JPH11508599A - 複素環式カルボキシアミド誘導体及び治療剤としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： ［式中、Ａはメチレン又はＯを表わし、Ｂはメチレン又はＯを表わし、ｇは０、１、２、３又は４であり、Ｒ₁は任意の置換基であり、Ｕは１又は数個のアルキルによって置換されていてよいアルキレン鎖であり、Ｑは窒素原子を含有する二価の基を表わし、かつＴはＣＯ．ＨＥＴを表わす］の化合物及び製薬学的に認容性のその塩は、中枢神経系障害、例えば鬱病、不安、精神病（例えば、***病）、晩発性運動障害、パーキンソン病、肥満症、高血圧症、ツーレット症候群、性機能障害、薬剤耽溺、薬剤濫用、認識障害、アルツハイマー病、老人性痴呆、強迫反応行為、恐慌発作、社会的恐怖症、摂取障害及び食欲不振、心臓血管性及び脳血管性障害、非−インシュリン依存性糖尿病、過血糖症、便秘、不整脈、神経内分泌系の障害、ストレス、前立腺肥大及び痙攣性の治療において有効性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 複素環式カルボキシアミド誘導体 及び治療剤としてのその使用 本発明は、５−ＨＴ_1A及び／又はα₁及び／又はα₂及び／又はＤ₂受容体に対 する親和性を有する新規のヘテロアリールカルボキシアミド化合物、その製法、 それを含有する製薬学的組成物及び中枢神経系障害、例えば、鬱病、不安、精神 病（例えば、***病）、晩発性運動障害、パーキンソン病、肥満症、高血圧症、 ツーレット症候群、性機能障害、薬剤耽溺、薬剤濫用、認識障害、アルツハイマ ー病、老人性痴呆、強迫反応行為、恐慌発作、社会的恐怖症、摂取障害及び食欲 不良、心臓血管性及び脳血管性障害、非インシュリン依存性糖尿病、過血糖症、 便秘、不整脈、神経内分泌系の障害、前立腺肥大及び痙攣性の治療におけるその 使用に関する。 本発明により、製薬学的に認容性のその塩を包含する、式Ｉ： ［式中、 Ａは、メチレン又はＯを表わし、 Ｂは、メチレン又はＯを表わし、 ｇは、０、１、２、３又は４を表わし、 Ｒ₁は、ａ）ハロゲン、ｂ）１又は数個のハロゲンによって置換されていてよい １〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）１又は数個のハロゲンによって置 換されていてよい１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）１又は数個の ハロゲンによって置換されていてよい１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ 基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）ヒ ドロキシメチル、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基 、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）各々１〜３個 の炭素原子を有する１又は２個のアルキル基によって各々Ｎ−置換されていてよ いカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）各々１〜３個の炭素原子を有 する１又は２個のアルキル基によって各々Ｎ−置換されていてよいスルファモイ ル又はスルファモイルメチル基、ｍ）１又は数個のハロゲンによって置換されて いてよい１〜３個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ基、ｎ）フリル 基、ｏ）各々１〜３個の炭素原子を有する１又は２個のアルキル基によって置換 されていてよいアミノ基を表わすか、又は２個の隣接Ｒ₁基がそれらが結合する 炭素原子と一緒になって縮合されたベンズ環を形成し、ｇが２、３又は４である 場合には、Ｒ₁によって表 わされる置換基は同一又は異なり、 Ｒ₂は、Ｈ、１又は数個のハロゲンによって置換されていてよい１〜３個の炭素 原子を有するアルキル基、又は１又は数個のハロゲンによって置換されていてよ い１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、Ｒ₃及びＲ₄は、同一又は異 なっていて、Ｈ又は１又は数個のハロゲンによって置換されていてよい１〜３個 の炭素原子を有するアルキル基であり、 Ｕは、各々１〜３個の炭素原子を有する１又は数個のアルキル基によって置換さ れていてよい１〜３個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、 Ｑは、式ＩＩａ、ＩＩｂ又はＩＩｃ： ｛式中、 Ｖは、単結合又は各々１〜３個の炭素原子を有する１又は数個のアルキル基によ って置換されていてよい１〜３個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、 Ｖ’は、各々１〜３個の炭素原子を有する１又は数個 のアルキル基によって置換されていてよい２〜６個の炭素原子を有するアルキレ ン鎖であり、 Ｘは、０〜２個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、かつ Ｘ’は、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖であるが、ここで、Ｘ及びＸ ’中の炭素原子の総数が３又は４であるという条件を有し、かつ Ｒ₅は、Ｈ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である｝の二価の基を表 わし、かつ Ｔは、基 ＣＯ．ＨＥＴ（ここで ＨＥＴは、２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−又は５−ピリミジニル、２ −又は３−チエニル、２−又は３−フリル、２−、３−又は７−ベンゾ［ｂ］フ ラニル、２、３−ジヒドロ−７−ベンゾ「ｂ」フラニル、２，３又は７−ベンゾ ［ｂ］チエニル、２−、３−又は４−ピペリジル、３−、４−又は５−ピラゾリ ル、４−又は５−トリアゾリル、５−テトラゾリル、２−、３−、４−又は８− キノリニル、２−又は４−キナゾリニル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル 、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル又は２ −、４−又は５−チアゾリルであり、これらの各々は、ａ）ハロゲン、ｂ）１又 は数個のハロゲンによって置換されていてよい１〜３個の炭素原子を有するアル キル基、ｃ）１又は数個のハロゲンによって置換されていてよい１〜３個の炭素 原子を有するアルコキシ基、ｄ）１又は数個のハロゲンによって置換されていて よい１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３ 個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）ヒドロキシメチル、ｈ）シアノ、ｉ ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有す るアルコキシカルボニル基、ｋ）各々１〜３個の炭素原子を有する１又は２個の アルキル基によって各々Ｎ−置換されていてよいカルバモイル基又はカルバモイ ルメチル基、ｌ）各々１〜３個の炭素原子を有する１又は２個のアルキル基によ って各々Ｎ−置換されていてよいスルファモイル又はスルファモイルメチル基、 ｍ）各々１〜５個の炭素原子を有する１又は２個のアルキル基によって置換され ていてよいアミノ基、ｎ）１−ピロリル、又はｏ）１−ピロリジニル又はピペリ ジノ基から選択される１又は数個の置換基によって置換されてよい）を表わす］ の化合物が提供される。 有利な式Ｉの化合物中において、ＡはＯである。 有利な式Ｉの化合物中において、ＢはＯである。 もっと有利な式Ｉの化合物中において、Ａ及びＢは両方ともＯである。 有利な式Ｉの化合物中において、ｇは０、１又は２である。 式中ｇが１又は２である、有利な式Ｉの化合物中において、Ｒ₁は、ハロゲン （例えば、弗素、塩素又は 臭素）、１又は数個のハロゲンによって置換されていてよい１〜３個の炭素原子 を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、１又は数個の ハロゲンによって置換されていてよい１〜３個の炭素原子を有するアルカンスル ホニルオキシ基、又はヒドロキシ基を表わす。式中ｇが１又は２である、もっと 有利な式Ｉの化合物中において、Ｒ₁は、臭素、塩素、弗素、トリフルオロメチ ル、トリフルオロメタンスルホニルオキシメチル又はメトキシを表わす。 有利な式Ｉの化合物中において、Ｒ₂は、Ｈ又は１〜３個の炭素原子を有する アルキル基である。もっと有利な式Ｉの化合物中において、Ｒ₂はＨである。 有利な式Ｉの化合物中において、同一又は異なっているＲ₃及びＲ₄は、Ｈ又は メチルである。もっと有利な式Ｉの化合物中において、Ｒ₃及びＲ₄は両方ともＨ である。 有利な式Ｉの化合物中において、Ｕはメチレンである。 式中Ｑが式ＩＩａ又はＩＩｃの基である、有利な式Ｉの化合物中において、Ｖ はメチレン又はエチレンであり、かつＸ及びＸ’は両方ともエチレンである。 式中Ｑが式ＩＩｂの基である、有利な式Ｉの化合物中において、Ｖ’は２〜４ 個の炭素原子を有するアルキレン鎖である。 もっと有利な式Ｉの化合物中において、Ｑは式ＩＩ ａ又はＩＩｃの基であり、かつＶはメチレンである。 有利な式Ｉの化合物中において、Ｒ₅はＨ又はメチルである。もっと有利な式 Ｉの化合物中において、Ｒ₅はＨである。 有利な式Ｉの化合物中において、ＨＥＴは、メチル、メトキシ、トリフルオル メチル、ハロゲン、メチルチオ、１−ピロリルから選択される１又は数個の置換 基又は各々１〜３個の炭素原子を有する１又は２個のアルキル基によって置換さ れていてよいアミノ基によって各々置換されていてよい２，３−又は４−ピリジ ル、８−キノリニル、又は２−チエニルである。もっと有利な式Ｉの化合物中に おいて、ＨＥＴはアミノ基、メチル、メトキシ、１−ピロリル、トリフルオロメ チル、メチルチオ又は臭素によって各々置換されていてよい２−ピリジル、３− ピリジル、８−キノリニル又は２−チエニルである。最も有利な式Ｉの化合物中 において、ＨＥＴはアミノ基によって置換されていてよい２−ピリジル又は３− ピリジルである。 有利な式Ｉの化合物中において、Ａ及びＢは両方ともＯであり、ｇは０、１、 ２又は２であり、Ｒ₁はハロゲン（例えば、弗素、塩素又は臭素）、１又は数個 のハロゲンによって置換されていてよい１〜３個の炭素原子を有するアルキル基 、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、１又は数個のハロゲンによって置 換されていてよい１〜３個の炭素原子を有するアルキ ルスルホニルオキシ基、又はヒドロキシを表わし、Ｒ₂はＨ又は１〜３個の炭素 原子を有するアルキル基であり、Ｒ₃及びＲ₄は同一又は異なり、Ｈ又はメチルで あり、Ｕはメチレンであり、Ｑは式ＩＩａ又はＩＩｃの基であり、Ｖはメチレン であり、Ｒ₅はＨ又はメチルであり、Ｘ及びＸ’は両方ともエチレンであり、Ｈ ＥＴはメチル、メトキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、メチルチオ、１−ピ ロリルから選択される１又は数個の置換基又は１〜３個の炭素原子を各々有する １又は２個のアルキル基によって置換されていてよいアミノ基によって各々置換 されていてよい２−、３−又は４−ピリジル、８−キノリニル又は２−チエニル である。 ここで挙げた、３個又はそれ以上の原子の鎖を有するいかなる基も、その中の 鎖は直鎖又は分枝鎖であってよい基を表わすことが理解されるべきである。例え ば、アルキル基は、ｎ−プロピル及びイソプロピルを包含するプロピル、ｎ−ブ チル、ｓ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルを包含するブチルより成ってよい 。ここで使用される”ハロゲン”という用語は、弗素、塩素、臭素及び沃素を示 す。 式Ｉの化合物は、製薬学的に認容性の酸との塩として存在してよい。そのよう な塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マ レイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石 酸塩［例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩又はラセミ混合物を包含す るその混合物］、蓚酸塩、安息香酸塩及びアミノ酸、例えば、グルタミン酸との 塩を包含する。式Ｉの化合物及びその塩は、溶媒化物（例えば水和物）の形で存 在してよい。 式Ｉの化合物は、１又は数個のキラル中心を有し、異なる光学的活性形で存在 する。式Ｉの化合物が１個のキラル中心を有する場合には、この化合物は２つの エナンチオマー形で存在し、本発明は両方のエナンチオマー及びエナンチオマー の混合物を包含する。エナンチオマーは、当業者に公知の方法、例えば次の方法 により分割され得る；例えば、結晶化によって分割され得るジアステレオマー塩 の形成；例えば、結晶化、気−液又は液体クロマトグラフィーによって分割され 得るジアステレオマー誘導体又は錯体の形成；１個のエナンチオマーとエナンチ オマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的エステル化；又はキラル環境 で、例えば、キラル支持体、例えば、結合キラル配位子を有するシリカ上で又は キラル溶剤の存在での気−液又は液体クロマトグラフィー。所望のエナンチオマ ーを前記の分割方法の１つにより他の化学的本体に変える場合には、所望のエナ ンチオマー形を遊離させるために、その先の段階が必要であることが認められる べきである。選択的に、特異的エナンチオマーは光学的活性剤、基質、触媒又は 溶剤を用いる不斉合成によ って、又は１つのエナンチオマーを不斉転換による他のものへの変換によって合 成され得る。 式Ｉの化合物が１個よりも多いキラル中心を有する場合には、ジアステレオマ ー形で存在し得る。ジアステレオマー対は、当業者にに公知の方法、例えばクロ マトグラフィー又は結晶化によって分割され、各々の対の中の個々のエナンチオ マーは前記のようにして分割され得る。本発明は式Ｉの化合物の各ジアステレオ マー及びその混合物を包含する。 特定の式Ｉの化合物及びその塩は、１よりも多い結晶形で存在し得て、本発明 は各結晶形及びその混合物を包含する。特定の式Ｉの化合物及びその塩は、溶媒 化物、例えば、水和物の形で存在することもでき、本発明は各溶媒化物及びその 混合物を包含する。 特異的な式Ｉの化合物は次のものである： 個々のエナンチオマー、ラセミ体、又は他のエナンチオマー混合物の形での、 ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル メチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル メチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（８−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチル）−４−ピペリジ ル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４ −ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル メチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル ］メチル｝キノリン−８−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４ −ピペリジル］メチル｝−２−メチルピリジン−３−カルボキシアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４ −ピペリジル］メチル｝−ピリジン−２−カルボキシアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（８−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル メチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル メチル）−４−ピペリジル］メチル｝−６−メチルピリジン−３−カルボキシア ミド； ３−アミノ−Ｎ−｛［１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４ −ピペリジル］メチル｝−チオフェン−２−カルボキシアミド； ３−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル メチル）−４−ピペリジル］メチル｝−チオフェン−２−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４ −ピペリジル］メチル｝−２−メチルピリジン−３−カルボキシアミド； １−（２−アミノニコチノイル）−４−［Ｎ−（７−クロロ−１，４−ベンゾジ オキサン−２−イルメチル）アミノメチルピペリジン； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（８−トリフルオルメチル−１，４−ベンゾジオキサ ン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシア ミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル メチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４ −ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４ −ピペリジル］メチル｝キノリン−８−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４ −ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４ −ピペリジル］メチル｝−６−メチルピリジン−２−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４ −ピペリジル］メチル｝−２−メトキシピリジン−３−カルボキシアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（７，８−ジフルオロ−１，４−ベンゾジオキサン− ２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド ； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，４ −ベンゾジオキサン−２− イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； ４−［Ｎ−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノ メチル］−１−（２−ピリジルカルボニル）−ピペリジン； Ｎ−｛［１−（７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４ −ピペリジル］メチル｝−ピリジン−３−カルボキシアミド； ２−メチル−Ｎ−｛［１−（７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル メチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４ −ピペリジル］メチル｝−６−（１−ピロリル）ピリジン−３−カルボキシアミ ド； Ｎ−｛［１−（７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４ −ピペリジル］メチル｝−２−（メチルチオ）ピリジン−３−カルボキシアミド ； ５−ブロモ−Ｎ−｛［１−（７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル メチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４ −ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４ −ピペリジル］メチル｝−２−メチルピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４ −ピペリジル］メチル｝−６−（１−ピロリル）ピリジン−３−カルボキシアミ ド； Ｎ−｛［１−（７−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４ −ピペリジル］メチル｝−２−（メチルチオ）ピリジン−３−カルボキシアミド ； ５−ブロモ−Ｎ−｛［１−（７−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル メチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４ −ピペリジル］メチル｝−６−（１−ピロリル）ピリジン−３−カルボキシアミ ド； Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４ −ピペリジル］メチル｝−２−（メチルチオ）ピリジン−３−カルボキシアミド ； ５−ブロモ−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル メチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝−２−（メチルチオ）ピリジン−３−カルボキシアミ ド； Ｎ−｛［１−（８−トリフルオロメチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル メチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； ２−メチル−Ｎ−｛［１−（８−トリフルオロメチル−１，４−ベンゾジオキサ ン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシア ミド； ６−（１−ピロリル）−Ｎ−｛［１−（８−トリフルオロメチル−１，４−ベン ゾジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カ ルボキシアミド； ２−（メチルチオ）−Ｎ−｛［１−（８−トリフルオロメチル−１，４−ベンゾ ジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カル ボキシアミド； ５−ブロモ−Ｎ−｛［１−（８−トリフルオロメチル−１，４−ベンゾジオキサ ン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシア ミド； Ｎ−｛［１−（８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４ −ピペリジル］メチル｝−６−（１−ピロリル）ピリジン−３−カルボキシアミ ド； Ｎ−｛［１−（８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４ −ピペリジル］メチル｝−２−（メチルチオ）ピリジン−３−カルボキシアミド ； ５−ブロモ−Ｎ−｛［１−（８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル メチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； 及びその製薬学的に認容性の塩。 