JPS58116461A - Preparation of beta-lactam derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To prepare the titled compound having improved steric selectivity, with easy operation, by using a 3-vinyl-azetidin-2-one derivative as a raw material, and subjecting the material successively to the oxymercuration reaction and reductive demercuration reaction. CONSTITUTION:A 3-vinylazetidin-2-one compound or a 3-(1-methylvinyl)azetidin- 2-one compound is made to react with an oxymercuration reagent in a solvent to obtain an organomercury compound, which is reacted with a reducing reagent in a solvent to afford the titled compound. The oxymercuration reagent is preferably mercuric acetate, mercuric trifluoroacetate, etc., and its amount is preferably more than equimolar amount to the raw material. The reducing reagent is preferably sodium borohydride, lithium, etc., and its amount is preferably equimolar or more based on the raw material.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は８−ビニル−アセチジン−２−オン誘導体をオ
キシマーキュレーション反応−説マーキュＬ”／　ｇ　
：／反応（Ｏｘｙｍｅｒｃｕｒａもｉｏ＋ｉ　−ｄｅｍ
ｅｒｃｕｌａｔｉｏｎ　）により３−（１−ヒドロキシ
エチル）アゼチジン−２−オン誘導体の製造法に関する
。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides an oxymerculation reaction of 8-vinyl-acetidin-2-one derivatives.
:/Reaction (Oxymercura also io+i-dem
erculation) of a 3-(1-hydroxyethyl)azetidin-2-one derivative.

従来β−ラクタム環上の８位に１−ヒドロキシエチル基
を導入する方法としては、アゼチジン−２−オン類の８
位を強塩基を用いる方法等ニヨって、炭素陰イオンとし
、アセトアルテ゛ヒトとアルドール縮合（Ａｌｄｏｌ　
Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ　）する方法が知られている
。しかし、この方法は。The conventional method for introducing a 1-hydroxyethyl group at the 8-position on the β-lactam ring is to introduce a 1-hydroxyethyl group into the 8-position of azetidin-2-ones.
The position is made into a carbon anion by a method using a strong base, etc., and the acetalate and aldol condensation (Aldol
Condensation) is known. But this method.

脱水条件下、−２０〜−７０℃の如き低温条件が必要で
あることなどの操作上の問題がある。There are operational problems such as the need for low temperature conditions such as -20 to -70°C under dehydration conditions.

さらに、立体異性体の生成に対する立体選択性が悪い等
の幾多の難点を有する。Furthermore, it has many drawbacks such as poor stereoselectivity for the production of stereoisomers.

本発明者は、より立体選択性が高く、かつ操作が容易な
８−（１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−２−オン誘
導体の新しい製造法を開発すべく鋭意研究を重ねた結果
、８−ビニルアゼチジン−２−オン誘導体にオキシマー
キュレーショ＞　（０ｘｙｒｎｅｒｃｕｒａｔｉｏｎ　
）反応ついで還元的脱マーキュレーション反応を行うこ
とにより、目的を達しうろことを見い出し本発明を完成
した。The present inventor has conducted intensive research to develop a new method for producing 8-(1-hydroxyethyl)azetidin-2-one derivatives that has higher stereoselectivity and is easier to operate. Oxymerculation in zin-2-one derivatives
) reaction and then a reductive demerculation reaction, they found that they were able to achieve their objectives and completed the present invention.

以下本発明方法を詳細に説明する。The method of the present invention will be explained in detail below.

本願製造方法中のオキシマーキュレージ目ン反応は、３
−ビニルアゼチジン−２−オン誘導体とオキシマーキュ
レーション試剤を溶媒中反応させ、有機水銀化合物を得
る方法である。The oxymercurage reaction in the production method of the present application is 3
- A method of reacting a vinylazetidin-2-one derivative with an oxymerculation reagent in a solvent to obtain an organic mercury compound.

反応に使用されるオキシマーキュレーション化試剤とし
ては、炭素−炭素二重結合を有する化合物と反応して、
有機水銀化合物を胤成する水銀試薬であれば、特に限定
はな・いが、好適なものとしては酢酸第二水銀−トリフ
ルオロ酢酸第二水銀等があり、また酸化第二水銀、塩化
第二水銀、臭化第二水銀、沃化第二水銀、硝酸第二水銀
、硫酸第二水銀など、各種水銀塩を用いることも可能で
ある。The oxymerculation reagent used in the reaction reacts with a compound having a carbon-carbon double bond,
As long as it is a mercury reagent that forms an organic mercury compound, there are no particular limitations, but suitable examples include mercuric acetate-mercuric trifluoroacetate, and mercuric oxide, mercuric chloride, etc. It is also possible to use various mercury salts, such as mercury, mercuric bromide, mercuric iodide, mercuric nitrate, and mercuric sulfate.

溶媒としては、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類、ジメチルスルホキシド等のジアルキルス
ルホキシド類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド等の脂肪酸ジアルキルアミ′ド類、アセトニトリ
ル等のアルキルニトリル類、塩化メチレンクロロホルム
等ノハロゲン化炭化水素類及び、それらの混合物が好適
である。エチレングライコールジメチルエーテル、ジエ
チレングライコールジメチルエーテル等のグリコールエ
ーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素−酢酸、トリフ
ルオロ酢酸等の脂肪族カルボン酸、ピリジン、２．６−
ルチジン等のピリジン類等の各種溶媒類も用いることが
できる。Examples of solvents include water, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, dialkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, fatty acid dialkylamides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, alkyl nitriles such as acetonitrile, and carbonized halides such as methylene chloride and chloroform. Hydrogens and mixtures thereof are preferred. Glycol ethers such as ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol and ethanol,
Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene - aliphatic carboxylic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid, pyridine, 2.6-
Various solvents such as pyridines such as lutidine can also be used.

本発明では１反応を促進させるため補助剤を用いること
ができる。補助剤としては、酢酸リチウム、酢酸ナトリ
ウム等の酢酸金属塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、過塩素
酸等の酸類、三フッ化ホウ素などのハロゲン化ホウ素類
を挙げることができ、補助剤の添加に特に制限はない。In the present invention, auxiliary agents can be used to promote one reaction. Examples of adjuvants include metal acetates such as lithium acetate and sodium acetate, acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, and perchloric acid, and boron halides such as boron trifluoride. There are no particular restrictions.

オキシマーキュレーション化試剤である水銀化合物は、
原料化合物に対して当モル以上の量を用いることが望ま
しい。冷却または加熱することにより１反応を抑制また
は促進することがｋ。Mercury compounds, which are oxymerculation agents, are
It is desirable to use an amount equal to or more than the equivalent mole of the raw material compound. One reaction can be suppressed or promoted by cooling or heating.

可能であるが、反応温゛度へ〇℃から１００℃が好まし
い。Although possible, a reaction temperature of 0°C to 100°C is preferred.

反応終了後１本反応の目的化合物は、通常の有機化学的
手法によって取り出してもよいが、特別な処理をするこ
となく、そのまま、還元的脱マーキュレーション反応を
行うこともできる。After the completion of the reaction, the target compound of one reaction may be removed by a conventional organic chemical method, but the reductive demerculation reaction can also be carried out as it is without any special treatment.

次に還元的脱マーキュレーション反応工程について述べ
る。この工程は、前述の反応工Ｎで得られた有機水銀化
合物を溶媒中、還元試剤と反応させ、８−（１−ヒドロ
キシエチル）−アゼチジン−２−オン類を得る工程であ
る。Next, the reductive demerculation reaction step will be described. This step is a step in which the organic mercury compound obtained in Reaction Step N described above is reacted with a reducing agent in a solvent to obtain 8-(1-hydroxyethyl)-azetidin-2-ones.

還元試剤は１通常の有機水銀化合物の還元剤であれば、
特に限定されないが、好適なものは。If the reducing agent is a normal reducing agent for an organic mercury compound,
There are no particular limitations, but suitable ones include:

水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素
化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化リチウムアル
ミニウム等の水素化金属化合物類、リチウム、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属類等である。ナトリウム
アマルガム。These include metal hydride compounds such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium trimethoxyborohydride, and lithium aluminum hydride, and alkali metals such as lithium, sodium, and potassium. sodium amalgam.

アルミニウムアマルガム等の各種アマルガム。Various amalgams such as aluminum amalgam.

亜スズ酸ナトリウム、亜鉛、スズ、鉄、マグネシウム、
銅１等各種還元剤も用いることが可能である。また電解
還元方法を用いることもできる。Sodium stannite, zinc, tin, iron, magnesium,
Various reducing agents such as copper 1 can also be used. Alternatively, an electrolytic reduction method can also be used.

使用溶媒としては、水、テトラヒドロフラン。The solvents used are water and tetrahydrofuran.

