの吸
収は完会とはとても言えない。・医薬品の相当な槍が血
流に到達しない。従、2て体内で治療準位を達成するの
には一層多くの薬餡が必要となる。
この問題の一つの解決はアンピシリン分子なその吸収が
増大するように改良することである。これを行なう一つ
の方法はアンピシリンのカルボキシル基のエステル化に
よる。アンピシリンエステルの吸収は親化合物よりはる
かに良好であることが確かめられた。吸収が良好で、且
つエステル化柚を血流中で容易に***させる若干のエス
テルが発見された。その結果、はとんど定置的なアンピ
シリンの吸収が達成される。これらのアンピシリンエス
テルのいくつかは人の医薬品として市販されている。
増大するように改良することである。これを行なう一つ
の方法はアンピシリンのカルボキシル基のエステル化に
よる。アンピシリンエステルの吸収は親化合物よりはる
かに良好であることが確かめられた。吸収が良好で、且
つエステル化柚を血流中で容易に***させる若干のエス
テルが発見された。その結果、はとんど定置的なアンピ
シリンの吸収が達成される。これらのアンピシリンエス
テルのいくつかは人の医薬品として市販されている。
ハカンピシリン(BaOampiOillin) 、す
なわちアンピシリンの1′−エトキシカルボニルオキシ
エチルエステル(市販品は塩酸塩)(式1):は抗菌医
薬品としての使用に成功している。この医薬品の特徴は
消化管から血流にほとんど走置的に吸収されることお゛
よび胃腸系による良好な耐性である。バカンピシリンは
英国特許第1868506@明細書において最初に開示
された。
なわちアンピシリンの1′−エトキシカルボニルオキシ
エチルエステル(市販品は塩酸塩)(式1):は抗菌医
薬品としての使用に成功している。この医薬品の特徴は
消化管から血流にほとんど走置的に吸収されることお゛
よび胃腸系による良好な耐性である。バカンピシリンは
英国特許第1868506@明細書において最初に開示
された。
この発明の目的はバカンピシリンおよび類似医薬品のI
i!造に用いる新規なエステル化剤を提供スることであ
る。
i!造に用いる新規なエステル化剤を提供スることであ
る。
この発明の他の目的はバカンビシリ・ンの現存の製置方
法を改良することである。新しいエステル化剤の使用に
よって現時点のノウハウの顕著な改良が達成される。
法を改良することである。新しいエステル化剤の使用に
よって現時点のノウハウの顕著な改良が達成される。
この発明のさらに他の目的はバカンビシリンの新しい製
造方法の開発である。この方法によって報告された方法
においては存在する有毒な不純物のない生成物が得られ
る。
造方法の開発である。この方法によって報告された方法
においては存在する有毒な不純物のない生成物が得られ
る。
先行開示によれば、バカンピシリンは若干の方法で調製
された。英国特許第1868506号明細書において開
示された一つの方法はベンジルペニシリンカリウム塩(
式■)から出発し、それをジオキサン水溶液中1−クロ
ロエチルエチルカルボナー)(OE(3,、式■)で処
理して1′−エトキシ力ルポニルオキシエチルベンジル
ペニシリナートC式■)を中程度より小さい収率で得る
。
された。英国特許第1868506号明細書において開
示された一つの方法はベンジルペニシリンカリウム塩(
式■)から出発し、それをジオキサン水溶液中1−クロ
ロエチルエチルカルボナー)(OE(3,、式■)で処
理して1′−エトキシ力ルポニルオキシエチルベンジル
ペニシリナートC式■)を中程度より小さい収率で得る
。
■■
これらの式のXはC7でPhはフェニルを示す。
この英国特許はペニシリンの式■の化合物によるエステ
ル化について弐■の又は、他のもののなかで、ハロゲン
および好ましくは塩素または臭素であることができると
述べている。しかし、1−ブロモエチルエチルカルボナ
ート(BEO)の使用の特定の開示はなく、この化合物
が得られたか使用されたかした証拠は全くない。
ル化について弐■の又は、他のもののなかで、ハロゲン
および好ましくは塩素または臭素であることができると
述べている。しかし、1−ブロモエチルエチルカルボナ
ート(BEO)の使用の特定の開示はなく、この化合物
が得られたか使用されたかした証拠は全くない。
英国特許第1448788号明細書に開示されるエステ
ル化反応の改良は硫酸水素テトラブチルアンモニウムの
ような相転移触媒の当量量の使用に存する。この改良方
法においては反応時間が一層短かくなり収率が改良され
た。方法の第2段階において、最初に万頃化リン、次い
でアルコールそして最後に水を用いてアミド基を開裂さ
せた。
ル化反応の改良は硫酸水素テトラブチルアンモニウムの
ような相転移触媒の当量量の使用に存する。この改良方
法においては反応時間が一層短かくなり収率が改良され
た。方法の第2段階において、最初に万頃化リン、次い
でアルコールそして最後に水を用いてアミド基を開裂さ
せた。
この反応は周囲温度より低い温度(−80°C以下)で
行なう必要がある。得られる生成物はII−エトキシカ
ルボニルオキシエチル6−アミノベニシラナート(式V
)である。この化合物 ヲD (−)フェニルグリシルーフ四すド塩酸塩かN−
(l−メトキシカルボニルプロペン−2−イル)−D
(−)−〇−アミノフェニル酢酸すFリウム(カリウム
)塩かのいずれかを用いてアシル化してバカンビシリン
を得る。この方法において、ベンジルペニシリンをOE
Oによりエステル化し次いでアンピシリンの知られた工
業的aUM方法に従って合成を進める。
行なう必要がある。得られる生成物はII−エトキシカ
ルボニルオキシエチル6−アミノベニシラナート(式V
)である。この化合物 ヲD (−)フェニルグリシルーフ四すド塩酸塩かN−
(l−メトキシカルボニルプロペン−2−イル)−D
(−)−〇−アミノフェニル酢酸すFリウム(カリウム
)塩かのいずれかを用いてアシル化してバカンビシリン
を得る。この方法において、ベンジルペニシリンをOE
Oによりエステル化し次いでアンピシリンの知られた工
業的aUM方法に従って合成を進める。
第2の方法は式■の化合物を含み、式中のEはアミノ基
またはアミノ基に変換可能な基である。
またはアミノ基に変換可能な基である。
このような化合物を最初にOECによりエステル化し次
いでEをアミ7基に変換してノ(カンピシリンを生じる
。この方法は、バカンピシ1リンの製造に対して非常に
広範囲の反応体が可能であると請求しているように見え
る。英国特許第1868506@明細書を詳細に見れば
α−アミノペニシリンの多くのエステル(バカンピシリ
ンを含ム)17) 91製において、E=N8の場合に
唯一つのこのような方法が用いられただけであるという
ことがわかる。α−アジドペニシリンはOEOでエステ
ル化された。アジドペニシリンエステルの水素化分解に
より相応するアンピシリンエステル、例えばノ(カンピ
シリンが得られた。
いでEをアミ7基に変換してノ(カンピシリンを生じる
。この方法は、バカンピシ1リンの製造に対して非常に
広範囲の反応体が可能であると請求しているように見え
る。英国特許第1868506@明細書を詳細に見れば
α−アミノペニシリンの多くのエステル(バカンピシリ
ンを含ム)17) 91製において、E=N8の場合に
唯一つのこのような方法が用いられただけであるという
ことがわかる。α−アジドペニシリンはOEOでエステ