式Ｉの化合物の特異的エナンチオマー形は次のものを包含する： （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン− ２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド ； （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛［１−（８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン− ２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド ； （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛［１−（８−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン −２−イルメチル）−４− ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン− ２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド ； （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン −２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミ ド； （Ｓ）−Ｎ−｛［１−（８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ル）−４−ピペリジル］メチル｝−２−メチルピリジン−３−カルボキシアミド ； （Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミド； （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛［１−（８−メチル−１，４−ベンゾジオキサン− ２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド ； （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン− ２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝−６−メチルピリジン−３−カル ボキシアミド； （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛［１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； （Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン− ２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝チオフェン−２−カルボキシアミ ド； （Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ル）−４−ピペリジル］メチル｝−２−メチルピリジン−３−カルボキシアミド ； （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛［１−（８−トリフルオロメチル−１，４−ベンゾ ジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カル ボキシアミド； （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン− ２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド ； （Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； （Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ル）−４−ピペリジル］メチル｝キノリン−８−カルボキシアミド； （Ｓ）−Ｎ−｛［１−（８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； （Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ル）−４−ピペリジル］メチル｝−２−メトキシピリジン−３−カルボキシアミ ド； （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛［１−（７，８−ジフルオロ−１，４−ベンゾジオ キサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキ シアミド； （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛［１−（８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ −１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピ リジン−３−カルボキシアミド； （Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； （Ｓ）−２−メチル−Ｎ−｛［１−（７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン− ２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド ； （Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； （Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； （Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−｛［１−（７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン− ２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド ； （Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； （Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ル）−４−ピペリジル］メチル｝−２−メチルピリジン−３−カルボキシアミド ； （Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ル）−４−ピペリジル］メチル｝−６−（１−ピロリル）ピリジン−３−カルボ キシアミド； （Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ル）−４−ピペリジル］メチル｝−２−（メチルチオ）ピリジン−３−カルボキ シアミド； （Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−｛［１−（７−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン− ２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド ； （Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ル）−４−ピペリジル］メチル｝−６−（１−ピロリル）ピリジン−３−カルボ キシアミド； （Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ル）−４−ピペリジル］メチル｝−２−（メチルチオ）ピリジン−３−カルボキ シアミド； （Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン− ２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド ； （Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメ チル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； （Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメ チル）−４−ピペリジル］メチル｝−２−（メチルチオ）ピリジン−３−カルボ キシアミド； （Ｓ）−Ｎ−｛［１−（８−トリフルオロメチル−１，４−ベンゾジオキサン− ２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド ； （Ｓ）−２−メチル−Ｎ−｛［１−（８−トリフルオ ロメチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メ チル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； （Ｓ）−６−（１−ピロリル）−Ｎ−｛［１−（８−トリフルオロメチル−１， ４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン −３−カルボキシアミド； （Ｓ）−２−（メチルチオ）−Ｎ−｛［１−（８−トリフルオロメチル−１，４ −ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン− ３−カルボキシアミド； （Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−｛［１−（８−トリフルオロメチル−１，４−ベンゾ ジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カル ボキシアミド； （Ｓ）−Ｎ−｛［１−（８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ル）−４−ピペリジル］メチル｝−６−（１−ピロリル）ピリジン−３−カルボ キシアミド； （Ｓ）−Ｎ−｛［１−（８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ル）−４−ピペリジル］メチル｝−２−（メチルチオ）ピリジン−３−カルボキ シアミド； （Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−｛［１−（８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン− ２−イルメチル）−４−ピ ペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； 及びその製薬学的に認容性の塩。 本発明はまた、式Ｉの化合物又はその塩の治療的有効量を、製薬的に認容性の 希釈剤又は賦形剤と一緒に含有する製薬学的組成物を包含する。 後記で使用されるように、”活性化合物”という用語は、式Ｉの化合物又はそ の塩を示す。治療的使用では、活性化合物は、経口、直腸、腸管外又は局所、有 利に経口で投与され得る。従って、本発明の治療的組成物は、経口、直腸、腸管 外又は局所投与のための周知の製薬学的組成物の任意の形を取り得る。そのよう な組成物中で使用するために好適な製薬学的に認容性の賦形剤は薬学技術で周知 である。本発明の組成物は、活性化合物０．１〜９９重量％を含有し得る。本発 明の化合物は一般に単一用量形で製造される。活性成分の単一用量は有利に１〜 ５００ｍｇである。そのような組成物の製造で使用される賦形剤は薬学者の技術 で周知の賦形剤である。 経口投与のための組成物は、本発明の有利な組成物であり、これらはそのよう な投与のための周知の製薬学的形、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、及び 水性又は油性懸濁液である。これらの製造で使用される賦形剤は、薬学者の技術 で周知の賦形剤である。錠剤は、活性化合物を、崩壊剤、例えば、トウモロコシ 澱粉及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムの存在で、不活性希釈剤、 例えば、燐酸カルシウムと混合させ、混合物を公知方法で錠剤にすることによっ て製造され得る。錠剤は、本発明の化合物の徐放性を与えるために、これらの当 業者に公知の方法で処方され得る。所望の場合には、そのような錠剤に、公知方 法により、例えば、酢酸燐酸セルロースの使用により腸溶皮を施すことができる 。添加賦形剤と共に、又は賦形剤を含有せずに、活性化合物を含有するカプセル 剤、例えば、硬質又は軟質カプセル剤を、同様に、慣用の方法で製造することが でき、所望の場合には、これに腸溶皮を公知方法で施すことができる。錠剤及び カプセル剤は各々、有利に活性化合物１〜５００ｍｇを含有することができる。 経口投与のための他の組成物には、例えば、非毒性懸濁化剤、例えば、ナトリウ ムカルボキシメチル−セルロースの存在で、水性媒体中に活性化合物を含有する 水性懸濁液、及び好適な植物油、例えば、落花生油中に本発明の化合物を含有す る油性懸濁液が包含される。 活性化合物を、添加賦形剤と共に、又は賦形剤を含有せずに、顆粒に処方する ことができる。顆粒は患者によって直接摂取されるか又はそれを摂取前に好適な 液体賦形剤（例えば、水）に添加することができる。顆粒は、液体媒体中での分 散を容易にするために、崩壊剤（例えば、酸及び炭酸塩及び重炭酸塩から形成さ れる製薬学的に認容性の沸騰カップル）を含有することができる。 直腸投与に好適な本発明の化合物は、そのような適用のために周知の製薬学的 形、例えばカカオ脂又はポリエチレングリコール基剤を有する座薬である。 腸管外投与に好適な本発明の化合物は、そのような投与のために周知の製薬学 的形、例えば、好適な溶剤中での無菌懸濁液又は無菌溶液である。 局所投与のための組成物は、化合物を経皮適用するために、化合物が皮膚との 接触を保つように、本発明の薬物学的活性化合物がその中に分散される基質を含 有し得る。好適な経皮組成物は、製薬学的活性化合物を、局所用賦形剤、例えば 、鉱油、ペトロラタム及び／又は蝋、例えば、パラフィン蝋又は蜜蝋と、相乗的 経皮促進剤、例えばジメチルスルホキシド又はプロピレングリコールと一緒に混 合することによって製造することができる。活性化合物は、製薬学的に認容性の クリーム又は軟膏基剤中に分散することもできる。局所用処方物中に含有される 活性化合物の量は、局所用組成物が皮膚上に施されている期間の間に、化合物の 治療的有効量が放出されるようにすべきである。 本発明の化合物を、外的給源から、例えば、静脈内注入によって、又は体内に 配置された化合物給源からの連続注入によって投与することもできる。内部給源 は、例えば、浸透によって連続的に放出される注入さ れるべき化合物を含有する埋め込み貯蔵器、及び（ａ）、例えば、極めて水に難 溶性の誘導体、例えばドデカノエート塩又はエステルの形で注入されるべき化合 物の、製薬学的に認容性の油中の懸濁液又は溶液のような液体又は（ｂ）例えば 、注入されるべき化合物のための、合成樹脂又は蝋様物質の埋め込み支持体の形 での固体であってよい埋め込み体を包含する。支持体は、全化合物を含有する単 一体、又は与えられるべき化合物の１部を各々含有する一連の複数体であってよ い。内部給源中に存在する活性化合物の量は、化合物の治療的有効量が長時間に 渡って放出されるようでなければならない。 若干の処方物中においては、例えば、液体エネルギーミルによって得られるよ うな、極小粒子の形の本発明の化合物を使用することが有利であり得る。 本発明の化合物中においては、所望の場合には、活性化合物を他の相溶性の薬 物学的活性成分と会合させることができる。 また本発明は、薬剤としての式Ｉの化合物の使用を包含する。 式Ｉの化合物又はその塩又はその治療的有効量を含有する製薬学的組成物は、 人間における、鬱病、不安、精神病（例えば、***病）、晩発性運動障害、パー キンソン病、肥満症、高血圧症、ツーレット症候群、性機能障害、薬剤耽溺、薬 剤濫用、認識障害、アルツ ハイマー病、老人性痴呆、強迫反応行為、恐慌発作、社会的恐怖症、摂取障害、 食欲不振、心臓血管性及び脳血管性障害、非−インシュリン依存性糖尿病、過血 糖症、便秘、不整脈、神経内分泌系の障害、ストレス、前立腺肥大及び痙攣性の 治療に使用され得る。そのような治療で投与される活性化合物の正確な量は、多 数の因子、例えば、患者の年令、症状の重さ、及び過去の病歴に依存し、常に、 投与する医者の正確な判断内にあるが、１日当たりに投与される活性化合物の量 は、単一用量又は１日に１又は数回に分けられた用量で与えられる、１〜１００ ０ｍｇ、有利に５〜５００ｍｇの範囲である。 式Ｉの化合物又はその塩又はその治療的有効量を含有する製薬学的組成物は、 有利に、哺乳動物、特に、人間における、鬱病、不安、精神病（例えば、***病 ）、晩発性運動障害、パーキンソン病、高血圧症、ツーレット症候群、強迫反応 行為、恐慌発作、社会的恐怖症、心臓血管性及び脳血管性障害、ストレス及び前 立腺肥大の治療に使用される。 本発明のもう１つの態様によれば、哺乳動物、特に、人間における、鬱病、不 安、精神病（例えば、***病）、晩発性運動障害、パーキンソン病、肥満症、高 血圧症、ツーレット症候群、性機能障害、薬剤耽溺、薬剤濫用、認識障害、アル ツハイマー病、老人性痴呆、強迫反応行為、恐慌発作、社会的恐怖症、摂取障害 、食欲不振、心臓血管性及び脳血管性障害、非−インシュリン依存性糖尿病、過 血糖症、便秘、不整脈、神経内分泌系の障害、ストレス、前立腺肥大及び痙攣性 を治療するための薬剤の製造における式Ｉの化合物又はその塩の使用が得られる 。 式Ｉの化合物又はその塩は、有利に、鬱病、不安、精神病（例えば、***病） 、晩発性運動障害、パーキンソン病、高血圧症、ツーレット症候群、強迫反応行 為、恐慌発作、社会的恐怖症、心臓血管性及び脳血管性障害、ストレス及び前立 腺肥大の治療のための薬剤の製造において使用される。 また本発明により、鬱病、不安、精神病（例えば、***病）、晩発性運動障害 、パーキンソン病、肥満症、高血圧症、ツーレット症候群、性機能障害、薬剤耽 溺、薬剤濫用、認識障害、アルツハイマー病、老人性痴呆、強迫反応行為、恐慌 発作、社会的恐怖症、摂取障害、食欲不振、心臓血管性及び脳血管性障害、非− インシュリン依存性糖尿病、過血糖症、便秘、不整脈、神経内分泌系の障害、ス トレス、前立腺肥大又は痙攣性を治療するための方法が提供され、この方法は、 それを必要とする哺乳動物、特に、人間への、式Ｉの化合物の治療的有効量の投 与を特徴とする。 有利に、この方法は、鬱病、不安、精神病（例えば、***病）、晩発性運動障 害、パーキンソン病、高血圧症、ツーレット症候群、強迫反応行為、恐慌発作、 社会的恐怖症、心臓血管性及び脳血管性障害、ストレス及び前立腺肥大を治療す る１方法である。 ここで、式Ｉの化合物の製法を記載する。本方法は本発明のもう１つの観点を 成す。この方法は有利に大気圧で実施される。 式Ｉ［式中、Ｑは式ＩＩａ（式中Ｒ₅はＨであり、Ｖは（ＣＨ₂）_n+1であり、 ここで、ｎは０、１又は２である）の基である］の化合物は、式ＩＩＩ： の化合物を、式ＩＶ： の化合物と反応させ、続いて、中間体イミンを還元剤、例えば、水素化硼素ナト リウムと反応させることによって製造することができる。 式Ｉ［式中Ｑは、式ＩＩａ（式中Ｒ₅はＨであり、Ｖは（ＣＨ₂）_n+1であり、 ここで、ｎは０、１又は２である）の基である］の化合物は、式ＩＩＩの化合物 を、式Ｖ： ［式中Ｙは、離脱しうる基、例えば、トルエン−４− スルホニルオキシである」の化合物と、任意に好適な溶剤の存在で、任意に塩基 、例えば、炭酸カリウムの存在で反応させることによって製造することができる 。 式Ｉ［式中Ｑは、式ＩＩａ（式中Ｒ₅はＨであり、Ｖは（ＣＨ₂）_n+1であり、 ここで、ｎは０、１又は２である）の基である］の化合物は、式ＶＩ： の化合物を、式ＶＩＩ： ［式中Ｚは、離脱しうる基、例えば、トルエン−４−スルホニルオキシである］ の化合物と、任意に好適な溶剤の存在下で、任意に塩基、例えば、炭酸カリウム の存在で反応させることによって製造することができる。 式Ｉ［式中Ｕは、メチレンであり、Ｑは式ＩＩａ（式中Ｒ₅はＨであり、Ｖは （ＣＨ₂）_n+1であり、ここでｎは０、１又は２である）の基である］の化合物は 、式ＶＩＩＩ： の化合物を、式ＶＩの化合物と反応させ、続いて、中間体イミンを、好適な還元 剤、例えば、水素化硼素ナトリウムで還元することによって製造することができ る。 式中のＲ₅がアルキル基である式Ｉの化合物は、式中のＲ₅がＨである式Ｉの化 合物を、例えば、ホルムアルデヒド及び蟻酸、又はアルデヒド及び還元剤、例え ば、水素化硼素シアノナトリウムでアルキル化することによって製造することが できる。 式中のＵが（ＣＨ₂）_m+1であり、ここで、ｍは０、１又は２である式ＩＩＩの 化合物は、式ＩＸ： の化合物を還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで還元することによって 製造することができる。 式中のＡ及びＢは両方ともＯである式ＩＸの化合物は、式Ｘ： の化合物と、式ＸＩ： ［式中Ｙは、離脱しうる基、例えば、ハロゲン、例えば、臭素である］の隣接２ 置換のニトリル化合物とを、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在で反応させるこ とによって製造することができる。 式ＩＩＩの化合物は、式ＸＩＩ： ［式中Ｅはそれが結合している窒素原子と一緒になって環状イミド、例えば、フ タルイミドである］の化合物から、酸又は塩基触媒の加水分解によって、又は試 薬、例えば、ヒドラジン水和物を用いる開裂によって製造することができる。 式中のＥがそれが結合している窒素原子と一緒になったフタルイミドである式 ＸＩＩの化合物は、式ＶＩＩ［式中Ｚは離脱しうる基、例えば、トルエン−４− スルホニルオキシである］の化合物を、カリウムフタルイミドと反応させること によって製造することができる。 式中のＵがメチレンである式ＩＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩ： の化合物を、好適な還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムで還元するこ とによって製造することができる。 式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＶ： ［式中ｍは０であり、Ｌは１〜６この炭素原子を有するアルキル基である］の化 合物を、アンモニアと反応させることによって製造することができる。 式ＩＶの化合物は、式ＸＶ： ［式中Ｒ₆は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基である］の化合物と、還 元剤、例えば、水素化アルミニウムビス（２−メトキシエトキシ）ナトリウムと を、溶剤、例えば、トルエン中で反応させることによって製造することができる 。 式ＸＶの化合物は、式ＸＶＩ： の化合物と、式Ｘ−ＣＯ．ＨＥＴ［式中Ｘは離脱しうる基、例えば、ハロゲン、 アルコキシ、ヒドロキシ又はアルコキシカルボニルオキシである］のアシル化剤 とを、塩基、例えば、トリエチルアミン、又はアミド結合形成剤、例えば、カル ボニルジイミダゾールの存在下で、好適な溶剤、例えばジクロロメタン中で反応 させることによって製造することができる。 式ＩＶの化合物は、式ＸＶＩＩ： の化合物を、好適な酸化剤、例えば、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシドを 用いて酸化することによって製造することもできる。 式Ｖ［式中Ｙはトルエン−４−スルホニルオキシである］の化合物は、式ＸＶ ＩＩの化合物を、トシル化剤、例えば、トルエン−４−スルホニルクロリドと反 応させることによって製造することができる。 式ＸＶＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩ： の化合物と、式Ｘ−ＣＯ．ＨＥＴ［式中Ｘは離脱しうる基、例えば、ハロゲン、 アルコキシ、ヒドロキシ又 はアルコキシカルボニルオキシである］のアシル化剤とを、塩基、例えば、トリ エチルアミン、又はアミド結合形成剤、例えば、カルボニルジイミダゾールの存 在下で、好適な溶剤、例えば、ジクロロメタン中で反応させることによって製造 することができる。 式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＶＩ［式中Ｒ₆は１〜４個の炭素原子を有する アルコキシ基である］の化合物を、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム で還元することによって製造することができる。 式ＶＩの化合物は、式ＸＩＸ： ［式中Ｄは保護基、例えば、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンである］ の化合物と、式Ｘ−ＣＯ．ＨＥＴ［式中Ｘは離脱しうる基、例えば、ハロゲン、 アルコキシ、ヒドロキシ又はアルコキシカルボニルオキシである］のアシル化剤 とを、塩基、例えば、トリエチルアミン、又はアミド結合形成剤、例えば、カル ボニルジイミダゾールの存在下で、好適な溶剤、例えば、ジクロロメタン中で反 応させ、続いて、例えば、酸−触媒の加水分解によって保護基を離脱させること によって製造することができる。 式ＸＩＸの化合物は、式ＸＸ： の化合物を、保護試薬、例えば、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド と反応させることによって製造することができる。 式ＸＸの化合物は、式ＸＶＩ［式中Ｒ₆はＮＨ₂である］の化合物を、還元剤、 例えば、水素化アルミニウムリチウムで還元することによって製造することがで きる。 式ＶＩＩ［式中Ｚはトルエン−４−スルホニルオキシである］の化合物は、式 ＸＸＩ： の化合物と、トルエン−４−スルホニルクロリドとを、任意に塩基、例えば、ピ リジンの存在下で反応させることによって製造することができる。 式ＸＸＩ［式中Ｕは（ＣＨ₂）_m+1である］の化合物は、式ＸＩＶ［式中Ｌは１ 〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｍは０、１又は２である］の化合 物を、還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムで還元することによって製 造することができる。 式ＸＸＩ［式中Ａ及びＢは両方とも−Ｏ−であり、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は全部Ｈ であり、Ｕはメチレンである］の化合物は、式ＸＸＩＩ： ［式中Ｚは離脱しうる基、例えば、塩素又はトルエン−４−スルホニルオキシで ある］の化合物と、式Ｘの化合物とを、好適な溶剤、例えば、水又はジメチルホ ルムアミド中で、塩基、例えば、水酸化ナトリウムの存在で反応させることによ って製造することができる。式ＸＸＩＩの化合物のエナンチオマー純粋形、例え ば、（Ｒ）−グリシジル−４−トルエンスルホネートを使用する場合には、式Ｘ ＸＩの化合物の単一の（Ｓ）−エナンチオマーを製造することができる。 式ＸＸＩ［式中Ａ及びＢは両方とも−Ｏ−であり、Ｕはメチレンであり、Ｒ₂ 、Ｒ₃及びＲ₄は全部Ｈであり、Ｒ₁は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基 である］の化合物は、相応する式ＸＸＩ［式中Ｒ₁はヒドロキシである］の化合 物を、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在で、アルキル化剤、例えば、沃化メ チルとの反応によってアルキル化させることによって製造することができる。 式ＸＸＩ［式中Ａ及びＢは両方とも−Ｏ−であり、Ｕはメチレンであり、Ｒ₂ 、Ｒ₃及びＲ₄は全部Ｈである］の化合物は、式ＸＸＩＩＩ： ［式中ＲはＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である」の化合物を、 塩基、例えば、ナトリウムメトキシドで環化させることによって製造することが できる。 式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩＶ： の化合物を、ペルオキシ酸、例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸で酸化する ことによって製造することができる。 式ＸＸＩＶの化合物は、式ＸＸＶ： の化合物を、式ＸＸＩＩ［式中Ｚは離脱しうる基、例えば、塩素又はトルエン− ４−スルホニルオキシである］の化合物を用いて、好適な溶剤、例えば、ジメチ ルホルムアミド中で、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在で、アルキル化させる ことによって製造することができる。 式ＸＸＩ［式中Ａ及びＢは両方とも−Ｏ−であり、Ｕはメチレンであり、Ｒ₂ はアルキルであり、Ｒ₃及びＲ₄はＨである］の化合物は、式ＸＸＶＩ： の化合物を、カルボニル化合物をエポキシドに変換させるために好適な試薬、例 えば、ジメチルスルホオキソニウムメチリドと反応させることによって製造する ことができる。 式ＸＸＶＩの化合物は、式Ｘの化合物と、ハロゲンメチルケトン、例えば、Ｃ ｌＣＨ₂ＣＯＲ₂とを、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在で反応させることによ って製造することができる。 式ＸＸＩ［式中Ａ及びＵはメチレンであり、Ｂは−Ｏ−であり、Ｒ₂はＨであ る］の化合物は、式ＸＸＶＩＩ： の化合物を、還元剤、例えば、ボラン−ジメチルスルファイド錯体で還元するこ とによって製造することができる。 