ジオキサン等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等の
ジアルキルスルホキシド類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等の脂肪酸ジアルキルアミド類、ア
セトニトリル等のアルキルニトリル類、　塩化メチレン
、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール
、エタノール等のアルコール類、ギ酸、酢酸等の脂肪族
カルボン酸類及びそれらの混合物が好適である。また、
エチレングライコールメジメチルエーテル、ジエチレン
グライコール〃ジメチルエーテル等のグリコールエーテ
ル類、ベンゼン。Ethers such as dioxane, dialkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, fatty acid dialkylamides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, alkyl nitriles such as acetonitrile, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, methanol, ethanol, etc. Alcohols, aliphatic carboxylic acids such as formic acid and acetic acid, and mixtures thereof are preferred. Also,
Glycol ethers such as ethylene glycol medimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and benzene.

トルエン等の芳香族炭化水素、ピリジン、２，６−ルチ
ジン等のピリジン類などの各種溶媒も合わせて用いるこ
とができる。Various solvents such as aromatic hydrocarbons such as toluene and pyridines such as pyridine and 2,6-lutidine can also be used in combination.

さらに反応を促進させ、副反応を抑制するために１反応
補助剤を用いることができる。その例としては、好適に
は水酸化ナトリウム、水酸またピリジン、２．６−ルチ
ジン等の各種有機塩基類を用いることもできる。Furthermore, a reaction auxiliary agent can be used to accelerate the reaction and suppress side reactions. For example, various organic bases such as sodium hydroxide, hydroxide, pyridine, and 2,6-lutidine can also be suitably used.

還元的脱マーキュレーション試剤は１通常有機水銀化合
物に対して、当モルもしくは当モル以上の量を用いるこ
とが望ましく、補助剤の量としては、目的に応じて有機
水銀化合物に対して、数％から１００％以上用いること
が可能である。また反応温度としては、原料化合物およ
び還元剤、補助剤溶媒の種類によって異なり。It is preferable to use the reductive demercury reagent in an amount equivalent to or more than the equivalent mole per organic mercury compound, and the amount of the auxiliary agent may range from several % to the organic mercury compound depending on the purpose. It is possible to use 100% or more. Furthermore, the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound, reducing agent, and auxiliary solvent.

特に限定はないが、−１０’ｔ？：から１００℃が適当
である。There is no particular limitation, but -10't? : to 100°C is appropriate.

反応終了後、本反応の目的化合物は通常の有機化学的手
法によって取り出すことができる。After completion of the reaction, the target compound of this reaction can be taken out by ordinary organic chemical techniques.

本発明方法により、抗菌作用を有する医薬として有用な
カルバペネム誘導体、ペネム誘導体等各種β−ラクタム
誘導体の合成中間体となりβ−ラクタム環の８位に１−
ヒドロキシエチル基を有するβ−ラクタム誘導体を得る
ことができる。原料β−ラクタム誘導体が、水酸基ある
いはアシル基等で保護された水酸基、カルボン１１［、
カルボン酸エステル基、カルボニル基のケタール、アセ
タール等の形で保護されたもの。By the method of the present invention, it becomes a synthetic intermediate for various β-lactam derivatives such as carbapenem derivatives and penem derivatives that are useful as pharmaceuticals with antibacterial activity.
β-lactam derivatives having hydroxyethyl groups can be obtained. The raw material β-lactam derivative contains a hydroxyl group protected by a hydroxyl group or an acyl group, a carbon 11[,
Protected carboxylic acid ester groups, carbonyl groups in the form of ketals, acetals, etc.

アミド基、ニトリル基、ニトロ基等の各種の置換基を分
子内に有している誘導体である場合においても本性によ
れば相当する８−（１−ヒドロキシエチル）−アゼチジ
ン−２−オン誘導体を製造することができる。Even in the case of derivatives having various substituents such as amide groups, nitrile groups, and nitro groups in the molecule, the corresponding 8-(1-hydroxyethyl)-azetidin-2-one derivatives are can be manufactured.

たとえば１本発明方法によれば一般式 〔式中、Ｒは水素原子あるいは、モノまたはジアリール
メチル基を示し、　Ｒ１はカルボキシル基、カルボキシ
ル基に通常に用いられる保護基によって保護されたカル
ボキシル基、水酸基、水酸基に通常に用いられる保護基
によって保護された水酸基、カルボキシル基又は上述と
同様に保護されたカルボキシル基等が置換した低級アル
キル基、あるいは低級アルキルカルボニルオキシ基等を
示す。〕 で表わされるβ−ラクタム誘導体から一般式〔式中、Ｒ
，Ｒ１は前述と同じ意味を示す。〕で表わされるβ−ラ
クタム誘導体を得ることができる。For example, according to the method of the present invention, the general formula [wherein R represents a hydrogen atom or a mono- or diarylmethyl group, and R1 represents a carboxyl group, a carboxyl group protected by a protecting group commonly used for carboxyl groups, or a hydroxyl group] , a hydroxyl group protected by a protective group commonly used for hydroxyl groups, a carboxyl group, a lower alkyl group substituted with a carboxyl group protected in the same manner as above, or a lower alkylcarbonyloxy group. ] From the β-lactam derivative represented by the general formula [wherein R
, R1 have the same meaning as above. ] A β-lactam derivative can be obtained.

前記式におけるＲ、Ｒ，を詳細に述べると、Ｉｔは、水
素原子、ベンジル基あるいはｐ−メトキシベンジル基、
１−（ｐ−メトキシフェニル）−エチル基、Ｐ−ニトロ
ベンジル基、２．４−ジメトキシベンジル基、ジフェニ
ルメチル基、ジ−ｐ−アユシルメチル基等のモノ又はジ
アリールメチル基を示す。To describe R and R in the above formula in detail, It is a hydrogen atom, a benzyl group or a p-methoxybenzyl group,
It represents a mono- or diarylmethyl group such as a 1-(p-methoxyphenyl)-ethyl group, a P-nitrobenzyl group, a 2,4-dimethoxybenzyl group, a diphenylmethyl group, and a di-p-ayucylmethyl group.

Ｒ１は１式 ％式％ で示されるＲ２−オキシカルボニル基１式−〇Ｒ８ で示されるＲ８−オキシ基、前述のＲ２−オキシカルボ
ニル基によって置換されたメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基等の低級アルキル基、あるいはアセチルオキシ
基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオ
キシ基等の低級アルキルカルボニルオキシ基を示す。R1 is a R2-oxycarbonyl group represented by the formula % Formula % R8-oxy group represented by the formula -〇R8, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, etc. substituted with the above-mentioned R2-oxycarbonyl group or a lower alkylcarbonyloxy group such as an acetyloxy group, an ethylcarbonyloxy group, or a propylcarbonyloxy group.

なお、　Ｒ２はメチル基、エチル基、ｎ−プロビル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の低級
アルキル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２
．４−ジメトキシベンジル基、１１−二トロベンジル基
％０−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、ジ−ｐ
−アニン用メチル基等のモノ又はジアリール低級アルキ
ル基、フェニル基、ｐ−ニトロフェニル基等のアリール
基、　２，２．２−）リクロロエチル基、２−ヨードエ
チル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシメチル基等
のハロゲン原子あるいはベシジルオキシ、メトキシ、エ
トキシ等が置換した低級アルキル基等通常のカルボキシ
ル基の保護基を示す。In addition, R2 is a methyl group, an ethyl group, an n-probyl group,
Lower alkyl groups such as isopropyl group, n-butyl group, t-butyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, 2
．． 4-dimethoxybenzyl group, 11-nitrobenzyl group%0-nitrobenzyl group, diphenylmethyl group, di-p
- Mono- or diaryl lower alkyl group such as methyl group for anine, aryl group such as phenyl group, p-nitrophenyl group, 2,2.2-)lichloroethyl group, 2-iodoethyl group, benzyloxymethyl group, methoxymethyl group It represents a protecting group for a normal carboxyl group such as a halogen atom such as, or a lower alkyl group substituted with besidyloxy, methoxy, ethoxy, etc.

Ｒ３は、水素原子、アセチル等の低級アルキルカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基。R3 is a hydrogen atom, a lower alkylcarbonyl group such as acetyl, or a benzyloxycarbonyl group.

