JPS59128387A - ペニシリンの１′−エトキシカルボニルオキシエチルエステルの製造方法および中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はペニシリンの１′−エトキシカルボニルオキ
シエチルエステルの製造方法および中間体に関し、とく
に新規かつ強力なエステル化剤を使用する前記エステル
の製造方法および新規中ｉ体に関する。これらのエステ
ルは抗生プロドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）として用い
られるがこの発明の方法により従来知られた方法より好
収率、且つ高純度で製造される。

アンピシリン、すなわちＤ（−）α−アミノベンジルペ
ニシリンは有効な広範スペクトル抗生医薬品、であり、
とくにダラム陽性菌に対して有効である。

それは世界中広く人および獣医学の医薬品として用いら
れる。アンピシリンは胃液中で比較的安定であるから経
口投与される。しかし、アンピシリンの胃腸管からの吸
収は完会とはとても言えない。・医薬品の相当な槍が血
流に到達しない。従、２て体内で治療準位を達成するの
には一層多くの薬餡が必要となる。

この問題の一つの解決はアンピシリン分子なその吸収が
増大するように改良することである。これを行なう一つ
の方法はアンピシリンのカルボキシル基のエステル化に
よる。アンピシリンエステルの吸収は親化合物よりはる
かに良好であることが確かめられた。吸収が良好で、且
つエステル化柚を血流中で容易に***させる若干のエス
テルが発見された。その結果、はとんど定置的なアンピ
シリンの吸収が達成される。これらのアンピシリンエス
テルのいくつかは人の医薬品として市販されている。

ハカンピシリン（ＢａＯａｍｐｉＯｉｌｌｉｎ）　、す
なわちアンピシリンの１′−エトキシカルボニルオキシ
エチルエステル（市販品は塩酸塩）（式１）：は抗菌医
薬品としての使用に成功している。この医薬品の特徴は
消化管から血流にほとんど走置的に吸収されることお゛
よび胃腸系による良好な耐性である。バカンピシリンは
英国特許第１８６８５０６＠明細書において最初に開示
された。

この発明の目的はバカンピシリンおよび類似医薬品のＩ
ｉ！造に用いる新規なエステル化剤を提供スることであ
る。

この発明の他の目的はバカンビシリ・ンの現存の製置方
法を改良することである。新しいエステル化剤の使用に
よって現時点のノウハウの顕著な改良が達成される。

この発明のさらに他の目的はバカンビシリンの新しい製
造方法の開発である。この方法によって報告された方法
においては存在する有毒な不純物のない生成物が得られ
る。

先行開示によれば、バカンピシリンは若干の方法で調製
された。英国特許第１８６８５０６号明細書において開
示された一つの方法はベンジルペニシリンカリウム塩（
式■）から出発し、それをジオキサン水溶液中１−クロ
ロエチルエチルカルボナー）（ＯＥ（３，、式■）で処
理して１′−エトキシ力ルポニルオキシエチルベンジル
ペニシリナートＣ式■）を中程度より小さい収率で得る
。

■■ これらの式のＸはＣ７でＰｈはフェニルを示す。

この英国特許はペニシリンの式■の化合物によるエステ
ル化について弐■の又は、他のもののなかで、ハロゲン
および好ましくは塩素または臭素であることができると
述べている。しかし、１−ブロモエチルエチルカルボナ
ート（ＢＥＯ）の使用の特定の開示はなく、この化合物
が得られたか使用されたかした証拠は全くない。

英国特許第１４４８７８８号明細書に開示されるエステ
ル化反応の改良は硫酸水素テトラブチルアンモニウムの
ような相転移触媒の当量量の使用に存する。この改良方
法においては反応時間が一層短かくなり収率が改良され
た。方法の第２段階において、最初に万頃化リン、次い
でアルコールそして最後に水を用いてアミド基を開裂さ
せた。

この反応は周囲温度より低い温度（−８０°Ｃ以下）で
行なう必要がある。得られる生成物はＩＩ−エトキシカ
ルボニルオキシエチル６−アミノベニシラナート（式Ｖ
）である。この化合物 ヲＤ　（−）フェニルグリシルーフ四すド塩酸塩かＮ−
（ｌ−メトキシカルボニルプロペン−２−イル）−Ｄ　
（−）−〇−アミノフェニル酢酸すＦリウム（カリウム
）塩かのいずれかを用いてアシル化してバカンビシリン
を得る。この方法において、ベンジルペニシリンをＯＥ
Ｏによりエステル化し次いでアンピシリンの知られた工
業的ａＵＭ方法に従って合成を進める。