式ＸＸＶＩＩの化合物は、式ＸＸＶＩＩＩ： ［式中ＬはＨである］の化合物を、還元剤、例えば、木炭上のパラジウム触媒の 存在で水素を用いて還元することによって製造することができる。 式ＸＸＶＩＩＩ［式中ＬはＨである］の化合物は、式ＸＸＶＩＩＩ［式中Ｌは １〜６個の炭素原子を有するアルキルである］の化合物を、酸又は塩基−触媒で 加水分解することによって製造することができる。 式ＸＸＶＩＩＩ［式中Ｌはアルキル基である］の化合物は、式ＸＸＩＸ： の化合物を、式ＸＸＸ： ［式中Ｌは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である］の化合物と、塩基、 例えば、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）の存在 で反応させることによって製造することができる。 式ＸＸＩＸの化合物は、式ＸＸＸＩ： ［式中ＭはＯ−保護基、例えば、１−エトキシエチル基である］の化合物を、金 属化剤、例えば、ｎ−ブチルリチウムと反応させ、続いて、ホルミル化剤、例え ば、ジメチルホルムアミドと反応させることによって製造することができる。 式ＸＸＩ［式中、Ａ、Ｂ及びＵはメチレンであり、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄はＨであ る］の化合物は、式ＸＸＸＩＩ： の化合物を、還元剤、例えば、ボラン−ジメチルスルファイド錯体で還元するこ とによって製造することができる。 式ＸＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＸＩＩＩ： の化合物を、例えば、液体アンモニア中のリチウムでのバーチの還元により製造 することができる。 式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸＸＩＶ： の化合物を、金属化剤、例えば、ｎ−ブチルリチウムと、続いて、二酸化炭素と 反応させ、続いて、中間体のカルボン酸を酸性化させることによって製造するこ とができる。 式ＶＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩ［式中Ｕはメチレンである］の化合物を、好 適な酸化剤、例えば、ピリジニウムクロロクロメートで酸化させることによって 、又は式ＸＩＶ［式中ｍは０である］の化合物を、好適な還元剤、例えば、ナト リウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドで、溶剤、例えば、 トルエン中で還元することによって製造することができる。 式ＸＩＶ［式中Ａ及びＢは両方とも−Ｏ−である］の化合物は、式ＸＸＸＶ： ［式中Ｙは離脱しうる基、例えば、臭素であり、Ｌは１〜６個の炭素原子を有す るアルキル基である］の化合物を、式Ｘの化合物と、塩基、例えば炭酸カリウム の存在で反応させることによって製造することができる。 式ＸＩＶ［式中Ａはメチレンであり、Ｂは−Ｏ−であり、ｍは０であり、Ｒ₂ はＨであり、Ｌは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である］の化合物は、 式ＸＸＶＩＩＩ［式中Ｌは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である］の化 合物を、好適な還元剤、例えば、木炭上のパラジウム触媒の存在で水素を用いて 還元することによって製造することができる。 式ＸＩＶ［式中Ａ及びＢは両方ともメチレンであり、ｍは０であり、Ｒ₂はＨ であり、Ｌは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である］の化合物は、式Ｘ ＸＸＩＩの化合物を、式 ＬＯＨ のアルコールで、任意に酸又は塩基触媒の存 在で、エステル化させることによって製造することができる。 式Ｉ［式中Ｑは式ＩＩａの基である］の化合物は、式ＸＸＸＶＩ： ［式中Ｄ’はＨである］の化合物を、式ＶＩＩ［式中Ｚは離脱しうる基、例えば 、トルエン−４−スルホニルオキシである］の化合物と、任意に塩基、例えば、 炭酸カリウムの存在で、及び任意に溶剤、例えば、アセトニトリル中で反応させ ることによって製造することができる。 式ＸＸＸＶＩ［式中Ｄ’はＨである］の化合物は、式ＸＸＸＶＩ［式中Ｄ’は 保護基、例えばｔ−ブトキ シカルボニルである］の化合物を、例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在 での酸加水分解により、脱保護化させることによって製造することができる。 式ＸＸＸＶＩ［式中Ｄ’は保護基である］の化合物は、式ＸＸＸＶＩＩ： ［式中Ｄ’は保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルである］の化合物を、式Ｘ ．ＣＯ．ＨＥＴ［式中Ｘは離脱しうる基、例えば、ハロゲン、アルコキシ、ヒド ロキシ又はアルコキシカルボニルオキシである］の化合物と、塩基、例えば、ト リエチルアミン又はアミド結合形成剤、例えば、カルボニルジイミダゾールの存 在で、好適な溶剤、例えばジクロロメタン中で反応させることによって製造する ことができる。 式ＸＸＸＶＩ［式中Ｄ’は保護基であり、ＨＥＴは式ＸＸＸＶＩＩＩ： （式中Ｙは複素芳香族環を完成させ、ＲはＨ又はアルキルである）のものである ］の化合物は、式ＸＸＸＶＩＩの化合物と、式ＸＸＸＩＸ： ［式中Ｙは複素芳香族環を完成させ、ＲはＨ又はアルキルである」の化合物とを 、溶剤、例えば、１，２−ジメトキシエタン中で、反応させることによって製造 することができる。 式Ｉ［式中Ｑは式ＩＩｂの基である］の化合物は、式ＸＬ： の化合物とを、式 Ｘ−ＣＯ．ＨＥＴ ［式中Ｘは離脱しうる基、例えば、ハロ ゲン、アルコキシ、ヒドロキシ又はアルコキシカルボニルオキシである］のアシ ル化剤とを、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在で、又はアミド結合形成剤 、例えば、カルボニルジイミダゾールの存在で、好適な溶剤、例えば、ジクロロ メタン中で反応させることによって製造することができる。 式Ｉ［式中Ｑは式ＩＩｂの基である］の化合物は、式ＶＩＩ［式中Ｚは離脱し うる基、例えば、トルエン−４−スルホニルオキシである］の化合物と、式ＸＬ Ｉ： の化合物とを、任意に塩基、例えば炭酸カリウムの存在で反応させることによっ て製造することができる。 式ＸＬの化合物は、式ＸＬＩＩ： ［式中Ｅは、それが結合している窒素原子と一緒になって環状イミド、例えば、 フタルイミドである］の化合物から、酸又は塩基触媒の加水分解によって、又は 試薬、例えば、ヒドラジン水和物での開裂によって製造することができる。 式ＸＬＩＩ［式中Ｅは、それが結合している窒素原子と一緒になってフタルイ ミドであり、Ｒ₅はＨである］の化合物は、式ＩＩＩの化合物を、ハロアルキル フタルイミド、例えば、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドと、任意に塩 基、例えば、炭酸カリウムの存在で反応させることによって製造することができ る。 式Ｉ［式中Ｑは式ＩＩｂの基である］の化合物は、式ＸＬＩＩＩ： ［式中Ｄ’はＨである］の化合物と、式ＶＩＩ［式中Ｚは離脱しうる基、例えば 、トルエン−４−スルホニルオキシである］の化合物とを、任意に塩基、例えば 炭酸カリウムの存在で、任意に溶剤、例えばアセトニトリル中で反応させること によって製造することができる。 式ＸＬＩＩＩ［式中Ｄ’はＨである］の化合物は、式ＸＬＩＩＩ［式中Ｄ’は 保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルである］の化合物を、例えば、酸、例え ば、トリフルオロ酢酸の存在で酸加水分解することによって、脱保護化させるこ とによって製造することができる。 式ＸＬＩＩＩ［式中Ｄ’は保護基である］の化合物は、式ＸＬＩＶ： ［式中Ｄ’は保護しうる基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルである］の化合物 を、式 Ｘ．ＣＯ．ＨＥＴ ［式中Ｘは離脱しうる基、例えばハロゲン、アルコ キシ、ヒドロキシ又はアルコキシカルボニルオキシである］の化合物と、塩基、 例えば、トリエチルアミン、又はアミド結合形成剤、例えば、カルボニルジイミ ダゾールの存在で、好適な溶剤、例えば、ジクロロメタン中で反応させることに より製造することができる。 式ＸＬＩＩＩ［式中Ｄ’は保護基であり、ＨＥＴは式ＸＸＸＶＩＩＩ（式中Ｙ は複素芳香族環を完成させ、ＲはＨ又はアルキルである）のものである］の化合 物は、式ＸＬＩＶの化合物と、式ＸＸＸＩＸ［式中Ｙは複素芳香族環を完成させ 、ＲはＨ又はアルキルである］の化合物とを、溶剤、例えば、１，２−ジメトキ シエタン中で反応させることによって製造することができる。 式Ｉ［式中Ｑは式ＩＩｃの基である］の化合物は、式ＸＬＶ： ［式中Ｄ’はＨである］の化合物を、式ＶＩＩ［式中Ｚは離脱しうる基、例えば 、トルエン−４−スルホニルオキシである］の化合物と、任意に塩基、例えば、 炭酸カリウムの存在で、及び任意に溶剤、例えば、アセトニトリル中で反応させ ることによって製造することができる。 式ＸＬＶ［式中Ｄ’はＨである］の化合物は、式ＸＬＶ［式中Ｄ’は保護基、 例えば、ｔ−ブトキシカルボニルである］の化合物を、例えば、酸、例えばトリ フルオロ酢酸の存在で酸加水分解することによって、 脱保護化させることにより製造することができる。 式ＸＬＶ［式中Ｄ’は保護基である］の化合物は、式ＸＬＶＩ： ［式中Ｄ’は保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルである］の化合物と、式 Ｘ．ＣＯ．ＨＥＴ ［式中Ｘは離脱しうる基、例えば、ハロゲン、アルコキシ 、ヒドロキシ又はアルコキシカルボニルオキシである］の化合物とを、塩基、例 えば、トリエチルアミン、又はアミド結合形成剤、例えば、カルボニルジイミダ ゾールの存在で、好適な溶剤、例えば、ジクロロメタン中で反応させることによ って製造することができる。 式ＸＬＶ［式中Ｄ’は保護基であり、ＨＥＴは式ＸＸＸＶＩＩＩ（式中Ｙは複 素芳香族環を完成させ、ＲはＨ又はアルキルである）のものである］の化合物は 、式ＸＬＶＩの化合物と、式ＸＸＸＩＸ［式中Ｙは複素芳香族環を完成させ、Ｒ はＨ又はアルキルである］の化合物とを、溶剤、例えば、１，２−ジメトキシエ タン中で反応させることによって製造することができる。 式Ｉ［式中Ｑは式ＩＩｃの基である］の化合物は、式ＸＬＶＩＩ： の化合物と、式ＸＸＸＩＸの化合物、例えば、ピリド［２，３−ｄ］［１，３］ オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンとを、任意に溶剤、例えば、１，２−ジメ トキシエタンの存在で反応させることによって製造することができる。 式ＸＬＶＩＩ［式中Ｒ₅はＨである］の化合物は、式ＸＬＶＩＩＩ： ［式中Ｄは保護基、例えば、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンである］ の化合物から、酸又は塩基触媒作用下での加水分解によって製造することができ る。 式ＸＬＶＩＩＩの化合物は、式ＸＬＩＸ： ［式中Ｄは保護基、例えば、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンである］ の化合物と、式ＶＩＩの化合物とを、任意に塩基、例えばトリエチルアミンの存 在下で反応させることによって製造することができる 。 式ＸＬＩＸの化合物は、式Ｌ： の化合物と、保護試薬、例えば、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド とを反応させることによって製造することができる。 式Ｉ［式中Ｑは式ＩＩｃの基である」の化合物は、式ＸＬＶＩＩの化合物と、 式 Ｘ−ＣＯ．ＨＥＴ ［式中Ｘは離脱しうる基、例えばハロゲン、アルコキシ 、ヒドロキシ又はアルコキシカルボニルオキシである］のアシル化剤とを、塩基 、例えばトリエチルアミン、又はアミド結合形成剤、例えばカルボニルジイミダ ゾール又はＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドの存在で、好適な溶剤、例 えばジクロロメタン中で反応させることによって製造することもできる。 式Ｉの化合物が５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容体と相互作用を する能力は、試験管内で、５−ＨＴ受容体、及び特に５−ＨＴ_1A受容体に結合す るトリチウム化リガンドを抑制する化合物の能力を測定する次の試験によって説 明されている。 オスの Sprague-Dawley ラット（Charles River;体重範囲１５０〜２５０ｇ） の脳からの海馬組織を、氷冷したトリス−ＨＣｌ緩衝液（２５℃で測定時ｐＨ７ ．７）５０ミリモル中で均質化し（１：４０ｗ／ｖ） 、３００００ｇで４℃で１０分間遠心分離した。ペレットを同じ緩衝液中で再均 質化し、３７℃で１０分間恒温保持し、３００００ｇで４℃で１０分間遠心分離 した。最終ペレットを、ＣａＣｌ₂４ミリモル、Ｌ−アスコルビン酸０．１％及 びパルギリン塩酸塩１０マイクロモルを含有するトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７ ．７）５０ミリモル中に再懸濁させ（組織の湿潤重量６．２５ｍｇ／ｍｌに相当 ）、直ちに結合検定で使用した。この懸濁液の一部分（４００μｌ；組織の湿潤 重量２．５ｍｇ／試験管に相当）を、リガンド（５０μｌ；２ナノモル）及び蒸 留水（５０μｌ全結合）又は５−ＨＴ（５０μｌ；１０マイクロモル；非−特異 的結合）又は試験化合物（５０μｌ；単一濃度１０^-6モルで又は１０^-11〜１０^{- 3} モルの範囲の１０種の濃度で）を含有する試験管に加えた。リガンドは［³Ｈ］ ８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン（［³Ｈ］８−ＯＨ−Ｄ ＰＡＴ）であり、混合物を２５℃で３０分間恒温保持してから、恒温保持を急速 濾過によって終止させた。 フィルターを氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液で洗浄し、乾燥させた。フィルターを バイアル中に打ち込み、シンチレーション液を加え、放射能を液体シンチレーシ ョン計数によって測定した。トリチウム化リガンドの特異的結合の置換率（％） を、試験化合物の単一濃度（１０^-6モル）について計算した。次いで、化合物 の濃度範囲を用いて１０^-6モルでトリチウム化リガンドの特異的結合の≧５０％ を置換したそれらの化合物について、置換曲線を作成した。特異的結合の５０％ 抑制を示した濃度（ＩＣ₅₀）を曲線から得た。次いで抑制係数Ｋ_iを、式： ［式中、［リガンド］は使用されるトリチウム化リガンドの濃度であり、Ｋ_Dは リガンドについての平衡解離定数である］を使用して計算した。 アドレノセプター結合部位と相互作用をする式Ｉの化合物の能力は、試験管内 で、アドレノセプター及び特にα₁−アドレノセプターに結合するトリチウム化 リガンドを抑制する化合物の能力を測定する次の試験によって説明された。 体重１５０〜２５０ｇのオスのCharles RiverＣＤラットの脳からの全皮質組 織を、氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．６（２５℃で）５０ミリモル中で均質 化し（１：４０ｗ／ｖ）、１０００ｇで４℃で１０分間遠心分離した。上澄液を ３００００ｇで４℃で１０分間遠心分離した。ペレットをトリス−ＨＣｌ（５０ ミリモル）ｐＨ７．６中で再均質化し（１：４０ｗ／ｖ）、３００００ｇで４℃ で１０分間遠心分離した。最終ペレットを、トリス−ＨＣｌ（５０ミリモル）ｐ Ｈ７．６中に再懸濁させ（組織の湿潤重量１２．５ｍ ｇ／ｍｌに相当）、直ちに結合検定で使用した。この懸濁液の一部分（４００μ ｌ；組織の湿潤重量５ｍｇ／試験管に相当）を、リガンド（５０μｌ；０．１ナ ノモル）及び蒸留水（５０μｌ；全結合）又はフェントールアミン（５０μｌ； ５マイクロモル；非−特異的結合）又は試験化合物（５０μｌ；単一濃度１０^-6 モルで又は１０^-11〜１０^-3モルの範囲の１０種の濃度で）を含有する試験管に 加えた。リガンドは［７−メトキシ−³Ｈ］プラゾシンであり、混合物を３０℃ で３０分間恒温保持してから、恒温保持を急速濾過によって終止させた。 フィルターを氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液で洗浄し、乾燥させた。フイルターを バイアル中に打ち込み、シンチレーション液を加え、放射能を液体シンチレーシ ョン計数によって測定した。トリチウム化リガンドの特異的結合の置換率（％） を、試験化合物の単一濃度（１０^-6モル）について計算した。次いで、化合物の 濃度範囲を用いて１０^-6モルでトリチウム化リガンドの特異的結合の≧５０％を 置換したそれらの化合物について、置換曲線を作成した。特異的結合の５０％抑 制を示した濃度（ＩＣ₅₀）を曲線から得た。次いで抑制係数Ｋ_iを、式： ［式中、［リガンド］は使用されるトリチウム化リガ ンドの濃度であり、Ｋ_Dはリガンドについての平衡解離定数である］を使用して 計算した。 α₂−アドレノセプター結合部位と相互作用をする式Ｉの化合物の能力は、試 験管内で、α₂−アドレノセプター及び特にα_2A−アドレノセプターに結合する トリチウム化リガンドを抑制する化合物の能力を測定する次の試験によって説明 された。 死後に得たヒト大脳皮質を氷冷スクロース０．２５モル中で均質化し（１：３ ０ｗ／ｖ）、１０００ｇで４℃で１２分間遠心分離した。上澄液を氷上で貯え、 ペレットをスクロース０．２５モル中で再均質化し（１：１５ｗ／ｖ）、８５０ ｇで４℃で１２分間遠心分離した。合一した上澄液を、エチレンジアミンテトラ 酢酸（ＥＤＴＡ）５ミリモルを含有するトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）５ミリモ ルで希釈し、１：８０ｗ／ｖに対して水酸化ナトリウム１モルでｐＨ７．５（２ ５℃で）に再調整し、１１０００ｇで４℃で１０分間遠心分離した。得たペレッ トを、Ｌ−アスコルビン酸５．６８ミリモル及びＥＤＴＡ０．５ミリモルを含有 するトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）５０ミリモル中に再懸濁させ、１：８０ｗ／ ｖに対して水酸化ナトリウム１モルでｐＨ７．５（２５℃で）に再調整し、１１ ０００ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを−８０℃で貯蔵した。検定の日に 、ペレットを解凍し、１：８０ｗ／ｖに対してＬ−アスコルビン酸５．６８ミリ モル及びＥＤＴＡ５ミリモルを含有するトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）５０ミリ モル中に再懸濁させ、１１０００ｇで１０分間遠心分離した。最終ペレットをＬ −アスコルビン酸５．６８ミリモル及びＥＤＴＡ５ミリモルを含有するトリス− ＨＣｌ（ｐＨ７．５）５０ミリモル中に再懸濁させた（組織の湿潤重量２５ｍｇ ／ｍｌに相当）。 この懸濁液の一部分（４００μｌ；組織の湿潤重量１０ｍｇ／試験管に相当） を、リガンド（５０μｌ；０．２ナノモル）及び蒸留水（５０μｌ；全結合）又 はフェントールアミン（５０μｌ；５０マイクロモル；非−特異的結合）又は試 験化合物（５０μｌ；単一濃度１０^-6モルで又は１０^-11〜１０^-3モルの範囲の １０種の濃度で）を含有する試験管に加えた。リガンドは、トリチウム化ＲＸ８ ２１００２（２−（２−メトキシ−１，４−［６，７（ｎ）−³Ｈ］ベンゾジオ キサン−２−イル）−２−イミダゾリンであり、混合物を０℃で７５分間恒温保 持してから、恒温保持を急速濾過によって終止させた。 フィルターを氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液で洗浄し、乾燥させた。フィルターを バイアル中に打ち込み、シンチレーション液を加え、放射能を液体シンチレーシ ョン計数によって測定した。トリチウム化リガンドの特異的結合の置換率（％） を、試験化合物の単一濃度（１０^-6モル）について計算した。次いで、化合物 の濃度範囲を用いて１０^-6モルでトリチウム化リガンドの特異的結合の≧５０％ を置換したそれらの化合物について、置換曲線を作成した。特異的結合の５０％ 抑制を示した濃度（ＩＣ₅₀）を曲線から得た。次いで抑制係数Ｋ_iを、式： ［式中、［リガンド］は使用されるトリチウム化リガンドの濃度であり、Ｋ_Dは リガンドについての平衡解離定数である］を使用して計算した。 アドレノセプター結合部位と相互作用をする式Ｉの化合物の能力は、試験管内 で、アドレノセプター及び特にα_2D−アドレノセプターに結合するトリチウム化 リガンドを抑制する化合物の能力を測定する次の試験によって説明された。 体重１５０〜２５０ｇのオスのCharles RiverＣＤラットの脳からの前頭皮質 組織を、氷冷したスクロース０．２５モル中で均質化し（１：３０ｗ／ｖ）、１ ０００ｇで４℃で１２分間遠心分離した。上澄液を氷上で貯蔵し、ペレットをス クロース０．２５モル中で再均質化し（１：１５ｗ／ｖ）、８５０ｇで４℃で１ ２分間遠心分離した。合一した上澄液を、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴ Ａ）５ミリモルを含有するトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）５ミリモルで希釈し、 １：８０ｗ／ｖに対して水酸化ナトリウム１モルでｐ Ｈ７．５（２５℃で）に調整し、３００００ｇで４℃で１０分間遠心分離した。 得たペレットをＬ−アスコルビン酸５．６８ミリモル及びＥＤＴＡ０．５ミリモ ルを含有するトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）５０ミリモル中に再懸濁させ、水酸 化ナトリウム１モルでｐＨ７．５（２５℃で）に調整し、３００００ｇで１０分 間遠心分離した。最終ペレットをＬ−アスコルビン酸５．６８ミリモル及びＥＤ ＴＡ５ミリモルを含有するトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）５０ミリモル中に再懸 濁させた（組織の湿潤重量１２．５ｍｇ／ｍｌに相当）、直ちに結合検定で使用 した。この懸濁液の部分標本（４００μｌ；組織の湿潤重量５ｍｇ／試験管に相 当）を、リガンド（５０μｌ；１ナノモル）及び蒸留水（５０μｌ；全結合）又 はフェントールアミン（５０μｌ；５マイクロモル；非−特異的結合）又は試験 化合物（５０μｌ；単一濃度１０^-6モルで又は１０^-11〜１０^-3モルの範囲の１ ０種の濃度で）を含有する試験管に加えた。リガンドはトリチウム化イダゾキサ ン（（１，４−［６，７（ｎ）−³Ｈ］ベンゾジオキサン−２−イル）−２−イ ミダゾリン塩酸塩）であり、混合物を０℃で７５分間恒温保持してから、恒温保 持を急速濾過によって終止させた。 フィルターを氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液で洗浄し、乾燥させた。フィルターを バイアル中に打ち込み、シンチレーション液を加え、放射能を液体シンチレーシ ョン計数によって測定した。トリチウム化リガンドの特異的結合の置換率（％） を、試験化合物の単一濃度（１０^-6モル）について計算した。次いで、化合物の 濃度範囲を用いて１０^-6モルでトリチウム化リガンドの特異的結合の≧５０％を 置換したそれらの化合物について、置換曲線を作成した。特異的結合の５０％抑 制を示した濃度（ＩＣ₅₀）を曲線から得た。次いで抑制係数Ｋ_iを、式： ［式中、［リガンド］は使用されるトリチウム化リガンドの濃度であり、Ｋ_Dは リガンドについての平衡解離定数である］を使用して計算した。 ドーパミン受容体と相互作用をする式Ｉの化合物の能力は、試験管内で、ドー パミン受容体及び特にＤ２ドーパミン受容体に結合するトリチウム化リガンドを 抑制する化合物の能力を測定する次の試験によって説明された。 体重１４０〜２５０ｇのオスのCharles RiverＣＤラットの脳からの線条組織 を、氷冷したトリス−ＨＣｌ緩衝液（２５℃で測定時ｐＨ７．７）５０ミリモル 中で均質化し、４００００ｇで１０分間遠心分離した。ペレットをトリス塩緩衝 液（アスコルビン酸６ミリモルの添加と共に、ＮａＣｌ１２０ミリモル、ＫＣｌ ５ミリモル、ＣａＣｌ₂２ミリモル及びＭｇＣｌ₂１ ミリモルを含有するトリス−ＨＣｌ緩衝液５０ミリモル；２５℃で測定時ｐＨ７ ．７）中で再懸濁させ、再び４００００ｇで１０分間遠心分離した。最終ペレッ トを−８０℃で貯蔵した。各試験前に、ペレットをトリス塩緩衝液に再懸濁させ た（組織の湿潤重量２ｍｇ／ｍｌに相当）。この懸濁液の一部分（７２０μｌ； 組織の湿潤重量１．４４ｍｇ／試験管に相当）を、リガンド（４０μｌ；１ナノ モル）及びトリス塩緩衝液（４０μｌ；全結合）又はスピロペリドール（４０μ ｌ；１０ナノモル；非−特異的結合）又は試験化合物（４０μｌ；単一濃度１０^-6 モルで又は１０^-11〜１０^-4モルの範囲の６種の濃度で）を含有する試験管に 加えた。リガンドはトリチウム化（Ｓ）−スルピリド(sulpiride)であり、混合 物を４℃で４０分間恒温保持して、恒温保持を急速濾過によって終止させた。 フィルターを氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液で洗浄し、乾燥させた。フィルターを バイアル中に打ち込み、シンチレーション液を加え、約２０時間置いてから、シ ンチレーション分光測定によって計測した。トリチウム化リガンドの特異的結合 の置換率（％）を、試験化合物の単一濃度（１０^-6モル）について計算した。次 いで、化合物の濃度範囲を用いて１０^-6モルでトリチウム化リガンドの特異的結 合の≧５０％を置換したそれらの化合物について、置換曲線を作成した。特 異的結合の５０％抑制を示した濃度（ＩＣ₅₀）を曲線から得た。次いで抑制係数 Ｋ_iを、式： ［式中、［リガンド］は使用されるトリチウム化リガンドの濃度であり、Ｋ_Dは リガンドについての平衡解離定数である］を使用して計算した。 後記の例１〜５２の各最終生成物について、５−ＨＴ_1A、α₁、α_2A、α_2D、 及びＤ₂結合について前記の試験で得たＫ_i値を次の第１表に示す。 第１表中の％数字は１０^-6モルでの当該の放射性リガンドの置換率（％）であ る。 ＮＴは試験しなかったことを示す。 本発明を、例としてのみ挙げる次の実施例につき説明する。これらの各例の最 終生成物は次の１以上の次の方法で特徴付けられる：ガス−液体クロマトグラフ ィー；高性能液体クロマトグラフィー；元素分析、核磁気共鳴分光法及び赤外分 光法。 例１ ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の、（Ｒ）−グリシジル４−トルエン スルホネート（１０．