ル化された。アジドペニシリンエステルの水素化分解に
より相応するアンピシリンエステル、例えばノ(カンピ
シリンが得られた。
他の方法(米国特許第4072677号)はN−保護ア
ンビシリンのO’ECによる相転移触媒条件下のエステ
ル化と引き続く保殆基の除去を請求する。
ンビシリンのO’ECによる相転移触媒条件下のエステ
ル化と引き続く保殆基の除去を請求する。
上記のすべての方法において、ペニシリン分子のエステ
ル化をOEOにより行なった。これは最初に1889年
の化学文献に報告された知られた化合物である。GEC
は市販されている。1−ハロエチルエチルカルボナート
(弐I)の系列中これは唯一の既知化合物であった。
ル化をOEOにより行なった。これは最初に1889年
の化学文献に報告された知られた化合物である。GEC
は市販されている。1−ハロエチルエチルカルボナート
(弐I)の系列中これは唯一の既知化合物であった。
ペニシリンのエステル化に対して(3ECを使用するこ
とには若干の欠点がある。OEOによる反応の速度は小
さく3倍当量のCE、0を要する。さらに、長い反応時
間、高温および相転移触媒のような触媒の使用のような
激しい反応条件を必要とする。このような激しい条件を
ペニシリンのような敏感な化合物に適用した場合、その
結果分解の起こることは避は齢い。これにより収率の減
少と不純な生成物がもたらされる。実際、バカンビシリ
ンのすべての製造方法(こおいて、収率は比較的低く、
且つ多くの方法において物質の品質が劣る。
とには若干の欠点がある。OEOによる反応の速度は小
さく3倍当量のCE、0を要する。さらに、長い反応時
間、高温および相転移触媒のような触媒の使用のような
激しい反応条件を必要とする。このような激しい条件を
ペニシリンのような敏感な化合物に適用した場合、その
結果分解の起こることは避は齢い。これにより収率の減
少と不純な生成物がもたらされる。実際、バカンビシリ
ンのすべての製造方法(こおいて、収率は比較的低く、
且つ多くの方法において物質の品質が劣る。
また、多くの塩素化合物は催涙剤および皮膚刺激剤であ
ることが知られている。OECで製造したエステルはい
ずれも痕跡のOEOを除くように広範で且つ徹底的な′
M?A操作に[4さなければならない。
ることが知られている。OECで製造したエステルはい
ずれも痕跡のOEOを除くように広範で且つ徹底的な′
M?A操作に[4さなければならない。
C−at結合に較べてO−Br結合は比較的不安定なの
で、エステル什反応が1−ブロモエチルエチルカルボナ
ート(、B E C)により1−クロロエチルエチルカ
ルボナート(OEO)によるよりも試薬の使用量が少な
く、反応時間か短かく、反応温度が吐く、触媒も必要が
なくてはるかに円滑に進行し、一方向時に一層良好な収
率をもたらすことが期待された。エステル化を受ける酸
が例えばα−アミンペニシリン系列のように敏感である
場合、反応時間の短縮と反応温度の低下によって敏感な
β−ラクタム部分の分解が減少するという影響が目的の
最終生成物の収率に見られる。
で、エステル什反応が1−ブロモエチルエチルカルボナ
ート(、B E C)により1−クロロエチルエチルカ
ルボナート(OEO)によるよりも試薬の使用量が少な
く、反応時間か短かく、反応温度が吐く、触媒も必要が
なくてはるかに円滑に進行し、一方向時に一層良好な収
率をもたらすことが期待された。エステル化を受ける酸
が例えばα−アミンペニシリン系列のように敏感である
場合、反応時間の短縮と反応温度の低下によって敏感な
β−ラクタム部分の分解が減少するという影響が目的の
最終生成物の収率に見られる。
従って、1−クロロエチルエチルカルボナートのすべて
の柚々の不足な点を考慮してそねを式■:で表わされる
1−ブロモエチルエチルカルボナー)(BKO)に換え
るのは長い間の願望であった。
の柚々の不足な点を考慮してそねを式■:で表わされる
1−ブロモエチルエチルカルボナー)(BKO)に換え
るのは長い間の願望であった。
しかし、BECはこれまでイヒ学文献に報告されたこと
がなかった。さらに、刊行された報告書の教えるところ
ではBEOの二つの可能な前駆物質である、ジエチルカ
ルボナートまたはエチルクロロホルマートの臭素化によ
っては分解生成物しか得られなかった。これらの反応に
おいてはBKOは得られなかった。
がなかった。さらに、刊行された報告書の教えるところ
ではBEOの二つの可能な前駆物質である、ジエチルカ
ルボナートまたはエチルクロロホルマートの臭素化によ
っては分解生成物しか得られなかった。これらの反応に
おいてはBKOは得られなかった。
新規な化合物であるBEOは若干の方法で裂砦すること
かできる。一つの方法はジエチルカルボナートのフリー
ラジカル臭素化による。ラジカル臭素化を開始する最良
の方法は光化学的開始である。光(UVまたは可視)を
反応混合物に臭素化の間照射する。臭素化は主にα−位
に起こり、BEO生成に的Jる。仙の形の開始剤を使用
することができる。光の代りGごアゾビス−(イソブチ
ロニトリル)またはベンゾイルペルオキシドのような仕
手的ラジカル源を用いることができる。ラジカル臭素化
は臭素だけに限定されない。N−ブロモスクシンイミド
または1,8−ジブロモ−5゜6−シメチルイミダゾリ
ジニルー2,4−ジオンのような他の臭素化剤もジエチ
ルカルボナートを臭素化してBEOを生じ得る。他の方
法はエチルクロロホルマートのラジカル臭素イヒによる
1−ブロモエチルクロロホルマートの生成を含む。臭素
化はジエチルカルボナートの臭素化と並行に種々の開始
剤および臭素源で達成することができる。
かできる。一つの方法はジエチルカルボナートのフリー
ラジカル臭素化による。ラジカル臭素化を開始する最良
の方法は光化学的開始である。光(UVまたは可視)を
反応混合物に臭素化の間照射する。臭素化は主にα−位
に起こり、BEO生成に的Jる。仙の形の開始剤を使用
することができる。光の代りGごアゾビス−(イソブチ
ロニトリル)またはベンゾイルペルオキシドのような仕
手的ラジカル源を用いることができる。ラジカル臭素化
は臭素だけに限定されない。N−ブロモスクシンイミド
または1,8−ジブロモ−5゜6−シメチルイミダゾリ
ジニルー2,4−ジオンのような他の臭素化剤もジエチ
ルカルボナートを臭素化してBEOを生じ得る。他の方
法はエチルクロロホルマートのラジカル臭素イヒによる
1−ブロモエチルクロロホルマートの生成を含む。臭素
化はジエチルカルボナートの臭素化と並行に種々の開始
剤および臭素源で達成することができる。
さらに、1−ブロモエチルクロロホルマートラエタノー
ルで処理してBEOが得られる。さらに他の方法はOE
Oの塩素の臭素による置換である。
ルで処理してBEOが得られる。さらに他の方法はOE
Oの塩素の臭素による置換である。
極性非プロトン性溶媒に可溶な適当な臭化物塩によりこ
のことは成功する。
のことは成功する。
BEOは1′−エトキシカルボニルオキシエチルエステ
ルの製造の非常に強力なエステル仕削である。それはエ
ステル化を比較的不安定で敏感な酸の塩に行なう場合と
くに有用である。大部分のβ−ラクタム抗生物質の場合
がこれに当る。ベンジルペニシリンおよびN’−保Nα
−アミノペニシリン(アンピシリン、アモキシシリン)
のエステルがすぐれた収率と高純度でおだやかな条件下
(低温および短かい反応時間)に製すされる。
ルの製造の非常に強力なエステル仕削である。それはエ