ＩＪ−ニトロペンジルオキシ力ルホニル基−ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル基等の各種アリールメチル
オキシカルボニル基、メチルオキシカルボニル基、エチ
ルオキシカルボニル基等の低級アルキルオキシカルボニ
ル基、２，２．２２．２−トリブロモエチルオキシカル
ホニル基等のハロゲン原子が置換した低級アルキルオキ
シカルボニル基等通常の水酸基の保護基を示す。IJ-Nitropenzyloxysulfonyl group - Various arylmethyloxycarbonyl groups such as p-methoxybenzyloxycarbonyl group, lower alkyloxycarbonyl groups such as methyloxycarbonyl group and ethyloxycarbonyl group, 2,2.22.2- This refers to a common hydroxyl-protecting group such as a lower alkyloxycarbonyl group substituted with a halogen atom such as a tribromoethyloxycarbonyl group.

素は不斉炭素でありスレオ（ｔｈｒｅｏ　）体と工ＩＪ
スロ（ｅｒｔｈｒｏ　）体の２つの立体異性体があるが
。The element is an asymmetric carbon and has a three body and an IJ
There are two stereoisomers, the erthro form.

本法によれば高い選択性でｔ　ｈ　ｒ　ｅ　ｏ体を得る
ことができる。According to this method, the t h r e o form can be obtained with high selectivity.

本法は、光学活性な原料化合物から、光学活性す８−（
１−ヒドロキシエチル）アゼナジ−２−オン誘導体を製
造する場合にも有効に用いることができる。In this method, an optically active compound 8-(
It can also be effectively used in the production of 1-hydroxyethyl) azenadi-2-one derivatives.

また本発明方法は一般式 〔式中、Ｒ，Ｒ１は前述と同じ意味を有する。〕で表わ
されるβ−ラクタム誘導体から一般式〔式中孔、　Ｒ１
は前述と同じ意味を有する。〕で表わされる１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル基を有するβ−ラクタム誘導体
へ先に述べたと同様の処理により容易に導びくことが可
能で、８−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アセ
チジン−２−オン誘導体の製造にも有効な方法である。Further, the method of the present invention can be carried out using the general formula [wherein R and R1 have the same meanings as described above]. ] From the β-lactam derivative represented by the general formula [Formula Nakabo, R1
has the same meaning as above. ] can be easily derived by the same treatment as described above to a β-lactam derivative having a 1-hydroxy-1-methylethyl group, and 8-(1-hydroxy-1-methylethyl)acetidine This method is also effective for producing -2-one derivatives.

なお、前述の原料アゼチジノン誘導体（１）は。In addition, the above-mentioned raw material azetidinone derivative (1) is.

たとえば、下記一連の新規誘導体を経る製造方法によっ
て容易に製造することができる。For example, it can be easily produced by a production method that involves the following series of novel derivatives.

（ｅ）　　　　　　　　　　（、ｆ’）〔式中、Ｒ８は
水素原子、メチル基、エチル基等の低級アルキル基を、
Ｒ４は前述の彪で述へたと同様のモノあるいはジアリー
ルメチル基を示し、Ｒ６はメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、し−ブチル
基等の低級アルキル基あるいはＲ２で述べたと同様のモ
ノあるいはジアリールメチル基を示す。(e) (, f') [In the formula, R8 is a hydrogen atom, a lower alkyl group such as a methyl group, or an ethyl group,
R4 represents the same mono- or diarylmethyl group as mentioned above for Biao, and R6 represents a lower alkyl group such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, or butyl group, or It represents the same mono- or diarylmethyl group as described for R2.

以下の各工程について説明する。Each step below will be explained.

（１）工　程： グリオキシル酸のエステル誘導体と一般アミン誘導体か
ら公知の方法により導びいたシップ塩基（ｂ）を塩化ク
ロトノイルで不活性溶媒中１．塩基の存在下処理するこ
とによって、β−ラクタム化合物（Ｃ）を製造すること
ができる。(1) Step: Ship base (b) derived from a glyoxylic acid ester derivative and a general amine derivative by a known method is treated with crotonoyl chloride in an inert solvent. The β-lactam compound (C) can be produced by treatment in the presence of a base.

不活性溶媒としては各種の溶媒を用いることが可能であ
る。好適には塩化メチレン、クロロホルム等ハロゲン化
炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等芳香族炭化水素
系溶媒、ジエチルエーテル ロフラン等エーテル系溶媒．あるいはその混合溶媒をあ
げることができる。塩基としては。Various solvents can be used as the inert solvent. Preferred are halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, and ether solvents such as diethyl etherofuran. Alternatively, a mixed solvent thereof can be used. As a base.

好適には，トリエチルアミン、ピリジン、ルチジシ，１
．５ージアザビシクロ［５，４．０］ウンデセシー５（
ＤＢＵ）等有機塩基をあげることができる。好適な反応
温度は，０〜１００℃である。Preferably, triethylamine, pyridine, 1
．． 5-diazabicyclo[5,4.0]undecese5(
DBU) and other organic bases can be mentioned. A suitable reaction temperature is 0-100°C.

（２）工　程： β−ラクタム化合物（ｅ）のエステル基を酸あるいはア
ルカリで加水分解することによってカルボン酸誘導体（
ｄ）に導くことができる。エステル基のカルボン酸への
その他公知方法として各種の態様が知られているが，も
ちろんそれらの方法によっても本反応を達成することは
可能である。(2) Step: A carboxylic acid derivative (
d). Various other methods are known for converting an ester group into a carboxylic acid, and it is of course possible to accomplish this reaction using these methods as well.

（８）　　工　程： β−ラクタム化合物（Ｃ）のエステル基を還元剤で不活
性溶媒中還元することによって，ヒドロキシメチル誘導
体（ｅ）に導くことができる。(8) Step: By reducing the ester group of the β-lactam compound (C) with a reducing agent in an inert solvent, the hydroxymethyl derivative (e) can be obtained.

エステル基からヒドロキシメチル基への８導反応として
は、各種の態様が知られているが。Various embodiments are known as the 8-conductor reaction from an ester group to a hydroxymethyl group.

もちろんそれらの方法によっても本反応を達成すること
も可能である。Of course, it is also possible to achieve this reaction using these methods.

還元剤としては．各種の還元剤を用いることが可能であ
るが．好適には水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナ
トリウムなどの水素化金属化合物をあげることができる
。不活性溶媒としては、−各種の溶媒を用いることが可
能であるが好適には，水，エーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフランなどのエーテル類。As a reducing agent. Although it is possible to use various reducing agents. Preferred examples include metal hydride compounds such as lithium borohydride and sodium borohydride. As the inert solvent, it is possible to use various solvents, but preferably water, ethers, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran.

メタノール、エタノール等のアルコール類。Alcohols such as methanol and ethanol.

アセトニトリル類あるいはその混合溶媒を挙げることが
でき，好適な反応温度は，０〜１００℃である。Examples include acetonitrile or a mixed solvent thereof, and a suitable reaction temperature is 0 to 100°C.

（４）工程 β−ラクタム化合物（Ｃ）より翫を除去し，β−ラクタ
ム化合物（ｆ）を得ることができる。Ｒ４の除去法とし
ては，不活性溶媒中，硝酸第二セリウムアンモニウム（
　Ｃｅｒ　ｉｃ　ａｍｍｏｎ　ｉｕｍｎｉｔｒａｔｅ　
）で酸化的に除去する方法、あるいはアニソール、ｍ−
ジメトキシベンセン等の存在下，トリフルオロ酢酸、三
フッ化硼素等の酸と処理することにより除去する方法を
用いることができる。(4) Step By removing the column from the β-lactam compound (C), a β-lactam compound (f) can be obtained. As a method for removing R4, ceric ammonium nitrate (
Cer ic ammonium nitrate
), or anisole, m-
A method of removal can be used by treating with an acid such as trifluoroacetic acid or boron trifluoride in the presence of dimethoxybenzene or the like.

〔式中．　Ｒｓ　、　Ｒａ　、　Ｒｓは前述と同様であ
る。〕（５）の工程 β−ラクタム誘導体（ｄ）を用いて，通常のカルボン酸
から酸クロリドへの交換方法により目的を達成できる。[During the ceremony. Rs, Ra, and Rs are the same as described above. ] Step (5) Using the β-lactam derivative (d), the objective can be achieved by a conventional method of converting a carboxylic acid into an acid chloride.

例えば、チオニルクロリド、オキザリルクロリド、オキ
シ塩化リン等のクロル化試剤と，不活性溶媒中反応させ
ることにより酸クロリド体（ｅ）へ導くことができる。For example, the acid chloride compound (e) can be obtained by reacting it with a chlorination reagent such as thionyl chloride, oxalyl chloride, or phosphorus oxychloride in an inert solvent.

不活性溶媒としては、各種の溶媒を用いることが可能で
あるが，好適には塩化メチレン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類。Various solvents can be used as the inert solvent, but halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform are preferred.

ベンセン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系
溶媒、あるいは、その混合溶媒をあげることができる。Examples include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran, and mixed solvents thereof.