０ｇ）、５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（ ８．９２ｇ）及び炭酸カリウム（７．８７ｇ）の混合物を６０℃で５時間撹拌加 熱し、次いで１８時間放置した。水（２００ｍｌ）を加え、得た混合物をエーテ ル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合一したエーテル抽出物を食塩水(brine)（ ３×１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させた 。油状の残分を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、石油エー テル（沸点４０〜６０℃）及び酢酸エチル２５：１、次いで１０：１混合物で溶 離させて精製し、未知不純物〜１０％で不純化された（Ｒ）−５−クロロ−２− （２，３−エポキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（８．１ｇ）を得て、これを 更に精製することなしに使用した。 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の前の反応からの生成物（８．１ｇ）及び３ −クロロペルオキシ安息香酸（８５％；９．２ｇ）の混合物を、２０時間加熱還 流させ、次いで氷水中で冷却させた。沈殿を濾過し、濾液を飽和ピロ亜硫酸ナト リウム水溶液（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ） 及び食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。 溶剤を蒸発させると、橙色油状物として、未確認不純物〜１０％を含有する（Ｒ ）−５−クロロ−２−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニルホルメート（７ ．９８ｇ）が得られ、これを更に精製することなしに使用した。 金属ナトリウム（０．２５ｇ）を、窒素下でメタノール（２０ｍｌ）中に溶か し、メタノール（３０ｍｌ）中の前の反応からの生成物（２．０ｇ）の溶液を滴 加した。得た混合物を１時間撹拌し、次いで２時間加熱還流させ、次いで環境温 度で１８時間放置した。溶剤を真空中で除去し、残分をエーテル（１００ｍｌ） 及び水（１００ｍｌ）の間で分配させた。エーテル層を水（１００ｍｌ）で洗浄 し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させると、黄色油状物として 、（Ｓ）−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメタノール（１． ６７ｇ）が得られた。 ４−トルエンスルホニルクロリド（５．９ｇ）を、ピリジン（４０ｍｌ）中の （Ｓ）−７−クロロ−１， ４−ベンゾジオキサン−２−イルメタノール（６．０ｇ；前記の方法により製造 した）の溶液に加え、混合物を４時間撹拌した。更に４−トルエンスルホニルク ロリド（２５０ｍｇ）を加え、撹拌を２時間続け、次いで更に４−トルエンスル ホニルクロリド（２５０ｍｇ）を加え、撹拌を１時間続けた。混合物を水（２０ ０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合一した抽出 物を塩酸（２モル；２×２００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ ０ｍｌ）及び食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥 させた。溶剤を真空中で除去し、残分をエーテルから再結晶させると、（Ｒ）− ７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル４−トルエンスルホネ ート（７．００ｇ）融点９０〜９１℃が得られた。 エタノール（２．５ｌ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（ １７０ｇ）及び４−（アミノメチル）ピペリジン（９６．９ｇ）の混合物を、環 境温度で３時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、黄色固体として、４−ブロモ −２−［Ｎ−（４−ピペリジルメチル）イミノメチル］フェノール（２６７ｇ） 融点３５〜３８℃が得られた。 アセトニトリル（１６０ｍｌ）中の前の反応からの生成物（６．８７ｇ）、（ Ｒ）−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル４−トルエンス ルホネート（４．１ｇ）及び炭酸カリウム（１．６ｇ）の混合物を１８時間加熱 還流させた。冷却及び濾過後に、溶剤を真空中で除去し、残分をシリカ上でのフ ラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル及び石油エーテル（沸点６０〜 ８０℃）の１：２混合物、次いで純粋の酢酸エチルで溶離させて精製した。当該 画分を合一し、溶剤を真空中で除去すると、黄色油状物として、（Ｓ）−４−ブ ロモ−２−｛Ｎ−［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメ チル）ピペリド−４−イルメチル］イミノメチル｝フェノール（４．０ｇ）が得 られた。 硫酸水素カリウム水溶液（１モル；３０ｍｌ）及び工業用メチル化スピリット （５ｍｌ）の混合物中の前の反応からの生成物（４．０ｇ）を、５分間７０℃に 加熱し、次いで環境温度で１時間撹拌した。混合物をエーテル（３×５０ｍｌ） で洗浄し、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１１にした。混合物を ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、合一した抽出物を硫酸マグネシウム 上で乾燥させ、溶剤を蒸発させると、無色の油状物として、（Ｓ）−４−（アミ ノメチル）−１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル） ピペリジン（１．９４ｇ）が得られた。 １，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）中の前の反応からの生成物（１．０ｇ ）及びピリド［２，３−ｄ ］［１，３］オキサジン−２，４−（１Ｈ）−ジオン（０．５５ｇ）の混合物を １６時間加熱還流させた。溶剤を真空中で除去し、残分をシリカ上でのフラッシ ュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン及びメタノール９７：３、次いで ９５：５混合物で溶離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を真空中で除去 した。残分をエーテルと擦すると、（Ｓ）−（−）−２−アミノ−Ｎ−｛［１− （７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル ］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド（０．８０ｇ）融点１５０〜１５２ ℃、［α］_D−５０．６５°（ｃ＝０．９１８、ＭｅＯＨ）が得られた。 例２ ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）中の２−クロロ−６−ヒドロキシベンズ アルデヒド（４．４ｇ）、（Ｒ）−グリシジル４−トルエンスルホネート（５． ０ｇ）及び炭酸カリウム（３．９ｇ）の撹拌混合物を６０℃で５時間加熱し、次 いで１８時間放置した。溶剤を真空中除去し、水（６０ｍｌ）を加え、混合物を エーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上 で乾燥させ、溶剤を蒸発させた。残分を、シリカ上でのフラッシユクロマトグラ フィーにより、石油エーテル（沸点６０〜８０℃）及びジクロロメタンの１：１ 混合物、次いでジクロロメタン及び工業用メチル化スピリットの１９：１混合物 で溶離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を真空中で除去すると、（Ｒ） −２−クロロ−６−（２，３−エポキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（２．８ ｇ）融点６２〜６４℃が得られた。 ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の前の反応からの生成物（２．８ｇ）及び３ −クロロペルオキシ安息香酸（８５％；４．８ｇ）の溶液を、１８時間加熱還流 させた。更に３−クロロペルオキシ安息香酸（４．８ｇ）を加え、還流を６時間 続けた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２００ｍｌ）で洗浄し、次 いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空中で除去すると、黄色固体と して（Ｒ）−２−クロロ−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニルホルメート （２．８ｇ）が得られた。 水酸化ナトリウム水溶液（２．５モル；２０ｍｌ）中の前の反応からの生成物 （２．８ｇ）の撹拌溶液を、１．５時間加熱還流させた。冷却溶液をジクロロメ タン（２×３０ｍｌ）で抽出し、合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥さ せ、溶剤を真空中で除去すると、黄色油状物として（Ｓ）−８−クロロ−１，４ −ベンゾジオキサン−２−イルメタノール（１．６３ｇ）が得られた。 ピリジン（１０ｍｌ）中の４−トルエンスルホニルクロリド（１．７ｇ）の溶 液を、ピリジン（３０ｍｌ）中の前の反応の生成物（１．６３ｇ）の溶液に滴加 し、混合物を環境温度で４時間撹拌し、次いで３０分間５０℃に加温した。冷却 溶液を塩酸（５モル；５０ｍｌ）中に注入し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ） で抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で 除去すると、橙色油状物として（Ｒ）−８−クロロ−１， ４−ベンゾジオキサ ン−２−イルメチル４−トルエンスルホネート（２．３３ｇ）が得られた。 １，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）中の４−（アミノメチル）−１−（ｔ −ブトキシカルボニル）ピペリジン（２．０ｇ）及びピリド［２，３ｄ］［１， ３］オキサジン−２，４−（１Ｈ）−ジオン（１．５３ｇ）の混合物を、環境温 度で３時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残分をシリカ上でのフラッシュク ロマトグラフィーにより、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン及び工業用メ チル化スピリットの１９：１混合物で溶離させ精製した。当該画分を合一し、溶 剤を真空中で除去すると、２−アミノ−Ｎ−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル− ４−ピペリジル）メチル］ピリジン−３−カルボキシアミド（１．７ｇ）が得ら れた。 トリフルオロ酢酸（９ｍｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−アミノ− Ｎ−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］ピリジン−３ −カルボキシアミド（２．２ｇ；前記の方法と同様に して製造した）の溶液に加え、混合物を環境温度で１時間撹拌した。溶剤を真空 中で除去すると、粗製２−アミノ−Ｎ−（４−ピペリジルメチル）ピリジン−３ −カルボキシアミドトリフルオロアセテートが得られた。 アセトニトリル（７０ｍｌ）中のこの物質、（Ｒ）−８−クロロ−１，４−ベ ンゾジオキサン−２−イルメチル４−トルエンスルホネート（２．３ｇ）及び炭 酸カリウム（３．６ｇ）の混合物を、６時間加熱還流させた。溶剤を真空中で除 去し、残分に水（５０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ） で抽出した。合一した有機層を塩酸（２．５モル；２×３０ｍｌ）で抽出し、次 いで合一した抽出物を水酸化ナトリウム水溶液（５モル）で塩基性にし、ジクロ ロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で 乾燥させ、溶剤を真空中で除去した。残分をシリカ上でのフラッシュクロマトグ ラフィーにより、ジクロロメタン及びメタノールの９：１混合物で溶離させ精製 した。当該画分を合一し、溶剤を真空中で除去すると、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ −｛［１−（８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４− ピペリジニル］メチル｝−ピリジン−３−カルボキシアミド（１．０ｇ）融点６ ２〜７０℃、［α］_D−３５．４７°（ｃ＝０．８８８、ＭｅＯＨ）が得られた 。 例３ ヘキサン中のブチルリチウムの溶液（２．５モル；１５．９ｍｌ）を、無水テ トラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の３−フルオロアニソール（５．０ｇ）の撹 拌溶液に−７８℃で加え、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。無水ジメチル ホルムアミド（３．１ｍｌ）を加え、混合物を撹拌し、１時間かけて環境温度に 暖めた。水（１５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽 出した。合一した抽出物を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上 で乾燥させ、溶剤を真空中で除去した。減圧下での残分の蒸留により、油状物と して、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（４．６ｇ）１０．６６ミ リバールで沸点１２０℃が得られた。 ジクロロメタン中の三臭化硼素の溶液（１モル；２０．１５ｍｌ）を、ジクロ ロメタン（４０ｍｌ）中の２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（４． ６６ｇ、前記のように製造した）の撹拌溶液に−７８℃で滴加した。混合物を環 境温度に暖め、次いで水（１５０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（３× １００ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物を水（１００ｍｌ）、次いで食塩水（ １００ｍｌ）で洗浄し、溶剤を蒸発させた。減圧下での残分の蒸留により、油状 物として、出発メトキシ化合物７％で不純化された２−フルオロ−６−ヒドロキ シベンズアルデヒド（２． ０ｇ）が得られ（４．６６ミリバールで沸点６０℃）、これを更に精製すること なしに使用した。 ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の前の反応からの生成物（１．７ｇ）、 （Ｒ）−グリシジル４−トルエンスルホネート（２．１ｇ）及び炭酸カリウム（ １．６８ｇ）の混合物を６０℃で５時間撹拌加熱した。環境温度で１８時間撹拌 した後に、混合物を水（１５０ｍｌ）中に注入し、次いで酢酸エチル（３×１０ ０ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空中で除去すると、油状の残分をシリカゲ ルのパッドを通過させ、酢酸エチル及び石油エーテル（沸点６０〜８０℃）の１ ：２混合物で溶離させた。溶剤を真空中で除去すると、油状物として（Ｒ）−２ −（２，３−エポキシプロポキシ）−６−フルオロベンゾアルデヒド（０．７１ ｇ）が得られた。 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の前の反応からの生成物（０．７１ｇ）及び ３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％；０．８７ｇ）の混合物を、３日間加熱 還流させた。更に３−クロロペルオキシ安息香酸（０．８７ｇ）を加え、１８時 間還流を続けた。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）中に注ぎ、 ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物を食塩水（１０ ０ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去 すると、油状物として（Ｒ）−２−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−フル オロフェニルホルメート（０．３４ｇ）が得られた。 金属ナトリウム（０．８９ｇ）をメタノール中に溶かし、メタノール（１００ ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−フルオロフェニ ルホルメート（６．５６ｇ、前記のように製造した）の溶液を滴加した。混合物 を環境温度で１時間撹拌し、次いで２時間還流加熱し、３日間放置し、次いで４ 時間加熱還流させた。溶剤を真空中で除去し、水（１００ｍｌ）を加え、混合物 を酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物を食塩水（１００ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去すると、 粗製の（Ｓ）−８−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメタノール （３．８５ｇ）が得られ、これは更に精製することなく使用した。 ４−トルエンスルホニルクロリド（４．１ｇ）を、ピリジン（５０ｍｌ）中の 前の反応からの粗生成物（３．８５ｇ）の溶液に加え、混合物を１８時間撹拌し 、次いで塩酸（５モル；１００ｍｌ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×１ ００ｍｌ）で抽出し、合一した抽出物を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空中で除去すると、半固体として粗製の（ Ｒ）−８−フルオロ−１， ４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル４−トルエンスルホネート（４．１ｇ） が得られ、これを更に精製することなく使用した。 アセトニトリル（１００ｍｌ）中の粗製２−アミノ−Ｎ−（４−ピペリジルメ チル）ピリジン−３−カルボキシアミド（７．２１ｇ；例２に記載した方法と同 様にして製造した）、炭酸カリウム（４．１５ｇ）及び（Ｒ）−８−フルオロ− １，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルトルエン−４−スルホネート（２ｇ ）の混合物を１６時間加熱還流させた。冷却及び濾過後に、溶剤を真空中で除去 し、残分をシリカ上でのクロマトグラフィーによって純粋の酢酸エチルで溶離さ せ精製した。当該画分を合一し、溶剤を真空中除去し、固体（１．５ｇ）を得た 。この固体（０．７８ｇ）を真空中で乾燥させ、磨り潰すと、（Ｓ）−（−）− ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（８−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド０．５ 水和物０．１５酢酸エチル、溶媒化物（６１０ｍｇ）融点１１５〜１１６℃、［ α］_D−３９．０９°（ｃ＝０．９６７、メタノール）が得られた。 例４ アセトニトリル（５０ｍｌ）中の１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル トルエン−４−スルホネート（０．８２ｇ）、２−アミノ−Ｎ−（４−ピペリジ ルメチル）ピリジン−３−カルボキシアミドトリフルオロアセテート（０．９０ ５ｇ；例２に記載した方法と同様にして製造した）及び炭酸カリウム（１．４ｇ ）の撹拌混合物を、６時間加熱還流させた。冷却後に、溶剤を真空中で除去し、 残分に水（６０ｍｌ）を加え、生成物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出 した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去して、油状 物を得た。この油状物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジク ロロメタン及びメタノールの１：１混合物で溶離させて精製した。当該画分を合 一し、溶剤を真空中で除去して、油状物を得た。エーテルマレイン酸（２０ｍｌ ）を加え、白色固体を得た。この固体を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、 溶剤を真空中で除去すると、２−アミノ−Ｎ−｛［１−（１，４−ベンゾジオキ サン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシ アミド０．５マレエート（９５ｍｇ）融点１０４〜１０６℃が得られた。 例５ 無水１，２−ジメトキシエタン（１５０ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−５−メチ ルベンズアルデヒド（７．１ｇ）、（Ｒ）−グリシジル４−トルエンスルホネー ト（１１．９ｇ）及び炭酸カリウム（７．２５ｇ）の混合物を、６０℃で５時間 撹拌加熱し、１８時間環境温度で放置し、更に８時間６０℃で加熱し、ついで１ ８時間冷却させた。溶剤を真空中で除去し、残分を水（２５０ｍｌ）及びエーテ ル（２５０ｍｌ）の間で分配した。混合物をセライト(Celite)を通して濾過し、 エーテル層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を蒸 発させ、残分をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによりエーテル及び 石油エーテル（沸点４０〜６０℃）の１：１混合物で溶離させて精製した。当該 画分を合一し、溶剤を蒸発させると、油状物として（Ｒ）−２−（２，３−エポ キシプロポキシ）−５−メチルベンズアルデヒド（８．９１ｇ）が得られた。 ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の前の反応からの生成物（８．９１ｇ）及び ３−クロロペルオキシ安息香酸（８６％；１９．６ｇ）の溶液を、環境温度で１ ８時間撹拌した。溶液を希炭酸水素ナトリウム溶液（２×２００ｍｌ）、次いで 水（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ ると、なお若干の３−クロロ安息香酸を含有する生成物、粗製（Ｒ）−２−（２ ，３−エポキシプロポキシ）−５−メチルフェニルホルメート（１４．０ｇ）が 得られ、それを更に精製することなく使用した。 前の反応からの粗生成物（１４．０ｇ）を水酸化ナトリウム水溶液（２．５モ ル；１００ｍｌ）中に溶かし、混合物を９５〜１００℃で１時間半撹拌加熱した 。冷却溶液をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽 出し、合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させた。残 分をシリカ上でのクロマトグラフィーにより、エーテル及び石油エーテル（沸点 ４０〜６０℃）の１：１混合物で溶離させ精製した。当該画分を集め、溶剤を蒸 発させると、油状物として（Ｓ）−７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２ −イルメタノール（４．７１ｇ）が得られた。 無水ピリジン（５０ｍｌ）中の４−トルエンスルホニルクロリド（５．５ｇ） の溶液を、無水ピリジン（５０ｍｌ）中の前の反応からの生成物（４．７ｇ）の 溶液に滴加し、混合物を環境温度で２時間、次いで５０℃で２時間撹拌した。混 合物を氷上に注ぎ、塩酸（５モル）で酸性化させ、次いでジクロロメタン（２× ２００ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、残分をシリカ上でのクロマトグラフィー により、エーテル及び石油エーテル（沸点４０〜６０℃）の１：１混合物で溶離 させ精製した。当該画分を合一し、溶剤を蒸発させると、固体として（Ｒ）−７ −メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル４−トルエンスルホネー ト（４．５３ｇ）が得られた。 トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−アミノ −Ｎ−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］ピリジン− ３−カルボキシアミド（０．９２ｇ；例２に記載した方法と同様にして製造した ）の溶液に加え、次いで混合物を環境温度で２時間撹拌し、溶剤を真空中で除去 した。そうして製造した粗製の２−アミノ−Ｎ−（４−ピペリジルメチル）ピリ ジン−３−カルボキシアミドトリフルオロアセテートを無水アセトニトリル（１ ０ｍｌ）中に溶かし、炭酸カリウム（１．５ｇ）、次いで無水アセトニトリル（ ５ｍｌ）中の（Ｒ）−７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル ４−トルエンスルホネート（０．９ｇ）の溶液を加えた。混合物を１８時間加熱 還流させ、次いで水上に注ぎ、エーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合一し た抽出物を水で洗浄し、塩酸（１モル；５０ｍｌ）で抽出した。酸抽出物をエー テル（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、エーテ ル（２×１００ｍｌ）で抽出した。この抽出物を合一し、水で洗浄し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、残分をシリカ上でのクロマトグラフ ィーにより、ジクロロメタン及びメタノールの２０：１混合物で溶離させ精製し た。