JP2005516952A - 中枢神経系疾患の治療のためのイソクロマン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明化合物は、下記の一般式:
R1は、−CN、−CONR13R14、−SO2NR13R14、−(CH2)t−R21、
R21は、
ここで、R13、R14、R22およびR23はそれぞれ、水素またはC1−6アルキル、あるいはR13およびR14はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、1または2個のC1−6アルキル基で必要に応じて置換されるモルホリノ、ピロリジノまたはピペリジニル環を形成し;
R13’およびR24はそれぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、C1−6アシルアミノ、C1−6アルキルチオ、フェニルまたはフェノキシから選ばれ;
Aは、OまたはS;
tは0、1または2;
rは0、1、2または3;
vは0、1または2;
R2は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロ;
R3、R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、水素またはC1−6アルキル;
R9、R10、R11およびR12はそれぞれ、水素、C1−6アルキルまたは−(CH2)q−OR20(ここで、R20は、C1−6アルキル);
nは1または2;
pは0、1または2;
qは1または2;
R25は、水素またはC1−6アルキル;
−X−Y−は、
ここで、Zは、
ここで、−T−は、−CH2−、−O−、−S−、−C(O)−または−CH=CH−;mおよびsはそれぞれ、0または1;
R15、R16およびR19はそれぞれ、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシ、カルボキシ−C1−6アルキル、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C6アシルアミノまたはC1−C6アルキルチオ;およびR17およびR18はそれぞれ、水素またはC1−6アルキル;および
Qは、水素、ハロ、ニトリル、カルボキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシである;
ただし:
a)−T−が、−CH2−、−O−、−S−または−C(O)−である場合、(m+s)は1または2;および
b)Zが、(i)a、(ii)a、(iii)a、(iv)、(v)a、(vi)、(vii)、(viii)a、(x)a、(xi)a、(xii)a、(x)b、(xi)bまたは(xiii)である場合、R1は、−(CH2)t−R21である]
で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩である。
したがって、本発明は、哺乳動物の中枢神経系の疾患の治療のための薬剤の製造における式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用も包含する。本発明は、中枢神経系の疾患を患っているか、または罹りやすいヒトを含む動物の治療方法も包含し、該方法は、治療有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む。
1.R1が−CONR13R14であり、Zが独立して、(xxi)、(xxi)、(xxiv)または(xxv)から選ばれる;
2.Zが(xxi)、Tが−CH2−であり、(m+s)が1;
3.Zが(xxi)、Tが−O−であり、mが1およびsが1;
4.Zが(xxi)、Tが−S−であり、mが1およびsが1;
5.Zが(xxi)、Tが−CH=CH−であり、mおよびsの両方が0;
6.Zが(xxi)、Tが−C(O)−であり、mおよびsの両方が0;
7.R3〜R8がそれぞれC1−6アルキル;
8.nが1または2、好ましくはnが2;
9.nが1;
10.pが1;
11.pが2;
12.R13およびR14のそれぞれが水素;または
13.R9、R10、R11およびR12のうちの1つがC1−6アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、R9、R10、R11およびR12の残りのそれぞれが水素。
本発明の特定の態様において、R1は、−(CH2)t−R21である。
本発明のもう一つの特定の態様において、Zは、(xxi)、(xxii)、(xxiii)、(xxiv)または(xxv)である。
本発明のさらなる態様において、R1は、−(CH2)t −R21であり、Zは、(xxi)、(xxii)、(xxiii)または(xxv)である。
上記式(I)の化合物のグループのいずれかを、他の1つあるいは複数のグループのいずれかと組み合わせて、さらなる本発明の特定の態様を定義してもよい。
−T−が−O−である場合、mが1であり、sが1であるのが好ましく;
−T−が−S−である場合、mが1であり、sが1であるのが好ましく;
−T−が−CH2−である場合、(m+s)が1であるのが好ましく;
−T−が−C(O)−である場合、(m+s)が1であるのが好ましく;および
−T−が−CH=CH−である場合、(m+s)が0であるのが好ましい。
本発明の式(I)の化合物の好ましいグループにおいて、R1は、−CONR13R14である。R1が、−CONR13R14であり、ここで、R13およびR14がそれぞれ、水素またはC1−6アルキル、特に水素であるのがより好ましい。
本発明の式(I)の化合物のもう一つの好ましいグループにおいて、R1は、−(CH2)−R21である。R1が、−(CH2)t−R21であり、ここで、tが、Oまたは1であるのがより好ましい。−(CH2)t−R21基において、−R21は、いずれかの上記定義した意義であってよく:
R13が、水素またはC1−C6アルキルであるのが好ましく、水素が特に好ましい;
R14が、水素またはC1−C6アルキルであるのが好ましく、水素が特に好ましい;
R24が、水素またはC1−C6アルキルであるのが好ましく、水素またはメチルであるのが特に好ましい;
R22が、水素またはC1−C6アルキルであるのが好ましく、水素またはメチルであるのが特に好ましい;
a)−R21が、
b)−R21が、
c)−R21が、
d)−R21が、
e)−R21が、
f)−R21が、
g)−R21が、
h)−R21が、
i)−R21が、
j)−R21が、
k)−R21が、
l)−R21が、
m)−R21が、
n)−R21が、
o)−R21が、
p)−R21が、
q)−R21が、
r)−R21が、
s)−R21が、
t)−R21が、
u)−R21が、
v)−R21が、
w)−R21が、
R3、R4、R5、R6、R7およびR8がそれぞれ、水素であるのが好ましい。
R11およびR12の一方またはそれぞれが、C1−C6アルキルまたは−(CH2)q−OR20である場合、R9およびR10の両方が水素であるのが好ましい。
R9およびR10の一方またはそれぞれが、C1−C6アルキルまたは−(CH2)q−OR20である場合、R11およびR12の両方が水素であるのが好ましい。
好ましい態様において、R9、R10、R11およびR12はそれぞれ、水素である。別の好ましい態様において、R11およびR12の一方はメチル、他方は水素であり、R9およびR10の両方が水素である。
本発明の好ましい態様において、
本発明のもう一つの好ましい態様において、−X−Y−は、
本発明のもう一つの好ましい態様において、−X−Y−は、
ここで、Qが、水素であるのが好ましく、R9、R10、R11およびR12が水素であるのがより好ましい。
Zが(xxi)である場合、m+sが1または2であるのが好ましい。
本発明の好ましい態様において、R1は、−(CH2)t−R21、Zは、(xii)aであり、ここで、R15およびR16の一方が−Fまたは−CNであり、他方が水素であり、R19が水素であるのが好ましい。
本発明の別の好ましい態様において、R1は、−(CH2)t−R21、Zは(xxi)であり、ここで、−T−が−CH2−であり、(m+s)が1であるのが好ましい。
本発明のさらに別の好ましい態様において、R1は、−(CH2)t−R21、Zは(i)aであり、ここで、R15およびR16の一方が−CNであり、他方が水素であるのが好ましい。
本明細書に記載した好ましいグループのいずれかを、他の1つあるいは複数の好ましいグループのいずれかと組み合わせて、さらなる好ましい本発明の特定の態様を定義してもよい。
(a)
R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、HまたはC1−C6アルキルであり、水素が好ましい;
R11およびR12の一方または両方が、C1−C6アルキルであり、メチルまたはエチルが好ましく、メチルが特に好ましい;好ましくは、R11およびR12のうちの一方が、C1−C6アルキルであり、メチルまたはエチルが好ましく、メチルが特に好ましく、他方が水素である;
R9およびR10はそれぞれ、水素、C1−C6アルキルであり、メチルまたは水素が好ましく、水素が特に好ましい。−X−は、−CH−または−N−であり、−N−が好ましい;
Tは、−CH2−、−O−、−S−、−C(O)−または−CH=CH−であり、−CH2−が好ましい;ただし、Tが、−CH2−、−O−、−S−または−C(O)−である場合、m+sは1または2であり、mおよび sはそれぞれ、0または1である;およびTが、−CH2−である場合、m+sは1であるのが好ましい]
で示される。
(1S)−1−[2−[(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド;
(1S)−1−[2−[(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−エチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド;
(1S)−1−[2−[(2S)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−エチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド;
(1S)−1−[2−[4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド;
(1S)−1−[2−[(2R)−4−(5−アセナフチレニル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド;
(1S)−1−[2−[(2R)−2−メチル−4−(1H,3H−ナフト[1,8−cd]ピラン−6−イル)ピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド;
(1S)−1−[2−[(2R)−2−メチル−4−(1H,3H−ナフト[1,8−cd]チオピラン−6−イル)ピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド;
(1S)−1−[2−[4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−1−ピペリジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド;
(1S)−1−[2−[(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−カルボキサミド;
(1S)−1−[2−[(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−カルボキサミド;
1−[2−[4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル]エチル]−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−カルボキサミド;
1−([2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)メタナミン;
1−([2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチル−ピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)メチルホルムアミド;
N−[((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)メチル]アセタミド;
N−[((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)メチル]メタンスルホンアミド;
5−[(3R)−3−メチル−4−(2−[(1S)−6−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル)ピペラジニル]−2−ナフトニトリル;
3−[((1S)−1−[2−[(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
3−[(3R)−3−メチル−4−(2−[(1S)−6−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル)−ピペラジニル]−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル;
1−[((1S)−1−[2−[(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)メチル]−2−ピロリジノン;
3−[(3R)−3−メチル−4−(2−[(1S)−6−[(2−オキソ−1−ピロリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル)ピペラジニル]−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル;
(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−1−[2−[(1S)−6−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]−2−メチルピペラジン;
3−((3R)−4−[2−[(1S)−6−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]−3−メチル−ピペラジニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル;
3−((3R)−3−メチル−4−[2−[(1S)−6−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル;
(1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−アミン;
3−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−シアノ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
3−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
3−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−シアノ−1−ベンゾチエン−3−イル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
1−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−2−ピロリジノン;
1−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−シアノ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−2−ピロリジノン;
1−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−シアノ−1−ベンゾチエン−3−イル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−2−ピロリジノン;
1−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−2−アゼチジノン;
1−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−シアノ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−2−アゼチジノン;
(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−1−[2−[(1S)−6−(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]−2−メチルピペラジン;
1−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−シアノ−1−ベンゾチエン−3−イル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−2−イミダゾーリジノン;
1−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−2−イミダゾーリジノン;