第２の方法は式■の化合物を含み、式中のＥはアミノ基
またはアミノ基に変換可能な基である。

このような化合物を最初にＯＥＣによりエステル化し次
いでＥをアミ７基に変換してノ（カンピシリンを生じる
。この方法は、バカンピシ１リンの製造に対して非常に
広範囲の反応体が可能であると請求しているように見え
る。英国特許第１８６８５０６＠明細書を詳細に見れば
α−アミノペニシリンの多くのエステル（バカンピシリ
ンを含ム）１７）　９１製において、Ｅ＝Ｎ８の場合に
唯一つのこのような方法が用いられただけであるという
ことがわかる。α−アジドペニシリンはＯＥＯでエステ
ル化された。アジドペニシリンエステルの水素化分解に
より相応するアンピシリンエステル、例えばノ（カンピ
シリンが得られた。

他の方法（米国特許第４０７２６７７号）はＮ−保護ア
ンビシリンのＯ’ＥＣによる相転移触媒条件下のエステ
ル化と引き続く保殆基の除去を請求する。

上記のすべての方法において、ペニシリン分子のエステ
ル化をＯＥＯにより行なった。これは最初に１８８９年
の化学文献に報告された知られた化合物である。ＧＥＣ
は市販されている。１−ハロエチルエチルカルボナート
（弐Ｉ）の系列中これは唯一の既知化合物であった。

ペニシリンのエステル化に対して（３ＥＣを使用するこ
とには若干の欠点がある。ＯＥＯによる反応の速度は小
さく３倍当量のＣＥ、０を要する。さらに、長い反応時
間、高温および相転移触媒のような触媒の使用のような
激しい反応条件を必要とする。このような激しい条件を
ペニシリンのような敏感な化合物に適用した場合、その
結果分解の起こることは避は齢い。これにより収率の減
少と不純な生成物がもたらされる。実際、バカンビシリ
ンのすべての製造方法（こおいて、収率は比較的低く、
且つ多くの方法において物質の品質が劣る。

また、多くの塩素化合物は催涙剤および皮膚刺激剤であ
ることが知られている。ＯＥＣで製造したエステルはい
ずれも痕跡のＯＥＯを除くように広範で且つ徹底的な′
Ｍ？Ａ操作に［４さなければならない。

Ｃ−ａｔ結合に較べてＯ−Ｂｒ結合は比較的不安定なの
で、エステル什反応が１−ブロモエチルエチルカルボナ
ート（、Ｂ　Ｅ　Ｃ）により１−クロロエチルエチルカ
ルボナート（ＯＥＯ）によるよりも試薬の使用量が少な
く、反応時間か短かく、反応温度が吐く、触媒も必要が
なくてはるかに円滑に進行し、一方向時に一層良好な収
率をもたらすことが期待された。エステル化を受ける酸
が例えばα−アミンペニシリン系列のように敏感である
場合、反応時間の短縮と反応温度の低下によって敏感な
β−ラクタム部分の分解が減少するという影響が目的の
最終生成物の収率に見られる。

従って、１−クロロエチルエチルカルボナートのすべて
の柚々の不足な点を考慮してそねを式■：で表わされる
１−ブロモエチルエチルカルボナー）（ＢＫＯ）に換え
るのは長い間の願望であった。

しかし、ＢＥＣはこれまでイヒ学文献に報告されたこと
がなかった。さらに、刊行された報告書の教えるところ
ではＢＥＯの二つの可能な前駆物質である、ジエチルカ
ルボナートまたはエチルクロロホルマートの臭素化によ
っては分解生成物しか得られなかった。これらの反応に
おいてはＢＫＯは得られなかった。

新規な化合物であるＢＥＯは若干の方法で裂砦すること
かできる。一つの方法はジエチルカルボナートのフリー
ラジカル臭素化による。ラジカル臭素化を開始する最良
の方法は光化学的開始である。光（ＵＶまたは可視）を
反応混合物に臭素化の間照射する。臭素化は主にα−位
に起こり、ＢＥＯ生成に的Ｊる。仙の形の開始剤を使用
することができる。光の代りＧごアゾビス−（イソブチ
ロニトリル）またはベンゾイルペルオキシドのような仕
手的ラジカル源を用いることができる。ラジカル臭素化
は臭素だけに限定されない。Ｎ−ブロモスクシンイミド
または１，８−ジブロモ−５゜６−シメチルイミダゾリ
ジニルー２，４−ジオンのような他の臭素化剤もジエチ
ルカルボナートを臭素化してＢＥＯを生じ得る。他の方
法はエチルクロロホルマートのラジカル臭素イヒによる
１−ブロモエチルクロロホルマートの生成を含む。臭素
化はジエチルカルボナートの臭素化と並行に種々の開始
剤および臭素源で達成することができる。