ステル化を比較的不安定で敏感な酸の塩に行なう場合と
くに有用である。大部分のβ−ラクタム抗生物質の場合
がこれに当る。ベンジルペニシリンおよびN’−保Nα
−アミノペニシリン(アンピシリン、アモキシシリン)
のエステルがすぐれた収率と高純度でおだやかな条件下
(低温および短かい反応時間)に製すされる。
例えば、英国特許第18685’06号明細書によれば
1′−エトギシ力ルポニルオキシエチルベンジルベニシ
リナートがベンジルペニシリンカリウム塩とGECとを
ジオキサンの水溶液中室温で66時間反応させることに
より調製された。エステルは33%の収率で特記されな
い程度の純度で得られた。その後英国特許第14487
88号明細書で改良方法が報告され、それによればどち
らがといえば高価なテトラブチルアンモニウムベンジル
ベニシリナートを調装し、次いでこの塩をOEOにより
沸騰アセトン中6時間エステル什に付した。
1′−エトギシ力ルポニルオキシエチルベンジルベニシ
リナートがベンジルペニシリンカリウム塩とGECとを
ジオキサンの水溶液中室温で66時間反応させることに
より調製された。エステルは33%の収率で特記されな
い程度の純度で得られた。その後英国特許第14487
88号明細書で改良方法が報告され、それによればどち
らがといえば高価なテトラブチルアンモニウムベンジル
ベニシリナートを調装し、次いでこの塩をOEOにより
沸騰アセトン中6時間エステル什に付した。
エステルが老体の収率65%、純度90%で得られた。
今やこの発明によってエステル化用にCEcに代えてB
EOを用いることにより予期しない顕著な改良を達成し
た。すなわち、ベンジルペニシリンカリウム塩をBEC
と含水アセトン中40″Cで5時間反応させて1′−エ
トキシカルボニルオキシエチルベンジルベニシリナート
を定損的収率と99%純度で得た。これは収率および生
成物の純度の驚異的な増加であり、同時にこの発明に従
って見られるように一層おだやがな反応条件を用いる。
EOを用いることにより予期しない顕著な改良を達成し
た。すなわち、ベンジルペニシリンカリウム塩をBEC
と含水アセトン中40″Cで5時間反応させて1′−エ
トキシカルボニルオキシエチルベンジルベニシリナート
を定損的収率と99%純度で得た。これは収率および生
成物の純度の驚異的な増加であり、同時にこの発明に従
って見られるように一層おだやがな反応条件を用いる。
この発明に従う同じ改良か仙のペニシリンのエステル化
において見らねる。
において見らねる。
BECによるベンジルペニシリンカリウム塩のエステル
化から得られる生成物は知られた十台戊ペニシリンの多
くの1′−エトキシカルボニルオキシエチルエステルの
出発物τtとなる。このように、弐Nk有するエステル
を既知の化学反応配列順で開裂して式Vを有する6−ア
ミツペニシリナン酸のエステルを得た。■の適当な試薬
によるアシル化でペニシリンエステルが得られる。すな
わちVをD (−)フェニルグリシルクロリドヒドロク
ロリドで処JJ’ すればバカンピシリン(式1)が好
収率で得られる。BEOからTWられる■の高純度によ
ってOECを用いた従来の報告よりも高い収率と良好な
純度でバカンピシリンが得られた。
化から得られる生成物は知られた十台戊ペニシリンの多
くの1′−エトキシカルボニルオキシエチルエステルの
出発物τtとなる。このように、弐Nk有するエステル
を既知の化学反応配列順で開裂して式Vを有する6−ア
ミツペニシリナン酸のエステルを得た。■の適当な試薬
によるアシル化でペニシリンエステルが得られる。すな
わちVをD (−)フェニルグリシルクロリドヒドロク
ロリドで処JJ’ すればバカンピシリン(式1)が好
収率で得られる。BEOからTWられる■の高純度によ
ってOECを用いた従来の報告よりも高い収率と良好な
純度でバカンピシリンが得られた。
ベンジルペニシリンカリウム塩のエステル化は非ヒドロ
キシル極性溶婬中で行なった。例としてアセトン、2−
ブタノン、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリル
がある。好ましい溶剤はアセトンである。反応を炭酸水
素ナトリウムのような酊吸収削の存在で行なうのが最良
である。反応の温度範囲は20〜50℃であり、85〜
45℃が好ましい。反応を含水溶媒中(約4%水)で行
なってエステル化を促進する(カリウム塩の溶解度を増
加させる)ようにすることが最も良い。また反応速度を
テトラブチルアンモニウムプロミドのような第四級アン
モニウム塩の触媒量を添加することによって増大させる
ことができるがこの種の塩の添加はこの発明の本質的な
部分ではない。
キシル極性溶婬中で行なった。例としてアセトン、2−
ブタノン、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリル
がある。好ましい溶剤はアセトンである。反応を炭酸水
素ナトリウムのような酊吸収削の存在で行なうのが最良
である。反応の温度範囲は20〜50℃であり、85〜
45℃が好ましい。反応を含水溶媒中(約4%水)で行
なってエステル化を促進する(カリウム塩の溶解度を増
加させる)ようにすることが最も良い。また反応速度を
テトラブチルアンモニウムプロミドのような第四級アン
モニウム塩の触媒量を添加することによって増大させる
ことができるがこの種の塩の添加はこの発明の本質的な
部分ではない。
バカンピシリンのBEOをエステル化用として用いる新
しいMM方法はこの発明の他の部分である。
しいMM方法はこの発明の他の部分である。
アンピシリンのBF(3による直接エステル化によって
はバカンピシリンの収率は低い。生成物は若干の化合物
を不純物として含むが、これらの中で主な不純物の一つ
は式■ の化澄物と思われる。
はバカンピシリンの収率は低い。生成物は若干の化合物
を不純物として含むが、これらの中で主な不純物の一つ
は式■ の化澄物と思われる。
アミン紙、他の反応可能部位、の存在は避けねばならな
い。その結果、エステル化を保設アミノ基を有するアン
ピシリンの誘導体に行なうことが必要である。そうすれ
ばBE(3はカルボン市とのみ反応する。エステル化完
了後、保護基を除くことによりバカンピシリンが得られ
る。ペニシリン核は敏感なのでアミン保IjI基を非常
におだやかな条件下に除かねばならない。ペプチド化学
において通常採用する保護基は適当でない。これらは除
去容易という条件を満たさない。発明者らはアンピシリ
ンとアルキルアセトアセタートとの反応によるエナミン
の形の保護が適当であることを確かめた。保護基はおだ
やかな酸性の条件下に除がれる。式■: 0H8(3=OHOOOR□ ■ (式中のMはナトリウム、カリウムまたはトリ(低級)
アルキルアンモニウムカチオン、Roはメチルまたはエ
チル苓を示す) で表わされるこのような任意の化合物をこの発明でこの
後「アンピシリンダン塩」ということにする。
い。その結果、エステル化を保設アミノ基を有するアン
ピシリンの誘導体に行なうことが必要である。そうすれ
ばBE(3はカルボン市とのみ反応する。エステル化完
了後、保護基を除くことによりバカンピシリンが得られ
る。ペニシリン核は敏感なのでアミン保IjI基を非常
におだやかな条件下に除かねばならない。ペプチド化学
において通常採用する保護基は適当でない。これらは除
去容易という条件を満たさない。発明者らはアンピシリ