1−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−シアノ−1−ベンゾチエン−3−イル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−3−メチル−2−イミダゾーリジノン;
3−((3R)−3−メチル−4−[2−[(1S)−6−(4−チオモルホリニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル;
3−((3R)−3−メチル−4−[2−[(1S)−6−(4−モルホリニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル;
(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチル−1−[2−[(1S)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジン;
3−((3R)−3−メチル−4−[2−[(1S)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル;
(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−1−[2−[(1S)−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]−2−メチルピペラジン;
3−((3R)−4−[2−[(1S)−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]−3−メチルピペラジニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル;
(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチル−1−[2−[(1S)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジン;
(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチル−1−[2−[(1S)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジン;
3−((3R)−3−メチル−4−[2−[(1S)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル;
3−((3R)−3−メチル−4−[2−[(1S)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル;
(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチル−1−[2−[(1S)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジン;
3−((3R)−3−メチル−4−[2−[(1S)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル;
1−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−2(1H)−ピリジノン;および
3−((3R)−3−メチル−4−[2−[(1S)−6−(2−オキソ−1(2H)−ピリジニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル;
およびその医薬的に許容しうる塩から選ばれる式(I)の化合物が挙げられる。
で示される化合物である。
などのさらなる異性体が生じる。この異性体もまた本発明の1つの態様である。
上記式(Ib)の化合物(ここで、R11基は、J.March、Fourth Edition、チャプター4、109頁に記載のCahn−Ingold−Prelogの順位規則にしたがい、R12に優先し、したがって、R11およびR12が結合する炭素の立体配置は、Rである)が好ましい。R9、R10およびR12が水素であり、R11がC1−6アルキルである式(Ib)の化合物が、特に好ましい。
の化合物といったような異性体を生じる。この異性体もまた本発明の1つの態様である。
上記式(Id)の化合物(ここで、R9基は、J.March、Fourth Edition、チャプター4、109頁に記載のCahn−Ingold−Prelogの順位規則にしたがい、R10に優先し、したがって、R9およびR10が結合する炭素の立体配置は、Rである)が好ましい。R9がC1−6アルキルであり、R10、R11およびR12が水素である式(Id)の化合物が、特に好ましい。
上記詳述した好ましい立体化学は、式(I’)、(I’’)、(I’’’)および(Iiv)の化合物にも適用される。
で示される化合物を、式:
で示される化合物と反応させることによって製造することができる。
(2R,4S)−2−メチル−4−(2−ナフチル)ピペリジンは、Med.Chem.Res.(1997)、7(4)、207−218に記載の方法を用いて製造することができる。置換および非置換4−(1−ベンゾピラン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンおよび4−(1−ベンゾピラン−3−イル)ピペリジンは、EP−A 0466585または日本特許JP 2000086603に記載の方法を用いて製造することができる。6−フルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1,2−ベンズイソキサゾールは、USA特許3,678,062に基づいた方法を用いて製造することができる。置換および非置換6−フルオロ−1−3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−インダゾールは、EP−A 0135781に記載の方法を用いて製造することができる。4−(チエノ[3,2−b]ピロール−6−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンは、Heterocycl.Commun.(1999)、5(4)305−310に記載の方法を用いて製造することができる。置換および非置換4−(1−ベンゾチエンy−7−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンおよび4−(4−フルオロ−1−ベンゾピラン−7−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジンは、WO 00/00198に記載の方法を用いて製造することができる。6−置換2−[3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチルメタンスルホネートは、WO 95/18118に記載の手順を用いて製造することができる。5−メトキシ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−インドールは、Tocris Cooksonから入手することができる。3−[2−(4−ピペリジニル)エチル]−1H−インドールは、J.Med.Chem.1993、36(15)、2242およびJ.Med.Chem、36(9)1194に記載の方法を用いて製造することができる。
次いで、酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒、BINAP((R)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)および炭酸セシウムなどの塩基の存在下、非保護ピペリジンを式:Z−Liiiの化合物と反応させる。
エタノールなどの有機溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジ−tert−ブチルジカーボネートを用い、たとえばBOC基で窒素基を保護することができる。還元は、ボランジメチルスルフィドなどの還元剤の存在下、THFなどの有機溶媒中、0℃〜室温の温度で行うのが好ましい。アルキル化反応は、DMFなどの有機溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基およびヨードメタン(R20がメチルである場合)などのアルキル化剤の存在下で行うのが好ましい。
で示される適当なエステルから製造することができる。テトラヒドロフラン(THF)などの適当な有機溶媒中、水素化ホウ素リチウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤の存在下、このようなエステルを還元することができる。
で示されるハロ置換アルコールから製造することができる。このようなアルコールは、前記と同条件を用いて製造される。次いで、Greene and Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd.Ed.、John Wiley & Sonsに記載の適当な保護基を用いて、アルコールを保護する。好ましい保護基は、たとえば、tert−ブチルジメチルシリル基などのシリルオキシ保護基である。
同様に、上述のオルガノリチウム試薬とイソシアン酸トリメチルシリルとの反応によって、ハロゲンをワンステップで、対応するカルボキサミド基に変換することができる。
次いで、Greene and Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd.Ed.、John Wiley & Sonsなどの文献に公知の標準的方法を用いて、アルコールを脱保護する。
反応工程式1
上記反応工程式1に示すように、対応する式(VIII)の不飽和エステルの異性体化を介して、式(IX)の不飽和エステルを製造することができる。この反応は、THFなどの適当な溶媒中、ナトリウムメタニドなどの適当な塩基の存在下で行う。
反応工程式2
反応工程式3
反応工程式4
下記反応工程式4に示すように、
反応工程式5
本発明化合物は、式(XIX)の対応するアミンと式:Z−Liii(ここで、Z−Liiiは、トリフレートもしくはブロミドまたはヨージドなどのハライドなどの脱離しうる基である)の化合物との反応を介して合成することもできる。
反応は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒、たとえばアセトニトリルなどの有機溶媒中、20℃〜100℃にて、といったような前記と同条件を用いて行うのが好ましい。適当な脱離しうる基の例は、メシレート、トシレート、トリフレート、クロリド、ブロミドおよびヨージドである。
式(IIIa)の中間体化合物は、たとえば、March、Advanced Organic Chemistry、Fourth Editionのたとえば、353〜354頁に言及された方法などの文献に公知の標準的方法を用いて、対応する式:
この式(Va)のアルコールは、たとえば、TenBrinkらの、J.Med.Chem.、1996、39、2435−2437に記載の手順などの文献に公知の方法で製造される。
式(Ic)の化合物は、式(IIIa)の化合物を式:
の化合物と反応させることによって製造することができる。
当然のことながら、式(Ib)および(Ic)の化合物は、式(Ia)の化合物をラセミ混合物として製造し、次いで、対応する異性体の分離を行うことによって製造することもできる。
このような反応は通常、パラジウム酢酸などのパラジウム触媒、BINAP((R)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)および炭酸セシウムなどの塩基の存在下で行う。
同様に、式(IVb)の中間体(ここで、−X−Y−は、−N(Z)−CH2−である)は、前述と同様の反応条件を用いて、式:
式(IVa)の中間体(ここで、Zは(xii)aおよびR16はCN)は、以下の反応工程式に示すように製造することができる:
式(IVa)の中間体(ここで、Zは(xii)aおよびR19はCl)は、以下の反応工程式に示すように製造することができる:
式(IVa)の中間体(ここで、Zは(xii)aおよびR19はCN)は、以下の反応工程式に示すように製造することができる:
式(IVa)の中間体(ここで、Zは(xii)aおよびR16およびR19の両方ともF)は、以下の反応工程式に示すように製造することができる:
ヨード基の導入は、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、ビス(ピリジン)ヨードニウム(I)テトラフルオロボレートおよびテトラフルオロホウ酸の混合物の存在下などの一般的ヨード化条件を用いて行うのが好ましい。
Greene and Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd.Ed.、John Wiley & Sonsに記載されているような一般的条件を用いて窒素原子の脱保護を行うことができる。適当な保護基は、たとえば、CBZである。この保護基をGreene and Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd.Ed.、John Wiley & Sonsに記載の手順にしたがって切断することができる。
テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、N−フルオロベンゼンスルホンイミドおよびtert−ブチルリチウムなどの塩基の存在下、ヨード基をフルオロ基に変換する。
式(IVa)の中間体(ここで、Zは(xii)aおよびR16およびR19の両方ともメチル)は、以下の反応工程式に示すように製造することができる:
還元は、エタノールなどの有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で行うのが好ましく、次いで、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、トリエチルシランなどの還元剤の存在下、トリフルオロ酢酸などの酸と反応させる。
ピラン環は、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、三臭化ホウ素などの試薬の存在下、還流しながら開環するのが好ましい。
ジメチル化合物は、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、硝酸銀などの活性化剤の存在下で製造するのが好ましい。
式(IVa)の中間体(ここで、Zは(xii)aおよびR16はF)は、以下の反応工程式に示すように製造することができる:
Greene and Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd.Ed.、John Wiley & Sonsに記載されているような一般的条件を用いてアルコールを保護することができ、適当な保護基は、たとえば、tert−ブチルジメチルシランである。この保護基をGreene and Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd.Ed.、John Wiley & Sonsに記載の手順にしたがって切断することができる。
テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、N−フルオロベンゼンスルホンイミドおよびtert−ブチルリチウムなどの塩基の存在下、ブロモ基をフルオロ基に変換する。
アルコールの適当な脱離しうる基トリフレートへの変換は、たとえば、THFなどの有機溶媒中、ナトリウムtert−ブトキシドなどの塩基およびたとえばN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどのトリフレート化剤の存在下で行うことができる。
式(IVa)の中間体(ここで、Zは(xii)aおよびR16はCl)は、以下の反応工程式に示すように製造することができる:
アミノ基は、塩化第一銅ならびに水性ナトリウムニトリルと塩酸などの酸の混合物から製造された亜硝酸と反応させるのが好ましい。
式(IVa)の中間体(ここで、Zは(xii)aおよびR16はCN)は、以下の反応工程式に示すように製造することもできる:
アルコールを適当な脱離しうる基LiiiおよびLvに変換し、LiiiおよびLv基がトリレートである場合、たとえば、THFなどの有機溶媒中、ナトリウムtert−ブトキシドなどの塩基およびたとえばN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどのトリフレート化剤の存在下で行うことができる。
ジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中、三臭化ホウ素でメチルエーテルを脱保護する。
DMFなどの適当な有機溶媒中、亜鉛シアニドなどのシアニドおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)などのパラジウム触媒の存在下、化合物を加熱することによって、ニトリル基でのLvの置換を行うのが好ましい。
式(IVa)の中間体(ここで、Zは(xii)、mおよびsの両方とも1ならびに−T−は−O−)は、以下の反応工程式に示すように製造することができる:
還元は、エタノールなどの有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で行うのが好ましく、次いで、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、トリエチルシランなどのイオン性還元剤の存在下、トリフルオロ酢酸などの酸と反応させる。