さらに、１−ブロモエチルクロロホルマートラエタノー
ルで処理してＢＥＯが得られる。さらに他の方法はＯＥ
Ｏの塩素の臭素による置換である。

極性非プロトン性溶媒に可溶な適当な臭化物塩によりこ
のことは成功する。

ＢＥＯは１′−エトキシカルボニルオキシエチルエステ
ルの製造の非常に強力なエステル仕削である。それはエ
ステル化を比較的不安定で敏感な酸の塩に行なう場合と
くに有用である。大部分のβ−ラクタム抗生物質の場合
がこれに当る。ベンジルペニシリンおよびＮ’−保Ｎα
−アミノペニシリン（アンピシリン、アモキシシリン）
のエステルがすぐれた収率と高純度でおだやかな条件下
（低温および短かい反応時間）に製すされる。

例えば、英国特許第１８６８５’０６号明細書によれば
１′−エトギシ力ルポニルオキシエチルベンジルベニシ
リナートがベンジルペニシリンカリウム塩とＧＥＣとを
ジオキサンの水溶液中室温で６６時間反応させることに
より調製された。エステルは３３％の収率で特記されな
い程度の純度で得られた。その後英国特許第１４４８７
８８号明細書で改良方法が報告され、それによればどち
らがといえば高価なテトラブチルアンモニウムベンジル
ベニシリナートを調装し、次いでこの塩をＯＥＯにより
沸騰アセトン中６時間エステル什に付した。

エステルが老体の収率６５％、純度９０％で得られた。

今やこの発明によってエステル化用にＣＥｃに代えてＢ
ＥＯを用いることにより予期しない顕著な改良を達成し
た。すなわち、ベンジルペニシリンカリウム塩をＢＥＣ
と含水アセトン中４０″Ｃで５時間反応させて１′−エ
トキシカルボニルオキシエチルベンジルベニシリナート
を定損的収率と９９％純度で得た。これは収率および生
成物の純度の驚異的な増加であり、同時にこの発明に従
って見られるように一層おだやがな反応条件を用いる。

この発明に従う同じ改良か仙のペニシリンのエステル化
において見らねる。

ＢＥＣによるベンジルペニシリンカリウム塩のエステル
化から得られる生成物は知られた十台戊ペニシリンの多
くの１′−エトキシカルボニルオキシエチルエステルの
出発物τｔとなる。このように、弐Ｎｋ有するエステル
を既知の化学反応配列順で開裂して式Ｖを有する６−ア
ミツペニシリナン酸のエステルを得た。■の適当な試薬
によるアシル化でペニシリンエステルが得られる。すな
わちＶをＤ　（−）フェニルグリシルクロリドヒドロク
ロリドで処ＪＪ’　すればバカンピシリン（式１）が好
収率で得られる。ＢＥＯからＴＷられる■の高純度によ
ってＯＥＣを用いた従来の報告よりも高い収率と良好な
純度でバカンピシリンが得られた。

ベンジルペニシリンカリウム塩のエステル化は非ヒドロ
キシル極性溶婬中で行なった。例としてアセトン、２−
ブタノン、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリル
がある。好ましい溶剤はアセトンである。反応を炭酸水
素ナトリウムのような酊吸収削の存在で行なうのが最良
である。反応の温度範囲は２０〜５０℃であり、８５〜
４５℃が好ましい。反応を含水溶媒中（約４％水）で行
なってエステル化を促進する（カリウム塩の溶解度を増
加させる）ようにすることが最も良い。また反応速度を
テトラブチルアンモニウムプロミドのような第四級アン
モニウム塩の触媒量を添加することによって増大させる
ことができるがこの種の塩の添加はこの発明の本質的な
部分ではない。

バカンピシリンのＢＥＯをエステル化用として用いる新
しいＭＭ方法はこの発明の他の部分である。

アンピシリンのＢＦ（３による直接エステル化によって
はバカンピシリンの収率は低い。生成物は若干の化合物
を不純物として含むが、これらの中で主な不純物の一つ
は式■ の化澄物と思われる。