さらに反応を促進させるために補助剤を用いることがで
き、ＤＭＦ、）リエチルアミン、ジメチルアニリン等が
好適な補助剤として挙げられる。Further, an auxiliary agent may be used to accelerate the reaction, and suitable auxiliary agents include DMF, ) ethylamine, dimethylaniline, and the like.

反応温度は、特に限定されないが、好ましくは、０℃か
ら１５０℃である。The reaction temperature is not particularly limited, but is preferably from 0°C to 150°C.

（６）の工程 酸クロリド読導体＜ａ）とジアゾメタン類と塩基存在下
、不溶性溶媒中で反応させることにより、ジアゾ体（ｋ
）へ導くことができる。各種の塩基を用いることが可能
であるが、好適には、トリエチルアミンなどの有機塩基
類が挙げられる。不活性溶媒として各種の溶媒を用いる
ことが可能であるが、好ましくは、テトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル等ノエーテル類、ベンセン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素類、　塩化メチレン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。In step (6), the diazo compound (k
). Although various bases can be used, organic bases such as triethylamine are preferably used. Various solvents can be used as the inert solvent, but preferably ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform are used. Can be mentioned.

（７）の工程ニ ジアゾ体（ｆ）を不活性溶媒中、光照射し、アセチルカ
ルボン酸誘導体ω）へ導くことができる。各種の溶媒を
用いることが可能であり。Step (7) The diazo compound (f) can be irradiated with light in an inert solvent to lead to the acetylcarboxylic acid derivative ω). Various solvents can be used.

テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等
のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類が好ましい。好ましい反応温度は一８０
℃から１００℃である。Preferred are ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform. The preferred reaction temperature is -80
℃ to 100℃.

（８）の工程： β−ラクタム誘導体（ｄ）を、不活性溶媒中。Step (8): β-lactam derivative (d) in an inert solvent.

四酢酸鉛と反応させることにより、酢酸エステル体・（
ｈ）へ導くことができる。不活性溶媒として各種の溶媒
を用いることが可能である。By reacting with lead tetraacetate, acetate ester (
h). Various solvents can be used as the inert solvent.

ジメチルホルムアミド−ジメチルアセトアミド等の脂肪
酸アミド類、ジメチルスルホキシド等のジフルキルスル
ホキシド類、ベンゼン。Fatty acid amides such as dimethylformamide-dimethylacetamide, difurkylsulfoxides such as dimethylsulfoxide, and benzene.

トルエン等の芳香族炭化水素類、あるいは。Aromatic hydrocarbons such as toluene, or

その混合物が好適な溶媒として挙げられる。Mixtures thereof are mentioned as suitable solvents.

反応をさらに促進させ、副反応を抑制するために、補助
剤を加えることができる。補助剤としては、好適には、
酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸第
二銅などの酢酸金属塩が挙げられる。反応温度は、原料
化合物、溶媒の種類等によって異なるが、好適には０℃
から１５０℃である。Auxiliary agents can be added to further accelerate the reaction and suppress side reactions. As adjuvants, preferably:
Examples include metal acetates such as lithium acetate, sodium acetate, potassium acetate, and cupric acetate. The reaction temperature varies depending on the raw material compound, type of solvent, etc., but is preferably 0°C.
to 150°C.

（９）の工程 アセチルカルボン酸誘導体ω）を用いて、ジアゾメタン
と反応させ、あるいは、アルキルハライド、アリールア
ルキルハライド類と。Step (9) Using the acetylcarboxylic acid derivative ω), react it with diazomethane, or with an alkyl halide or arylalkyl halide.

脱ハロ、ゲン化水素剤存在下１反応させることにより、
エステル体〔ｊ〕に誘導することができる。By carrying out one reaction in the presence of a dehalogenation and hydrogenation agent,
It can be induced into an ester form [j].

カルボン酸をエステル基に導く方法としては、その他公
知方法として、各種の態様が知られているが、もちろん
それらの方法によっても本反応を達成することは可能で
ある。Various other methods are known as methods for introducing a carboxylic acid into an ester group, and it is of course possible to accomplish this reaction using these methods as well.

以上述べた如く、本発明方法は、有効な３−ビニルある
いは１−メチルビニル−アゼチジン−２−オン誘導体か
ら３−（ｌ−ヒドロキシエチル°）−アゼチジン−２−
誘導体あるいは、３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−アゼチジン−２−オン誘導体の製造法を提供す
るものである。As described above, the method of the present invention enables the production of 3-(l-hydroxyethyl°)-azetidin-2-one from effective 3-vinyl or 1-methylvinyl-azetidin-2-one derivatives.
The present invention provides a method for producing a derivative or a 3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-azetidin-2-one derivative.

次に実施例をあげ本発明を更に詳細に説明するが１本発
明はもちろんこれらによってなんら限定されるものでは
ない。Next, the present invention will be explained in more detail with reference to examples, but the present invention is of course not limited to these in any way.

〔実施例１〕 エチニル誘導体（１，０９）をテトラヒドロフラン（８
，８ｄ　）に溶解し、水（２，０ｄ　）と。[Example 1] Ethynyl derivative (1,09) was dissolved in tetrahydrofuran (8
,8d) and water (2,0d).

酢酸第二水銀（０，９９）を加え、８時間加熱還流した
。Ｉ　Ｎ　−ＮａＯＨ水（７，２ｔ／）を０℃で加え、
水素化ホウ素ナトリウム（ｏ、ｉ　ｙ　）をｌＮ−Ｎａ
ＯＨ水（１１ｎ！、）に溶解した液を滴下し、同温度で
５〜６分間攪拌後ａ６Ｎ−■ｅｚで中和し、エーテルを
加えてセライト濾過した。Mercury acetate (0.99) was added and the mixture was heated under reflux for 8 hours. Add I N -NaOH water (7.2 t/) at 0°C,
Sodium borohydride (o, i y ) is converted into 1N-Na
A solution dissolved in OH water (11 n!) was added dropwise, stirred for 5 to 6 minutes at the same temperature, neutralized with a6N-ez, added ether, and filtered through Celite.

エーテル抽出、飽和食塩水洗浄、芒硝乾燥溶媒留去、シ
リカゲルクロマトにより、１−（ジー■）−アニシルメ
チル）−ａ　−（１−ヒドロキシエチル）−４−カルボ
キシル−アセチレン−２−オン（０，８５１）を得た。Ether extraction, washing with saturated saline, drying with sodium sulfate, distillation of the solvent, and silica gel chromatography yielded 1-(di)-anisylmethyl)-a-(1-hydroxyethyl)-4-carboxyl-acetylen-2-one (0,851 ) was obtained.

ＩＲ”１Ｊ０１（Ｃｒｔ＋　’）　　：　８２５０．１
７５０．１７２３゜ａＸ １５１５、１８０５．１２５０゜ １１７７、１０８０．８８５ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）　：　ｉ、２２（ａＨ，ｄＪ＝
６Ｈｚ）、３．１８（ＩＨ，ｍ）、Ｌ７２（６Ｉ（、Ｓ
）、４．１０（ＬＨ，ｄＪ　＝２Ｈｚ）、５．７５（Ｉ
Ｈ，ｓ　）　ｐ＋ｐ、ｎｔ また。（３Ｓ、４Ｒ）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル
）−３−エチニル−４−カルボキシル−アセチジン−２
オンを用いて、同様の処理を行うことにより、（３ｓ、
４Ｒ）−１−（ジー■）−アニシルメチル）　−’８−
（（均一１−ヒドロキシエチル）−４−カルボキンル−
アセ”チジンー２−オノを得ることができた。ＩＲ，Ｎ
ＭＲは前述のものと全く同一のチャートを示した。IR"1J01(Crt+'): 8250.1
750.1723°aX 1515, 1805.1250°1177, 1080.885 NMRδ(CDCl2): i, 22(aH, dJ=
6Hz), 3.18(IH,m), L72(6I(,S
), 4.10 (LH, dJ = 2Hz), 5.75 (I
H, s ) p+p, nt again. (3S,4R)-1-(di-p-ayucylmethyl)-3-ethynyl-4-carboxyl-acetidine-2
By performing similar processing using on, (3s,
4R)-1-(di■)-anisylmethyl)-'8-
((homogeneous 1-hydroxyethyl)-4-carboquine-
Ace”tidine-2-ono was obtained.IR,N
MR showed exactly the same chart as described above.

施光度［α］、−＋２３゜ なお、原料（ａｓ、４Ｒ）−１−（ジー！）−アニシル
メチル）−３−エチニル−４−カルボキシル−アゼチジ
ン−２−オンは、以下の如き方法で得た。Light intensity [α], -+23°The raw material (as, 4R)-1-(Z!)-anisylmethyl)-3-ethynyl-4-carboxyl-azetidin-2-one was obtained by the following method. .