式(IVa)の中間体(ここで、Zは(xii)および−T−は−CH2−)は、mが1、sが0およびLiiiが、ブロミドなどの適当な脱離しうる基である化合物について、以下の反応工程式に示すように製造することができる:
式(IVa)の中間体(ここで、Zは(xii)、mおよびsの両方とも0ならびに−T−は−CH=CH−)は、対応する1,2−ジヒドロアセナフチレンから以下の反応工程式に示すように製造することができる:
式(IVa)の中間体(ここで、Zは(xii)、mおよびsの両方とも1ならびに−T−は−S−)は、以下の反応工程式に示すように製造することができる:
環化は、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、ナトリウムスルフィド九水和物などのスルフィドで行うのが好ましい。
−X−Y−が、
である式(IVa)の中間体は、以下の反応工程式に示すように製造することができる:
ピペリジン化合物は、メタノールなどの適当な溶媒中、パラジウム/炭素などのパラジウム触媒の存在下、水素で還元することにより製造することができる。
ピペリジンの脱保護は、使用した窒素保護基(P)にしたがって行うことができる。適当な保護基は、Greene and Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd.Ed.、John Wiley & Sonsに記載されており、tert−ブチルカルボキシnyl(BOC)を含み、これをたとえば、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸の存在下で脱保護することができる。
R1が、
この反応は、トルエンなどの適当な溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどのパラジウム触媒および水酸化カリウムなどの適当な塩基の存在下で行うのが好ましい。
R1が、SO2NR13R14である式(IIIa)の中間体は、Greene and Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd.Ed.、John Wiley & Sonsに記載の適当な条件にしたがう脱保護によって、式(Va)iiの対応する保護アルコールから製造することができる。適当な保護基(P’)も上記文献に記載されており、tertブチルジメチルシリル基が含まれる。この式(Va)iiのアルコールは、対応するスルホンアミドの形成を介して、以下の反応工程式に示すように製造することができる:
この反応は、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、二酸化イオウおよびn−ブチルリチウムなどの適当な塩基の存在下で行うのが好ましく、次いで、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、N−クロロスクシンイミドおよび対応するアミン(HNR13R14)の存在下で反応させる。
R1が−(CH2)t−R21’、tが0およびR21’が保護アミノ基である式(IIIa)の中間体は、ベンゾフェノンイミンなどの適当なイミンとの反応を介して、対応する式(Vb)の保護アルコールから以下の反応工程式に示すように製造することができる:
適当な保護基(P’)は、Greene and Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd.Ed.、John Wiley & Sonsに記載されており、tertブチルジメチルシリル基が含まれる。この保護アルコールを、これもまた上記文献に記載の適当な条件にしたがって脱保護し、次いで、式(IIIa)iの中間体に変換する。
上記の標準的条を用いて、この式(IIIa)iの中間体を対応する非保護ピペラジンと反応させる。最終工程は、保護アミノ基の脱保護であり、対応する式(If)の遊離アミノ化合物を得る。
アミノ基は、メタノールなどの適当な溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムなどの存在下といったような塩基性の穏やかな条件で脱保護するのが好ましい。
R1が−CH2−R21である式(IIIa)の中間体は、式(Vb)の対応する保護アルコールから以下の反応工程式に示すように製造することができる:
THFなどの適当な溶媒中、tert−ブチルリチウムなどの適当な塩基の存在下でのジメチルホルムアミドとの反応を介して、中間体(Vb)を対応するカルボキシアルデヒドに変換する。エタノールなどの適当な溶媒中、たとえば、水素化ホウ素ナトリウムなどの標準的還元剤を用いて、このアルデヒドを対応するアルコールに還元する。得られる第1級アルコールを、メシルクロリドおよびトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、たとえば、メシレートなどの適当な脱離しうる基Lxに変換する。続いてこのメシレートを、DMFなどの適当な溶媒中、たとえば、水素化ナトリウムなどの適当な塩基の存在下、対応する窒素含有化合物HR21に置換する。
R1が−(CH2)t−R21、tが0およびR21が、
P’は、たとえば、tertブチルジメチルシリル基などのGreene and Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd.Ed.、John Wiley & Sonsに記載されているような適当なアルコール保護基である。
DMFなどの適当な溶媒中、触媒量のヨウ化銅および炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下での対応するトリアゾールとの反応を介して、中間体(Vb)のLviiを置換する。
当然のことながら、上記反応工程式は、アルコールが保護されている化合物について説明されているが、P’が水素である対応する非保護アルコールについても同様に行うことができる。
R1が−(CH2)t−R21、tが0およびR21が、
P’は、たとえば、tertブチルジメチルシリル基などのGreene and Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd.Ed.、John Wiley & Sonsに記載されているような適当なアルコール保護基である。
DMFなどの適当な溶媒中、触媒量のヨウ化銅および炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下での対応するイミダゾリジノンとの反応を介して、中間体(Vb)のLviiを置換する。
当然のことながら、上記反応工程式は、アルコールが保護されている化合物について説明されているが、P’が水素である対応する非保護アルコールについても同様に行うことができる。
前述の標準的手順にしたがって、中間体(IIIa)iiを式(IVa)の化合物と反応させて、式(Ig)の化合物を得る。トルエンなどの適当な溶媒中、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムなどの適当な触媒、BINAPなどの適当なリガンド、炭酸セシウムなどの適当な塩基の存在下でのHR2との反応を介して、中間体(Ig)のLxiを1R21に置換する。
前記の標準的方法を用いて、この脱離しうる基をニトリルに変換する。遊離アルコールを変換して適当な脱離しうる基にし、式(IVa)の化合物と置換することができる。
本発明化合物は、セロトニン、5−HT 1D受容体において活性であることが実証されている。その結合活性は、Pullar I.A.ら、European Journal of Pharmacology、407(2000)、39−40に記載の試験において実証されている。
これまでに述べたように、本発明化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、有用な中枢神経系活性をもつ。それらは、以下の手順を用いた試験において、モルモットの皮質スライスからのトリチウム化した5HTの放出を増加させることが明らかにされている。
雄性モルモットの脳からの皮質スライスを50 nM [3H]−5−HTとともに37℃にてインキュベートした。1 μMのパロキセチンを含む基本緩衝液でスライスを洗浄し、次いで、バスケットに移す。バスケットを用いて両方とも1 μMのパロキセチンを含む洗浄緩衝液と放出緩衝液の間で組織を移動させる。
本発明化合物は、5-HTの放出を増加させた。本発明化合物はセロトニン再取り込みインヒビターであり、たとえば、セロトニントランスポーターへの選択的セロトニン再取り込みインヒビターの結合を競合的に阻害する該化合物の内因活性を測定したCarrollらの、J.Med.Chem.(1993)、36、2886 2890に記載された実験が示すように、優れた活性を有する。これらの結果は、5-HTPおよびパージリンなどのモノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)を投与されたマウスの行動症候群における化合物の効果を測定したインビボ実験によっても確認された;Christensen、A.V.、et al.、Eur.J.Pharmacol.41、153 162(1977)を参照。
本発明化合物は、広い用量範囲において有効であるが、実際の用量は、使用される特定の化合物、治療される身体状態および治療される動物の種類および大きさなどのファクターによって決まる。しかし、必要とされる用量は、通常、0.01〜20 mg/kg/日などの0.001〜20 mg/kg/日であり、成人の治療の場合であれば、0.5〜100または200 mg/kg/日の用量で用いることができる。
本発明化合物は、通常、経口または注射によって投与され、この目的のために化合物は、通常、医薬組成物の形態で用いられる。このような組成物は、医薬品製造業界で公知の方法によって製造され、少なくとも1つの有効化合物を含む。
以下の製造例および実施例は、本発明化合物の合成経路を説明する。
(1S)−1−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド
方法 A
a)2−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル)酢酸エチルエステル
ジクロロメタン(60 mL)中の3−ブロモフェネチルアルコール(15 g、74.6 mmol)およびエチル−3−3−ジエトキシプロピオネート(17.1 g、89.9 mmol)の溶液を窒素雰囲気下、−10℃に冷却し、15分間かけて四塩化チタンの4Nジクロロメタン溶液(61.5 ml、3.3 当量)で処理する。次いで、反応混合物を室温まで暖める。HPLCによるアリコート分析により、周囲温度にて3時間後に反応の完了が示される。次いで、反応混合物を0 ℃に冷却し、0〜10℃の温度を維持しながら、水をゆっくりと(15分間かけて)加える。混合物をさらに15分間激しく攪拌し、層を分離する。水(60 mL)、0.5N NaOH(80 mL)、次いで、食塩水(80 mL)で洗浄した後、有機層を減圧濃縮して、標記化合物を油状物で得る。
2−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル)酢酸エチルエステル(20 g、66.9 mmol)を無水エタノール(40 mL)に溶解する。混合物を0℃に冷却し、4N NaOH(22 mL)を5分間かけて加える。次いで、反応混合物を室温にて1.5時間攪拌する。水(22 mL)を加え、溶液をジクロロメタン(70 mL)で洗浄する。水性層を集め、6N HCl(17 mL)で酸性化し、ジクロロメタン(70 mL)で抽出する。有機層を減圧濃縮して、オフホワイト固体を得る。この固体をトルエン(66 mL)に懸濁し、100℃に加熱する。得られる溶液を80℃に冷却し、シクロヘキサン(66 mL)を加える。得られる懸濁液を室温に冷却し、1時間攪拌する。次いで、固体を濾去し、シクロヘキサン(20 mL)で洗浄し、40℃にて減圧乾燥し、標記化合物を白色固体で得る。
アセトニトリル(375 mL)および水(40 mL)中の2−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル)酢酸(55 g、203 mmol)の懸濁液に、アセトニトリル(370 mL)中の(R)−1−(4−メチルフェニル)エチルアミン(27.45 g、203 mmol)の溶液を加える。混合物を加熱還流し、得られる溶液を室温に冷却する。冷却すると沈殿が現れる。2時間攪拌した後、塩を濾去し、95/5 アセトニトリル/水(80 mL)で洗浄し、減圧乾燥する。塩を95/5 アセトニトリル/水で再結晶して得られる固体を水(390 mL)に懸濁し、6N HCl(17 mL)で処理する。1.5時間攪拌した後、濾過、洗浄、および乾燥して、標記化合物(98% e.e.)を白色固体で得る。
無水THF(65 mL)中の2−((1S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル)酢酸(21.3 g、78.6 mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、0℃に冷却し、THF(1M)中のTHFボラン複合体(94 mL、94 mmol)を滴下する。0〜10℃にて1時間攪拌した後、反応混合物を水性炭酸ナトリウムで処理し、次いで、トルエンで抽出する。有機層を希水性塩酸で洗浄し、次いで、減圧濃縮して、標記化合物を白色固体で得る。
無水DMF(1.16 L)中の2−((1S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル)エタノール(300 g、1.17 mol)、シアン化第一銅(209 g、2.34 mol)およびヨウ化第一銅(33.3 g、0.18 mol)の懸濁液を窒素雰囲気下、140℃に加熱する。この温度で8時間後、HPLCによるアリコート分析により、反応の完了が示される。反応混合物を室温に冷却し、エチレンジアミンの水性溶液(3 L、v/v 3/1)に注ぎ入れ、次いで、トルエンで抽出する。有機層を合わせ、水で洗浄し、減圧濃縮して、粗標記化合物を得る。この物質を、これ以上精製せずに次のステップに用いる。
メタノール(460 mL)およびDMSO(125 mL)中の粗(1S)−1−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボニトリル(178 g、0.88 mol)の溶液に炭酸カリウム(13 g、94 mmol)を加える。次いで、混合物の温度を50℃以下に維持しながら、35% 過酸化水素(102 mL)を滴下する。次いで、反応混合物周囲温度にて1時間攪拌する。シリカTLC(酢酸エチル)によるアリコート分析より、反応の完了が示される。水(130 mL)を加え、メタノールを減圧除去する。水(800 mL)および 1N HCl(100 mL)を加え、混合物を一夜攪拌する。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。メチル(i−ブチル)ケトンから再結晶して、標記化合物を得る。
a)2−((1S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル)エチル tert−ブチル(ジメチル)シリルエーテル
ジクロロメタン中のtert−ブチルジメチルシリルクロリドの1M溶液(30mL、30mmol)を窒素下、無水ジメチルホルムアミド(70mL)中の2−((1S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル)エタノール(6.7g、24.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(6.7g。51.8mmol)およびジメチルアミノピリジン(0.32g、2.5mmol)の氷/水冷却溶液に滴下する。室温にて一夜攪拌した後、混合物に氷/水を加えて反応を停止し、エーテル(2x)で抽出する。有機抽出物を合わせ、水(5x)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧蒸発して、油状物を得る。これを酢酸エチル/ヘキサン(0:100〜10:90)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物を油状物で得る。
ペンタン中のtert−ブチルリチウムの1.7M溶液(1.75mL、2.97mmol)を窒素下、テトラヒドロフラン(10mL)中の2−((1S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル)エチル tert−ブチル(ジメチル)シリルエーテル(0.5g、1.35mmol)の溶液に−70℃に維持しながら加える。30分間攪拌した後、反応混合物に二酸化炭素を30分間通気する。室温にて一夜攪拌した後、水中の飽和塩化アンモニウムを加え、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧蒸発して、油状物(0.57g)を得る。これを酢酸エチル/ヘキサン(0:100〜25:75)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物を白色固体で得る。