アミン紙、他の反応可能部位、の存在は避けねばならな
い。その結果、エステル化を保設アミノ基を有するアン
ピシリンの誘導体に行なうことが必要である。そうすれ
ばＢＥ（３はカルボン市とのみ反応する。エステル化完
了後、保護基を除くことによりバカンピシリンが得られ
る。ペニシリン核は敏感なのでアミン保ＩｊＩ基を非常
におだやかな条件下に除かねばならない。ペプチド化学
において通常採用する保護基は適当でない。これらは除
去容易という条件を満たさない。発明者らはアンピシリ
ンとアルキルアセトアセタートとの反応によるエナミン
の形の保護が適当であることを確かめた。保護基はおだ
やかな酸性の条件下に除がれる。式■： ０Ｈ８（３＝ＯＨＯＯＯＲ□ ■ （式中のＭはナトリウム、カリウムまたはトリ（低級）
アルキルアンモニウムカチオン、Ｒｏはメチルまたはエ
チル苓を示す） で表わされるこのような任意の化合物をこの発明でこの
後「アンピシリンダン塩」ということにする。

Ｄ（（Ｍ　＝　ＩＮ（Ｃ，Ｈ５）８　；Ｒ，＝　（３Ｈ
８）　（７）溶液ハアンビシリン三水和物をトリエチル
アミンとメチルアセトアセタートと反応させることによ
り容易に得られる。溶媒の性質は金り重要でない。アセ
トン、ジクロロメタン、酢酸エチル、イソプロパツール
、アセトニトリル、およびメチルアセトアセタートは適
当な溶媒の単なる例示にすぎない。反応は１０〜５０″
Ｃの範囲の温度で行ない２０−４０°Ｃが好ましい。ア
ミ７基を完老に保護するように通常過卯１のアルキルア
セドア七タートを用いる。

■の結晶性カリウム塩（Ｒ□−ＣＨ，＋　Ｍ−Ｋ　）の
潤製は■の溶液を使用有機溶媒に可溶なカリウム塩によ
り処理することにより行なうことができる。

アンピシリンの仙の結晶形、無水のアンピシリンは同（
２）に反応するが溶解速度が一層低いのではるかに長い
反応時間が必要である。

前記観察および発見に捕づき、この発明は式：（式中の
Ａはフェニル基、フェノキシ基または４−ヒドロキシフ
ェニル基、Ｂは水素原子、アミ７基または保護アミノ基
、を示す）で表わされるペニシリンの１′−エトキシカ
ルボニルオキシエチルエステルの製造方法において、式
：（式中のＡおよびＢは式Ｘと同一で、２は水素原子ま
たはアルカリ金４、トリ（低級アルキル）アンモニウム
およびテトラ（低級アルキル）アンモニウムよりなる群
の中から選ばれ、たカチオンを示す） で表わされる化合物を１−ブロモエチルエチルカルボナ
ートと有機溶媒中で反応させ、Ｂが保玲アミノ法である
場合保護括を***させて第三級アミノｔｉ　ヲ得るペニ
シリンの１′−エトキシカルボニルオキシエチルエステ
ルの製造方法を提供する。

所要に応じて、反応を酸受容体の存在で行なう。

−　さらに所要に応じて得られるエステルをアシル残基 Ａ−０１（−（３０−Ｘｌ１ の開裂処理に吋して６−アミノペニシラン酸の２−エト
キシカルボニルオキシエチルエステルを得、次いでこれ
にそれ自体知られている種々のアシル基によるアシル化
を行なうことができる。このようにしてこの発明の一つ
の半合成ペニシリンの１１−エトキシカルボニルオキシ
エチルエステルをアシル残基を置き換えることにより他
のものに変えることかできる。

例として示せば、ペニシリンＧ（式■または相応するト
リウム塩）とＢＥＯとのアセトン中４゜°Ｃでの反応は
円滑に進み弐■を有するエステルが定量的収率および９
９％純度で得られる。所要に応じて、触媒量の第三級ア
ミノまたは第四級アンモニウム塩、例えばトリエチルア
ミンまたはテト、ラブチルアンモニウムプロミドを添加
することができる。このようにして反応を促進すること
ができる。

同ＦｎにしてペニシリンＶのｆｉｌ＝（式ＸＩ：Ａ−７
エ／キシ、Ｂ＝水素原子）が反応して相応するエステル
（式Ｘ：Ａ＝７エノキシ、Ｂ＝水素原子）が得られる。

これらのエステルはバカンビシリンの適当な製造源であ
る。既知手順による（例えば五塩化リン、アルコールお
よび水）アシル基の開裂によって式Ｖのエステルが得ら
れる。この化合物を適当なフェニルグリシンの誘導体に
よりアシル化することによってバカンピシリンが得られ
る。