当該画分を合一し、溶剤を蒸発させると、無色の固体として（Ｓ）−２−ア ミノ−Ｎ−｛［１−（７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル ）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド（０．３６ｇ） 融点１４３〜１４６℃、［α］_D−４６．２３°（ｃ ＝０．５３、メタノール）が得られた。 例６ 無水キシレン（５０ｍｌ）中のピリジン−２−カルボン酸（２．７ｇ）及び４ −（アミノメチル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（５．０ｇ）の混 合物を、Dean and Stark water separator 下で６時間還流加熱した。冷却溶液 を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、蓚酸水溶液（２モル；２×１００ｍｌ） 、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液（５モル；２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空中で除去すると、油状物としてＮ−［ （１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］ピリジン−２−カル ボキシアミド（２．５３ｇ）が得られた。 トリフルオロ酢酸（１６ｍｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中の前の反応か らの生成物（２．５ｇ）の溶液に加え、混合物を環境温度で２時間撹拌した。溶 剤を真空中で除去し、残分を無水アセトニトリル（２５ｍｌ）中に溶かした。炭 酸カリウム（７．０ｇ）及び１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル４−ト ルエンスルホネート（２．４ｇ）を加え、混合物を１８時間加熱還流させ、次い で冷却し、水中に注いだ。得た混合物をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽 出し、合一した抽出物を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。 溶剤を蒸発させ、残分をシ リカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶離させて精製し た。当該画分を合一し、溶剤を真空中で除去すると、無色の固体としてＮ−｛［ １−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル ｝ピリジン−２−カルボキシアミド（２．４３ｇ）、融点９５〜９７℃が得られ た。 例７ 無水ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−５−メトキシ ベンズアルデヒド（６．６５ｇ）、（Ｒ）−グリシジル４−トルエンスルホネー ト（１０．０ｇ）及び炭酸カリウム（６．１ｇ）の混合物を撹拌し、６０℃で５ 時間加熱した。溶剤を真空中で除去し、残分に水を加え、混合物をエーテル（２ ×２００ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上 で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、残分をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフ ィーにより、エーテル及び石油エーテル（沸点４０〜６０℃の２：１混合物で溶 離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を蒸発させると、澄明な油状物とし て（Ｒ）−２−（２，３−エポキシプロポキシ）−５−メトキシベンズアルデヒ ド（７．２５ｇ）が得られた。 ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の前の反応からの生成物（７．２５ｇ）及び ３−クロロペルオキシ安息 香酸（８６％、１４．８５ｇ）の溶液を環境温度で２０時間撹拌した。水を（２ ００ｍｌ）を加え、有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液（５モル；３×２ ００ｍｌ）、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発 させると、澄明な油状物として（Ｒ）−２−（２，３−エポキシプロポキシ）− ５−メトキシフェニルホルメート（７．１ｇ）が得られた。 水酸化ナトリウム水溶液（２．５モル；１００ｍｌ）中の前の反応からの生成 物（７．１ｇ）の溶液を９５〜１００℃で１時間半加熱した。冷却混合物をエー テル（２×２００ｍｌ）で抽出し、合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥 させた。溶剤を蒸発させると、固体として（Ｓ）−７−メトキシ−１，４−ベン ゾジオキサン−２−イルメタノール（３．６４ｇ）が得られた。 無水ピリジン（３５ｍｌ）中の４−トルエンスルホニルクロリド（３．５４ｇ ）の溶液を、無水ピリジン（６０ｍｌ）中の前の反応からの生成物（３．６４ｇ ）の溶液に加え、混合物を環境温度で１８時間撹拌し、次いで氷上に注いだ。混 合物を塩酸（５モル）で酸性化し、次いでジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出 した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させると、 無色の固体として（Ｒ）−７−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル メチル−トルエンスルホネート（５．１ｇ）が得られた。 トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−アミノ −Ｎ−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］ピリジン− ３−カルボキシアミド（２．５ｇ；例２に記載した方法と同様にして製造した） の溶液に加え、次いで混合物を環境温度で２時間撹拌し、溶剤を真空中で除去し た。残分をアセトニトリル（７５ｍｌ）中に溶かし、次いで炭酸カリウム（１５ ｇ）及び前の反応からの生成物（２．５ｇ）を加え、混合物を２０時間加熱還流 させた。冷却混合物を水（２００ｍｌ）上に注ぎ、ジクロロメタン（２×２００ ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を蒸 発させ、残分をシリカ上でのクロマトグラフィーにより酢酸エチル、次いで酢酸 エチル及びメタノールの９：１混合物で溶離させ精製した。当該画分を合一し、 溶剤を真空中で蒸発させた。残分を酢酸エチルから再結晶させると、（Ｓ）−２ −アミノ−Ｎ−｛［１−（７−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル メチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド（１．１ ５ｇ）融点１５６〜１５８℃、［α］_D−４６．５°（ｃ＝０．５０５、メタノ ール）が得られた。 例８ キノリン−８−カルボン酸（０．７４ｇ）及び塩化チオニル（１０ｍｌ）を一 緒に５０℃で２時間撹拌加熱した。過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、残分 をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に懸濁させた。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中 の４−（アミノメチル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（０．９８ｇ ）の溶液を加え、混合物を環境温度で４時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム 水溶液（１モル；５０ｍｌ）中に注いだ。有機層を分離し、蓚酸水溶液（２モル ；２×５０ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を蒸 発させると、無色の固体として、Ｎ−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピ ペリジル）メチル］キノリン−８−カルボキシアミド（０．５９ｇ）が得られた 。 トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＮ−［（１− ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］キノリン−８−カルボキシ アミド（１．１１ｇ；前記の方法と同様にして製造した）の溶液に加え、混合物 を２時間加熱還流させ、次いで冷却し、溶剤を真空中で除去した。残分を無水ア セトニトリル（５０ｍｌ）中に溶かし、炭酸カリウム（３．０ｇ）及び１、４− ベンゾジオキサン−２−イルメチル４−トルエンスルホネート（０．９２ｇ）を 加え、混合物を２０時間撹拌還流加熱した。冷却混合物を水（１００ｍｌ）上に 注ぎ、ジクロロメタン（２ ×１００ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上 で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、残分をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフ ィーにより酢酸エチルで溶離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を真空中 で除去して、油状物を得、これをメタノール（１０ｍｌ）中に溶かし、フマル酸 （９．４ｇ）を加えた。溶剤を真空中で除去すると、Ｎ−｛［１−（１，４−ベ ンゾジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝キノリン−８− カルボキシアミド２．５フマレート（１．１２ｇ）融点１１７〜１２０℃（７８ ℃で軟化する）が得られた。 例９ ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）中の２−クロロ−６−ヒドロキシベンズ アルデヒド（４．４ｇ）、（Ｒ）−グリシジル４−トルエンスルホネート（５． ０ｇ）及び炭酸カリウム（３．９ｇ）の混合物を６０℃で５時間撹拌加熱し、１ ８時間かけて冷却させた。溶剤を真空中で除去し、残分に水（６０ｍｌ）を加え 、混合物をエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物を硫酸マグ ネシウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させた。残留油状物をシリカ上でのフラッシ ュクロマトグラフィーにより石油エーテル（沸点４０〜６０℃）及びジクロロメ タンの１：１混合物、次いで純粋のジクロロメタン、次いでジクロロメタン及び 工業用メチル化スピリットの１９：１混合物で溶離させて精製した。当該画分を 合一し、溶剤を真空中で除去すると、淡黄色固体として（Ｒ）−２−クロロ−６ −（２，３−エポキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（２．８ｇ）が得られた。 他の不完全精製画分から得た物質を繰り返しクロマトグラフィーにかけ、生成物 の第２収量（０．５ｇ）が得られた。 ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の前の反応からの生成物（２．８ｇ）及び３ −クロロペルオキシ安息香酸（８６％、４．８ｇ）の溶液を撹拌し、１８時間加 熱還流させた。更に３−クロロペルオキシ安息香酸（８６％、４．８ｇ）を加え 、溶液を６時間加熱還流させた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３× ２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させると、 黄色固体として（Ｒ）−２−クロロ−６−（２，３−エポキシプロポキシ）フェ ニルホルメート（２．８ｇ）が得られた。 水酸化ナトリウム水溶液（２．５モル；２０ｍｌ）中の前の反応からの生成物 （２．８ｇ）の溶液を撹拌し、１時間半加熱還流させた。冷却溶液をジクロロメ タン（２×３０ｍｌ）で抽出し、合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥さ せ、溶剤を蒸発させると、黄色油状物として（Ｓ）−８−クロロ−１，４−ベン ゾジオキサン−２−イルメタノール（１．６３ｇ）が得られた。 無水ピリジン（１５ｍｌ）中の４−トルエンスルホニルクロリド（３．１５ｇ ）の溶液を、無水ピリジン（４０ｍｌ）中の（Ｓ）−８−クロロ−１，４−ベン ゾジオキサン−２−イルメタノール（３．３２ｇ；前記の方法と同様にして製造 した）の溶液に加え、混合物を環境温度で１８時間撹拌し、次いで氷上に注ぎ、 希塩酸を加えてｐＨ４にした。混合物をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽 出し、合一した抽出物を食塩で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤 を蒸発させると、淡黄色固体として（Ｒ）−８−クロロ−１，４−ベンゾジオキ サン−２−イルメチル４−トルエンスルホネート（５．２１ｇ）が得られた。 無水アセトニトリル（５０ｍｌ）中の前の反応からの生成物（２．５ｇ）、Ｎ −ベンジリデン−１−（４−ピペリジル）メチルアミン（１．４２ｇ）及び炭酸 カリウム（２．０ｇ）の混合物を撹拌し、２４時間加熱還流させた。冷却混合物 を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、次いでジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出 した。合一した抽出物を食塩で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤 を蒸発させ、残分をシリカパッドを通過させ、エーテルで溶離させることによっ て極性物質から分離した。溶剤を蒸発させると、クリーム色固体として、部分的 に精製された（Ｓ）−Ｎ−ベンジリデン−１−［１−（８−クロロ−１，４−ベ ンゾジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル ］メチルアミン（１．７２ｇ）が得られた。 前の反応からの生成物（１．７ｇ）を硫酸水素カリウム（１モル；１００ｍｌ ）中で環境温度で２時間撹拌した。溶液をエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、水 酸化ナトリウム水溶液（５モル）で塩基性にし、ジクロロメタン（２×２００ｍ ｌ）で抽出した。合一した抽出物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させると、油状物として（Ｓ）−４−（アミノメ チル）−１−（８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）ピペ リジン（０．６５ｇ）が得られた。 トリエチルアミン（０．２２ｇ）、次いでエチルクロロホルメート（０．２４ ｇ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−メチルピリジン−３−カルボン酸 （０．３ｇ）の溶液に加え、混合物を環境温度で１８時間撹拌した。次いで、ジ クロロメタン（１０ｍｌ）中の前の反応からの生成物（０．６５ｇ）の溶液を滴 加し、混合物を環境温度で２４時間撹拌し、次いで水（１００ｍｌ）で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、残分をシリカ上でのフラッ シュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノールの１５：１混合物 で溶離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を真空中で除去すると、固体と して（Ｓ）−Ｎ−｛［１−（８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル メチル）−４−ピペリジル ］メチル｝−２−メチルピリジン−３−カルボキシアミド（０．３７ｇ）融点１ ４７〜１４９℃、［α］_D−３７．９°（ｃ＝１．００３５、メタノール）が得 られた。 例１０ エピクロロヒドリン（３８ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）中の５’−フルオロ −２’−ヒドロキシアセトフェノン（２０．９ｇ）の撹拌溶液に加えた。次いで エタノール（３０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の混合物中の水酸化カリウムの溶液を 加え、撹拌を１時間続けた。溶剤を真空中で除去し、残分を水中に注ぎ、次いで 酢酸エチルで抽出した。合一した抽出物を食塩で洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥させた。溶剤を真空中で除去し、残分をシリカ上でのクロマトグラフィーに より、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）及び酢酸エチルの９：１混合物、次い で３：２混合物で溶離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を真空中で除去 すると、油状物として２’−（２，３−エポキシプロポキシ）−５’−フルオロ アセトフェノン（４．６８ｇ）が得られた。 クロロホルム（５０ｍｌ）中の前の反応からの生成物（４．６８ｇ）及び３− クロロペルオキシ安息香酸（８０％；５．８６ｇ）の溶液を１８時間加熱還流さ せた。冷却後に、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで食塩水で洗浄 し、溶剤を真空中で除去す ると、粗製の２−（２，３−エポキシプロポキシ）−５−フルオロフェニルアセ テート（４．４４ｇ）が得られて、これを更に精製することなく使用した。 前の反応からの粗生成物（４．０ｇ）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％； ７．３ｍｌ）を一緒に５時間加熱還流させた。冷却混合物を水中に注ぎ、酢酸エ チルで抽出した。合一した有機相を食塩水で洗浄し、ついで硫酸マグネシウム上 で乾燥させた。溶剤を真空中で除去すると、７−フルオロ−１，４−ベンゾジオ キサン−２−イルメタノール（２．０ｇ）が得られた。 ４−トルエンスルホニルクロリド（２．１４ｇ）をピリジン（５０ｍｌ）中の 前の反応からの生成物（２．０ｇ）の溶液に加え、混合物を環境温度で１８時間 撹拌した。混合物を氷及び希塩酸の混合物中に注ぎ、ついで酢酸エチルで抽出し た。合一した有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を 蒸発させ、多量の出発物質で不純の生成物を得た。この粗生成物を、更にピリジ ン（５０ｍｌ）中の４−トルエンスルホニルクロリド（２．１４ｇ）と前記のよ うに反応させ、かつ前記のように後処理して粗生成物を得て、これをシリカ上で のフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノールの２０： １混合物で溶離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を真空中で除去すると 、澄明な油状物として７− フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル４−トルエンスルホネー ト（０．７８ｇ）が得られた。 トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の２−アミノ −Ｎ−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］ピリジン− ３−カルボキシアミド（０．７８ｇ；例２に記載した方法と同様にして製造した ）の溶液に加え、混合物を環境温度で２時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、 残分をアセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶かした。この溶液に、炭酸カリウム（ ３．０ｇ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）中の前の反応からの生成物（０．７ ５ｇ）の溶液を加え、次いで混合物を撹拌し、１８時間加熱還流させた。冷却混 合物を濾過し、得た固体をジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液及び 洗浄液を合一し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ せた。溶剤を真空中で除去し、残分をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィ ーによりジクロロメタン及びメタノールの２５：１混合物で溶離させて精製した 。当該画分を合一し、溶剤を真空中で除去すると、無色の固体として２−アミノ −Ｎ−｛［１−（７−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル） −４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド（０．５６ｇ）融 点１４１〜１４３℃が得られた。 例１１ トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−アミ ノ−Ｎ−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］ピリジン −３−カルボキシアミド（２．５ｇ；例２に記載した方法と同様にして製造した ）の溶液に加え、混合物を環境温度で２時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、 残分をアセトニトリル（５０ｍｌ）中に溶かした。この溶液に、炭酸カリウム（ ３．０ｇ）及びアセトニトリル（２０ｍｌ）中の８−メトキシ−１，４−ベンゾ ジオキサン−２−イルメチル４−トルエンスルホネート（２．５ｇ；世界知的所 有権機構（ＷＯ）第９５／０７２７４号明細書に記載された方法と同様にして製 造した）の溶液を加えた。得られた懸濁液を撹拌し、２０時間加熱還流させ、冷 却させ、次いで水（１００ｍｌ）中に注ぎ、混合物をジクロロメタン（２×１０ ０ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させ油状物を得た。この生成物をシリカ上での クロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エチル及びメタノールの９：１混 合物を使用して精製した。当該画分を合一し、溶剤を真空中で除去すると、無色 の固体として２−アミノ−Ｎ−｛［１−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキ サン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシ アミド０．４エチルアセテート溶媒化物０．５水和物（１．５５ｇ）融点５７〜 ６０℃が得られた。 例１２ トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＮ−［（ １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］ピリジン−２−カルボ キシアミド（５．２ｇ）の溶液に加え、混合物を環境温度で２時間撹拌した。溶 剤を真空中で除去し、残分をアセトニトリル（５０ｍｌ）中に溶かした。炭酸カ リウム（２５ｇ）及び（Ｒ）−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチル４−トルエンスルホネート（６．０ｇ；例１に記載の方法と同様にして 製造した）を加え、混合物を撹拌し、２４時間加熱還流させた。冷却反応混合物 を濾過し、溶剤を真空中で除去した。残分を酢酸エチル中に溶かし、溶液を水で 洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空中で除去し、残分 をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル、次いで酢酸 エチル及びメタノールの２０：１混合物で溶離させて精製した。当該画分を合一 し、溶剤を真空中で除去すると、（Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４− ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−２ −カルボキシアミド（４．４２ｇ）融点１１０〜１１２℃［α］_D４７．７°（ ｃ＝１．００５、メタノール）が得られた。 例１３ 無水ジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−３−ヒド ロキシベンズアルデヒド（６０．０ｇ）（Ｒ）−グリシジル４−トルエンスルホ ネート（６０．０ｇ）及び炭酸カリウム（７４ｇ）の混合物を６０℃で１４時間 撹拌加熱した。冷却後に溶剤を真空中で除去し、水（２５０ｍｌ）を加え、混合 物をエーテル（２×２００ｍｌ）、次いで酢酸エチル（２×４００ｍｌ）で抽出 した。合一した抽出物を食塩水（２×５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム 上で乾燥させた。溶剤を真空中で除去し、残分をフラッシュクロマトグラフィー により、先ずジクロロメタン中の溶液からの蒸発によりシリカ上に予備吸着させ 、次いで石油エーテル（沸点４０〜６０℃）及びエーテルの３：１混合物で溶離 させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を真空中で除去し、（Ｒ）−２−ベン ジルオキシ−３−（２，３−エポキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（１４．