無水テトラヒドロフラン(450mL)中の(1S)−1−(2−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボン酸(20.7g、61.2mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(20g、123mmol)の溶液を窒素下、室温にて16時間攪拌する。ジオキサン中のアンモニアの0.5M溶液(620mL、310mmol)を加え、混合物を室温にて1日間攪拌する。水(1L)を加え、生成物をジクロロメタン(2x 1L)で抽出する。有機抽出物を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウム(2x 500mL)および食塩水(2x 500mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧蒸発して、固体(21g)を得る。これを、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)、次いで、酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物を得る。
(1S)−1−(2−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド(1g、2.98mmol)を酢酸(10mL)および水(5 mL)の混合物に溶解し、次いで、2時間攪拌する。溶液を蒸発して得られる残渣を55℃にて減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る。
(1S)−1−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド(5g、22.6mmol)を緩やかに加熱しながら、無水テトラヒドロフラン(375mL)および無水ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物に溶解する。トリエチルアミン(4.6g、45.5mmol)、次いで、メタンスルホニルクロリド(2.72g、23.8mmol)を加える。混合物を窒素下、室温にて1日間攪拌する。反応混合物に水(1000mL)を加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチル(2x 500mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水(2x 500mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧蒸発して、粗生成物(6.5g、97%)を白色固体で得る。固をエーテル(300mL)でトリチュレートして、2−[(1S)−6−(アミノカルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチルメタンスルホネートを白色固体で得る。
a)6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1−ナフタレニル トリフルオロメタン−スルホネート
無水THF(25mL)中の6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレノン(0.50g、3mmol)の攪拌溶液に、窒素下、−78℃にて、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M THF溶液)(3.6mL、3.6mmol)を5分間かけて加える。溶液を1時間攪拌し、次いで、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.3g、3.6mmol)を一度に加え、反応混合物を室温まで暖める。攪拌を2時間継続し、次いで、溶媒を減圧除去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、2M 水酸化ナトリウム、水、次いで、食塩水で洗浄する。有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮する。得られる赤色油状物を酢酸エチル/ヘキサン(1:9)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1−ナフタレニル トリフルオロメタンスルホネートを無色油状物で得る。
ジオキサン(15mL)中の6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1−ナフタレニル トリフルオロメタンスルホネート(0.77g、2.8mmol)の溶液に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(0.95g、4.2mmol)を加え、反応混合物を18時間加熱還流する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を、ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6−フルオロ−1−ナフチルトリフルオロメタンスルホネートを白色固体で得る。
トルエン(2mL)中の6−フルオロ−1−ナフチルトリフルオロ−メタンスルホネート(0.29g、1mmol)の溶液に、窒素下、(2R)−メチルピペラジン(0.10g、1.2mmol)、(R)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(47mg、0.075mmol)、パラジウム(II)酢酸(11mg、0.05mmol)および炭酸セシウム(0.46g、1.4mmol)を加える。得られる懸濁液を110℃にて16時間加熱する。冷却後、混合物をショートセライトパッド(酢酸エチルで洗浄)で濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール(7:3)で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、、(3R)−1−(6−フルオロ−1−ナフチル)−3−メチルピペラジンを褐色油状物で得る。
a)5−ブロモ−2−ナフトニトリル
無水ピリジン(75mL)中の5−ブロモ−2−ナフトエ酸(4.3g、17mmol)の溶液に、0℃にてメタンスルホニルクロリド(1.4mL、18mmol)を加える。0℃にて1時間攪拌した後、温度を5℃以下に維持しながら、溶液に10分間アンモニアガスを通気する。ガス通気中に溶液は粘稠になり、そこで、さらに無水ピリジン(〜30mL)を加える。過剰のアンモニアを減圧除去し、溶液を再度0℃に冷却し、次いで、さらなるメタンスルホニルクロリド(12.5mL)で処理し、室温まで暖めて一夜放置する。溶液に氷冷水を注ぎ入れ、混合物を30分間攪拌し、褐色の沈殿を濾過により集め、焼結フィルター上で冷水で洗浄し、次いで、減圧乾燥する。粗生成物を熱クロロホルム(〜35mL)に溶解し、不溶物質を濾去する。クロロホルムを除去し、還流しながら、残渣を最少量のエーテルに溶解する。還流しながら、溶液の濁りが維持されるまでヘキサンを加え、溶液を迅速に濾過して、予熱フラスコに入れ、ゆっくりと室温まで冷却する。濾過により沈殿を集め、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して、5−ブロモ−2−ナフトニトリルを得る。濾液を−18℃にて一夜冷却して、さらなる収穫物を得る。
無水トルエン(30mL)中の5−ブロモ−2−ナフトニトリル(0.47g、2mmol)の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(40mg)、(R)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(82mg)、(2R)−メチルピペラジン(0.24g、2.4mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(0.27g、2.8mmol)を加える。バブリングが始まるまで溶液を排出し、次いで、窒素雰囲気に置き換える。このパージングおよび排出手順を15分間繰り返し、次いで、混合物を8時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過する。濾液を水性アンモニアで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。残渣をメタノール(10mL)に溶解し、活性化SCXカートリッジ(10g)に適用する。カートリッジをメタノール(100mL)で洗浄し、次いで、2M アンモニア/メタノール(50mL)で溶離することにより、生成物を単離する。溶媒を減圧除去し、アセトンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して、(3R)−1−(6−シアノ−1−ナフチル)−3−メチルピペラジンを得る。
a)3−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル
無水DMF(20mL)中の1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル(2.13g、13.4mmol)の溶液に、新たに再結晶したN−ブロモスクシンイミド(2.38g、13.4mmolを−10℃にて加える。溶液を室温まで暖め、週末にかけて攪拌する。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を水、次いで、食塩水で洗浄する。抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:9)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物を白色固体で得る。
(3R)−1−(6−シアノ−1−ナフチル)−3−メチルピペラジンについての記載と同様にして、3−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリルを(2R)−メチルピペラジンにカップリングさせて、(3R)−1−(6−シアノ−1−ベンゾチエン−3−イル)−3−メチルピペラジンを得る。
(1S)−1−[2−[(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド
a)(3R)−1−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−3−メチルピペラジン
2−(R)−メチルピペラジン(0.124g、1.1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(49mg、0.05mmol)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(69mg、0.10mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(0.148g、1.5mmol)の混合物を窒素下、トルエン(50mL)中で15分間攪拌して、濃赤色を得る。5−ブロモ−1,2−ジヒドロアセナフチレン(0.256g、1.1mmol)を加え、溶液を窒素下で攪拌し、3時間加熱還流する。混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過する。有機相を水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。粗生成物を、これ以上精製せずに次のステップに用いる。
(3R)−1−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−3−メチルピペラジン(0.138g、0.55mmol)、2−[(1S)−6−(アミノカルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチルメタンスルホネート(0.15g、0.50mmol)、炭酸カリウム(0.138g、1.0mmol)、ヨウ化カリウム(0.083g、1.0mmol)およびアセトニトリル(50mL)を窒素下、攪拌しながら1日間加熱還流する。室温まで冷却した後、無機物質を濾去し、溶媒を減圧蒸発する。粗生成物をプレパラティブLC−MSにより精製して、標記化合物を得る。M+H=456。
以下の実施例は、上記実施例における(2R)−メチルピペラジンを下記に示す別のピペラジンまたはホモピペラジンと置換することにより製造される:
(1S)−1−[2−[(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−エチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド
5−ブロモ−1,2−ジヒドロ−アセナフチレンおよび(2R)−エチルピペラジンから製造する。M+H=470。
(1S)−1−[2−[(2S)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−エチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド
5−ブロモ−1,2−ジヒドロ−アセナフチレンおよび(2S)−エチルピペラジンから製造する。M+H=470。
(1S)−1−[2−[4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド
5−ブロモ−1,2−ジヒドロ−アセナフチレンおよびホモピペラジンから製造する。M+H=456。
(1S)−1−[2−[(2R)−4−(5−アセナフチレニル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド
a)5−ブロモアセナフチレン
ジクロロメタン(10mL)中の5−ブロモ−1,2−ジヒドロアセナフタレン(0.10g、0.43mmol)に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(0.117g、0.515mmol)を加え、室温にて1日間攪拌する。追加のDDQ(0.10g)を加え、反応物をさらに1日間攪拌する。混合物を水で洗浄し、有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。粗生成物を、酢酸エチル/ヘプタン(0:10〜1:9)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物を得る。
実施例1 a)の記載と同様にして、5−ブロモアセナフチレンを(2R)−メチルピペラジンとカップリングさせる。
ニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド
実施例1 b)の記載と同様にして、(3R)−1−(5−アセナフチレニル)−3−メチルピペラジンを2−[(1S)−6−(アミノカルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチルメタンスルホネートと縮合させて、標記化合物を得る。M+H=454。
(1S)−1−[2−[(2R)−4−(1−オキソ−1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド
a)5−ブロモ−1,2−ジヒドロ−1−アセナフチレノール
無水DMF(10mL)中の1,2−ジヒドロ−1−アセナフチレノール(0.34g、2mmol)に、再結晶したN−ブロモ−スクシンイミド(0.39g、2.2mmol)を加え、混合物を窒素下、3時間攪拌する。溶液に水(500mL)を注ぎ入れ、沈殿を濾去する。得られる固体をメタノールに再溶解し、濾過し、減圧蒸発して、標記化合物を褐色固体で得る。
無水THF(30mL)中の5−ブロモ−1,2−ジヒドロ−1−アセナフチレノール(0.25g、1mmol)に、クロロ(tert−ブチル)ジフェニルシラン(0.275g、1mmol)およびイミダゾール(0.34g、5mmol)を加え、反応物を窒素下、室温にて18時間攪拌する。混合物をジエチルエーテルで希釈し、シリカパッドで濾過し、減圧蒸発する。酢酸エチル/ヘキサン(1:9〜1:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物を無色油状物で得る。
実施例1 a)の記載と同様にして、[(5−ブロモ−1,2−ジヒドロ−1−アセナフチレニル)オキシ](tert−ブチル)ジフェニルシランを(2R)−メチルピペラジンとカップリングさせる。
実施例1 b)の記載と同様にして、(3R)−1−(1−[[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]−1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−3−メチルピペラジンを 2−[(1S)−6−(アミノカルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチルメタンスルホネートと縮合させる。
無水THF(70mL)中の(1S)−1−[2−[(2R)−4−(1−[[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]−1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド(1.72g、2.43mmol)の溶液に、テトラブチルアンモニウムクロリド(1M THF溶液)(2.9mL、2.92mmol)をゆっくりと加え、混合物を室温にて18時間攪拌する。反応物にジクロロメタンを加え、次いで、水で洗浄する。有機相を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発して、褐色油状物を得る。残渣をメタノールに溶解し、活性化SCX−2イオン交換カートリッジに適用する。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いで、2M アンモニア/メタノールで溶離して、生成物を単離する。溶媒を減圧除去し、粗生成物をプレパラティブLC−MSによりさらに精製して、標記化合物を得る。