バカンビシリンの製造の他の適当な候補者は式■を有す
る化合物である。これらの化合物はＢＥＯによって円滑
にエステル化され式Ｘ■：（式中のｐｈはフェニル、Ｒ
ｑｔメチルまたはエチルを示す） で表わされる化合物が得られる。バカンビシリンダン「
塩Ｊ（ＢＤＳ）と呼ばれるこの化合物を酸例えば塩醸の
希薄水溶液で処理すればノ（カンピシリンが得られる。

式ＸｌｌのＡＤＳは新規な化合物である。これらの化合
物をバカンピシリンの製造の中間体として得る場合、こ
れらを単離してもしなくてもよい。

同様にしてアモキシシリンの１′−エトキシカルボニル
オキシエチルエステルを製造することができる。

エステル化において反応を完結させるように８０〜１２
０％の過剰のＢＥＯを用いることが好ましい。通常、５
０−１００％の過剰のＢＥＣを用いる。これらの条件下
で、エステル化が数時間内に完了する。過剰のＢＥＯを
水により室温で分解する。次いでＮ−保設基を塩酸水溶
液を注意深く添加して除く。酸添加中ｐＨが余り低（低
下することのないように注意しなければならない。溶液
を酸性にし過ぎるとペニシリンの部分的分解が起こる。

最終的に、安定な約２．２のｐＨがＮ−保護甚を完やに
除去する一方ペニジリン分子をそのままにしておくのに
もつとも満足な値であることを確かめた。

エステル化は固体アンピシリンダン塩またはアンピシリ
ンダン塩の溶液に同様に良好に行なうことができる。後
者の場合保霞段諧で得られた生成物を直接ＢＥＣと反応
させる。通常ＡＤＳも単離されることなくアンピシリン
からバカンピシリンへの「ワンポット（Ｏｉｅ　ｐｏｔ
）　Ｊ法で行なう。

ペニシリンのＩＩ−エトキシカルボニルオキシエチルエ
ステルの製造に関して、この発明の方法は知られた方法
にくらべて若干の利点を有する。例えばバカンビシリン
の場合をとれば、新しい方法によってバカンピシリンが
以前開示された方法より高い収率で得られ、しかも非常
に良好な性質のものが得られる。方法で行なうのに必要
な化学操作は単純である。例えば周囲温度より低い温度
（−ａｏ’ｃ以下）で行なう必要はない。この方法のお
だやかな条件によって敏感なβ−ラクタム化合物の分解
が最小になる。この方法には有毒物質が含まれない。既
知の方法においては、■のＶへの変換にはＮ、Ｎ−ジメ
チルアニリンまたはキノリンが必要である。これらは有
毒物質であり除去が必要である。これらの最終生成物か
らの除去は非常に困難である。この発明は有毒物質の使
用を完全に回避する。

この発明を次に示す実施例によってさらに説明するがこ
れに発明が限定されるものでない。実施例１〜ｉ３　ハ
１ブロモエチルエチルカルボナートの製造を示す。

１−ブロモエチルエチルカルボナートの製造実施例１ ８５４ｇ（８モル）のジエチルカルボナートと７００４
の四塩化炭素の混合物をかき混ぜて外側から１．５ｋＷ
のヨウ素−石英水銀灯で照射した。

灯からの熱によって混合物は還流した。臭素（４１２，
８９、２，５ｓモル）を徐々に浸漬管を経て混合物の表
面下に１５〜１７時間にわたり溶液の一色が反応中ずつ
と淡赤色を保つような速度で添加した。溶液の温度は８
４〜８５．’Ｃであった。臭化水素が添加中おびただし
く発生した。反応混合物を冷却し、亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し硫醗マグネシウム上で乾燥した。四基
化炭素を大気圧で蒸留した。残留物を８０ｔｍＨｇ圧力
で分留した。最初の留分は未反応ジエチルカルボナート
からなり、９０〜９５°Ｃ（８０毎ｍ圧力）で沸騰する
第二の留分け１−ブロモエチルエチルカルボナートであ
った。ポットの残留物は主としてビス−（１−ブロモエ
チル）カルボナートであった。