２ ２ｇ）を得た。クロマトグラフィーにおいて使用したシリカをエーテル（６×５ ００ｍｌ）で抽出し、次いで合一した抽出物を〜５００ｍｌの量まで濃縮し、１ 晩冷却し、濾過し、次いで沈殿を石油エーテル（沸点４０〜６０℃）及びエーテ ルの１：１混合物で洗浄することによってもう１つの生成物収量（３３．３７ｇ ）を得た。溶剤を濾液から真空中で除去し、残分をフラッシュクロマトグラフィ ーにより前記の方法で精製し、第３の生成物収量（９．６８ｇ）を得た。合計生 成物収量５７．２７ｇ。 前の反応からの合一生成物（５７．２７ｇ）、木炭上のパラジウム（１０％； ２．７５ｇ）、シクロヘキセン（８１．４ｍｌ）及び酢酸エチル（２リットル） を加熱し、一緒に窒素下で２４時間還流下に撹拌した。溶剤を蒸発させ、残分を 酢酸エチル（１リットル）中に溶かし、次いでセライトのパッドを通して濾過し た。溶剤を真空中で除去し、橙色油状物を得て、これをエタノール（５００ｍｌ ）、水（５００ｍｌ）及びトリエチルアミン（５５．２ｍｌ）の混合物中に溶か した。この混合物を撹拌し、３時間加熱還流させた。冷却後にエタノールを真空 中で除去し、残留水性混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合一 した抽出物を塩酸（１モル；２×２５０ｍｌ）、次いで水で洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥させた。溶剤を真空中で除去し、残分をシリカ上でのフラッシュ クロマトグラフィーにより石油エーテル（沸点４０〜６０℃）及び酢酸エチルの ３：１、次いで１：１混合物で溶離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を 真空中で除去すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサ ン−８−カルボキシアルデヒド（８．０２ｇ）が得られた。 前の反応からの生成物（２．０ｇ）、水酸化カリウム（０．１６ｇ）、ヒドラ ジンヒドレート（１．０ｍ ｌ）及びエタン−１，２−ジオール（５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、１時間加熱 還流させた。内部温度が１８５℃に達するまで、過剰のヒドラジンヒドレートを 留去させ、次いで残留混合物をもう２時間加熱還流させ、冷却させ、水中に注い だ。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、合一した抽出物を希塩酸（１ ００ｍｌ）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空中で除去し、残分をシリカ上でのフ ラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン及びメタノールの２０：１ 混合物で溶離させて精製すると、（Ｓ）−８−メチル−１，４−ベンゾジオキサ ン−２−イルメタノール（０．９ｇ）が得られた。 無水ピリジン（１０ｍｌ）中の４−トルエンスルホニルクロリド（０．９６ｇ ）の溶液を、無水ピリジン（４０ｍｌ）中の前の反応からの生成物（０．９ｇ） の氷***液に加え、混合物を撹拌し、１８時間かけて環境温度に暖め、次いで氷 上に注いだ。混合物を希塩酸で酸性化し、エーテル（２×２００ｍｌ）で抽出し た。合一した抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を蒸 発させ、残分をシリカ上でのクロマトグラフィーにより石油エーテル（沸点４０ 〜６０℃）及びエーテルの４：１混合物で溶離させて精製した。当該画分を合一 し、溶剤を蒸発させると、（Ｒ）−８−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２ −イルメチル４−トルエンスルホネート（０．９１ｇ）が得られた。 トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のＮ−［（１ −ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］ピリジン−２−カルボキ シアミド（０．９ｇ）の溶液に加え、混合物を環境温度で２時間撹拌した。溶剤 を真空中で除去し、残分を無水アセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶かした。前の 反応からの生成物（０．８５ｇ）及び炭酸カリウム（２．０ｇ）をこの溶液に加 え、混合物を撹拌し、２４時間加熱還流させた。冷却溶液を濾過し、濾液をジク ロロメタン（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分配させた。有機層を水 で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去した。残分をシ リカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン及びメタノー ルの９：１混合物で溶離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を蒸発させる と、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛［１−（８−メチル−１，４−ベンゾジオキサ ン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシア ミド（０．４２ｇ）融点５６〜５８℃［α］_D（ｃ＝０．８６９、メタノール） が得られた。 例１４ ６−メチルピリジン−２，３−ジカルボン酸（１９．７５ｇ）及び無水酢酸（ ５１ｍｌ）の混合物を油浴 （浴温１１０℃）中で５時間撹拌加熱した。溶剤を真空中で除去し、ジクロロメ タン及びエーテルの２：１混合物を加え、暗褐色固体を得た。この固体のジクロ ロメタン中の溶液を、シリカゲルのパッドを通過させ、ジクロロメタンで溶離さ せ、次いで溶剤を蒸発させ、部分的に精製した無水６−メチルピリジン−２，３ −ジカルボン酸（１２．１ｇ）が得られた。 トリメチルシリルアジド（１．６３ｍｌ）を、エタノールを含有しないクロロ ホルム（１０ｍｌ）中の前の反応からの生成物（２．０ｇ）の溶液に窒素下で加 えると、ミルク様懸濁液が得られて、これは１０分間の加温で澄明になった。環 境温度で１時間後に、混合物を９５〜１００℃で１時間加熱し、冷却し、エタノ ール（０．７２ｍｌ）を加えた。混合物を氷中で冷却し、沈澱した黄色固体を集 めると、７−メチルピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−（１ Ｈ）−ジオン（１．２ｇ）が得られた。 １，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）中の前の反応からの生成物（０．３５ ｇ）及び［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）４ −ピペリジル］メチルアミン（０．５８ｇ）の混合物を、環境温度で２４時間撹 拌した。溶剤を真空中で除去し、残分をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフ ィーにより、ジクロロメタン及びメタノールの９５：５混合物で溶離させて精製 した。当該画分を合一し、 溶剤を真空中で除去すると、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−クロロ− １，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝−６ −メチルピリジン−３−カルボキシアミド（０．３ｇ）融点１６０〜１６３℃［ α］_D−５０．７°（ｃ＝０．０３６、メタノール）が得られた。 例１５ トリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＮ−［（１ −ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］ピリジン−２−カルボキ シアミド（１．０ｇ）の溶液に加え、混合物を環境温度で１時間撹拌した。溶剤 を真空中で除去し、残分を無水アセトニトリル（５０ｍｌ）中に溶かした。炭酸 カリウム（１．５ｇ）及び（Ｒ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル ４−トルエンスルホネート（０．８９ｇ）を加え、混合物を撹拌し、４時間加熱 還流させた。溶剤を真空中で除去し、残分を水（４０ｍｌ）及びジクロロメタン （４０ｍｌ）の間で分配した。有機相を塩酸（２モル、４０ｍｌ）で抽出し、抽 出物を水酸化ナトリウム水溶液（５モル）で塩基性にし、ジクロロメタン（３× ２０ｍｌ）で抽出した。合一した有機性抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ 、溶剤を真空中で除去した。残分をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー により、ジクロロメタン及び工業用メチル化スピリットの９：１混合物で溶離さ せて精製した。当該画分を合一し、溶剤を真空中で除去し、油状物が残留し、こ れをマレイン酸のエーテル溶液で処理した。生成した塩を集めたが、これは極め て吸湿性であることが判明し、従ってこれを水酸化ナトリウム水溶液（２モル） 中に入れ、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で 乾燥させ、溶剤を真空中で除去すると、無色の泡状物として（Ｓ）−２−アミノ −Ｎ−｛［１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジ ル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド（０．１８ｇ）融点１０２〜１０ ５℃［α］_D−２９．３６°（ｃ＝０．６８４５、メタノール）が得られた。 例１６ １，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）中の２Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１ ，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（３．１ｇ）及び４−（アミノメチ ル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（３．９ｇ）の溶液を、環境温度 で５時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残分をシリカ上でのフラッシュクロ マトグラフィーによりエーテルで溶離させて生成した。当該画分を合一し、溶剤 を蒸発させると、無色固体として３−アミノ−Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニ ル−４−ピペリジルメチル）チオフェン−２−カルボキシアミド（２．５７ｇ） が得られた。 トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）をジクロロメタン中 の前の反応からの生成物（２．０ｇ）の懸濁液に加え、混合物を環境温度で１８ 時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残分をアセトニトリル（１００ｍｌ）中 に溶かした。この溶液に、炭酸カリウム（３．１ｇ）、トリエチルアミン（２ｍ ｌ）及び１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル４−トルエンスルホネート （１．８ｇ）を加えた。混合物を撹拌し、６時間加熱還流させた。更にトリエチ ルアミン（４ｍｌ）を加え、還流をもう６時間続けた。冷却混合物を濾過し、溶 剤を真空中で除去した。残分をジクロロメタン中に溶かし、水（２×５０ｍｌ） で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去した。残分をフ ラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン、次いでジクロロメタン及び 工業用メチル化スピリットの１９：１混合物で溶離させて精製した。当該画分を 合一し、溶剤を蒸発させて油状物を得て、これをエーテルと擦すると、固体とし て３−アミノ−Ｎ−｛［１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝−チオフェン−２−カルボキシアミド融点１４４〜１ ４６℃が得られた。 例１７ トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中の３−アミノ −Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）チオフェン− ２−カルボキシアミド（３．８ｇ）の懸濁液に加え、 混合物を環境温度で１８時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残分をアセトニ トリル（１００ｍｌ）中に溶かした。この溶液に炭酸カリウム（１．４ｇ）、ト リエチルアミン（４ｍｌ）及び（Ｒ）−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン −２−イルメチル４−トルエンスルホネート（３．５ｇ）を加え、混合物を撹拌 し、３日間加熱還流させた。混合物を冷却させ、濾過し、溶剤を真空中で除去し 、油状物を得て、これをジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶かし、水（２×５ ０ｍｌ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除 去した。残分をジクロロメタン中に溶かし、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去した。残分をフラッシュクロマ トグラフィーによりジクロロメタン、次いでジクロロメタン及び工業用メチル化 スピリットの１９：１混合物で溶離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を 蒸発させて淡黄色固体を得て、これをエーテルと擦すると、淡黄色固体として（ Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２ −イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝チオフェン−２−カルボキシアミド （１００ｍｇ）融点２００〜２０２℃［α］_D−３０°（ｃ＝０．２２４、エタ ノール）が得られた。 例１８ トリエチルアミン（０．４７ｍｌ）をジクロロメタ ン中の２−メチルピリジン−３−カルボン酸（０．４６ｇ）の懸濁液に加え、混 合物を氷水中で冷却した。エチルクロロホルメート（０．３３ｍｌ）を撹拌しな がら加え、混合物を１８時間かけて環境温度に加温させた。（Ｓ）−４−（アミ ノメチル）−１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル） ピペリジン（１．０ｇ）を加え、撹拌を２４時間続けた。溶剤を蒸発させ、残分 を水と擦し、濾過によって集め、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに より酢酸エチル及びメタノールの３：１、次いで２：１、次いで１：１混合物で 溶離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を蒸発させて、なお不純な生成物 を得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーを繰り返し、ジクロロメタ ン及びメタノールの１０：１混合物、次いでジクロロメタン、メタノール及びト リエチルアミンの１８：１：１混合物で溶離させ、次いで当該画分から真空中で 溶剤を除去すると、無色固体として（Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４ −ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝−２−メチ ルピリジン−３−カルボキシアミド（３３０ｍｇ）融点１３３〜１３６℃［α］_D −４６．６（ｃ＝０．８３７、メタノール）が得られた。 例１９ ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２−クロロピリ ジン−３−カルボン酸（４．０９ｇ）及び１−メチルモルホリン（２．７ｍｌ） の溶液を、窒素下で−５℃で撹拌し、エチルクロロホルメート（２．４ｍｌ）を 滴加した。１０分間後に、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のＮ−ベンジリデン− １−（４−ピペリジル）メチルアミン（５．０ｇ）の溶液を加え、撹拌を−５℃ で２時間、次いで環境温度で１８時間続けた。溶剤を真空中で除去し、残分を硫 酸水素カリウム溶液（１モル；２５０ｍｌ）と共に５時間撹拌した。混合物を濾 過し、濾液をジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、水酸化ナトリウム水 溶液（５モル）で塩基性にし、ジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出した。 合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させると、若干の １−メチルモルホリンで不純化された４−（アミノメチル）−１−（２−クロロ −３−ピリジルカルボニル）−ピペリジン（４．８１ｇ）が得られた。この物質 を更に精製することなしに次の反応で使用した。 無水アセトニトリル（１００ｍｌ）中の前の反応からの粗生成物（４．７５ｇ ）、炭酸カリウム（１２．９３ｇ）及び（Ｒ）−７−クロロ−１，４−ベンゾジ オキサン−２−イルメチル４−トルエンスルホネート（６．６４ｇ）の混合物を 撹拌し、４８時間加熱還流させた。混合物を冷却させ、濾過し、溶剤を真空中で 除去し、油状物を得て、これをシリカ上でのフラッシ ュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン及び工業用メチル化スピリットの ２５：１混合物で溶離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を真空中で除去 すると、ガム状物として（Ｓ）−４−［Ｎ−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオ キサン−２−イルメチル）アミノメチル］−１−（２−クロロニコチノイル）ピ ペリジンエタノール溶媒化物（２．４９ｇ）が得られた。 前の反応からの生成物（２．４９ｇ）、工業用メチル化スピリット（１０ｍｌ ）及びアンモニア水溶液（Ｓ．Ｇ．０．８８；１００ｍｌ）及びライニング銅粉 （copper lining powder）（０．５ｇ）の混合物を圧力釜中で１５０℃で１８時 間撹拌加熱した。冷却後にジクロロメタン（４００ｍｌ）及び水（４００ｍｌ） を加え、混合物をセライトに通して濾過し、水（４×５０ｍｌ）、次いでジクロ ロメタン（４×５０ｍｌ）で洗浄した。濾液層を分離し、水相をジクロロメタン （４００ｍｌ）で抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、 次いで溶剤を蒸発させ、赤色油状物を残留させ、これをシリカ上でのフラッシュ クロマトグラフィーにより、ジクロロメタン及びエタノールの９：１混合物で溶 離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を真空中で除去し、赤色ガム状物と して生成物を得て、これを熱エタノール（２０ｍｌ）中に溶かし、エタノール（ ５ｍｌ）中のフマル酸（３ ４０ｍｇ）の熱溶液を加えた。溶剤を真空中で除去し、残分をエーテルと擦する と、ラセミ性１−（２−アミノニコチノイル）−４−［Ｎ−（７−クロロ−１， ４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノメチル］ピペリジン１．６フマ レート０．７水和物０．７エタノール溶媒化物（０．８５ｇ）融点１１０℃（分 解）［α］_D０°が得られた。 例２０ ２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２５ｇ）及び水酸 化ナトリウム水溶液（０．５モル；８６６ｍｌ）の混合物を、８０℃で窒素下で ４３時間撹拌加熱した。冷却溶液をエーテル（２×３５０ｍｌ）で洗浄し、濃塩 酸で酸性化し、エーテル（２×５００ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物を硫酸 マグネシウムで乾燥させ、溶剤を真空中で除去した。残分をシリカ上でのフラッ シュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン及びメタノールの９５：５混合 物で溶離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を真空中で除去すると、油状 物として、２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（６．２ ｇ）が得られた。 ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の前の反応からの生成物（５．９５ｇ ）、（Ｒ）−グリシジル４−トルエンスルホネート（６．０５ｇ）及び炭酸カリ ウム（４．３ｇ）の混合物を撹拌し、６０℃で２４時 間加熱した。冷却溶液を氷水（６００ｍｌ）中に注ぎ、エーテル（３×３００ｍ ｌ）で抽出した。合一した抽出物を食塩水（２×４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去し、固体（７．０ｇ）を得て、こ れをエーテル（３０ｍｌ）から再結晶させると、固体として、（Ｒ）−２−（２ ，３−エポキシプロポキシ）−６−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（５． ４ｇ）が得られた。 クロロホルム（３００ｍｌ）中の前の反応からの生成物（５．４ｇ）及び３− クロロペルオキシ安息香酸（５７％、１３．８４ｇ）の混合物を撹拌し、１８時 間加熱還流させ、次いで環境温度で３日間放置してから、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液（４００ｍｌ）中に注いだ。混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で 抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×４００ｍｌ）で洗浄し、次 いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去すると、黄色固体とし て、粗製の２−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−トリフルオロメチルフェ ニルホルメート（６．２６ｇ）が得られた。 メタノール（７５ｍｌ）中の前の反応からの粗生成物の溶液を、メタノール（ ７５ｍｌ）中への金属ナトリウム（０．６９ｇ）の溶解によって製造されたナト リウムメトキシドの溶液に滴加し、混合物を環境温度で１８時間撹拌し、次いで ２４時間放置した。溶剤を 真空中で除去し、残分を水（３００ｍｌ）に加えた。混合物を酢酸エチル（３× ２００ｍｌ）で抽出し、合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤 を真空中で除去すると、褐色油状物を得て、これをシリカ上でのフラッシュクロ マトグラフィーにより、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）及び酢酸エチルの１ ：１混合物で溶離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を真空中で除去し、 黄色油状物として、（Ｓ）−８−トリフルオロメチル−１，４−ベンゾジオキサ ン−２−イルメタノール（１．８０ｇ）が得られた。 ４−トルエンスルホニルクロリド（１．２９ｇ）を、無水ピリジン（５０ｍｌ ）中の前の反応からの生成物（１．２６ｇ）の溶液に−１０℃で窒素下で加え、 混合物を１８時間撹拌しながら環境温度に温めた。更に４−トルエンスルホニル クロリド（０．７ｇ）を加え、撹拌を３日間続け、次いで混合物を希塩酸（２０ ０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物 を希塩酸（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ溶剤を真 空中で除去すると、粗製の（Ｒ）−８−トリフルオロメチル−１，４−ベンゾジ オキサン−２−イルメチル４−トルエンスルホネート（１．２７ｇ）が得られた 。 トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中の２−アミノ −Ｎ−［（１−ｔ−ブトキ シカルボニル−４−ピペリジル）メチル］ピリジン−３−カルボキシアミド（１ ．５ｇ；例２に記載した方法と同様にして製造した）の溶液に加え、次いで混合 物を環境温度で３時間撹拌し、溶剤を真空中で除去した。残分をアセトニトリル （１００ｍｌ）中に溶かし、炭酸カリウム（４．５ｇ）及び前の反応からの生成 物（１．２７ｇ）を加え、混合物を撹拌し、７２時間加熱還流させた。冷却溶液 を濾過し、固体を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で蒸発さ せ、残分をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル及び メタノールの３：１混合物で溶離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を真 空中で除去すると、無色の固体として、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛［１-（８ −トリフルオロメチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４−ピ ペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド（８７０ｍｇ）融点１０１ 〜１０３℃［α］_D−１６．２°（ｃ＝０．５６、ジクロロメタン）が得られた 。 例２１ ジメチルホルムアミド（１．