窒素下、0℃に冷却した無水DMF(2mL)中の(1S)−1−[2−[(2R)−4−(1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド(0.10g、0.21mmol)の溶液に、重クロム酸ピリジン(0.08g、0.21mmol)を加え、混合物を4時間攪拌し、反応物を室温まで暖める。さらに同等量の重クロム酸ピリジンを加え、反応物をさらに1時間攪拌する。混合物に水を注ぎ入れ、得られる沈殿を濾去する。プレパラティブLC−MSにより精製して、(1S)−1−[2−[(2R)−2−メチル−4−(1−オキソ−1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)ピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミドを得る。M+H=470。
(1S)−1−[2−[(2R)−2−メチル−4−(1H,3H−ナフト[1,8−cd]ピラン−6−イル)ピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド
a)6−ブロモ−1H,3H−ナフト[1,8−cd]ピラン
エタノール(10 mL)中の6−ブロモ−1H,3H−ナフト[1,8−cd]ピラン−1,3−ジオン(1.5g、5.4mmol)に、水素化ホウ素ナトリウム(0.41g、10.8 mmol)を加え、混合物を室温にて1時間攪拌する。反応物に3M 塩酸を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸(1.05mL、13.53 mmol)およびトリエチルシラン(4.3mL、27mmol)を加える。室温にて5分間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、6−ブロモ−1H,3H−ナフト[1,8−cd]ピランを白色固体で得る。
トルエン(5mL)中の6−ブロモ−1H,3H−ナフト[1,8−cd]ピラン(0.30g、1.2mmol)、2−(R)−メチルピペラジン(0.145g、1.44mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(55mg、0.06mmol)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(56mg、0.09mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(0.162g、1.68 mmol)の混合物を2時間加熱還流する。溶媒を減圧蒸発して、粗混合物を、ジクロロメタン/メタノール(9:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、(3R)−3−メチル−1−(1H,3H−ナフト[1,8−cd]ピラン−6−イル)ピペラジンをオレンジ色固体で得る。
実施例1 b)の記載と同様にして、(3R)−3−メチル−1−(1H,3H−ナフト[1,8−cd]ピラン−6−イル)ピペラジンを2−[(1S)−6−アミノカルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチルメタンスルホネートとカップリングさせて、(1S)−1−[2−[(2R)−2−メチル−4−(1H,3H−ナフト[1,8−cd]ピラン−6−イル)ピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミドを得る。M+H=472。
(1S)−1−[2−[(2R)−2−メチル−4−(1H,3H−ナフト[1,8−cd]チオピラン−6−イル)ピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド
a)6−ブロモ−1H,3H−ナフト[1,8−cd]チオピラン
ジメチルホルムアミド(13mL)中の1−ブロモ−4,5−ビス(ブロモメチル)−ナフタレン(0.38g、0.97mmol)およびナトリウムスルフィド九水和物(0.25g、1.04mmol)の混合物を、水に対するスカベンジャーとして硫酸ナトリウムの存在下、室温にて5時間攪拌する。反応混合物に水を注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮乾固して、6−ブロモ−1H,3H−ナフト[1,8−cd]チオピランを淡黄色固体で得る。
(3R)−3−メチル−1−(1H,3H−ナフト[1,8−cd]ピラン−6−イル)ピペラジン(実施例5 b))の合成に用いた手順にしたがって、出発物質として6−ブロモ−1H,3H−ナフト[1,8−cd]チオピランを用い、大きな変更を行わずに、標記化合物(3R)−3−メチル−1−(1H,3H−ナフト[1,8−cd]チオピラン−6−イル)ピペラジンを褐色固体で得る。
実施例1 b)の記載と同様にして、(3R)−3−メチル−1−(1H,3H−ナフト[1,8−cd]チオピラン−6−イル)ピペラジンを2−[(1S)−6−アミノカルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチルメタンスルホネートとカップリングさせて、(1S)−1−[2−[(2R)−2−メチル−4−(1H,3H−ナフト[1,8−cd]チオピラン−6−イル)ピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミドを得る。M+H=488。
(1S)−1−[2−[4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−1−ピペリジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド
a)tert−ブチル 4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート
無水THF(20mL)中の5−ブロモアセナフチレン(1.00g、4.29mmol)の溶液に、窒素下、−78℃にて、n−ブチルリチウム(2.5M ヘキサン溶液)(1.89mL、4.72mmol)の溶液を30分間かけて加える。得られる深赤色溶液を−78℃にてさらに30分間攪拌する。次いで、無水THF(10mL)中のtert−ブチル 4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレート(0.94g、4.72mmol)の溶液を30分間かけて加える。2.5時間後、飽和塩化アンモニウム(30mL)の***液を加え、反応混合物を室温まで暖め、次いで、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、濃厚な黄色みをおびた油状物を得る。この油状物を、メタノール/ジクロロメタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、tert−ブチル 4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレートを粘性のある黄色残渣で得る。
ジクロロメタン(4mL)中のtert−ブチル 4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(0.44g、1.24mmol)の溶液に、窒素下、トリエチルシラン(1.10mL、6.22mmol)を加える。混合物を−30℃に冷却し、次いで、温度を−25℃に維持しながら、トリフルオロ酢酸(0.48mL、6.22mmol)を滴下する。2.5時間後、反応混合物を0℃に暖め、さらなるトリフルオロ酢酸(0.48mL、6.22mmol)を5分間かけて加える。反応混合物室温まで暖め、3日間攪拌する。次いで、反応混合物に氷を加え、次いで、水酸化カリウムでpH14にし、得られるスラリーをジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、黄色油状物を得る。油状物をメタノールに溶解し、SCX−2カラムに通す。カラムをメタノール、次いで、アンモニアの2Nメタノール溶液で洗浄する。アンモニア溶液を減圧濃縮して、4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)ピペリジンを淡黄色油状物で得る。
実施例1 b)の記載と同様にして、4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)ピペリジンを2−[(1S)−6−アミノカルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチルメタンスルホネートとカップリングさせて、(1S)−1−[2−[4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−1−ピペリジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミドを淡黄色油状物で得る。M+H=441。
(1S)−1−[2−[(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−カルボキサミド
a)5−クロロ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−オール
ジクロロメタン(100mL)中の5−クロロフタリド(3.64g、21.6mmol)の溶液に、−78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム(1M トルエン溶液)(23.8mL、23.8mmol)を滴下する。1時間後、反応混合物に酒石酸ナトリウムの飽和溶液(250mL)を加えて反応を停止し、室温まで暖め、1時間攪拌する。層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を白色固体で得る。
5−クロロ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−オール(2.95g、17.3mmol)をTHF(60mL)に溶解し、0℃に冷却する。ホスホノ酢酸トリエチル(11.7g、52.1mmol)および炭酸セシウム(17g、52.1 mmol)を加える。20分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温に3時間攪拌し、次いで、アンモニウムクロリドの飽和溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。酢酸エチル/ヘキサン(1:4)で溶離するカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物を無色油状物で得る。
THF(60mL)中の(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル)−酢酸エチル(2.79g、11.6mmol)を−78℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム(1M トルエン溶液)(12.7mL、12.7mmol)を滴下する。1時間後、反応混合物に酒石酸ナトリウムの飽和溶液(150mL)を加えて反応を停止し、室温にて1時間攪拌する。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。得られる粗中間体をメタノール(50mL)に溶解し、0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.48g、12.7mmol)を分割して加える。反応物に飽和炭酸水素ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン(1:2)で溶離するカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物白色固体でを得る。
2−((1S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル)エチル tert−ブチル(ジメチル)シリルエーテルの製造についての記載と同様にして、2−(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル)エタノールから製造して、tert−ブチル−[2−(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル)エトキシ]−ジメチルシランを得る。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(136mg、0.148mmol)およびシアン化亜鉛(0.208g、1.78mmol)を入れた丸底フラスコに、ジオキサン(2mL)中のtert−ブチル−[2−(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル)−エトキシ]ジメチルシラン(0.94g、1.48mmol)の溶液およびジオキサン(0.7mL)中のトリ−tert−ブチルホスフィン(89mg、0.44mmol)の溶液を滴下する。フラスコに還流冷却器を取り付け、得られる赤紫色懸濁液を窒素下、120℃にて加熱する。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(10:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、ジベンジリデンアセトンが混入した標記化合物を得る。この粗混合物をジクロロメタン(3mL)に溶解し、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.29mmol)を一度に加える。過酸化水素(30% w/v水溶液)(5.75mmol)および水酸化ナトリウム(2N 水溶液)(1.15mL、2.3mmol)を滴下する。得られる反応混合物を1時間超音波処理し、次いで、硫酸水素カリウム(4mL)を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで希釈し、層を分離する。有機層を亜硫酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物を白色固体で得る。
(1S)−1−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミドの製造についての記載と同様にして、1−[2−(tert−ブチルジメチルシランオキシ)−エチル]−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−カルボキサミドから製造する。
2−[(1S)−6−(アミノカルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチルメタンスルホネートの製造についての記載と同様にして、最初にメタンスルホネートを形成することによって、1−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−カルボキサミドから標記化合物を製造し、次いで、実施例1 b)についての記載と同様にして、このスルホネートを(3R)−1−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−3−メチルピペラジンと縮合させる。ジアステレオマーの混合物を、Chiracel OJ カラムを用いるヘキサン/エタノール(1:1)+0.2% ジメチルエチルアミンで溶離するキラルHPLCで分離する。M+H=442。
1−[2−[4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル]エチル]−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−カルボキサミド
a)(−)−(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル)酢酸
(+/−)−(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル)酢酸エチル(6.1g、25.3mmol)およびアマノリパーゼP30(3.8g)をpH 7.0の緩衝溶液(150mL)に懸濁し、混合物を24時間激しく攪拌する。次いで、懸濁液をセライトパッドで濾過し、濾過パッドを水、塩酸(1M)および数回酢酸エチルで洗浄する。水性層を分離し、酢酸エチルで2回洗浄する。次いで、有機層を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウム(3 x 150mL)で抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発して、(+)−(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル)酢酸エチル(キラルHPLCによる純度95%ee)を淡黄色油状物で得る。これは、下記に示すように、塩基触媒ラセミ化によってリサイクルすることができる。
次いで、水性重炭酸層を塩酸(1N)で酸性化し、ジクロロメタン(3x)で抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発して、白色結晶固体(キラルHPLCによる純度95%ee)を得る。固体をヘキサン−エーテルから再結晶して、標記酸(>98% ee)を得る。