ンとアルキルアセトアセタートとの反応によるエナミン
の形の保護が適当であることを確かめた。保護基はおだ
やかな酸性の条件下に除がれる。式■: 0H8(3=OHOOOR□ ■ (式中のMはナトリウム、カリウムまたはトリ(低級)
アルキルアンモニウムカチオン、Roはメチルまたはエ
チル苓を示す) で表わされるこのような任意の化合物をこの発明でこの
後「アンピシリンダン塩」ということにする。
D((M = IN(C,H5)8 ;R,= (3H
8) (7)溶液ハアンビシリン三水和物をトリエチル
アミンとメチルアセトアセタートと反応させることによ
り容易に得られる。溶媒の性質は金り重要でない。アセ
トン、ジクロロメタン、酢酸エチル、イソプロパツール
、アセトニトリル、およびメチルアセトアセタートは適
当な溶媒の単なる例示にすぎない。反応は10〜50″
Cの範囲の温度で行ない20−40°Cが好ましい。ア
ミ7基を完老に保護するように通常過卯1のアルキルア
セドア七タートを用いる。
8) (7)溶液ハアンビシリン三水和物をトリエチル
アミンとメチルアセトアセタートと反応させることによ
り容易に得られる。溶媒の性質は金り重要でない。アセ
トン、ジクロロメタン、酢酸エチル、イソプロパツール
、アセトニトリル、およびメチルアセトアセタートは適
当な溶媒の単なる例示にすぎない。反応は10〜50″
Cの範囲の温度で行ない20−40°Cが好ましい。ア
ミ7基を完老に保護するように通常過卯1のアルキルア
セドア七タートを用いる。
■の結晶性カリウム塩(R□−CH,+ M−K )の
潤製は■の溶液を使用有機溶媒に可溶なカリウム塩によ
り処理することにより行なうことができる。
潤製は■の溶液を使用有機溶媒に可溶なカリウム塩によ
り処理することにより行なうことができる。
アンピシリンの仙の結晶形、無水のアンピシリンは同(
2)に反応するが溶解速度が一層低いのではるかに長い
反応時間が必要である。
2)に反応するが溶解速度が一層低いのではるかに長い
反応時間が必要である。
前記観察および発見に捕づき、この発明は式:(式中の
Aはフェニル基、フェノキシ基または4−ヒドロキシフ
ェニル基、Bは水素原子、アミ7基または保護アミノ基
、を示す)で表わされるペニシリンの1′−エトキシカ
ルボニルオキシエチルエステルの製造方法において、式
:(式中のAおよびBは式Xと同一で、2は水素原子ま
たはアルカリ金4、トリ(低級アルキル)アンモニウム
およびテトラ(低級アルキル)アンモニウムよりなる群
の中から選ばれ、たカチオンを示す) で表わされる化合物を1−ブロモエチルエチルカルボナ
ートと有機溶媒中で反応させ、Bが保玲アミノ法である
場合保護括を***させて第三級アミノti ヲ得るペニ
シリンの1′−エトキシカルボニルオキシエチルエステ
ルの製造方法を提供する。
Aはフェニル基、フェノキシ基または4−ヒドロキシフ
ェニル基、Bは水素原子、アミ7基または保護アミノ基
、を示す)で表わされるペニシリンの1′−エトキシカ
ルボニルオキシエチルエステルの製造方法において、式
:(式中のAおよびBは式Xと同一で、2は水素原子ま
たはアルカリ金4、トリ(低級アルキル)アンモニウム
およびテトラ(低級アルキル)アンモニウムよりなる群
の中から選ばれ、たカチオンを示す) で表わされる化合物を1−ブロモエチルエチルカルボナ
ートと有機溶媒中で反応させ、Bが保玲アミノ法である
場合保護括を***させて第三級アミノti ヲ得るペニ
シリンの1′−エトキシカルボニルオキシエチルエステ
ルの製造方法を提供する。
所要に応じて、反応を酸受容体の存在で行なう。
− さらに所要に応じて得られるエステルをアシル残基
A−01(−(30−Xl1
の開裂処理に吋して6−アミノペニシラン酸の2−エト
キシカルボニルオキシエチルエステルを得、次いでこれ
にそれ自体知られている種々のアシル基によるアシル化
を行なうことができる。このようにしてこの発明の一つ
の半合成ペニシリンの11−エトキシカルボニルオキシ
エチルエステルをアシル残基を置き換えることにより他
のものに変えることかできる。
キシカルボニルオキシエチルエステルを得、次いでこれ
にそれ自体知られている種々のアシル基によるアシル化
を行なうことができる。このようにしてこの発明の一つ
の半合成ペニシリンの11−エトキシカルボニルオキシ
エチルエステルをアシル残基を置き換えることにより他
のものに変えることかできる。
例として示せば、ペニシリンG(式■または相応するト
リウム塩)とBEOとのアセトン中4゜°Cでの反応は
円滑に進み弐■を有するエステルが定量的収率および9
9%純度で得られる。所要に応じて、触媒量の第三級ア
ミノまたは第四級アンモニウム塩、例えばトリエチルア
ミンまたはテト、ラブチルアンモニウムプロミドを添加
することができる。このようにして反応を促進すること
ができる。
リウム塩)とBEOとのアセトン中4゜°Cでの反応は
円滑に進み弐■を有するエステルが定量的収率および9
9%純度で得られる。所要に応じて、触媒量の第三級ア
ミノまたは第四級アンモニウム塩、例えばトリエチルア
ミンまたはテト、ラブチルアンモニウムプロミドを添加
することができる。このようにして反応を促進すること
ができる。
同FnにしてペニシリンVのfil=(式XI:A−7
エ/キシ、B=水素原子)が反応して相応するエステル
(式X:A=7エノキシ、B=水素原子)が得られる。
エ/キシ、B=水素原子)が反応して相応するエステル
(式X:A=7エノキシ、B=水素原子)が得られる。
これらのエステルはバカンビシリンの適当な製造源であ
る。既知手順による(例えば五塩化リン、アルコールお
よび水)アシル基の開裂によって式Vのエステルが得ら
れる。この化合物を適当なフェニルグリシンの誘導体に
よりアシル化することによってバカンピシリンが得られ
る。
る。既知手順による(例えば五塩化リン、アルコールお
よび水)アシル基の開裂によって式Vのエステルが得ら
れる。この化合物を適当なフェニルグリシンの誘導体に
よりアシル化することによってバカンピシリンが得られ
る。
バカンビシリンの製造の他の適当な候補者は式■を有す
る化合物である。これらの化合物はBEOによって円滑
にエステル化され式X■:(式中のphはフェニル、R
qtメチルまたはエチルを示す) で表わされる化合物が得られる。バカンビシリンダン「
塩J(BDS)と呼ばれるこの化合物を酸例えば塩醸の
希薄水溶液で処理すればノ(カンピシリンが得られる。
る化合物である。これらの化合物はBEOによって円滑
にエステル化され式X■:(式中のphはフェニル、R
qtメチルまたはエチルを示す) で表わされる化合物が得られる。バカンビシリンダン「
塩J(BDS)と呼ばれるこの化合物を酸例えば塩醸の
希薄水溶液で処理すればノ(カンピシリンが得られる。
式XllのADSは新規な化合物である。これらの化合
物をバカンピシリンの製造の中間体として得る場合、こ
れらを単離してもしなくてもよい。
物をバカンピシリンの製造の中間体として得る場合、こ
れらを単離してもしなくてもよい。
同様にしてアモキシシリンの1′−エトキシカルボニル
オキシエチルエステルを製造することができる。
オキシエチルエステルを製造することができる。
エステル化において反応を完結させるように80〜12
0%の過剰のBEOを用いることが好ましい。通常、5
0−100%の過剰のBECを用いる。これらの条件下