５ｌ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズア ルデヒド（６８．７５ｇ）、（Ｒ）−グリシジル４−トルエンスルホネート（６ ５ｇ）及び炭酸カリウム（４７．３ｇ）の混合物を、６０℃で窒素下で２４時間 撹拌加熱し、次いで冷却さ せ、環境温度で２４時間放置した。混合物を水（２ｌ）中に注ぎ、次いでエーテ ル（４×４００ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物を食塩水（４×５００ｍｌ） で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去し、油状物を得 て、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、石油エーテル（ 沸点６０〜８０℃）及び酢酸エチルの４：１混合物で溶離させて精製した。当該 画分を合一し、溶剤を真空中で除去して油状物を得て、これをエーテル（１５０ ｍｌ）と擦すると、無色の固体として、（Ｒ）−５−ブロモ−２−（２，３−エ ポキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（４３．３ｇ）が得られた。 クロロホルム（１．５ｌ）中の前の反応からの生成物（４２．６ｇ）及び３− クロロペルオキシ安息香酸（８６％；６９．４ｇ）の溶液を、２４時間加熱還流 させ、次いで環境温度で４８時間放置した。溶液を水（５×３００ｍｌ）、飽和 重炭酸ナトリウム水溶液（６００ｍｌ）及び食塩水（２×５００ｍｌ）で洗浄し 、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空中で除去すると、黄色油 状物として、粗製の（Ｒ）−５−ブロモ−２−（２，３−エポキシプロポキシ） フェニルホルメート（４７．８ｇ）が得られて、これは放置時に結晶化した。 メタノール（４００ｍｌ）中の前の反応からの粗生成物（４７．８ｇ）の溶液 を、メタノール（４００ｍ ｌ）中に金属ナトリウムを溶かして製造したナトリウムメトキシドの溶液に滴加 し、混合物を環境温度で１８時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、水（８００ ｍｌ）を残分に加え、混合物を酢酸エチル（４×５００ｍｌ）で抽出した。合一 した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去し、褐色油状 物を得て、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、石油エー テル（沸点６０〜８０℃）及び酢酸エチルの５：１混合物で溶離させて精製した 。当該画分を合一し、溶剤を真空中で除去すると、橙色油状物として（Ｓ）−７ −ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメタノール（２９．２ｇ）が得 られた。 ４−トルエンスルホニルクロリド（７．６３ｇ）をピリジン（５０ｍｌ）中の 前の反応からの生成物（７．０ｇ）の氷***液に加え、混合物を環境温度で２０ 時間撹拌し、次いで塩酸（１モル；２００ｍｌ）中に注いだ。混合物を酢酸エチ ル（３×２００ｍｌ）で抽出し、合一した抽出物を塩酸（１モル；２００ｍｌ） で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空中で除去し、残 分をエーテル及び酢酸エチルの３：１混合物から再結晶させると、無色固体とし て、（Ｒ）−７−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル４−トル エンスルホネート（６．９ｇ）が得られた。 トリフルオロ酢酸（１７ｍｌ）をジクロロメタン（１７ｍｌ）中の２−アミノ −Ｎ−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］ピリジン− ３−カルボキシアミド（２．５ｇ；例２に記載した方法と同様にして製造した） の溶液に加え、次いで混合物を環境温度で２時間撹拌し、溶剤を真空中で除去し た。残分をアセトニトリル（１７０ｍｌ）中に溶かし、炭酸カリウム（７．６ｇ ）及び前の反応からの生成物（２．２１ｇ）を加え、混合物を２４時間加熱還流 させ、環境温度で３６時間放置してから、水酸化ナトリウム水溶液（５モル；３ ００ｍｌ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を 塩酸（１モル；２×３００ｍｌ）で洗浄した。合一した酸抽出物を水酸化ナトリ ウム水溶液（５モル；２００ｍｌ）で塩基性にし、混合物を酢酸エチル（３×２ ００ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤 を真空中で除去し、無色固体（１．３）を得て、これを酢酸エチル及び石油エー テル（沸点４０〜６０℃）の５：１混合物から再結晶させると、（Ｓ）−２−ア ミノ−Ｎ−｛［１−（７−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル ）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド（０．８２ｇ） 融点１５８〜１６０℃［α］_D−２５．５°（ｃ＝７９、ジクロロメタン）が得 られた。 例２２ ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の３−ピリジンカルボニルクロリド塩酸塩（ ３．８７ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の４−（アミノメチル ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（５．０ｇ）及び炭酸カリウム（１ ０ｇ）の懸濁液に加え、混合物を環境温度で２時間撹拌してから、水（５００ｍ ｌ）中に注いだ。有機層を水（２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾 燥させ、溶剤を蒸発させた。残分をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー により、ジクロロメタン及びメタノールの２０：１混合物で溶離させて精製した 。当該画分を合一し、溶剤を真空中で除去すると、橙色油状物として、Ｎ−［（ １−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］ピリジン−３−カルボキシ アミド（３．２２ｇ）が得られた。 トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の前の反応 からの生成物（０．９５ｇ）の溶液に加え、混合物を２時間撹拌し、次いで溶剤 を真空中で除去した。残分を無水アセトニトリル（２５ｍｌ）中に溶かし、炭酸 カリウム（５．０ｇ）及び（Ｒ）−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２ −イルメチル４−トルエンスルホネート（１．０ｇ）を加え、混合物を撹拌し、 ２４時間加熱還流させた。冷却混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残 分をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン及びメ タノールの２０：１混合物で溶離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を真 空中で除去すると、（Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキ サン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシ アミド（０．７５ｇ）融点１７２〜４℃［α］_D−４８°（ｃ＝０．９９４５、 メタノール）が得られた。 例２３ トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＮ−［（１ −ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］キノリン−８−カルボキ シアミド（１．５１ｇ；例８に記載した方法と同様にして製造した）の溶液に加 え、混合物を２時間撹拌し、次いで溶剤を真空中で除去した。残分を無水アセト ニトリル（３０ｍｌ）中に溶かし、炭酸カリウム（３．０ｇ）及び（Ｒ）−７− クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル４−トルエンスルホネート （１．５１ｇ））を加え、混合物を撹拌し、２４時間加熱還流させた。混合物を 濾過し、溶剤を真空中で除去した。残分をジクロロメタン中に溶かし、溶液を水 （２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ 、残分をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン、 次いでジクロロメタン及びメタノールの１００：１混 合物、次いで２０：１混合物で溶離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を 真空中で除去すると、（Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオ キサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝キノリン−８−カルボキ シアミド（１．３３ｇ）融点５１〜５４℃［α］_D−３９．７°（ｃ＝０．７２ ３０、メタノール）が得られた。 例２４ トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）中のＮ−［（１ −ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］ピリジン−３−カルボキ シアミド（１．５６ｇ）の溶液に加え、混合物を２時間撹拌し、次いで溶剤を真 空中で除去した。残分を無水アセトニトリル（１０ｍｌ）中に溶かし、炭酸カリ ウム（５．０ｇ）、次いで無水アセトニトリル（１５ｍｌ）中の（Ｒ）−７−ク ロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル４−トルエンスルホネート（ １．７ｇ）の溶液を加え、混合物を撹拌し、６時間加熱還流させた。冷却混合物 を水中に注ぎ、次いでジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合一した 抽出物を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤 を真空中で蒸発させた。残分をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによ り、ジクロロメタン及びメタノールの２０：１混合物で溶離させて精製した。当 該画分を合一し、溶剤を真 空中で除去すると、無色固体として、（Ｓ）−Ｎ−｛［１−（８−クロロ−１， ４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン −３−カルボキシアミド（１．０４ｇ）融点５２〜５４℃［α］_D−３５．３° （ｃ＝１．０２４、メタノール）が得られた。 例２５ キシレン（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（７−クロロ −１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−ピペリジン（０．５７ｇ）及 び６−メチルピリジン−２−カルボン酸（０．２７ｇ）の混合物を、ジーンスタ ーク水分離器下で６時間加熱した。冷却混合物から溶剤を真空中で除去し、残分 をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶かした。この溶液を水（２×１００ｍｌ ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させた。残分をシリカ 上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン及びメタノールの ２０：１混合物で溶離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を真空中で除去 し、油状物（０．１５ｇ）を得て、これをメタノール（１０ｍｌ）中に溶かし、 次いでフマル酸（０．０４ｇ）を加えた。溶剤を真空中で除去すると、灰褐色固 体として（Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２− イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝−６−メチルピリジン−２−カルボキ シアミドジフマレート（０．１９ｇ）融点８１〜３℃［α］_D−３９．６°（ｃ ＝０．３８９、メタノール）が得られた。 例２６ ２−メトキシピリジン−３−カルボン酸（４．８６ｇ）を塩化チオニル（５０ ｍｌ）に少量ずつ加え、次いで混合物を撹拌し、２時間加熱還流させた。冷却後 に、過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、残分をジクロロメタン（１００ｍｌ ）中に溶かした。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の４−（アミノメチル）−１ −ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（７．３ｇ）の溶液を加え、混合物を環境 温度で４時間撹拌し、次いで水（２００ｍｌ）中に注いだ。有機相を水（１００ ｍｌ）、蓚酸水溶液（２モル；２×１００ｍｌ）、塩酸（１モル；１００ｍｌ） 、炭酸水素ナトリウム水溶液（２モル；２×１５０ｍｌ）、次いで水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空中で除去し、残分をシリカ上での フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル及び石油エーテル（沸点６０ 〜８０℃）の１：１混合物で溶離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を真 空中で除去すると、Ｎ−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メ チル］−２−メトキシピリジン−３−カルボキシアミド（２．０６ｇ）が得られ た。 トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）をジクロロメタン（ ２５ｍｌ）中の前の反応からの生成物（２．０６ｇ）の溶液に加え、混合物を２ 時間半撹拌し、次いで溶剤を真空中で除去した。残分を無水アセトニトリル（５ ０ｍｌ）中に溶かし、炭酸カリウム（１２ｇ）、次いで無水アセトニトリル（１ ５ｍｌ）中の（Ｒ）−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル ４−トルエンスルホネート（２．３３ｇ）の溶液を加え、混合物を撹拌し、２４ 時間加熱還流させた。冷却混合物を濾過し、溶剤を真空中で除去した。残分をジ クロロメタン（２００ｍｌ）中に溶かし、溶液を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空中で除去し、残分をシリカ上で のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン及びメタノールの２０ ：１混合物で溶離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤を真空中で除去する と、固体として（Ｓ）−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン −２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝−２−メトキシピリジン−３− カルボキシアミド０．６塩酸塩０．９水和物（１．２１ｇ）融点７２〜７５℃［ α］_D−４７．３°（ｃ＝０．２２６、メタノール）が得られた。 例２７ ヘキサン中のブチルリチウムの溶液（２．５モル；５５．６ｍｌ）から真空中 で環境温度で溶剤を除去し、粘性油状物を得て、これを窒素下で−７８℃に冷却 させ、テトラヒドロフラン（２８０ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（１５． ６ｇ）の前以て冷却された溶液を徐々に加えた。次いで３，４−ジフルオロアニ ソール（２０．０ｇ）を、反応温度を−６０℃以下に保ちながら滴加し、褐色溶 液を得た。−７８℃で２時間撹拌後に、無水ジメチルホルムアミド（１０．８ｍ ｌ）を加え、混合物を１８時間かけて環境温度まで温めた。水（２００ｍｌ）を 加え、混合物をエーテル（３×３００ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物を塩化 リチウム水溶液（４０％；１００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、橙色油状物を得て、これをシリカ上 でのフラッシュクロマトグラフィーにより、石油エーテル（沸点４０〜６０℃） 及び酢酸エチルの９：１混合物で溶離させて精製した。当該画分を合一し、溶剤 を真空中で除去すると、黄色固体として、２，３−ジフルオロ−６−メトキシベ ンズアルデヒド（１０．１ｇ）が得られた。 ジクロロメタン（１．０モル；１９７．４ｍｌ）中の三臭化硼素の溶液を、ジ クロロメタン（１００ｍｌ）中の２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンズアル デヒド（１０．４ｇ；前記の方法と同様にして製造した）の溶液に、窒素下で撹 拌しながら−２０℃以下で加えた。得られた溶液を１夜で環境温度まで温め、次 いでメタノール（２００ｍｌ）、次いで水（１００ｍ ｌ）を加え、混合物を４０℃で２時間加熱した。水層を分離し、ジクロロメタン （２×３００ｍｌ）で抽出した。合一した有機性溶液を水酸化ナトリウム水溶液 （１モル；３×４００ｍｌ）で抽出し、合一した抽出物を濃塩酸で酸性化し、次 いで酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した。この合一した抽出物をマグネ上 で乾燥させ、溶剤を真空中で除去すると、固体として２，３−ジフルオロ−６− ヒドロキシベンズアルデヒド（８．１２ｇ）が得られた。 ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中の前の反応からの生成物（８．１ｇ） 、（Ｒ）−グリシジル４−トルエンスルホネート（１１．４ｇ）及び炭酸カリウ ム（７．０３ｇ）の混合物を、６０℃で窒素下で３日間撹拌加熱した。水（３０ ０ｍｌ）を加え、混合物をエーテル（３×４００ｍｌ）で抽出した。合一した抽 出物を塩化リチウム水溶液（４０％；２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）で洗浄し 、マグネ上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、油状物を得て、これにエーテル及び 石油エーテル（沸点４０〜６０℃）の１：１混合物を加え、橙色溶液を得て、こ れを暗褐色油状物からデカントした。溶剤を橙色溶液から真空中で除去すると、 油状物として、（Ｒ）−６−（２，３−エポキシプロポキシ）−２，３−ジフル オロベンズアルデヒド（９．０ｇ）が得られた。 クロロホルム（５００ｍｌ）中の前の反応からの生 成物（９．０ｇ）及び３−クロロペルオキシ安息香酸（５７％；２６．４７ｇ） の溶液を１８時間加熱還流させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ ）及びジクロロメタン（５００ｍｌ）を加え、次いで有機層を分離し、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液（３×３００ｍｌ）、食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空中で除去すると、固体として、粗製 の（Ｒ）−６−（２，３−エポキシプロポキシ）−２，３−ジフルオロフェニル ホルメート（１１．９ｇ）が得られた。 メタノール（１４０ｍｌ）中の前の反応からの粗生成物（１１．９ｇ）の溶液 を、メタノール（１４０ｍｌ）中に金属ナトリウム（１．２２ｇ）を溶解させる ことによって製造されたナトリウムメトキシドの撹拌溶液に窒素下で滴加し、こ の溶液を環境温度で１８時間放置した。溶剤を真空中で除去し、水（５００ｍｌ ）を残分に加え、次いで混合物を酢酸エチル（３×４００ｍｌ）で抽出した。合 一した抽出物を食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ 、溶剤を真空中で除去した。残分をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに より、酢酸エチル及び石油エーテル（沸点４０〜６０℃）の１：１混合物で溶離 させ精製した。当該画分を合一し、溶剤を真空中で除去すると、油状物として（ Ｓ）−７，８−ジフルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメタノール（ ０．７ｇ）が得られた。 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−トルエンスルホニルクロリド（０．７４ ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の前の反応からの生成物（０．７ ｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．５２ｇ）の溶液に０℃で窒素下 で滴加した。溶液を０℃で２時間、次いで環境温度で１時間撹拌した。水（５０ ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合一し た抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させると、黄色油状物と して、（Ｒ）−７，８−ジフルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ル４−トルエンスルホネート（１．１ｇ）が得られて、これは放置時に結晶化し た。 トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−アミ ノ−Ｎ−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］ピリジン −３−カルボキシアミド（１．４８ｇ；例２に記載した方法と同様にして製造し た）の溶液に加え、次いで混合物を環境温度で５時間撹拌し、溶剤を真空中で除 去した。残分を、アセトニトリル（１００ｍｌ）中の炭酸カリウム（４．３ｇ） 、沃化カリウム（１０ｍｇ）及び前の反応からの生成物（１．１ｇ）の混合物に 加え、混合物を撹拌し、１６時間加熱還流させた。冷却混合物から溶剤を真空中 で除去し、残分を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）及び酢酸エチル（３００ｍｌ）の間に分配 させた。水層を更に酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出し、合一した有機層を 食塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空 中で除去すると、残分をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、酢 酸エチル及びメタノールの９：１混合物で溶離させて精製した。当該画分を合一 し、溶剤を真空中で除去すると、黄褐色固体として（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛ ［１−（７，８−ジフルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド０．２酢酸エチル溶 媒化物（０．４７ｇ）融点１２７〜１２８℃［α］_D−２５．８°（ｃ＝０．８ ０、ジクロロメタン）が得られた。 例２８ 無水酢酸エチル（５０ｍｌ）中のピロガロールカルボネート（８．２ｇ）、（ Ｓ）−エピクロロヒドリン（５．０ｇ）及び無水ピリジン（０．２ｍｌ）の混合 物を、２時間加熱還流させた。溶剤を真空中で除去し、水（３０ｍｌ）を加え、 混合物を３０分間加熱還流させた。水（２０ｍｌ）中の水酸化カリウム（１０ｇ ）の溶液を滴加し、混合物をもう３０分間窒素下で加熱還流した。冷却混合物を 水（１００ｍｌ）で希釈し、塩酸（５モル）で酸性化し、次いで酢酸エチル（３ ×２００ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空中で除去し、残分をシリカ上での クロマトグラフィーにより、酢酸エチル及び石油エーテル（沸点６０〜８０℃） の１：１混合物、次いで純粋な酢酸エチルで溶離させて精製した。当該画分を合 一し、溶剤を真空中で除去すると、（Ｓ）−８−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジ オキサン−２−イルメタノール（０．８ｇ）が得られた。 無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．４８ｇ）を、ジクロロメタン（５０ ｍｌ）中の前の反応からの生成物（０．８ｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリ ジン（０．６４ｇ）の撹拌溶液に、窒素下で０℃で滴加した。混合物を１８時間 撹拌を続けながら環境温度まで温め、次いで水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空中で除去し、残分をシリカ上でのフラッ シュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで溶離させて精製した。当該画 分を合一し、溶剤を真空中で除去すると、（Ｒ）−８−（トリフルオロメタンス ルホニルオキシ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルトリフルオロメ タンスルホネート（１．１０ｇ）が得られた。 トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の２−アミノ −Ｎ−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］ピリジン− ３−カルボキシアミド（０．