（ｄ、ｔ）−８−エチニル−４−カルボキシル−アゼ°
チジンー２−オン（１０，２４９）の塩化メチレン４５
ｔｎｌ溶液にジメチルホルムアミド−滴を加え、室慕で
オキザリルクロリド（４，２５９）の塩化メチレン（５
イ）溶液を２０分間で滴下した。同温度で−１，５時間
攪拌後、溶媒留去した。残渣の塩化メチルン溶液を水冷
下Ｌ−（→−メントール（４，５９ｆ／　）。(d,t)-8-ethynyl-4-carboxyl-aze°
Methylene chloride of thidine-2-one (10,249) 45
Add dimethylformamide droplets to the tnl solution, and mix oxalyl chloride (4,259) with methylene chloride (5
b) The solution was added dropwise over 20 minutes. After stirring at the same temperature for -1.5 hours, the solvent was distilled off. A solution of the residue in methyl chloride was added to L-(→-menthol (4,59 f/)) under water cooling.

４−ジー声チルアミノピリジン（１５８ｙ　）の塩化メ
チレン（８０ｍ）溶液に滴下し、２時間攪拌した。反応
溶液を２Ｎ−塩酸、飽和重曹水で洗浄し、水洗後、芒硝
乾燥し一溶媒を留去した。得られた残渣にメタノールを
加えて、加熱溶解後冷却することにより、化合物７の２
つの異性体の比が約１＝１のｔ−（→−メントールエス
テル体の結晶で得られた。The mixture was added dropwise to a solution of 4-dimethylaminopyridine (158y) in methylene chloride (80ml) and stirred for 2 hours. The reaction solution was washed with 2N hydrochloric acid and saturated aqueous sodium bicarbonate, and then with water, dried over sodium sulfate, and one solvent was distilled off. Compound 7-2 was obtained by adding methanol to the obtained residue, heating and dissolving it, and then cooling it.
A ratio of the two isomers was obtained in crystals of the t-(→-menthol ester) with a ratio of approximately 1=1.

７の２つの異性体の比が約１：１のｔ−（→−メントー
ルエステル体の結晶をメタノール（４００ｍ７りに加熱
溶解後、〜−５℃に冷却し、析出結晶を戸数することに
より、（３Ｓ。The crystals of the t-(→-menthol ester) in which the ratio of the two isomers of No. 7 is about 1:1 are dissolved by heating in methanol (400 m7), then cooled to ~-5°C, and the precipitated crystals are separated. (3S.

４Ｒ）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−エチニ
ル−４−１−（→−メンチルカルボキシルーアセチジン
−２−オンカ得うれた。4R)-1-(di-p-ayucylmethyl)-3-ethynyl-4-1-(→-menthylcarboxy-acetidin-2-one) was obtained.

メタノールで再結晶することにより一純品（比旋光度〔
６元２′Ｃ−＋２０．２’（Ｃ＝　０．２６、ＣＨＣＬ
３）　）を得た（融点＝１１４〜１１５℃）。By recrystallizing with methanol, a pure product (specific optical rotation
6 elements 2'C-+20.2' (C=0.26, CHCL
3) ) was obtained (melting point = 114-115°C).

マター上述のＬ−Ｃ＠−メントールエステル体の二つの
異性体は、高速液体クロマトグラフ　イー　（カラム：
　Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ　５Ｉ−６０，溶媒１・５％イ
ソプロパノ−ルーローヘキサン）によっても分離が可能
であった。The two isomers of the L-C@-menthol ester mentioned above were analyzed using high-performance liquid chromatography (column:
Separation was also possible using Lichrosorb 5I-60 (solvent 1.5% isopropanol-rohexane).

（８ｓ、４Ｒ）−１−（ジー■）−アニシルメチル）−
８−エチニル−４−ｔ−（→−メンチルカルボキシルー
アゼチジン−２−オンも参考例で述べた方法と同様にし
て、エステル基を加水分解し、　（３ｓ、４Ｒ）−１−
（シーｐ−アユシルメチル）−３−エチニル−４−カル
ホキシル−アセチジン−２−オン８（比旋光度［（２］
　＝　＋　６Ｌ８°（Ｃ＝　０．１２　、　ＣＩＩＣｔ
ｓ　）　）を得た。(8s,4R)-1-(di■)-anisylmethyl)-
8-Ethynyl-4-t-(→-menthylcarboxyluazetidin-2-one was also hydrolyzed in the same manner as described in the reference example, and the ester group was hydrolyzed to form (3s,4R)-1-
(C-p-ayucylmethyl)-3-ethynyl-4-carboxyl-acetidin-2-one 8 (specific optical rotation [(2)
= + 6L8° (C = 0.12, CIICt
s)) was obtained.

〔実施例２〕 エチニル誘導体（ａ、ｓｏ　ｙ　）をテトラヒドロフラ
ン（ｉｏ７りに溶解し、水（４−）と酢酸第二水銀（８
，２９）を加え、室温で１時間攪拌後、　Ｉ　Ｎ−Ｎａ
ＯＨ水（９−）を０℃で加え水素化ホウ素ナトリウム（
０，４１）をＩＮ−ＮａＯＨ水（２−）に溶解した液を
滴下し、同温度で５〜６分間攪拌後、希塩酸で中和し。[Example 2] Ethynyl derivative (a, soy) was dissolved in tetrahydrofuran (io7), water (4-) and mercuric acetate (8-
, 29) and stirred at room temperature for 1 hour.
Add OH water (9-) at 0°C and add sodium borohydride (
A solution obtained by dissolving 0,41) in IN-NaOH water (2-) was added dropwise, and after stirring at the same temperature for 5 to 6 minutes, the mixture was neutralized with dilute hydrochloric acid.

エーテルを加え、セライト濾過した。エーテル抽出１重
ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルク
ロマトにより、１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−
（１−ヒドロキシエチル）−４−アセトキシ−アセチジ
ン−２−オン（２，９９１）を得た。Ether was added and the mixture was filtered through Celite. 1-(di-p-ayucylmethyl)-8- was extracted with ether, washed with water, washed with water, dried with mirabilite, distilled off the solvent, and chromatographed on silica gel.
(1-Hydroxyethyl)-4-acetoxy-acetidin-2-one (2,991) was obtained.

ＩＲ雫２ｆ３（♂’）　：　１７５２．１６０８，１８
５７，１８０２゜１２４２、１１７４．１０２８．９５
８ＮＭＲδ（ＣＤＣｚａ）　　：　１．２５（８Ｈ，ｄ
、　、Ｌ＝７）、　１．９０（”ｌ　Ｓ）＋　８．０７
　（ＩＥ＊　ｂｒｒ　ｄ＊Ｊ＝６．５）、　Ｌ７８（６
Ｂ、　ｓ）。IR drop 2f3(♂'): 1752.1608,18
57,1802°1242,1174.1028.95
8NMRδ (CDCza): 1.25 (8H, d
, ,L=7), 1.90("l S)+8.07
(IE*brr d*J=6.5), L78(6
B, s).

ｓ、５ａ（ｉｎ、　ｓ）、　５．５ｓ（ｔｎ。s, 5a (in, s), 5.5s (tn.

ｂｒ、　ｓ） 以下の化合物は、実施例１および２に示したと同様の方
法により得ることができる。br, s) The following compounds can be obtained by a method similar to that shown in Examples 1 and 2.

〔参考例１〕 ジーＰ−アニシルメチルアミン（ｔｏｇ）とｎ−ブチル
グリオキシレート（７，８ｇ）からトルエン共沸脱水に
よりシラｊ塩基を作りそのトルエン溶液（約６００ｔｄ
）に、トリエチルアミン（６，２９）を加え、塩化クロ
トノイル（５，１’ｌ　）をトルエン（２５ｄ、）に溶
解した液を７０℃で約１時間かけて滴下し、そのまま２
時間攪拌した。冷却後、水洗、２Ｎ−塩酸洗い１重ソウ
水洗い、水洗、芒硝乾燥。[Reference Example 1] Shilaj base was prepared from di-P-anisylmethylamine (TOG) and n-butylglyoxylate (7.8 g) by toluene azeotropic dehydration, and its toluene solution (approximately 600 td
) was added with triethylamine (6,29), and a solution of crotonoyl chloride (5,1'l) dissolved in toluene (25d, ) was added dropwise at 70°C over about 1 hour, and the mixture was left as it was for 2 hours.
Stir for hours. After cooling, wash with water, wash with 2N hydrochloric acid, wash with 1 layer of water, wash with water, and dry with Glauber's salt.