収率は臭素に対して計算して約５２％であった。

次に示すのは１−ブロモエチルエチルカルボナートの物
理データである： 非点（６０叫９における）　　　　　　ｌｔｏ’ｃ臭素
含尉　４０．６％（理論値　４０．６１％）密度（Ｄ：
０　）　　　　　　　　　１．４２４４屈折率（ｎＡｏ
）　　　　　　　”　　１．４８９５ＮＭＲスペクト／
ｌ”　１．４　ｐｐｍ　　８ＨＥ重ＭＪ＝７Ｈｚ２．０
　　ｐｐｍ　　８Ｈ二重線　Ｊ　＝　６　Ｈｚ４．２５
ｐｐｍ　　２Ｈ四重［Ｊ＝７Ｈｚ６．６　　ｐｐｍ　　
ＩＨ四重線　Ｊ　＝　６　ＨｚＣ，Ｃ分析は純粋な化合
物であることを示した。

実施例２ ８４８．２９　（７，１８モル）のジエチルカルボナー
トと４２０ｍ／の１．１．２−）リクロロートリフルオ
ロエタン（「フレオン」１１８商標）をかき混ぜ１５０
Ｗ高圧力水銀浸漬灯により照射した。

混合物を灯で加熱すると速やかに７５°Ｃで弗騰し始め
た。臭素（９８６！７．５．８５モル）を浸漬管を経て
溶液の色が淡色を保つような速度で徐々に添加した。添
加に４＋１　時間を要した。添加の間フラスコ内の温度
は着実に７５°Ｃから９４°Ｃに上昇した。ＨＢｒが添
加中発生した。反応物を４０　’Ｃに冷却し乾燥窒禦を
ＨＢｒの煙がもはや発生しなくなるまで通した。反応物
を前記のように分留に付した。単離した１−ブロモエチ
ルエチルカルボナートの収率は６２％であった。

実施例８ ５８５９のジエチルカルボナート（４，９２モル）を外
部１５００Ｗヨウ素石英水銀灯により加熱した。混合物
を灯から発生した熱により還流（温度１２５°Ｃ）させ
た。８１８．２　！７　（’２．０モル）の臭素を８時
間の間浸漬管を経て溶液の色が黄色から淡橙色であるよ
うな速度で徐々に添加した。湛変は添加開始時に約１２
０°Ｃに落ちたが再び徐々に上昇した。すべての臭素が
消費されたとき温瞳は１８７°Ｃであった。反応混合物
を冷却し実施例２に述べたように処理した。分留により
１−ブロモエチルエチルカルボナートが６８．５％の収
率で得られた。その前の留分には約６．５％以上の１−
ブロモエチルエチルカルボナートが含まれた。

実施例会 ベンジルペニシリンカリウムｍ（２０ｇ）、炭酸水素ナ
トリウム（１８，１５９）、水（２，４ｙｄ）およびア
セトン（６０ｍｌ）の混合物を４０°Ｃに加熱した。１
−ブロモエチルエチルカルボナート（２１，２９）を８
０分間の間加えた。反応混合物を４．−５時間４０°Ｃ
でかき混ぜた。水（６０慴ｌ）を加えた反応混合物を１
時間約８０°Ｃでかき混ぜた。

酢酸エチル（６０ｑｌ　）を加え混合物をろ別した。

有機相を別は飽和炭酸水素ナトリウム溶液と１０％塩化
す）　ＩＪウム溶液で洗浄した。混合物を乾燥し溶媒を
減圧上蒸発させた。１１−エトキシカルボニルオキシヱ
チルベンジルペニシリナートカ定ｋｋ的収率と９９％純
度で得られた（ＨＰＬＣおよび水銀山滴定により分析）
０ 実施例５ ベンジルペニシリンカリウムＩｎ（２ｏ＆）、１−ブロ
モエチルエチルカルボナート（１９゜１５９）、炭酸水
素ナトリウム（１８，１５９）、テトラブチルアンモニ
ウムプロミド（１９）およびアセトン（６０ｖｌ　）を
４５°Ｃで２．５時間かきまぜた。混合物を実施例１で
述べたのと間際なしかたで処理して１／−エトキシ力ル
ポニルオキシエチルベンジルペニシリナート９７％純度
を定量的収率で得た。

実施例６ 前記実施例で述べたようにして得られたｌ／　＋エトキ
シ力ルポニルオキシエチルベンジルペニシリナー）（１
００ｆ７）をメチレンクロリド（８７５−）に溶解した
。Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン（６１ｕｅ　）を加え混合
物を一８０°Ｃに冷、却した。五塩化リン８１ｇを８部
分に分けて温度が一６０°Ｃより上らないように注意し
て加えた。混合物を一７０°Ｃで１１時間かき混ぜた。