９ｇ；例２に記載した方法と同様にして製造した） の溶液に加え、次いで混合物を環境温度で２時間撹拌し、溶剤を真空中で除去し た。残分を無水アセトニトリル（２５ｍｌ）中に溶かし、炭酸カリウム（５．０ ｇ）、次いで無水アセトニトリル（１０ｍｌ）中の前の反応からの生成物（１． ０３ｇ）の溶液を加えた。混合物を撹拌し、１時間半加熱還流させ、冷却させ、 濾過し、溶剤を真空中で除去した。残分をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶 かし、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤 を真空中で除去し、残分をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、 酢酸エチル及びメタノールの２０：１混合物で溶離させて精製した。当該画分を 合一し、溶剤を真空中で除去すると、無色固体として（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ− ｛［１−（８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，４−ベンゾジオキサ ン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシア ミド（０．１７ｇ）融点５２＝５４℃［α］_D−２１．９°（ｃ＝０．２９２５ 、メタノール）が得られた。 例２９ Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６．５８ｇ）を、ジクロロメタン（７ ５ｍｌ）中のピリジン−２−カルボン酸（５．０ｇ）の懸濁液に、撹拌しながら 窒素下で環境温度で加えた。ガス発生が止むまで（〜２時間）撹拌を続け、次い でＮ−ベンジリデン−１−（４−ピペリジル）メチルアミン（８．２ｇ）を加え 、反応混合物を１８時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、粘性黄色油状物を得 て、次いでこれを硫酸水素カリウム水溶液（１モル；２００ｍｌ）と共に１８時 間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、水酸化ナト リウム水溶液（５モル）でｐＨ４に調整し、次いでジクロロメタン（３×２５０ ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真 空中で除去すると、粘性黄色油状物として４−（アミノメチル）−１−（２−ピ リジルカルボニル）ピペリジン（５．２ｇ）が得られた。 無水アセトニトリル中の前の反応からの生成物（３．０ｇ）、（Ｒ）−７−ク ロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル４−トルエンスルホネート（ ４．８６ｇ）、沃化カリウム（２００ｍｇ）及び炭酸カリウム（９．４５ｇ）の 混合物を撹拌し、１８時間加熱還流させた。混合物を冷却し、濾過し、溶剤を真 空中で除去した。残分をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ジ クロロメタン及び工業用メチル化スピリットの２０：１混合物で溶離させ精製し た。当該画分を合一し、溶剤を真空中で除去し、粘性黄色油状物（２．８７ｇ） を得て、これを熱エタノー ル（１０ｍｌ）中に溶かし、熱エタノール（１０ｍｌ）中のフマル酸（０．７６ ｇ）の溶液で処理した。溶剤を真空中で除去し、残分をエーテル（２５０ｍｌ） と擦すると、固体として４−［Ｎ−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン− ２−イルメチル）アミノメチル］−１−（２−ピリジルカルボニル）ピペリジン １．２フマレート０．５水和物０．４エタノール溶媒化物、融点〜５５℃（分解 ）［α］_D−４２．９°（ｃ＝０．８１３５、メタノール）が得られた。 例３０〜５２ 次の式Ｉの化合物を次に詳説した方法によって製造した： ６種の異なる式ＸＬＶＩＩの化合物（ｇは１であり；ＡはＯであり；ＢはＯであ り；Ｕはメチレンであり；Ｘはエチレンであり；Ｘ’はエチレンであり；Ｖはメ チレンであり；Ｒ₅はＨであり；Ｒ₁は７−メチル、７−ブロモ、７−クロロ、７ −フルオロ、８−トリフルオロメチル又は８−クロロである）及び５種の異なる 式Ｒ−ＨＥＴ−ＣＯ₂Ｈの化合物（ＨＥＴは３−ピリジニルであり、ＲはＨ、２ −メチル、６−（１−ピロリル）、２−メチルチオ、又は５−ブロモである）を 出発物質として使用した。 式Ｒ−ＨＥＴ−ＣＯ₂Ｈの化合物（０．１ミリモル）を２ｍｌ入り反応バイア ル中に量り入れた。式ＸＬＶＩＩの化合物（０．１ミリモル）を無水ジクロロメ タン（０．５ｍｌ）中に溶かし、このバイアルに加えた。次いでＮ，Ｎ’−ジイ ソプロピルカルボジイミド（０．１ミリモル）を加え、混合物を窒素下で２０℃ で５．５時間撹拌した。バイアルを真空デシケーター中で減圧に２０分間曝すこ とによって溶剤を除去した。ジエチレングリコール(Digol)（１ｍｌ）を加え、 反応残分が再溶解／再懸濁するまで撹拌を続けた（０．１モル濃度）。この物質 ２０μｌをジエチレングリ コール（１．９８ｍｌ）に加え、０．００１モル溶液を得て、これを５ＨＴ_1A、 α₁及びＤ₂受容体に対する受容体結合親和力について試験した。 例５３ 製薬学的組成物の製造における本発明化合物の使用を次の記載により説明する 。この記載中”活性化合物”という用語は、任意の本発明の化合物を示すが、特 に前記の実施例の１例の最終生成物である任意の化合物である。 ａ）カプセル剤 カプセル剤の製造において、活性化合物１０重量部及び乳糖２４０重量部を解 凝集させ、かつブレンドする。混合物を硬質ゼラチンカプセル中に詰め、各カプ セルが活性化合物の単位容量の１部の単位容量を含有するようにする。 ｂ）錠剤 錠剤を次の成分から製造する。 重量部 活性化合物 10 乳糖 190 トウモロコシ澱粉 22 ポリビニルピロリドン 10 ステアリン酸マグネシウム 3 活性化合物、乳糖及び若干の澱粉を解凝集させ、配合し、得た混合物をエタノ ール中のポリビニルピロリドンの溶液と共に顆粒にする。乾燥顆粒をステアリン 酸マグネシウム及び残りの澱粉とブレンドする。次いで混合物を打錠機中で圧縮 すると、各錠剤が活性化合物の単位容量又は単位容量の１部を含有する錠剤が得 られる。 ｃ）腸溶皮錠剤 錠剤を前記の（ｂ）に記載した方法により製造する。エタノール：ジクロロメ タン（１：１）中のフタル酸酢酸セルロース２０％及びフタル酸ジエチル３％の 溶液を使用して、慣用法により、錠剤に腸溶皮を施す。 ｄ）座薬 座薬の製造において、活性化合物１００重量部をトリグリセリド座薬基剤１３ ００重量部中に配合し、混合物を各座薬が活性成分の治療的有効量を含有する座 薬に成形する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ， ＫＲ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 フランク ケリガン イギリス国 エヌジー２ ３エーエー ノ ッティンガム セイン ロード ウエスト １ (72)発明者 キース フランク マーティン イギリス国 エヌジー２ ３エーエー ノ ッティンガム セイン ロード ウエスト １ (72)発明者 パトリシア レスリー ニーダム イギリス国 エヌジー２ ３エーエー ノ ッティンガム セイン ロード ウエスト １ (72)発明者 ブルース ジェレミー サージェント イギリス国 エヌジー２ ３エーエー ノ ッティンガム セイン ロード ウエスト １

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．製薬学的に認容性のその塩を包含する、式Ｉ： ［式中、 Ａは、メチレン又は−Ｏ−を表わし、 Ｂは、メチレン又は−Ｏ−を表わし、 ｇは、０、１、２、３又は４を表わし、 Ｒ₁は、ａ）ハロゲン、ｂ）１又は数個のハロゲンによって置換されていてよ い１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）１又は数個のハロゲンによって 置換されていてよい１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）１又は数個 のハロゲンによって置換されていてよい１〜３個の炭素原子を有するアルキルチ オ基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ） ヒドロキシメチル、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル 基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）各々１〜３ 個の炭素原子を有する１又は２個のアルキル基によって各々Ｎ−置換されていて よいカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）各々１〜３個の炭素原子を 有する１又は２個のアルキル基によって各々Ｎ− 置換されていてよいスルファモイル又はスルファモイルメチル基、ｍ）１又は数 個のハロゲンによって置換されていてよい１〜３個の炭素原子を含有するアルキ ルスルホニルオキシ基、ｎ）フリル基、ｏ）各々１〜３個の炭素原子を含有する １又は２個のアルキル基によって置換されていてよいアミノ基を表わすか、又は ２個の隣接Ｒ₁基がそれらに結合している炭素原子と一緒になって縮合されたベ ンズ環を形成し、ｇが２、３又は４である場合には、Ｒ₁によって表わされる置 換基は同一又は異なり、 Ｒ₂は、Ｈ、１又は数個のハロゲンによって置換されていてよい１〜３個の炭 素原子を有するアルキル基又は１又は数個のハロゲンによって置換されていてよ い１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、 Ｒ₃及びＲ₄は、同一又は異なっていて、Ｈ又は１又は数個のハロゲンによって 置換されていてよい１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、 Ｕは、各々１〜３個の炭素原子を有する１又は数個のアルキル基によって置換 されていてよい１〜３個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、 Ｑは、式ＩＩａ又はＩＩｃ： （式中、 Ｖは、単結合又は各々１〜３個の炭素原子を有する１又は数個のアルキル基に よって置換されていてよい１〜３個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、 Ｘは０〜２個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、かつＸ’は１〜４個の 炭素原子を有するアルキレン鎖であるが、ここで、Ｘ及びＸ’中の炭素原子の総 数が３又は４であるという条件を有し、かつＲ₅はＨ又は１〜３個の炭素原子を 有するアルキル基である）の二価の基を表わし、かつ Ｔは、基 ＣＯ．ＨＥＴ （ここで、ＨＥＴは、２−、３−又は４−ピリジル 、２−、４−又は５−ピリミジニル、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリ ル、２−、３−又は７−ベンゾ［ｂ］フラニル、２、３−ジヒドロ−７−ベンゾ 「ｂ」フラニル、２，３又は７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、３−又は４−ピ ペリジル、３−、４−又は５−ピラゾリル、４−又は５−トリアゾリル、５−テ トラゾリル、２−、３−、４−又は８−キノリニル、２−又は ４−キナゾリニル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、２−、４−又は５− オキサゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル又は２−、４−又は５−チア ゾリルであり、これらの各々は、ａ）ハロゲン、ｂ）１又は数個のハロゲンによ って置換されていてよい１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）１又は数 個のハロゲンによって置換されていてよい１〜３個の炭素原子を有するアルコキ シ基、ｄ）１又は数個のハロゲンによって置換されていてよい１〜３個の炭素原 子を有するアルキルチオ基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有する アシルオキシ基、ｇ）ヒドロキシメチル、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子 を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ ル基、ｋ）各々１〜３個の炭素原子を有する１又は２個のアルキル基によって各 々Ｎ−置換されていてよいカルバモイル基又はカルバモイルメチル基、ｌ）各々 １〜３個の炭素原子を有する１又は２個のアルキル基によって各々Ｎ−置換され ていてよいスルファモイル又はスルファモイルメチル基、ｍ）各々１〜５個の炭 素原子を有する１又は２個のアルキル基によって置換されていてよいアミノ基、 ｎ）１−ピロリル又はｏ）１−ピロリジニル又はピペリジノから選択される１又 は数個の置換基によって置換されていてよい）を表わす］の化合物。 ２．式中のＡ及びＢは両方ともＯであり、ｇは０、１又は２であり、Ｒ₁はハロ ゲン（例えば弗素、塩素又は臭素）、１又は数個のハロゲンによって置換されて いてよい１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有する アルコキシ基、１又は数個のハロゲンによって置換されていてよい１〜３個の炭 素原子を有するアルキルスルホニル基又はヒドロキシを表わし、Ｒ₂はＨ又は１ 〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ₃及びＲ₄は同一又は異なり、Ｈ 又はメチルであり、Ｕはメチレンであり、Ｑは式ＩＩａ又はＩＩｃの基であり、 Ｖはメチレンであり、Ｒ₅はＨ又はメチルであり、Ｘ及びＸ’は両方ともエチレ ンであり、かつＨＥＴは、各々、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ハロ ゲン、メチルチオ、１−ピロリル又は各々１〜３個の炭素原子を有する１又は２ 個のアルキル基によって置換されていてよいアミノ基から選択された１又は数個 の置換基によって置換されていてよい２−、３−又は４−ピリジル、８−キノリ ニル又は２−チエニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。 ３．式中のＨＥＴは、各々、アミノ基、メチル、メトキシ、１−ピロリル、トリ フルオロメチル、メチルチオ又は臭素によって置換されていてよい２−ピリジル 、３−ピリジル、８−キノリニル又は２−チエ ニルである、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。 ４．式中のＨＥＴは、アミノ基によって置換されていてよい２−ピリジル又は３ −ピリジルである、請求項１から３までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。 ５．個々のエナンチオマー、ラセミ体又は他のエナンチオマー混合物の形の次の 化合物： ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（８−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２− イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２− イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジ ル］メチル｝キノリン−８−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝−２−メチルピリジン−３−カルボキシアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２− イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２− イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝−ピリジン−２−カルボキシアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（８−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチル）−４−ピペリ ジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝−６−メチルピリジン−３−カルボキシ アミド； ３−アミノ−Ｎ−｛［１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝−チオフェン−２−カルボキシアミド； ３−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝−チオフェン−２−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝−２−メチルピリジン−３−カルボキシアミド； １−（２−アミノニコチノイル）−４−［Ｎ−（７−クロロ−１，４−ベンゾ ジオキサン−２−イルメチル）アミノメチルピペリジン； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（８−トリフルオルメチル−１，４−ベンゾジオキ サン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシ アミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（７−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝キノリン−８−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝−６−メチルピリジン−２−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝−２−メトキシピリジン−３−カルボキシアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（７，８−ジフルオロ−１，４−ベンゾジオキサン −２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミ ド； ２−アミノ−Ｎ−｛［１−（８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１， ４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン −３−カルボキシアミド； ４−［Ｎ−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサ ン−２−イルメチル）アミノメチル］−１−（２−ピリジルカルボニル）−ピペ リジン； Ｎ−｛［１−（７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝−ピリジン−３−カルボキシアミド； ２−メチル−Ｎ−｛［１−（７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝−６−（１−ピロリル）ピリジン−３−カルボキシア ミド； Ｎ−｛［１−（７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝−２−（メチルチオ）ピリジン−３−カルボキシアミ ド； ５−ブロモ−Ｎ−｛［１−（７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝−２−メチルピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝−６−（１−ピロリル）ピリジン−３−カルボキシア ミド； Ｎ−｛［１−（７−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝−２−（メチルチオ）ピリジン−３−カルボキシアミ ド； ５−ブロモ−Ｎ−｛［１−（７−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝−６−（１−ピロリル）ピリジン−３−カルボキシア ミド； Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝−２−（メチルチオ）ピリジン−３−カルボキシアミ ド； ５−ブロモ−Ｎ−｛［１−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル） −４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（７−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル） −４−ピペリジル］メチル｝−２−（メチルチオ）ピリジン−３−カルボキシア ミド； Ｎ−｛［１−（８−トリフルオロメチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； ２−メチル−Ｎ−｛［１−（８−トリフルオロメチル−１，４−ベンゾジオキ サン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシ アミド； ６−（１−ピロリル）−Ｎ−｛［１−（８−トリフルオロメチル−１，４−ベ ンゾジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３− カルボキシアミド； ２−（メチルチオ）−Ｎ−｛［１−（８−トリフルオロメチル−１，４−ベン ゾジオキサン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カ ルボキシアミド； ５−ブロモ−Ｎ−｛［１−（８−トリフルオロメチル−１，４−ベンゾジオキ サン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシ アミド； Ｎ−｛［１−（８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル ｝−６−（１−ピロリル）ピリジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−｛［１−（８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− ４−ピペリジル］メチル｝−２−（メチルチオ）ピリジン−３−カルボキシアミ ド； ５−ブロモ−Ｎ−｛［１−（８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イ ルメチル）−４−ピペリジル］メチル｝ピリジン−３−カルボキシアミド； 及び製薬学的に認容性のその塩から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合 物。 ６．請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその塩の治療的有効量を、製薬学的に認 容性の希釈剤又は賦形剤と一緒に含有する組成物。 ７．哺乳動物、特に人間における、鬱病、不安、精神病、晩発性運動障害、パー キンソン病、高血圧症、ツーレット症候群、強迫反応行為、恐慌発作、社会的恐 怖症、心臓血管性及び脳血管性障害、ストレス又は前立腺肥大の治療で使用する ための、請求項１に記載の式Ｉの化合物。 ８．***病の治療で使用するための請求項７に記載の式Ｉの化合物。 ９．哺乳動物、特に人間における、鬱病、不安、精神病、晩発性運動障害、パー キンソン病、高血圧症、ツーレット症候群、強迫反応行為、恐慌発作、社会 的恐怖症、心臓血管性及び脳血管性障害、ストレス又は前立腺肥大の治療のため の薬剤の製造における、請求項１に記載の関Ｉの化合物の使用。 10．人間における鬱病、不安、精神病、晩発性運動障害、パーキンソン病、高血 圧症、ツーレット症候群、強迫反応行為、恐慌発作、社会的恐怖症、心臓血管性 及び脳血管性障害、ストレス又は前立腺肥大を治療するために、式Ｉの化合物の 治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物、特に人間に投与することを特徴と する治療方法。 11．***病の治療のための、請求項１０に記載の方法。 12．請求項１に記載の式Ｉ［式中のＱは式ＩＩａの基である］の化合物を製造す るために、式ＸＸＸＶＩ： ［式中Ｄ’はＨである］の化合物と、式ＶＩＩ ［式中Ｚは離脱しうる基、例えば、トルエン−４−スルホニルオキシである］ の化合物とを、場合により塩基、例えば、炭酸カリウムの存在又は不存在で 、及び溶剤、例えば、アセトニトリル中又は溶剤なしで反応させることを特徴と する請求項１に記載の式Ｉの化合物の製法。 13．請求項１に記載の式Ｉ［式中のＱは式ＩＩｃの基である］の化合物を製造す るために、式ＸＬＶ： ［式中Ｄ’はＨである］の化合物と、式ＶＩＩ ［式中Ｚは離脱しうる基、例えば、トルエン−４−スルホニルオキシである］ の化合物とを、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在又は不存在で、及び溶剤、例 えば、アセトニトリル中又は溶剤なしで反応させることを特徴とする請求項１に 記載の式Ｉの化合物の製法。 14．請求項１に記載の式Ｉ［式中のＱが式ＩＩｃの基である］の化合物を製造す るために、式ＸＬＶＩＩ： の化合物と、ａ）式ＸＸＸＩＸ の化合物、例えば、ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１ Ｈ）−ジオンとを、溶剤、例えば、１，２−ジメトキシエタンの存在又は不存在 で反応させるか、又はｂ）式Ｘ−ＣＯ．ＨＥＴ［式中Ｘは離脱しうる基、例えば ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ又はアルコキシカルボニルオキシである］の アシル化剤と、塩基、例えばトリエチルアミン又はアミド結合形成剤、例えばカ ルボニルジイミダゾール又はＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドの存在で 、好適な溶剤、例えばジクロロメタン中で反応させることを特徴とする、請求項 １に記載の式Ｉの化合物の製法。