で、エステル化が数時間内に完了する。過剰のBEOを
水により室温で分解する。次いでN−保設基を塩酸水溶
液を注意深く添加して除く。酸添加中pHが余り低(低
下することのないように注意しなければならない。溶液
を酸性にし過ぎるとペニシリンの部分的分解が起こる。
0%の過剰のBEOを用いることが好ましい。通常、5
0−100%の過剰のBECを用いる。これらの条件下
で、エステル化が数時間内に完了する。過剰のBEOを
水により室温で分解する。次いでN−保設基を塩酸水溶
液を注意深く添加して除く。酸添加中pHが余り低(低
下することのないように注意しなければならない。溶液
を酸性にし過ぎるとペニシリンの部分的分解が起こる。
最終的に、安定な約2.2のpHがN−保護甚を完やに
除去する一方ペニジリン分子をそのままにしておくのに
もつとも満足な値であることを確かめた。
除去する一方ペニジリン分子をそのままにしておくのに
もつとも満足な値であることを確かめた。
エステル化は固体アンピシリンダン塩またはアンピシリ
ンダン塩の溶液に同様に良好に行なうことができる。後
者の場合保霞段諧で得られた生成物を直接BECと反応
させる。通常ADSも単離されることなくアンピシリン
からバカンピシリンへの「ワンポット(Oie pot
) J法で行なう。
ンダン塩の溶液に同様に良好に行なうことができる。後
者の場合保霞段諧で得られた生成物を直接BECと反応
させる。通常ADSも単離されることなくアンピシリン
からバカンピシリンへの「ワンポット(Oie pot
) J法で行なう。
ペニシリンのII−エトキシカルボニルオキシエチルエ
ステルの製造に関して、この発明の方法は知られた方法
にくらべて若干の利点を有する。例えばバカンビシリン
の場合をとれば、新しい方法によってバカンピシリンが
以前開示された方法より高い収率で得られ、しかも非常
に良好な性質のものが得られる。方法で行なうのに必要
な化学操作は単純である。例えば周囲温度より低い温度
(−ao’c以下)で行なう必要はない。この方法のお
だやかな条件によって敏感なβ−ラクタム化合物の分解
が最小になる。この方法には有毒物質が含まれない。既
知の方法においては、■のVへの変換にはN、N−ジメ
チルアニリンまたはキノリンが必要である。これらは有
毒物質であり除去が必要である。これらの最終生成物か
らの除去は非常に困難である。この発明は有毒物質の使
用を完全に回避する。
ステルの製造に関して、この発明の方法は知られた方法
にくらべて若干の利点を有する。例えばバカンビシリン
の場合をとれば、新しい方法によってバカンピシリンが
以前開示された方法より高い収率で得られ、しかも非常
に良好な性質のものが得られる。方法で行なうのに必要
な化学操作は単純である。例えば周囲温度より低い温度
(−ao’c以下)で行なう必要はない。この方法のお
だやかな条件によって敏感なβ−ラクタム化合物の分解
が最小になる。この方法には有毒物質が含まれない。既
知の方法においては、■のVへの変換にはN、N−ジメ
チルアニリンまたはキノリンが必要である。これらは有
毒物質であり除去が必要である。これらの最終生成物か
らの除去は非常に困難である。この発明は有毒物質の使
用を完全に回避する。
この発明を次に示す実施例によってさらに説明するがこ
れに発明が限定されるものでない。実施例1〜i3 ハ
1ブロモエチルエチルカルボナートの製造を示す。
れに発明が限定されるものでない。実施例1〜i3 ハ
1ブロモエチルエチルカルボナートの製造を示す。
1−ブロモエチルエチルカルボナートの製造実施例1
854g(8モル)のジエチルカルボナートと7004
の四塩化炭素の混合物をかき混ぜて外側から1.5kW
のヨウ素−石英水銀灯で照射した。
の四塩化炭素の混合物をかき混ぜて外側から1.5kW
のヨウ素−石英水銀灯で照射した。
灯からの熱によって混合物は還流した。臭素(412,
89、2,5sモル)を徐々に浸漬管を経て混合物の表
面下に15〜17時間にわたり溶液の一色が反応中ずつ
と淡赤色を保つような速度で添加した。溶液の温度は8
4〜85.’Cであった。臭化水素が添加中おびただし
く発生した。反応混合物を冷却し、亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し硫醗マグネシウム上で乾燥した。四基
化炭素を大気圧で蒸留した。残留物を80tmHg圧力
で分留した。最初の留分は未反応ジエチルカルボナート
からなり、90〜95°C(80毎m圧力)で沸騰する
第二の留分け1−ブロモエチルエチルカルボナートであ
った。ポットの残留物は主としてビス−(1−ブロモエ
チル)カルボナートであった。
89、2,5sモル)を徐々に浸漬管を経て混合物の表
面下に15〜17時間にわたり溶液の一色が反応中ずつ
と淡赤色を保つような速度で添加した。溶液の温度は8
4〜85.’Cであった。臭化水素が添加中おびただし
く発生した。反応混合物を冷却し、亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し硫醗マグネシウム上で乾燥した。四基
化炭素を大気圧で蒸留した。残留物を80tmHg圧力
で分留した。最初の留分は未反応ジエチルカルボナート
からなり、90〜95°C(80毎m圧力)で沸騰する
第二の留分け1−ブロモエチルエチルカルボナートであ
った。ポットの残留物は主としてビス−(1−ブロモエ
チル)カルボナートであった。
収率は臭素に対して計算して約52%であった。
次に示すのは1−ブロモエチルエチルカルボナートの物
理データである: 非点(60叫9における) lto’c臭素
含尉 40.6%(理論値 40.61%)密度(D:
0 ) 1.4244屈折率(nAo
) ” 1.4895NMRスペクト/
l” 1.4 ppm 8HE重MJ=7Hz2.0
ppm 8H二重線 J = 6 Hz4.25
ppm 2H四重[J=7Hz6.6 ppm
IH四重線 J = 6 HzC,C分析は純粋な化合
物であることを示した。
理データである: 非点(60叫9における) lto’c臭素
含尉 40.6%(理論値 40.61%)密度(D:
0 ) 1.4244屈折率(nAo
) ” 1.4895NMRスペクト/
l” 1.4 ppm 8HE重MJ=7Hz2.0
ppm 8H二重線 J = 6 Hz4.25
ppm 2H四重[J=7Hz6.6 ppm
IH四重線 J = 6 HzC,C分析は純粋な化合
物であることを示した。
実施例2
848.29 (7,18モル)のジエチルカルボナー
トと420m/の1.1.2−)リクロロートリフルオ
ロエタン(「フレオン」118商標)をかき混ぜ150
W高圧力水銀浸漬灯により照射した。
トと420m/の1.1.2−)リクロロートリフルオ
ロエタン(「フレオン」118商標)をかき混ぜ150
W高圧力水銀浸漬灯により照射した。
混合物を灯で加熱すると速やかに75°Cで弗騰し始め
た。臭素(986!7.5.85モル)を浸漬管を経て
溶液の色が淡色を保つような速度で徐々に添加した。添
加に4+1 時間を要した。添加の間フラスコ内の温度
は着実に75°Cから94°Cに上昇した。HBrが添
加中発生した。反応物を40 ’Cに冷却し乾燥窒禦を
HBrの煙がもはや発生しなくなるまで通した。反応物
を前記のように分留に付した。単離した1−ブロモエチ
ルエチルカルボナートの収率は62%であった。