(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル)酢酸(1.91g、9.0mmol)を窒素下、無水THF(8 mL)に溶解し、0℃に冷却する。ボラン−ジメチルスルフィド複合体(0.155mL、1.64mmol)をシリンジにて加える。1時間後、冷却浴を取り外し、溶液を室温にて2時間攪拌する。溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびジエチルエーテルに分配する。水性層をエーテルでさらに抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。これにより、標記化合物(キラルHPLCによる純度95%ee)を白色固体で得る。
(+)−(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル)酢酸エチル(95% ee)(185mg、0.77mmol)を窒素下、無水エタノール(8mL)に溶解する。ナトリウムエトキシド(5mg、0.07mmol)を一度に加え、反応物を室温にて一夜攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を水およびジクロロメタンに分配する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を黄色油状物で得る。
実施例10の記載と同様にして、対応するラセミアルコールで、(−)−2−(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル)エタノールから製造する。
実施例8の記載と同様にして、1−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピンおよび(−)−2−[(5−アミノカルボニル)−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]エチルメタンスルホネートから製造する。M+H=442。
1−([2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)メタナミン
a)1−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボニトリル
2−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル)エタノール(1.3g、5.1mmol)、シアン化亜鉛(0.36g、3mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.23g、0.20mmol)を窒素下、脱気したDMF(20mL)中で還流しながら9時間攪拌する。反応混合物をトルエンで希釈し、2M水性アンモニアで洗浄し、水性層を酢酸エチルでさらに抽出する、次いで、有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄する。有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。酢酸エチル/ヘキサン(30:70〜0:100)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物を明褐色油状物で得る。
2−[(1S)−6−(アミノカルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチルメタンスルホネートの製造についての記載と同様にして、1−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボニトリルから製造する。
実施例1 b)の記載と同様にして、2−(6−シアノ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル)エチルメタンスルホネートと(3R)−1−(6−フルオロ−1−ナフチル)−3−メチルピペラジンとの縮合によって製造する。
無水THF(4mL)中の1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチル−ピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボニトリル(0.50g、1.2mmol)の攪拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム(1M THF溶液)(1.4mL、1.4mmolを加え、混合物を室温にて一夜攪拌する。反応物に2M 水酸化ナトリウムを注意深く加えて反応を停止し、次いで、クロロホルムで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。粗生成物をプレパラティブLC−MSにより精製して、標記化合物を黄色油状物で得る。M+H=480。
1−([2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチル−ピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)メチルホルムアミド
無水DMF(10mL)中の1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)メタナミン(0.234g、0.53mmol)の攪拌溶液に、ギ酸(27mg、0.59mmol)を加え、反応混合物を窒素下、1時間加熱還流する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、次いで、水性炭酸水素ナトリウムで3回洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。粗生成物をプレパラティブLC−MSにより精製して、標記化合物をベージュ色固体で得る。M+H=508。
N−[((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)メチル]アセタミド
a)1−(2−Oxoエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボニトリル
ジクロロメタン(30mL)中のジメチルスルホキシド(0.35mL、5mmol)および塩化オキサリル(2M ジクロロメタン溶液)(2.2mL、4.4mmol)を窒素下、−78℃にて攪拌する。10分後、ジクロロメタン(50mL)中の1−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボニトリル(0.48g、2.4mmol)を滴下し、溶液を−78℃にて1時間攪拌した後、トリエチルアミン(2.5mL、18mmol)をゆっくりと加える。反応物を室温まで暖め、2時間後、反応物に水を加えて反応を停止する。溶媒を減圧除去して標記化合物を得、これ以上精製せずに次のステップに用いる。
メタノール(30mL)中の1−(2−オキソエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボニトリル(0.454g、2.26mmol)の攪拌溶液に、(3R)−1−(6−フルオロ−1−ナフチル)−3−メチルピペラジン(0.61g、2.49mmol)を加え、混合物を10分間攪拌する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.157g、2.49mmol)および酢酸(0.25mL)を加え、混合物を18時間攪拌する。さらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.20g)を加え、反応物を6時間攪拌する。混合物に水を加えて反応を停止し、溶媒を減圧除去する。水を加え、混合物をクロロホルムで抽出し、有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。粗生成物をプレパラティブLC−MSにより精製して、標記化合物を黄色油状物で得る。
実施例12 d)の記載と同様にして、1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチル−ピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボニトリルを水素化リチウムアルミニウムで還元する。
無水ジクロロメタン(10mL)中の1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチル−ピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)メタナミン(0.11g、0.25mmol)の溶液に、窒素下、トリエチルアミン(0.3mL)、次いで、アセチルクロリド(0.5mL、0.5mmol)を加え、混合物を室温にて1時間攪拌する。反応物に水を加えて反応を停止し、有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。粗生成物をプレパラティブLC−MSにより精製して、標記化合物を白色固体で得る。M+H=522。
N−[((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)メチル]メタンスルホンアミド
実施例14 d)の記載と同様にして、1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチル−ピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)メタナミンをメタンスルホニルクロリドでアシル化して、標記化合物を得る。M+H=512。
5−[(3R)−3−メチル−4−(2−[(1S)−6−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル)ピペラジニル]−2−ナフトニトリル
a)2−((1S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル)エチル tert−ブチル(ジフェニル)シリルエーテル
無水THF(100mL)中の2−((1S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル)エタノール(3.0g、11.7mmol)の溶液に、イミダゾール(3.97g、58.4mmol)およびクロロ−tert−ブチル(ジフェニル)シラン(6.42g、23.4mmol)を加え、混合物を窒素下、室温にて20時間攪拌する。ジエチルエーテルを加え、混合物をシリカパッドで濾過する。濾液を減圧蒸発し、粗生成物を酢酸エチル/ヘプタン(0:10〜2:8)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物を得る。
窒素下、−78℃に冷却した無水THF(60mL)中の2−((1S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル)エチル tert−ブチル(ジフェニル)シリルエーテル(2.5g、5.05mmol)の攪拌溶液に、n−ブチルリチウム(2.5M THF溶液)(5.4mL、13.5mmol)をゆっくりと加える。−78℃にて30分間攪拌した後、無水ジメチルホルムアミド(3.5mL、45mmol)を加え、反応物を室温まで一夜暖める。反応物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。得られる黄色油状物を酢酸エチル/ヘキサン(0:4〜1:3)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物を無色油状物で得る。
エタノール(30mL)中の(1S)−1−(2−[[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルバルデヒド(0.97g、2.18mmol)の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.116g、3.06mmol)を加え、混合物を室温にて1.5時間攪拌する。反応物を水から酢酸エチルに抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発して、標記化合物を無色油状物で得る。
無水ジエチルエーテル(5mL)中の[(1S)−1−(2−[[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル]メタノール(0.30g、0.67mmol)およびトリエチルアミン(0.11mL、0.80mmol)の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.057mL、0.74mmol)を加え、混合物を窒素下、2時間攪拌する。分離フラスコ中にて、水素化ナトリウム(60%懸濁液 in oil)(0.107g、2.68mmol)を1,3−オキサゾリジン−2−オン(0.175g、2.1mmol)の攪拌溶液に加え、混合物を50℃にて2時間加熱する。この溶液に、メシレートの濾過溶液を加え、混合物を50℃にてさらに1.5時間攪拌し、次いで、室温にて一夜攪拌する。反応物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン(1:99〜60:40)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物を得る。
無水THF(30ml)中の3−[[(1S)−1−(2−[[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル]メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(0.22g、0.43mmol)の攪拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1M THF溶液)(0.51mL、0.51mmol)を加え、反応物を窒素下、室温にて週末にかけて攪拌する。反応物に水を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。粗生成物をメタノール/ジクロロメタン(1:9)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物を無色油状物で得る。
2−[(1S)−6−(アミノカルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチルメタンスルホネートの製造についての記載と同様にして、3−[[(1S)−1−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル]メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンをメタンスルホニルクロリドと反応させる。次いで、実施例1 b)の記載と同様にして、得られる粗メシレートを(3R)−1−(6−シアノ−1−ナフチル)−3−メチルピペラジンと縮合させて、標記化合物を得る。M+H=511。
3−[((1S)−1−[2−[(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
1,3−オキサゾリジン−2−オンから製造する。M+H=512。
実施例18
3−[(3R)−3−メチル−4−(2−[(1S)−6−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル)−ピペラジニル]−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル
1,3−オキサゾリジン−2−オンから製造する。M+H=517。
実施例19
1−[((1S)−1−[2−[(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)メチル]−2−ピロリジノン
2−ピロリジノンから製造する。M+H=510。
実施例20
3−[(3R)−3−メチル−4−(2−[(1S)−6−[(2−オキソ−1−ピロリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル)ピペラジニル]−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル
2−ピロリジノンから製造する。M+H=515。
実施例21
(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−1−[2−[(1S)−6−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]−2−メチルピペラジン
イミダゾールから製造する。M+H=493。
実施例22
3−((3R)−4−[2−[(1S)−6−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]−3−メチル−ピペラジニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル
イミダゾールから製造する。M+H=498。
実施例23
3−((3R)−3−メチル−4−[2−[(1S)−6−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル
ピラゾールから製造する。M+H=498。
(1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−アミン
a)(1S)−1−(2−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]エチル)−N−(ジフェニルメチレン)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−アミン