冷メタノール（１４０一）を温度を一５５°Ｃより下に
保ちながら徐々に添加した。かき混ぜを一７０℃で２時
間続けた。

水（５００ｔａ／）と石油エーテル（４５０ｍ　）を加
え相分離させた。有機層を水（５００−）で洗浄した。

合わせた水溶液部分を合わせて温度を１０°Ｃ以下に保
ちながらアンモニアでｐＨ７に塩基性とした。有ｉ層を
分離し石油エーテル（８Ｘ１００−）でこね混ぜて各回
毎溶媒を傾斜した。残留する粘い曲をメチレンクロリド
（２４０ｍ）に溶解した。炭酸水素ナトリウムＩ　８ｏ
　９　）、！：水（ａ＊）を加えた。混合物を一５°Ｃ
に冷却した。Ｄ　（−）フェニルグリシルクロリドヒド
ロクロリド（８７，２９）。

を加え混合物を２時Ｆ８］０°Ｃでかき混ぜた。混合物
を固体からろ別し、メチレンクロリドを蒸発させた。酢
酸ブチル（２４０ｍ（）とイソプロパツール（３〜０ｒ
ｒｌｌ）を加えた。バヵンピシリンが徐々に０°Ｃで結
晶化した。固体をろ過し、洗浄し乾燥したｄバカンピシ
リンの収率は６８．２９であった。

実施例７ １−ブロモエチルエチルカルボナート（１↓５＃８））
をアセトン（７２０＋ルＣ）に溶解した８６°Ｃの溶液
に炭酷水素ナトリウム（ｉ６０ｇ）とアンピシリンダン
カリウム４（２４０ｇ）を加えた。けん濁液を４０°Ｃ
で５時間加熱した。次いで水（７２０ｒｎｔ）を加えか
き混ぜをさらに１時間続けて酢酸エチル（７２０ｉ）を
加えた。有機ＪＭを分け２０％塩化ナトリウム水溶液（
７２０ｍｌ　）　テ洗浄し、次いで減圧下（３５°Ｃよ
り下で）濃縮して粘い残留物とした。

残留物にアセトン（７２０ｔｒｉ　）　、水（２４ｍ／
）を加え次いで水（１２ｍ／）で希釈した濃ＨＣ７（！
１１６ｍ１　）の溶液を１滴ずつ加える。次いで追加量
のＨＯｌ（１：　１　、７゜５イ）を約２．２の一定ｐ
Ｈが得られるまで加える。次いで硫酸マグネシウム（４
０９）を加え、１０分間かき混ぜてろ過した。溶液に酢
酸ブチル（４００ｄ　）を加え、真空蒸発してアセトン
と酢酸ブチル（約８２０ｍ／）を除いた。

残留物を酢酸ブチル（約８８０ｍ７）Ｆ希釈し溶媒の一
部を減圧上蒸発させた。

固体をろ別し、酢酸ブチル（１２０ｍ）と酢酸エチル（
１２０ｍｊ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥して純バカン
ピシリンヒドロクロリドを得た。生成物は米国薬局法に
従う。

実施例８ アンピシリン三水和物（１５り）、メチルアセトアセタ
ー）　（５，６５））、トリエチルアミン（４，０５９
）およびアセトン（７，５ｍＡ’）の混合物を４０°Ｃ
で８時間かき混ぜた。アセトン（８０＋＋＋ｌ）と炭酸
水素ナトリウム（１２，４９）を加えた。１−ブロモエ
チルエチルカルボナー）　（１４，６９）を１滴ずつ１
時間加えた。かき混ぜを４０°Ｃで１時間続けた。水（
３７，５ｍｊ）を加え２０℃で１時間かき混ぜた。酢酸
エチル（８７，５ｆｎりを加え相を分離した。有機相を
２０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。アセトン（７，
５−）を加え約１６％の塩酸溶液を安定なｐＨ２，２が
得られるまで徐々に加えた。添加は１−！−〜２時間要
した。溶液を無水硫酸ナトリウム上乾燥しろ別した。酢
酸ブチル（４６ｙｄ　）をか〔Ｉえ溶液を真空で蒸発さ
せてほとんどの溶媒を除いた（浴温８５°Ｃ）。さらに
酢酸ブチル（５０ｖｌ　）を加えて一部を蒸留した。得
られたスラリーを数時間冷却しろ別して１１．６９のバ
カンピシリンを得た。