た。臭素(986!7.5.85モル)を浸漬管を経て
溶液の色が淡色を保つような速度で徐々に添加した。添
加に4+1 時間を要した。添加の間フラスコ内の温度
は着実に75°Cから94°Cに上昇した。HBrが添
加中発生した。反応物を40 ’Cに冷却し乾燥窒禦を
HBrの煙がもはや発生しなくなるまで通した。反応物
を前記のように分留に付した。単離した1−ブロモエチ
ルエチルカルボナートの収率は62%であった。
実施例8
5859のジエチルカルボナート(4,92モル)を外
部1500Wヨウ素石英水銀灯により加熱した。混合物
を灯から発生した熱により還流(温度125°C)させ
た。818.2 !7 (’2.0モル)の臭素を8時
間の間浸漬管を経て溶液の色が黄色から淡橙色であるよ
うな速度で徐々に添加した。湛変は添加開始時に約12
0°Cに落ちたが再び徐々に上昇した。すべての臭素が
消費されたとき温瞳は187°Cであった。反応混合物
を冷却し実施例2に述べたように処理した。分留により
1−ブロモエチルエチルカルボナートが68.5%の収
率で得られた。その前の留分には約6.5%以上の1−
ブロモエチルエチルカルボナートが含まれた。
部1500Wヨウ素石英水銀灯により加熱した。混合物
を灯から発生した熱により還流(温度125°C)させ
た。818.2 !7 (’2.0モル)の臭素を8時
間の間浸漬管を経て溶液の色が黄色から淡橙色であるよ
うな速度で徐々に添加した。湛変は添加開始時に約12
0°Cに落ちたが再び徐々に上昇した。すべての臭素が
消費されたとき温瞳は187°Cであった。反応混合物
を冷却し実施例2に述べたように処理した。分留により
1−ブロモエチルエチルカルボナートが68.5%の収
率で得られた。その前の留分には約6.5%以上の1−
ブロモエチルエチルカルボナートが含まれた。
実施例会
ベンジルペニシリンカリウムm(20g)、炭酸水素ナ
トリウム(18,159)、水(2,4yd)およびア
セトン(60ml)の混合物を40°Cに加熱した。1
−ブロモエチルエチルカルボナート(21,29)を8
0分間の間加えた。反応混合物を4.−5時間40°C
でかき混ぜた。水(60慴l)を加えた反応混合物を1
時間約80°Cでかき混ぜた。
トリウム(18,159)、水(2,4yd)およびア
セトン(60ml)の混合物を40°Cに加熱した。1
−ブロモエチルエチルカルボナート(21,29)を8
0分間の間加えた。反応混合物を4.−5時間40°C
でかき混ぜた。水(60慴l)を加えた反応混合物を1
時間約80°Cでかき混ぜた。
酢酸エチル(60ql )を加え混合物をろ別した。
有機相を別は飽和炭酸水素ナトリウム溶液と10%塩化
す) IJウム溶液で洗浄した。混合物を乾燥し溶媒を
減圧上蒸発させた。11−エトキシカルボニルオキシヱ
チルベンジルペニシリナートカ定kk的収率と99%純
度で得られた(HPLCおよび水銀山滴定により分析)
0 実施例5 ベンジルペニシリンカリウムIn(2o&)、1−ブロ
モエチルエチルカルボナート(19゜159)、炭酸水
素ナトリウム(18,159)、テトラブチルアンモニ
ウムプロミド(19)およびアセトン(60vl )を
45°Cで2.5時間かきまぜた。混合物を実施例1で
述べたのと間際なしかたで処理して1/−エトキシ力ル
ポニルオキシエチルベンジルペニシリナート97%純度
を定量的収率で得た。
す) IJウム溶液で洗浄した。混合物を乾燥し溶媒を
減圧上蒸発させた。11−エトキシカルボニルオキシヱ
チルベンジルペニシリナートカ定kk的収率と99%純
度で得られた(HPLCおよび水銀山滴定により分析)
0 実施例5 ベンジルペニシリンカリウムIn(2o&)、1−ブロ
モエチルエチルカルボナート(19゜159)、炭酸水
素ナトリウム(18,159)、テトラブチルアンモニ
ウムプロミド(19)およびアセトン(60vl )を
45°Cで2.5時間かきまぜた。混合物を実施例1で
述べたのと間際なしかたで処理して1/−エトキシ力ル
ポニルオキシエチルベンジルペニシリナート97%純度
を定量的収率で得た。
実施例6
前記実施例で述べたようにして得られたl/ +エトキ
シ力ルポニルオキシエチルベンジルペニシリナー)(1
00f7)をメチレンクロリド(875−)に溶解した
。N、N−ジメチルアニリン(61ue )を加え混合
物を一80°Cに冷、却した。五塩化リン81gを8部
分に分けて温度が一60°Cより上らないように注意し
て加えた。混合物を一70°Cで11時間かき混ぜた。
シ力ルポニルオキシエチルベンジルペニシリナー)(1
00f7)をメチレンクロリド(875−)に溶解した
。N、N−ジメチルアニリン(61ue )を加え混合
物を一80°Cに冷、却した。五塩化リン81gを8部
分に分けて温度が一60°Cより上らないように注意し
て加えた。混合物を一70°Cで11時間かき混ぜた。
冷メタノール(140一)を温度を一55°Cより下に
保ちながら徐々に添加した。かき混ぜを一70℃で2時
間続けた。
保ちながら徐々に添加した。かき混ぜを一70℃で2時
間続けた。
水(500ta/)と石油エーテル(450m )を加
え相分離させた。有機層を水(500−)で洗浄した。
え相分離させた。有機層を水(500−)で洗浄した。
合わせた水溶液部分を合わせて温度を10°C以下に保
ちながらアンモニアでpH7に塩基性とした。有i層を
分離し石油エーテル(8X100−)でこね混ぜて各回
毎溶媒を傾斜した。残留する粘い曲をメチレンクロリド
(240m)に溶解した。炭酸水素ナトリウムI 8o
9 )、!:水(a*)を加えた。混合物を一5°C
に冷却した。D (−)フェニルグリシルクロリドヒド
ロクロリド(87,29)。
ちながらアンモニアでpH7に塩基性とした。有i層を
分離し石油エーテル(8X100−)でこね混ぜて各回
毎溶媒を傾斜した。残留する粘い曲をメチレンクロリド
(240m)に溶解した。炭酸水素ナトリウムI 8o
9 )、!:水(a*)を加えた。混合物を一5°C
に冷却した。D (−)フェニルグリシルクロリドヒド
ロクロリド(87,29)。
を加え混合物を2時F8]0°Cでかき混ぜた。混合物
を固体からろ別し、メチレンクロリドを蒸発させた。酢
酸ブチル(240m()とイソプロパツール(3〜0r
rll)を加えた。バヵンピシリンが徐々に0°Cで結
晶化した。固体をろ過し、洗浄し乾燥したdバカンピシ
リンの収率は68.29であった。
を固体からろ別し、メチレンクロリドを蒸発させた。酢
酸ブチル(240m()とイソプロパツール(3〜0r
rll)を加えた。バヵンピシリンが徐々に0°Cで結
晶化した。固体をろ過し、洗浄し乾燥したdバカンピシ
リンの収率は68.29であった。
実施例7
1−ブロモエチルエチルカルボナート(1↓5#8))
をアセトン(720+ルC)に溶解した86°Cの溶液
に炭酷水素ナトリウム(i60g)とアンピシリンダン
カリウム4(240g)を加えた。けん濁液を40°C
で5時間加熱した。次いで水(720rnt)を加えか
き混ぜをさらに1時間続けて酢酸エチル(720i)を
加えた。有機JMを分け20%塩化ナトリウム水溶液(
720ml ) テ洗浄し、次いで減圧下(35°Cよ
り下で)濃縮して粘い残留物とした。
をアセトン(720+ルC)に溶解した86°Cの溶液
に炭酷水素ナトリウム(i60g)とアンピシリンダン
カリウム4(240g)を加えた。けん濁液を40°C