[2−[(1S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エトキシ](tert−ブチル)ジメチルシラン(1.86g、mmol)を無水トルエン(25mL)に溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.234g、mmol)を加え、窒素で排気およびフラッシングを交互に行うことにより混合物を脱気する。BINAP(0.495g、mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.769g、mmol)およびベンゾフェノンイミン(1mL)を攪拌しながら加え、反応物を窒素下、90℃にて18時間加熱する。混合物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライトで濾過する。粗生成物を減圧蒸発して、これ以上精製せずに次のステップに用いる。
(1S)−1−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミド、を得る2−[(1S)−6−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エタノールの製造についての記載と同様にして、(1S)−1−(2−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]エチル)−N−(ジフェニルメチレン)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−アミンを水性酢酸で脱保護する。
2−[(1S)−6−(アミノカルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチルメタンスルホネートの製造についての記載と同様にして、2−[(1S)−6−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エタノールをメタンスルホニルクロリドと反応させて、2−[(1S)−6−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチルメタンスルホネートを得る。
実施例1 b)の記載と同様にして、2−[(1S)−6−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチルメタンスルホネートを(3R)−1−(6−フルオロ−1−ナフチル)−3−メチルピペラジンとカップリングさせて、(1S)−N−(ジフェニルメチレン)−1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−アミンを得る。
メタノール(25mL)中の(1S)−N−(ジフェニルメチレン)−1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]−エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−アミン(1.46g、2.5mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(0.28g、2.65mmol)およびヒドロキシルアミン・塩酸塩(0.194g、2.8mmol)を加え、混合物を窒素下、室温にて18時間攪拌する。水を加え、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。粗生成物をメタノール/酢酸エチル(0:100〜15:85)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、(1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−アミンを得る。M+H=420。
(1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−シアノ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−アミン
(1S)−1−[2−[(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−アミン
(1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−シアノ−1−ベンゾチエン−3−イル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−アミン
3−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
無水DMF(5mL)中の(1S)−1−[2−[(2S)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチル−ピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−アミン(0.217g、mmol)の溶液に、ピリジン(0.05mL、mmol)および2−クロロエチル クロロホルメート(0.055mL、mmol)を加え、反応物を室温にて窒素下、2時間攪拌する。反応物に2M 水酸化ナトリウム(3mL)を加えて反応を停止し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。粗生成物をプレパラティブLCMSにて精製して、3−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]−エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得る。M+H=490。
3−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−シアノ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
実施例25の記載と同様にして、(1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−シアノ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−アミンから製造する。M+H=497。
実施例27
3−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
実施例25の記載と同様にして、(1S)−1−[2−[(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−アミンから製造する。M+H=498。
実施例28
3−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−シアノ−1−ベンゾチエン−3−イル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
実施例25の記載と同様にして、(1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−シアノ−1−ベンゾチエン−3−イル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−アミンから製造する。M+H=503。
1−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−2−ピロリジノン
2−クロロエチル クロロホルメートの代わりに、4−ブロモブチリルクロリドを用い、実施例25の記載と同様にして、標記化合物を製造する。M+H=488。
実施例30
1−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−シアノ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−2−ピロリジノン
実施例29の記載と同様にして、(1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−シアノ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−アミンから製造する。M+H=495。
実施例31
1−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−シアノ−1−ベンゾチエン−3−イル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−2−ピロリジノン
実施例29の記載と同様にして、(1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−シアノ−1−ベンゾチエン−3−イル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−アミンから製造する。M+H=501。
1−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−2−アゼチジノン
2−クロロエチル クロロホルメートの代わりに、3−ブロモプロピオニルクロリドを用い、反応を3日間維持し、実施例25の記載と同様にして、標記化合物を製造する。M+H=474。
実施例33
1−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−シアノ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−2−アゼチジノン
実施例32の記載と同様にして、(1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−シアノ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−アミンから製造する。M+H=481。
(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−1−[2−[(1S)−6−(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]−2−メチルピペラジン
a)N−[(1S)−1−(2−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル]−3−クロロ−1−プロパンスルホンアミド
0℃に冷却した、酢酸エチル(18mL)中の(1S)−1−(2−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−アミン(0.15g、0.49mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.274mL、1.37mmol)、次いで、3−クロロ−1−プロパンスルホニルクロリド(0.070mL,0.576mmol)を加え、反応混合物を室温まで暖める。1時間攪拌した後、反応物を1N 水酸化ナトリウム(2.5mL)で塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発して、標記化合物を油状物で得る。この粗生成物をこれ以上精製せずに次のステップに用いる。
0℃に冷却した、DMF(8mL)中のN−[(1S)−1−(2−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル]−3−クロロ−1−プロパンスルホンアミド(0.367g、0.82mmol)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60% 油分散液)(0.036g、0.9mmol)を加え、混合物を室温まで温める。30分後、反応物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。標記化合物を油状物で得、これ以上精製せずに次のステップに用いる。
2−[(1S)−1−(2−[[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ]エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル]イソチアゾリジン 1,1−ジオキシドの製造についての記載と同様にして、(1S)−1−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミドから製造する。
2−[(1S)−6−(アミノカルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチルメタンスルホネートの製造についての記載と同様にして、2−[(1S)−6−(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エタノールをメタンスルホニルクロリドと反応させる。次いで、実施例1 b)の記載と同様にして、得られる粗メシレートを(3R)−1−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−3−メチルピペラジンと縮合させて、標記化合物を得る。M+H=532。
1−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−シアノ−1−ベンゾチエン−3−イル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−2−イミダゾーリジノン
方法 A
a)2−((1S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル)エチルメタンスルホネート
2−[(1S)−6−(アミノカルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチルメタンスルホネートの製造についての記載と同様にして、2−((1S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル)エタノールおよびメタンスルホニルクロリドから標記化合物を製造する。
実施例1 b)の記載と同様にして、2−((1S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル)エチルメタンスルホネートおよび(3R)−1−(6−シアノ−1−ベンゾチエン−3−イル)−3−メチルピペラジンから標記化合物を製造する。
3−((3R)−4−[2−[(1S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]−3−メチルピペラジニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル(0.36g、0.73mmol)を無水トルエン(15mL)に溶解し、脱気する。2−イミダゾーリジノン(0.071g、0.82mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(34mg)、(+/−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(47mg)および炭酸セシウム(0.34g、1.05mmol)を加え、窒素下、混合物を攪拌しながら2日間加熱還流する。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、水で洗浄する。有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。LC−MSにて精製して、標記化合物を遊離塩基で得る。M+H=502。
a)3−[(1S)−1−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
無水ジオキサン(5mL)中の2−((1S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル)エタノール(0.815g、3.17mmol)の攪拌溶液に、1,3−オキサゾリジン−2−オン(0.26g、2.95mmol)、trans−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.05mL、0.42mmol)、ヨウ化第一銅(0.040g、0.21mmol)および炭酸カリウム(1.02g、7.36mmol)を加え、混合物を窒素下、一夜加熱還流する。2M アンモニアを加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物を得る。
2−[(1S)−6−(アミノカルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチルメタンスルホネートの製造についての記載と同様にして、3−[(1S)−1−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン and メタンスルホニルクロリドから製造する
実施例1 b)の記載と同様にして、2−((1S)−6−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル)エチルメタンスルホネートと(3R)−1−(6−シアノ−1−ベンゾチエン−3−イル)−3−メチルピペラジンとの縮合により標記化合物を製造する。M+H=502。
実施例36
1−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−フルオロ−1−ナフチル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−2−イミダゾーリジノン