実施例９ アンピシリンダンカリウムｍ（４５，６９）、１−ブロ
モエチルエチルカルボナー）　（ｓ　ａ、ｏ　ｉｌｌ　
）、炭酸水素ナトリウム（１Ｂ、４　！７）およびアセ
トニトリル（２６０ｍｌ　）の混合物を８時間４０°Ｃ
でかき混ぜた。混合物をろ別しケークをアセトニトリル
（２Ｘ２０ｃ＋／）で洗浄した。水（２０飢ｌ）を加え
混合物を１時間かき混ぜた。溶媒をほとんど８５〜４０
°Ｃで減圧上蒸発させて除いた。アセトン（７０ｉ）と
水（４，５ｍ／）を加えた。濃塩酪（６，８５ｍ／）と
水（２，３ｙｄ）の混合物をｐＨ２〜２．５を保つよう
に徐々に加えた。終りに、ｐＨが安定でない場合、少量
の１３１塩酸の追加量を２〜２．５の範囲の安定なｐＨ
が得られるまで加えた。

溶液を乾燥しろ過した。酢酸ブチル（１８０ｄ）を加え
た溶液を減圧′Ｆ蒸留して約４０ｍ１の客待にした。さ
らに酢酸ブチル（２７０ｍｌ　）を加え生成物を約５°
Ｃで結晶化させた。混合物をろ別して８２．５９のバカ
ンピシリンを得た。

実施例ＩＯ アンピシリンダンカリウムｍ（８０，０ｇ）、炭酸水素
ナトリウム（２０，０り）、１−プロモエチルエチルカ
ルボナー）　（１６，９９）とアセトン（９０ｔｎｔ）
を４０°Ｃで５時間かき混ぜた。反応混金物を室温に冷
却し゛酢酢エチル（９（１ｍｌ）と２０％塩化ナトリウ
ム溶ｉ（１００ｍ７）を加えた。混合物をろ別し相を分
離した。有機層を乾燥し濃縮した。高真空上最後の濃縮
によりアンピシリンダン塩（Ａ　Ｄ　Ｓ　）の１７−ニ
トギシカルポニルオキシエチルエステルが得られた。分
析試料をエーテルから結晶させた。化合物はＮＭＲとＩ
Ｒスペクトルにより確認した。

ｅｌ出［人　　オルベト・ビー・ブイ イスラエル国うマトーガン５２２７ １ハヤルデン・ストリート４５゜ ０発　明　者　ステファン・チェルケズイスラエル国う
マトーガン５２４５ ５シロ・ストリート１７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式： （式中のＡはフェニル基、フェノキシ栽またハ４・−ヒ
   ドロキシフェニル基、Ｂは水素原子、アミ７基または保
   護アミノ基を示す） で表わされるペニシリンの１′−エトキシカルボニルオ
   キシエチルエステルの製造方法において、式： （式中のＡおよびＢは式Ｘと同一で、２は水素原子また
   はアルカリ金属、トリ（低級アルキル）アンモニウムお
   よびテトラ（低級アルキル）アンモニウムよりなる群の
   、中から選ばれたカチオンを示す）で表わされる化合物
   を１−ブロモエチルエチルカルボナートと有機溶媒中で
   反応さｔ、Ｂが保護アミノ基である場合保護基を***さ
   せて第１級アミン基を得ることを特徴とするペニシリン
   の１′−エトキシカルボニルオキシエチルエステルの製
   造方法Ｏ １式ＸＩの化合物と１−ブロモエチルエチルカルボナー
   トとの反応を酸受容体の存在で行なう特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ＆　Ａがフェノキシである特許請求の範囲第１項または
   第２項記載の方法。 ４Ａがフェニル、Ｂが水素原子である特許請求の範囲第
   １項または第２項記載の方法。、＆　バカンピシリンの
   製造方法において、式（式中のＲ１はメチルまたはエチ
   ル、Ｐｈはフェニル、２は水素原子またはアルカリ金目
   、トリ（低級アルキル）アンモニウムおよびテトラ（低
   級アルキル）アンモニウムよりなる群の中から選ばれた
   カチオンを示す）で表わされる化合物を１−ブロモエチ
   ルエチルカルボナートと反応させ得られるエステル２項
   記載の方法。 ６、式 （式中のｐｈはフェニル、Ｒは０Ｈ８−またはＣｇＨ５
   −を示す） で表わされることを特徴とする中間体。