濃縮後、シリカゲルクロマトにより１−（ジ−ｐ−アユ
シルメチル）−８−エチニル−４−ｎ−ブチルカルボキ
シル−アゼチジン−２−オンを得た。After concentration, 1-(di-p-ayucylmethyl)-8-ethynyl-4-n-butylcarboxyl-azetidin-2-one was obtained by silica gel chromatography.

■几コｃｘＬ８（ｍ−１）　：　１７５８．１６ｆ５．
１２５２．１１８０゜１０８０．９８０，８２５ ＮＭＲδ（ＣＤＯｚｇ）　　：　ｏ、５７（ａＨ，ｂｒ
、　ｔ、　Ｊ＝＝（ｉ）−１，０〜ｏ、７（ａＨ，ｍ）
、ｔ、７ｇ（６ＩξＳ　）、　５　、１〜５．８　（８
Ｈ，ｍ）。■Rinko cxL8 (m-1): 1758.16f5.
1252.1180゜1080.980,825 NMRδ (CDOzg): o, 57 (aH, br
, t, J==(i)-1,0~o,7(aH,m)
,t,7g(6IξS),5,1~5.8(8
H, m).

５．７７（ＩＨ，５） １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−メチルビ
ニル）−４−ｎ−ブチルカルボキシル−アゼチジン−２
−オンモ塩化クロトノイルの代わりに、β−メチル塩化
クロトノイルを用いることにより、同様に得ることがで
きる。5.77 (IH, 5) 1-(di-p-ayucylmethyl)-8-(1-methylvinyl)-4-n-butylcarboxyl-azetidine-2
-It can be similarly obtained by using β-methyl crotonoyl chloride instead of ommocrotonoyl chloride.

ＩＲ二ＦＸＬ（傭−’）　：　１７５５．１５１５．１
４６５．１８００゜１２４０、１１０８．１０２５．　
８２０ＮＭＲδ（ＣＤｃｔａ）　：　０．８８（８Ｈ，
ｔＪ＝６Ｈｚ）、　１．７２（３Ｈ，ｂｒｏｄ−ｓ）、
８．７８（６Ｂ、　８）、　’４．００（２Ｂ、　ｑＪ
　＝６Ｈｚ）、５．０５（２Ｈ，ｍ、）、　５　、７８
（ＩＩＥＴ、　ｓ　）−Ｐ−Ｐｏｍ−〔参考例２〕 ｎ−ブチルエステル誘導体（０，５ｙ　）をｌＮ−Ｎａ
ＯＨ水溶液（１，２ｄ　）−テトラヒドロフラン（１５
−）−メタノール（１５ｔｄ）に溶かし、２時間室温で
攪拌した。２Ｎ−塩酸（０，７ｍ７りを加え、約１７４
に濃縮後水を加えエーテル抽出し、アルカリ水で再抽出
後、水層を再抽出した。水層を塩酸酸性にもとし一エー
テル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により１−（ジ−
ｐ−アユシルメチル）−３−エチニル−４−カルボキシ
ル−アゼデジシー２−オンを得た。IR2FXL (rent-'): 1755.1515.1
465.1800°1240, 1108.1025.
820NMRδ (CDcta): 0.88 (8H,
tJ=6Hz), 1.72 (3H, brod-s),
8.78 (6B, 8), '4.00 (2B, qJ
=6Hz), 5.05(2H,m,), 5,78
(IIET, s)-P-Pom- [Reference Example 2] The n-butyl ester derivative (0,5y) was
OH aqueous solution (1,2d)-tetrahydrofuran (15
-)-Methanol (15td) and stirred at room temperature for 2 hours. Add 2N-hydrochloric acid (0.7ml, approx. 174ml)
After concentrating, water was added and extracted with ether. After re-extracting with alkaline water, the aqueous layer was re-extracted. The aqueous layer was acidified with hydrochloric acid, extracted with ether, washed with water, dried with sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
p-Ayucylmethyl)-3-ethynyl-4-carboxyl-azedicy-2-one was obtained.

ＩＲ：’Ｒ”（ｃｒｎ’）　：　１７５８．１６１２．
１２９７．１２４５゜１１７０．１１０９，１０２７．
　８２８ＮＭＲδ（ＯＤｃｚａ　）　：　８　、ｇｏ（
６ｎ、　８　）、　５．１〜５．９（８Ｈ，ｎｌ）。IR: 'R'(crn'): 1758.1612.
1297.1245°1170.1109,1027.
828NMRδ(ODcza): 8, go(
6n, 8), 5.1-5.9 (8H, nl).

５．８８（ｌＥ、ｓ）、　８．６４（Ｉｎ、　５）１−
（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−メチルビニル
）−４−カルボキシル−アゼチジン−２−オンも対応す
るｎ−ブチルエステル誘導体より同様にして得ることが
できた。5.88 (lE, s), 8.64 (In, 5) 1-
(Di-p-ayucylmethyl)-8-(1-methylvinyl)-4-carboxyl-azetidin-2-one could also be obtained in the same manner from the corresponding n-butyl ester derivative.

ＩＲ：”、’、”　（１ｆｆ−１）　：　１７４５．１
？１５．１５１０．１４６０．１８７５１２４０、１１
７５．１０８０．８９６．７２５ＮＭＲδ（（ＪＨ）ｂ
ｌｇ）　：　１．７７（８Ｈ，ｂｒｏａｔＪ　ｓ　）、
　Ｌ７５（６Ｈ。IR:",'," (1ff-1): 1745.1
? 15.1510.1460.18751240, 11
75.1080.896.725NMRδ((JH)b
lg): 1.77 (8H, broatJs),
L75 (6H.

Ｓ）、　５．００（２Ｈ，ｔｎ）、　５．５ｏ（１０゜
Ｓ）、８．６７（１０，ｂｒ、す、　、１１．１＋、　
Ｉｌｌ。S), 5.00 (2H, tn), 5.5o (10°S), 8.67 (10,br, S, , 11.1+,
Ill.

〔参考例８〕 ａ） １−（シーＰ−アニシルメチル）−８−エチニル−４−
カルボキシル−アゼチジン−−オン（１（１’）をジメ
チルホルムアミド（　５　０ｒｎｌ）に溶解し、トリエ
チルアミン（８．８０ｇ）■」−メトキシベンジルクロ
ライド（　５．１２ｇ）を加えた。７０℃，２０時間攪
拌後，酢エチ希釈後，水洗．２Ｎー塩酸，炭酸水素ナト
リウム水溶液で順次洗浄し，芒硝乾燥，溶媒留去後シリ
カゲルカラムクロマトにより１−（ジ−ｐ−アユシルメ
チル）−３−エチニル−４　−　ｐ−メトキシベシジル
カルボキシルーアゼチジ−２−オンを得た。[Reference Example 8] a) 1-(C-P-anisylmethyl)-8-ethynyl-4-
Carboxyl-azetidin-one (1(1')) was dissolved in dimethylformamide (50rnl), and triethylamine (8.80g) and methoxybenzyl chloride (5.12g) were added. Stirred at 70°C for 20 hours. After that, diluted with ethyl acetate, washed with water, sequentially washed with 2N hydrochloric acid and aqueous sodium bicarbonate solution, dried with sodium sulfate, and after distilling off the solvent, 1-(di-p-ayucylmethyl)-3-ethynyl-4-p was purified by silica gel column chromatography. -Methoxybesidylcarboxylazetid-2-one was obtained.

ａｘ １１７０、１０２７．　８２２，　７５ＯＮＭＲ　δ（
ＣＤｃｔａ）：８．７２（８Ｈ，ｓ）、８．７５（６Ｈ
，ｓ）、４、８８（２Ｈ．　Ｓ）、　５．１〜６．Ｑ（
ｇｆｌ，　■）、５、７３（ＩＩ（、　ｓ）、　ｐ．ｐ
，ｍ。ax 1170, 1027. 822, 75ONMR δ(
CDcta): 8.72 (8H, s), 8.75 (6H
, s), 4, 88 (2H.S), 5.1-6. Q(
gfl, ■), 5, 73 (II(, s), pp.
, m.

〔参考例４〕 １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−エチニル−４−
ｐ−メトキシベンクルカルボキシル−アセチジン−２−
オン（　０．２４　９　）のアセトニトリル−水（９：
１）溶液（５ｔＲ１．）ニ硝酸第二セリウムアンモニウ
ム（　０．６２　９）を１時間で加える。８０分間攪拌
後、酢酸エチルで希釈後、炭酸水素ナトリウム水．１０
％亜硫酸ナトリウム水で順次洗浄し、芒硝乾燥，゛溶媒
留去，シリカゲルカラムクロマトにより，８−エチニル
−４−ｐ−メトキシベンジルカルボキシル−アゼチジン
− 得た。[Reference Example 4] 1-(di-p-ayucylmethyl)-8-ethynyl-4-
p-methoxybenclcarboxyl-acetidine-2-
(0.249) of acetonitrile-water (9:
1) Add solution (5tR1.) ceric ammonium dinitrate (0.629) in 1 hour. After stirring for 80 minutes, diluted with ethyl acetate, and diluted with aqueous sodium hydrogen carbonate. 10
8-ethynyl-4-p-methoxybenzylcarboxyl-azetidine was obtained by sequentially washing with % sodium sulfite water, drying with sodium sulfate, evaporation of the solvent, and silica gel column chromatography.