実施例35の方法Aの記載と同様にして、(3R)−1−(6−シアノ−1−ナフチル)−3−メチルピペラジンから製造する。M+H=489。
実施例37
1−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(6−シアノ−1−ベンゾチエン−3−イル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−3−メチル−2−イミダゾーリジノン
2−イミダゾーリジノンの代わりに、1−メチル−2−イミダゾーリジノンを用い、実施例35の方法Bの記載と同様にする。M+H=516。
実施例38
3−((3R)−3−メチル−4−[2−[(1S)−6−(4−チオモルホリニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル
a)2−[(1S)−6−(4−チオモルホリニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エタノール
2−((1S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル)エタノール(0.26g、0.99mmol)を無水トルエン(10mL)に溶解し、脱気する。チオモルホリン(0.14mL、1.48mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(51mg)、(+/−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(77mg)およびナトリウムtert−ブトキシド(0.126g、1.3mmol)を加え、窒素下、混合物を攪拌しながら24時間加熱還流する。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、水で洗浄する。有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物を得る。
2−[(1S)−6−(アミノカルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチルメタンスルホネートの製造についての記載と同様にして、2−[(1S)−6−(4−チオモルホリニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エタノールおよびメタンスルホニルクロリドから製造する。
実施例1 b)の記載と同様にして、2−[(1S)−6−(4−チオモルホリニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチルメタンスルホネートと(3R)−1−(6−シアノ−1−ベンゾチエン−3−イル)−3−メチルピペラジンとの縮合により製造する。M+H=519。
3−((3R)−3−メチル−4−[2−[(1S)−6−(4−モルホリニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル
モルホリンの代わりに、チオモルホリンを用い、実施例38の記載と同様にして製造する。M+H=503。
(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチル−1−[2−[(1S)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジン
a)2−[(1S)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エタノール
無水DMF(3mL)中の2−((1S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル)エタノール(0.54g、2.1mmol)、ピラゾールe(0.29g、4.3mmol)、ヨウ化第一銅(0.062g、0.33mmol)および炭酸カリウム(0.30g、2.2mmol)を窒素下で攪拌し、150℃にて18時間加熱する。反応混合物を冷却し、水からジクロロメタンに抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧蒸発する。粗生成物をこれ以上精製せずに次のステップに用いる。
2−[(1S)−6−(アミノカルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチルメタンスルホネートの製造についての記載と同様にして、2−[(1S)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エタノールおよびメタンスルホニルクロリドから製造する。
実施例1 b)の記載と同様にして、2−[(1S)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル メタン−スルホネートと(3R)−1−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−3−メチルピペラジンとの縮合により製造する。M+H=479。
実施例41
3−((3R)−3−メチル−4−[2−[(1S)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル
ピラゾールから製造する。M+H=484。
実施例42
(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−1−[2−[(1S)−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]−2−メチルピペラジン
イミダゾールから製造する。M+H=479。
実施例43
3−((3R)−4−[2−[(1S)−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]−3−メチルピペラジニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル
イミダゾールから製造する。M+H=484。
(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチル−1−[2−[(1S)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジン
1,2,3−トリアゾールから製造して、6−(トリアゾール−1−イル)ベンゾピランとの混合物を得、プレパラティブLC−MSにより分離する。M+H=480。
実施例45
(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチル−1−[2−[(1S)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジン
1,2,3−トリアゾールから製造して、6−(トリアゾール−2−イル)ベンゾピランとの混合物を得、プレパラティブLC−MSにより分離する。M+H=480。
3−((3R)−3−メチル−4−[2−[(1S)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル
1,2,3−トリアゾールから製造して、6−(トリアゾール−1−イル)ベンゾピランとの混合物を得、プレパラティブLC−MSにより分離する。M+H=485。
実施例47
3−((3R)−3−メチル−4−[2−[(1S)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル
1,2,3−トリアゾールから製造して、6−(トリアゾール−2−イル)ベンゾピランとの混合物を得、プレパラティブLC−MSにより分離する。M+H=485。
(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチル−1−[2−[(1S)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジン
1,2,4−トリアゾールから製造する。M+H=480。
実施例49
3−((3R)−3−メチル−4−[2−[(1S)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル
1,2,4−トリアゾールから製造する。M+H=485。
実施例50
1−((1S)−1−[2−[(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−イル)−2(1H)−ピリジノン
2−ヒドロキシピリジンから製造する。M+H=506。
実施例51
3−((3R)−3−メチル−4−[2−[(1S)−6−(2−オキソ−1(2H)−ピリジニル)−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−1−イル]エチル]ピペラジニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル
2−ヒドロキシピリジンから製造する。M+H=511。
Claims (41)
- 式:
R1は、−CN、−CONR13R14、−SO2NR13R14、−(CH2)t−R21、
R21は、
ここで、R13、R14、R22およびR23はそれぞれ、水素またはC1−6アルキル、あるいはR13およびR14はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、1または2個のC1−6アルキル基で必要に応じて置換されるモルホリノ、ピロリジノまたはピペリジニル環を形成し;
R13’およびR24はそれぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、C1−6アシルアミノ、C1−6アルキルチオ、フェニルまたはフェノキシから選ばれ;
Aは、OまたはS;
tは0、1または2;
rは0、1、2または3;
vは0、1または2;
R2は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロ;
R3、R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、水素またはC1−6アルキル;
R9、R10、R11およびR12はそれぞれ、水素、C1−6アルキルまたは−(CH2)q−OR20(ここで、R20は、C1−6アルキル);
nは1または2;
pは0、1または2;
qは1または2;
R25は、水素またはC1−6アルキル;
−X−Y−は、
ここで、Zは、
ここで、−T−は、−CH2−、−O−、−S−、−C(O)−または−CH=CH−;mおよびsはそれぞれ、0または1;
R15、R16およびR19はそれぞれ、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシ、カルボキシ−C1−6アルキル、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1−C6アシルアミノまたはC1−C6アルキルチオ;およびR17およびR18はそれぞれ、水素またはC1−6アルキル;および
Qは、水素、ハロ、ニトリル、カルボキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシである;
ただし:
a)−T−が、−CH2−、−O−、−S−または−C(O)−である場合、(m+s)は1または2;および
b)Zが、(i)a、(ii)a、(iii)a、(iv)、(v)a、(vi)、(vii)、(viii)a、(x)a、(xi)a、(xii)a、(x)b、(xi)bまたは(xiii)である場合、R1は、−(CH2)t−R21である]
で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩。 - R25が、水素である請求項1または2に記載の化合物。
- nが2である請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
- nが3である請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
- pが1である請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- pが2である請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- R9、R10、R11およびR12のうちの1つがC1−6アルキルであり、R9、R10、R11およびR12の残りのそれぞれが水素であるである請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
- Qが、水素である請求項10に記載の化合物。
- R9、R10、R11およびR12が、水素である請求項10または11に記載の化合物。
- R1が、−CONR13R14である請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物。
- R13およびR14のそれぞれが、水素またはC1−C6アルキルである請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物。
- R13およびR14のそれぞれが、水素である請求項1〜14のいずれか1つに記載の化合物。
- R1が、−(CH2)t−R21である請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物。
- tが1である請求項16に記載の化合物。
- tが0である請求項16に記載の化合物。
- R1が−CONR13R14であり、Zが(xxi)である請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物。
- −T−が−CH2−であり、(m+s)が1である請求項19に記載の化合物。
- R2が、水素である請求項1〜20のいずれか1つに記載の化合物。
- −T−が−CH=CH−であり、(m+s)が0である請求項19に記載の化合物。
- −T−が−C(O)−であり、(m+s)が1である請求項19に記載の化合物。
- −T−が−O−であり、mが1およびsが1である請求項19に記載の化合物。
- −T−が−S−であり、mが1およびsが1である請求項19に記載の化合物。
- R1が−(CH2)t−R21であり、Zが(xii)aである請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物。
- R15およびR16の一方が−Fまたは−CNであり、他方が水素であり、R19が水素である請求項26に記載の化合物。
- R1が−(CH2)t−R21であり、Zが(xi)である請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物。
- −T−が−CH2−であり、(m+s)が1である請求項28に記載の化合物。
- R1が−(CH2)t−R21であり、Zが(i)aである請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物。
- R15およびR16の一方が−CNであり、他方が水素である請求項30に記載の化合物。
- R9がC1−6アルキルであり、R10、R11およびR12が水素である請求項32に記載の化合物。
- (1S)−1−[2−[(2R)−4−(1,2−ジヒドロ−5−アセナフチレニル)−2−メチルピペラジニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−2−ベンゾピラン−6−カルボキサミドまたはその医薬的に許容しうる塩。
- 請求項1〜34のいずれか1つに記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、および医薬的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための請求項1〜34のいずれか1つに記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- 哺乳動物におけるセロトニン機能不全に関連する疾患の治療において使用するための請求項1〜34のいずれか1つに記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- 哺乳動物における中枢神経系の疾患の治療において使用するための請求項1〜34のいずれか1つに記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- 哺乳動物におけるセロトニン機能不全に関連する疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜34のいずれか1つに記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用。
- 哺乳動物における中枢神経系の疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜34のいずれか1つに記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用。
- 請求項1〜34のいずれか1つに記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、中枢神経系の疾患を患っているか、または罹りやすいヒトを含む動物の治療方法。
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