で5時間加熱した。次いで水(720rnt)を加えか
き混ぜをさらに1時間続けて酢酸エチル(720i)を
加えた。有機JMを分け20%塩化ナトリウム水溶液(
720ml ) テ洗浄し、次いで減圧下(35°Cよ
り下で)濃縮して粘い残留物とした。
残留物にアセトン(720tri ) 、水(24m/
)を加え次いで水(12m/)で希釈した濃HC7(!
116m1 )の溶液を1滴ずつ加える。次いで追加量
のHOl(1: 1 、7゜5イ)を約2.2の一定p
Hが得られるまで加える。次いで硫酸マグネシウム(4
09)を加え、10分間かき混ぜてろ過した。溶液に酢
酸ブチル(400d )を加え、真空蒸発してアセトン
と酢酸ブチル(約820m/)を除いた。
)を加え次いで水(12m/)で希釈した濃HC7(!
116m1 )の溶液を1滴ずつ加える。次いで追加量
のHOl(1: 1 、7゜5イ)を約2.2の一定p
Hが得られるまで加える。次いで硫酸マグネシウム(4
09)を加え、10分間かき混ぜてろ過した。溶液に酢
酸ブチル(400d )を加え、真空蒸発してアセトン
と酢酸ブチル(約820m/)を除いた。
残留物を酢酸ブチル(約880m7)F希釈し溶媒の一
部を減圧上蒸発させた。
部を減圧上蒸発させた。
固体をろ別し、酢酸ブチル(120m)と酢酸エチル(
120mj)で洗浄し、40℃で真空乾燥して純バカン
ピシリンヒドロクロリドを得た。生成物は米国薬局法に
従う。
120mj)で洗浄し、40℃で真空乾燥して純バカン
ピシリンヒドロクロリドを得た。生成物は米国薬局法に
従う。
実施例8
アンピシリン三水和物(15り)、メチルアセトアセタ
ー) (5,65))、トリエチルアミン(4,059
)およびアセトン(7,5mA’)の混合物を40°C
で8時間かき混ぜた。アセトン(80+++l)と炭酸
水素ナトリウム(12,49)を加えた。1−ブロモエ
チルエチルカルボナー) (14,69)を1滴ずつ1
時間加えた。かき混ぜを40°Cで1時間続けた。水(
37,5mj)を加え20℃で1時間かき混ぜた。酢酸
エチル(87,5fnりを加え相を分離した。有機相を
20%塩化ナトリウム溶液で洗浄した。アセトン(7,
5−)を加え約16%の塩酸溶液を安定なpH2,2が
得られるまで徐々に加えた。添加は1−!−〜2時間要
した。溶液を無水硫酸ナトリウム上乾燥しろ別した。酢
酸ブチル(46yd )をか〔Iえ溶液を真空で蒸発さ
せてほとんどの溶媒を除いた(浴温85°C)。さらに
酢酸ブチル(50vl )を加えて一部を蒸留した。得
られたスラリーを数時間冷却しろ別して11.69のバ
カンピシリンを得た。
ー) (5,65))、トリエチルアミン(4,059
)およびアセトン(7,5mA’)の混合物を40°C
で8時間かき混ぜた。アセトン(80+++l)と炭酸
水素ナトリウム(12,49)を加えた。1−ブロモエ
チルエチルカルボナー) (14,69)を1滴ずつ1
時間加えた。かき混ぜを40°Cで1時間続けた。水(
37,5mj)を加え20℃で1時間かき混ぜた。酢酸
エチル(87,5fnりを加え相を分離した。有機相を
20%塩化ナトリウム溶液で洗浄した。アセトン(7,
5−)を加え約16%の塩酸溶液を安定なpH2,2が
得られるまで徐々に加えた。添加は1−!−〜2時間要
した。溶液を無水硫酸ナトリウム上乾燥しろ別した。酢
酸ブチル(46yd )をか〔Iえ溶液を真空で蒸発さ
せてほとんどの溶媒を除いた(浴温85°C)。さらに
酢酸ブチル(50vl )を加えて一部を蒸留した。得
られたスラリーを数時間冷却しろ別して11.69のバ
カンピシリンを得た。
実施例9
アンピシリンダンカリウムm(45,69)、1−ブロ
モエチルエチルカルボナー) (s a、o ill
)、炭酸水素ナトリウム(1B、4 !7)およびアセ
トニトリル(260ml )の混合物を8時間40°C
でかき混ぜた。混合物をろ別しケークをアセトニトリル
(2X20c+/)で洗浄した。水(20飢l)を加え
混合物を1時間かき混ぜた。溶媒をほとんど85〜40
°Cで減圧上蒸発させて除いた。アセトン(70i)と
水(4,5m/)を加えた。濃塩酪(6,85m/)と
水(2,3yd)の混合物をpH2〜2.5を保つよう
に徐々に加えた。終りに、pHが安定でない場合、少量
の131塩酸の追加量を2〜2.5の範囲の安定なpH
が得られるまで加えた。
モエチルエチルカルボナー) (s a、o ill
)、炭酸水素ナトリウム(1B、4 !7)およびアセ
トニトリル(260ml )の混合物を8時間40°C
でかき混ぜた。混合物をろ別しケークをアセトニトリル
(2X20c+/)で洗浄した。水(20飢l)を加え
混合物を1時間かき混ぜた。溶媒をほとんど85〜40
°Cで減圧上蒸発させて除いた。アセトン(70i)と
水(4,5m/)を加えた。濃塩酪(6,85m/)と
水(2,3yd)の混合物をpH2〜2.5を保つよう
に徐々に加えた。終りに、pHが安定でない場合、少量
の131塩酸の追加量を2〜2.5の範囲の安定なpH
が得られるまで加えた。
溶液を乾燥しろ過した。酢酸ブチル(180d)を加え
た溶液を減圧′F蒸留して約40m1の客待にした。さ
らに酢酸ブチル(270ml )を加え生成物を約5°
Cで結晶化させた。混合物をろ別して82.59のバカ
ンピシリンを得た。
た溶液を減圧′F蒸留して約40m1の客待にした。さ
らに酢酸ブチル(270ml )を加え生成物を約5°
Cで結晶化させた。混合物をろ別して82.59のバカ
ンピシリンを得た。
実施例IO
アンピシリンダンカリウムm(80,0g)、炭酸水素
ナトリウム(20,0り)、1−プロモエチルエチルカ
ルボナー) (16,99)とアセトン(90tnt)
を40°Cで5時間かき混ぜた。反応混金物を室温に冷
却し゛酢酢エチル(9(1ml)と20%塩化ナトリウ
ム溶i(100m7)を加えた。混合物をろ別し相を分
離した。有機層を乾燥し濃縮した。高真空上最後の濃縮
によりアンピシリンダン塩(A D S )の17−ニ
トギシカルポニルオキシエチルエステルが得られた。分
析試料をエーテルから結晶させた。化合物はNMRとI
Rスペクトルにより確認した。
ナトリウム(20,0り)、1−プロモエチルエチルカ
ルボナー) (16,99)とアセトン(90tnt)
を40°Cで5時間かき混ぜた。反応混金物を室温に冷
却し゛酢酢エチル(9(1ml)と20%塩化ナトリウ
ム溶i(100m7)を加えた。混合物をろ別し相を分
離した。有機層を乾燥し濃縮した。高真空上最後の濃縮
によりアンピシリンダン塩(A D S )の17−ニ
トギシカルポニルオキシエチルエステルが得られた。分
析試料をエーテルから結晶させた。化合物はNMRとI
Rスペクトルにより確認した。
el出[人 オルベト・ビー・ブイ
イスラエル国うマトーガン5227
1ハヤルデン・ストリート45゜
0発 明 者 ステファン・チェルケズイスラエル国う
マトーガン5245 5シロ・ストリート17
マトーガン5245 5シロ・ストリート17
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式: (式中のAはフェニル基、フェノキシ栽またハ4・−ヒ
ドロキシフェニル基、Bは水素原子、アミ7基または保
護アミノ基を示す) で表わされるペニシリンの1′−エトキシカルボニルオ
キシエチルエステルの製造方法において、式: (式中のAおよびBは式Xと同一で、2は水素原子また