ＩＲ、’；、’ｕｊｚ’　（ｃｒｎ−’）　：　８２１
０．１７５５．１７８０．１５１’Ｌ１２５０，１２１
２．１１？５，１１１５゜１０８０、　９１８．　８１
５ ＮＭＲδ（ＣＤＣｚａ）　：　８．７７（８Ｈ，ｓ）、
　８．９８（ｉｎ、　ｄ。IR,';,'ujz'(crn-'): 821
0.1755.1780.151'L1250,121
2.11?5,1115°1080, 918. 81
5 NMRδ (CDCza): 8.77 (8H, s),
8.98 (in, d.

３Ｈｚ　）、　５　、　ｔｏ（２ｆ（、ｓ　）−５，０
〜６．８（８Ｈ，ｍ）、６．８０（２Ｈ，ｄＪ＝ｇＨｚ
　）、　７．２２　（２Ｂ、　ｄ　Ｊ　＝９Ｈ２）ｐ−
ｐ、　ｍ・ 〔参考例５〕 １ カルボン酸誘導体（１，５ｇ）をジメチルホルムアミド
（７，５ｍ）に溶解後、酢酸カリ（ｏ、ｓ　ｙ　）を加
え、室温攪拌下、四酢酸鉛（２，１７９）を数回に分け
て加え、１時間室温で攪拌した。水を加え、酢酸エチル
抽出。3Hz), 5, to(2f(,s)−5,0
~6.8 (8H, m), 6.80 (2H, dJ=gHz
), 7.22 (2B, d J =9H2)p-
p, m・ [Reference Example 5] 1 After dissolving the carboxylic acid derivative (1.5 g) in dimethylformamide (7.5 m), potassium acetate (o, sy) was added, and lead tetraacetate (2 , 179) was added in several portions, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Add water and extract with ethyl acetate.

マドによＩＩ）、１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８
−エチニル−４−アセトキシ−アゼデジシー２−オン（
１，，１７ｆ）を得た。Madyo II), 1-(di-p-ayucylmethyl)-8
-ethynyl-4-acetoxy-azedicy-2-one (
1,,17f) were obtained.

■ＲＣＨＣＬ８（♂１）　：　１７６０．１６０８．１
２９８．１２４０゜ａｘ １１７４．１０２４．９７４．９２８ ＮＭＲδ（ＣＤＣ７ｓ＋）　：　１．９０（８Ｈ，ｓ）
Ｌ　Ｃ７９（６）１．　ｓ）。■RCHCL8(♂1): 1760.1608.1
298.1240°ax 1174.1024.974.928 NMRδ (CDC7s+): 1.90 (8H, s)
L C79 (6) 1. s).

５．７４（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、５．９１（１Ｂ、　５）
１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−メチルビ
ニル）−４−アセトキシ−アゼチジン−２−オンも対応
するカルボン酸誘導体より同様にして得ることができた
。5.74 (IH, br, s), 5.91 (1B, 5)
1-(di-p-ayucylmethyl)-8-(1-methylvinyl)-4-acetoxy-azetidin-2-one could also be obtained in the same manner from the corresponding carboxylic acid derivative.

ｎｅａｔ　　　−１・ ＩＲ（ｃｌｎ）　、　１７？０．１７５０．１５１０．
１４６０゜ＴｌａＸ １ｇ７０．１８０５．１０Ｂ５．８２５．７５８ＮＭＲ
δ（ＣＤＣｚａ）　：　１．７８（８Ｈ，ｂｒ　ｓ　）
、　１．９０（８１１，ｓ）ａ、５ｏ（ａ■、　ｓ）、
　４．９７（２Ｅ１．ｂｒｓ）。neat -1・IR(cln), 17?0.1750.1510.
1460°TlaX 1g70.1805.10B5.825.758NMR
δ (CDCza): 1.78 (8H, br s )
, 1.90 (811, s) a, 5o (a ■, s),
4.97 (2E1.brs).

５．８８（ＩＢ、　ｄＪ＝ｔ２Ｈｚ）、　５．９０（Ｉ
Ｈ・ｓ）、ｐ−ｐ−ｍ・ 〔参考例６〕 ■−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−エチニル−４−
カルボキシル−アゼチジン−２−オン（５ｇ）の塩化メ
チレン溶液（３６Ｔｎ！、）に、ジメチルホルムアミド
（０，６ｄ　）を加え、オキサリルクロリド（２，０８
９）の塩化メチレン（４ｍ１）溶液を、室温で滴下、４
５分攪拌後、溶媒留去することにより、酸クロリド誘導
体を得た。5.88 (IB, dJ=t2Hz), 5.90 (I
H・s), p-p-m・ [Reference Example 6] ■-(di-p-ayucylmethyl)-3-ethynyl-4-
Dimethylformamide (0,6d) was added to a methylene chloride solution (36Tn!) of carboxyl-azetidin-2-one (5g), and oxalyl chloride (2,08
A solution of 9) in methylene chloride (4 ml) was added dropwise at room temperature.
After stirring for 5 minutes, the solvent was distilled off to obtain an acid chloride derivative.

ジアゾメタン−エーテル溶液にトリエチルアミン（１，
８７１）を加えて水冷下、酸クロリド（５，８９）のエ
ーテル溶液（５０ｍ）を滴下し、３０分攪拌後、２Ｎ−
塩酸、水洗後芒硝乾燥、溶媒留去することにより、ジア
ゾ誘導体を得た。Triethylamine (1,
871), and then an ether solution (50ml) of acid chloride (5,89) was added dropwise under water cooling, and after stirring for 30 minutes, 2N-
After washing with hydrochloric acid and water, drying with sodium sulfate and distilling off the solvent, a diazo derivative was obtained.

ジアゾ誘導体（０，７０ｇ）の塩化メチレン溶液（８０
０ｒｎｔ）に水１ｍＡを加えて、２時間高圧水銀照射後
、濃縮、エーテル希釈後、ＩＮ−水酸化ナトリウムで抽
出、２Ｎ−塩酸で中和後、酢エチ抽出、芒硝乾燥、溶媒
留去し。Diazo derivative (0.70 g) in methylene chloride solution (80 g)
0rnt) was added with 1 mA of water, irradiated with high pressure mercury for 2 hours, concentrated, diluted with ether, extracted with IN-sodium hydroxide, neutralized with 2N-hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, dried with sodium sulfate, and the solvent was distilled off.

１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−エチニル−４−
カルボキシルメチルーアセチジシー２−オンを得た。1-(di-p-ayucylmethyl)-3-ethynyl-4-
Carboxylmethyl-acetidici-2-one was obtained.

ｎｅａｔ　　−１・ ＩＲ（ｃｌｎ）　　、〜８０（１０，１７５０，１？１
０．１５１０゜１ＭＬＸ １８９５、１１８０．１１１２．１０８０゜９２５、８
２０．７５８ ＮＭＲδ（ＣＤＣ６ｇ）　：　２．８５（２Ｈ，ｄＪ＝
６．５Ｈｚ）、　８．７１（ｅｆＩ、　Ｓ）、　５．０
〜６．３（ＢＨ，ｔｎ）、５．８０（ＩＨ，ｓ）、　６
．７５（２Ｈ，ｄＪ＝ｇＨす。neat -1・IR(cln), ~80(10,1750,1?1
0.1510゜1MLX 1895, 1180.1112.1080゜925, 8
20.758 NMRδ (CDC6g): 2.85 (2H, dJ=
6.5Hz), 8.71 (efI, S), 5.0
~6.3 (BH, tn), 5.80 (IH, s), 6
．． 75 (2H, dJ=gH.

７．０７（２Ｈ，、ｄＪ＝９Ｈｚ）、　ｐ、ｐ、ｍ。7.07 (2H,, dJ=9Hz), p, p, m.

１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−メチルビ
ニル）−４−カルボキシルメチル−アゼチジン−２−オ
ンも対応するカルボン酸鵬導体より同様にして得た。1-(di-p-ayucylmethyl)-8-(1-methylvinyl)-4-carboxylmethyl-azetidin-2-one was also obtained in the same manner from the corresponding carboxylic acid conductor.

ＩＲ””””　（ｍ　’）　：　１７２５．１６８２．
１５０５．１２４５゜ｎｔａｘ １１７０．１０２２．　８１８ ＮＭＲδ（ＣＤＣｔｓ）　：　１．７０（８Ｈ，ｂｒｓ
）％２．４８（２Ｈ。IR”””” (m'): 1725.1682.
1505.1245゜ntax 1170.1022. 818 NMRδ (CDCts): 1.70 (8H, brs
)%2.48(2H.

ｄＪ＝６Ｈｚ）、Ｌ７８（６Ｈ，ｌｉ＋）。dJ=6Hz), L78 (6H, li+).

４．８９（２Ｈ，ｍ）、　５．８５（ＩＨ，Ｓ）、ｐ−
Ｐ・璽ｎ・ 〔参考例７〕 １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−エチニル−４−
ぷ−ブチルカルボキシル−アセチジン−２−オン（１，
４７ｆｌ　）のテトラヒドロフラン（２２ｍ／り溶液に
沃化リチウム（０，９１ｆｌ　）と水素化ホウ素ナトリ
ウム（０，２６９）を加えて、２時間還流後濃縮し。4.89 (2H, m), 5.85 (IH, S), p-
P・璽n・ [Reference Example 7] 1-(di-p-ayucylmethyl)-3-ethynyl-4-
p-butylcarboxyl-acetidin-2-one (1,
Lithium iodide (0.91 fl) and sodium borohydride (0.269 fl) were added to a solution of 47 fl) in tetrahydrofuran (22 m/liter), refluxed for 2 hours, and then concentrated.

酢酸エチルで希釈後、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去するこ
とにより、１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−エチ
ニル−４−ヒドロキシメチル−アゼチジン−２−オンを
得ｔこ。After diluting with ethyl acetate, washing with water, drying with sodium sulfate, and distilling off the solvent, 1-(di-p-ayucylmethyl)-3-ethynyl-4-hydroxymethyl-azetidin-2-one was obtained.

ＩＲＣＨＣ”（６ｎ−’　）　：　８５５０．１７４０
．１６０７．１５０５゜ａｘ １２４５．１１７５．１１０８ ＯＮ’Ｒδ（ＣＤＣｉｔａ）　：　〜８．４８（４Ｂ、
　）、　８．７８（６Ｈ，Ｓ）。IRCHC"(6n-'): 8550.1740
．． 1607.1505°ax 1245.1175.1108 ON'Rδ (CDCita): ~8.48 (4B,
), 8.78 (6H,S).

５．０〜６．２（８Ｈ，１１１）、　５．９２（Ｉｌｌ
。5.0-6.2 (8H, 111), 5.92 (Ill
.

ｓ）−ｐ−ｐ−ｍ・ 以　　上 手続補正書（自発） 昭和５７年　７月２Ｆ日 特許庁長官若杉和夫殿 １、事件の表示 昭和５６年　特許願第　／？ｊ４Ｉ７θ　号２、発明の
名称 、ｊ−ラクタム銹導体の製造法 ３、補正をする者 事件との関係　　咎許出願人 住　所　　大阪市東区北浜５丁目ｔｎ地ｊ、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 明細書において下記の箇＾を下記のとお夛訂正する・ 以上 手続補正書く自発） １．事件の表示 昭和５６年特許順第１９５４７０号 ２、発明の名称 β−ラクタム誘導体の製造法 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 大阪市東区北浜５丁目１５番地 −＜　２０９　）　　住友化学工業株式会社代表者　　
　土　方　　武 ４、代理人 大阪市東区北浜５丁目１５番地 ５、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第１２頁第８行にｒｅｒｔｔｌｒｏＪとあ
るのをｒｅｒｙｔｈｒｏＪとする・ （２）同書第１３頁第１０行に「誘導体（■）」とある
のを「誘導体」とする。s) - p-p-m. Written amendment to the above procedure (voluntary) July 2F, 1980 Mr. Kazuo Wakasugi, Commissioner of the Japan Patent Office 1, Indication of the case 1981 Patent application No. /? j4I7θ No. 2, Title of the invention, Process for manufacturing j-lactam rust conductor 3, Relationship with the case of the person making the amendment Address of applicant for permission: 5-chome, Kitahama, Higashi-ku, Osaka City, tn, "Invention" in the specification to be amended In Column 6 of ``Detailed Explanation of the Amendment,'' the following paragraphs in the statement of contents of the amendment shall be amended as follows. (The above procedural amendments were voluntarily written) 1. Display of the case 1982 Patent Order No. 195470 2, Name of the invention Process for producing β-lactam derivatives 3, Person making the amendment Relationship to the case Patent applicant 5-15 Kitahama, Higashi-ku, Osaka - < 209) Sumitomo Chemical Representative of Kogyo Co., Ltd.
Takeshi Hijikata 4, Agent, 5-15-5 Kitahama, Higashi-ku, Osaka, Column 6 of "Detailed Description of the Invention" of the specification to be amended, Contents of the amendment (1) RerttlroJ on page 12, line 8 of the specification. (2) In the same book, page 13, line 10, the phrase "derivative (■)" is referred to as "derivative."

（３）同書第１８頁第１行の反応式において、右端の構
造式にｒ　（ｈ）Ｊとあるのをｒ　（ｋ）Ｊとする。(3) In the reaction formula on page 18, line 1 of the same book, r (h)J in the rightmost structural formula is replaced by r (k)J.

（４）同書同頁下より第３行に「酸クロリド体（ｅ）」
とあるのを「酸クロリド体（１）」とする。(4) “Acid chloride (e)” in the third line from the bottom of the same page of the same book.
This is called the "acid chloride compound (1)."

（５）同書第１９頁第１２行に「酸クロリド誘導体（ｅ
）」とあるのを「酸クロリド誘導体（＋）」とする。(5) In the same book, page 19, line 12, “Acid chloride derivatives (e
)” is referred to as “acid chloride derivative (+).”

（６）同書第２０頁第４行に「ジアゾ体（ｆ）」とある
のを「ジアゾ体（ｋ）」とする。(6) In the same book, page 20, line 4, "diazo compound (f)" is replaced with "diazo compound (k)."

（７）同書第２１頁第１０行に「アセチルカルボン酸夙
導体」とあるのを「β−ラクタム誘導体」とする。(7) In the same book, page 21, line 10, "acetyl carboxylic acid conductor" is replaced with "β-lactam derivative."

（８）同書第２９頁の実施例８において、「原料化合物
」の項にｒ−Ｃｏ、ＰＭＢＪとあるのをｒ−ＣＨＬＣｏ
、ＰＭＢＪとする。(8) In Example 8 on page 29 of the same book, r-Co and PMBJ are replaced with r-CHLCo in the “raw material compounds” section.
, PMBJ.

以上that's all

Claims (1)

【特許請求の範囲】 （１）８−ビニルアゼチジン−２−オン類又は３−（１
−メチルビニル）アゼデジシー２−オン類をオキシマー
キュレーション反応 （ｏｘｙｍｅｒｃｕｒａｔｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　
）に付し、ツいで還元的に脱マーキュレーンヨン反応（
ｄｅｎｌｅｒ　−ｃｕｒａｔｉｏｎ　）をすることを特
徴とする３−（１−ヒドロキシエチル）−アゼデジシー
２−オン類、及０：８−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−アセチジン−２−オン類の製造法。 （２）３−ビニルアセチシノー２−オン類をオキシマー
キュレーション反応に付し、ついで還元的に脱マーキュ
レーション反応をすることを特徴とする特許請求の範囲
第１項記載の３−（ｌ−ヒドロキシエチル）−アセデジ
シー２−オン類の製造法。 （８）８−（１−メチルヒ゛二Ｊし）−アセチジン−２
−オン類をオキシマーキュレーション反応に付し、つい
還元的に脱マーキュレーション反応をすることを特徴と
する特許請求の範囲第１項記載の８−（ｔ−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）−アゼチジン−２−オン類の製造
法。[Claims] (1) 8-vinylazetidin-2-ones or 3-(1
-Methylvinyl) azedicy-2-ones in an oxymerculation reaction.
) and then reductively demercuryon reaction (
denler-curation) and 0:8-(1-hydroxy-1-methylethyl)-acetidin-2-ones. Law. (2) The 3-(l -Hydroxyethyl)-acedicy-2-one production method. (8) 8-(1-Methyl-2J)-acetidine-2
8-(t-Hydroxy-1-methylethyl)-azetidine according to claim 1, characterized in that the -one is subjected to an oxymerculation reaction and then subjected to a reductive demerculation reaction. -Production method of 2-ones.