はアルカリ金属、トリ(低級アルキル)アンモニウムお
よびテトラ(低級アルキル)アンモニウムよりなる群の
、中から選ばれたカチオンを示す)で表わされる化合物
を1−ブロモエチルエチルカルボナートと有機溶媒中で
反応さt、Bが保護アミノ基である場合保護基を***さ
せて第1級アミン基を得ることを特徴とするペニシリン
の1′−エトキシカルボニルオキシエチルエステルの製
造方法O 1式XIの化合物と1−ブロモエチルエチルカルボナー
トとの反応を酸受容体の存在で行なう特許請求の範囲第
1項記載の方法。 & Aがフェノキシである特許請求の範囲第1項または
第2項記載の方法。 4Aがフェニル、Bが水素原子である特許請求の範囲第
1項または第2項記載の方法。、& バカンピシリンの
製造方法において、式(式中のR1はメチルまたはエチ
ル、Phはフェニル、2は水素原子またはアルカリ金目
、トリ(低級アルキル)アンモニウムおよびテトラ(低
級アルキル)アンモニウムよりなる群の中から選ばれた
カチオンを示す)で表わされる化合物を1−ブロモエチ
ルエチルカルボナートと反応させ得られるエステル2項
記載の方法。 6、式 (式中のphはフェニル、Rは0H8−またはCgH5
−を示す) で表わされることを特徴とする中間体。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IL67637 | 1983-01-07 | ||
IL67637A IL67637A0 (en) | 1983-01-07 | 1983-01-07 | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins and novel intermediates |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59128387A true JPS59128387A (ja) | 1984-07-24 |
Family
ID=11053993
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58233749A Pending JPS59128387A (ja) | 1983-01-07 | 1983-12-13 | ペニシリンの1′−エトキシカルボニルオキシエチルエステルの製造方法および中間体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4889929A (ja) |
JP (1) | JPS59128387A (ja) |
KR (1) | KR870001805B1 (ja) |
CA (1) | CA1238632A (ja) |
IL (1) | IL67637A0 (ja) |
ZA (1) | ZA837820B (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5323680A (en) * | 1992-05-29 | 1994-06-28 | Miller Mark D | Device and method for automatically tuning a stringed musical instrument |
AR014939A1 (es) * | 1997-12-22 | 2001-04-11 | Astrazeneca Ab | Proceso para purificar una solucion de un ester profarmaco de ampicilina |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS49110812A (ja) * | 1973-02-19 | 1974-10-22 | ||
JPS5136491A (ja) * | 1970-09-17 | 1976-03-27 | Astra Laekemedel Ab | |
JPS5273894A (en) * | 1975-12-13 | 1977-06-21 | Beecham Group Ltd | Process for preparing pencillin esters |
JPS5920287A (ja) * | 1982-06-29 | 1984-02-01 | アストラ・レ−ケメデル・アクチエボラ−グ | バカンピシリンの新規な製造法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3697507A (en) * | 1968-09-26 | 1972-10-10 | Leo Pharm Prod Ltd | Esters of {60 -aminobenzylpenicillin |
IE49880B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin derivatives |
-
1983
- 1983-01-07 IL IL67637A patent/IL67637A0/xx unknown
- 1983-10-20 ZA ZA837820A patent/ZA837820B/xx unknown
- 1983-10-25 CA CA000439604A patent/CA1238632A/en not_active Expired
- 1983-12-13 JP JP58233749A patent/JPS59128387A/ja active Pending
-
1984
- 1984-01-06 KR KR1019840000029A patent/KR870001805B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-26 US US07/030,280 patent/US4889929A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5136491A (ja) * | 1970-09-17 | 1976-03-27 | Astra Laekemedel Ab | |
JPS49110812A (ja) * | 1973-02-19 | 1974-10-22 | ||
JPS5273894A (en) * | 1975-12-13 | 1977-06-21 | Beecham Group Ltd | Process for preparing pencillin esters |
JPS5920287A (ja) * | 1982-06-29 | 1984-02-01 | アストラ・レ−ケメデル・アクチエボラ−グ | バカンピシリンの新規な製造法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1238632A (en) | 1988-06-28 |
KR870001805B1 (ko) | 1987-10-13 |
US4889929A (en) | 1989-12-26 |
KR840007415A (ko) | 1984-12-07 |
ZA837820B (en) | 1984-06-27 |
IL67637A0 (en) | 1983-05-15 |
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