KR20030065511A - 조합된 선택적 도파민 ｄ２ 수용체 길항제 및 ５-ｈｔ1ａ수용체 작용제의 신규한 용도 - Google Patents

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Abstract

수의학에 사용하기 위한, 행동적 스트레스요인과 관련된 자가 유도 외상성 장애, 행동적 스트레스요인과 관련된 강박 장애 및/또는 행동적 스트레스요인과 관련된 불안장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 선택적 도파민 D2 수용체 길항제 및 5-HT1A수용체 작용제가 조합된 화합물, 특히 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 N-(4'-플루오로-3-비페닐메틸)-N-2-(3-시아노-페녹시-에틸)-아민 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.

Description

조합된 선택적 도파민 Ｄ２ 수용체 길항제 및 ５-ＨＴ1Ａ 수용체 작용제의 신규한 용도{NOVEL USES OF COMBINED SELECTIVE DOPAMINE D2 RECEPTOR ANTAGONISTS AND 5-HT1Ａ RECEPTOR AGONISTS}
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만, 이의 생리학적으로 허용가능한 염(US 5,767,132, 9열, 6행 내지 32행) 및 이의 제조 방법(US5,767,132, 실시예 19)은 미국 특허 제 5,767,132호로부터 공지되어 있다. 본 명세서에 참조되는 화합물은 특허 문헌에 조합된 선택적 도파민 D2 수용체 길항제 및 5-HT1A수용체 작용제로 기재되어 있다. N-(4'-플루오로-3-비페닐메틸)-N-2-(3-시아노-페녹시-에틸)-아민, 이의 생리학적으로 허용가능한 염(US 5,767,132, 9열, 6행 내지 32행) 및 이의 제조 방법(US 5,767,132, 실시예 6)은 미국 특허 제 5,767,132호로부터 공지되어 있다. 본 명세서에 참조되는 화합물은 특허 문헌에 조합된 선택적 도파민 D2 수용체 길항제 및 5-HT1A수용체 작용제로 기재되어 있다.
따라서, 졸중 및 뇌허혈과 같은 뇌경색(뇌졸중)의 후유증의 예방 및 치료, 특히 노인의학에서 특정 맥각 알칼로이드와 유사한 방법으로 하는, 예를 들어, 편두통과 같은 뇌장애의 예방 및 치료, 불안, 긴장 및 우울 상태, 중추 신경계에 의해 야기된 성기능 장애, 수면 장애 또는 섭식 장애의 치료 또는 정신병(정신분열증)의 치료용 약제의 제조를 위한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 및 이의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염의 용도 및 N-(4'-플루오로-3-비페닐메틸)-N-2-(3-시아노-페녹시-에틸)-아민 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도가 개시되어 있다.
또한, 이들은 인지 결함을 제거하고, 학습 능력 및 기억력을 증진시키고 알츠하이머병을 치료하는 데 적합하다. 이들은 또한 고혈압 치료 중의 부작용의 치료, 내분비학 및 부인과의학에서, 예를 들어, 말단거대증, 성선기능저하증, 속발성무월경, 월경전 증후군 또는 원치않은 산욕기의 젖분비의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은, 특히, 수의학의 분야에서, 선택적 도파민 D2 수용체 길항제 및 5-HT1A수용체 작용제가 조합된 화합물, 특히, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 N-(4'-플루오로-3-비페닐메틸)-N-2-(3-시아노-페녹시-에틸)-아민 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 대한 신규한 용도를 제공하고자 하는 목적을 가졌다.
선택적 도파민 D2 수용체 길항제 및 5-HT1A수용체 작용제가 조합된 화합물, 특히, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 N-(4'-플루오로-3-비페닐메틸)-N-2-(3-시아노-페녹시-에틸)-아민 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 수의학에서 행동적 스트레스요인과 관련된 장애에 대한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
행동적 스트레스요인과 관련된 장애에는, 자가 유도 외상성 장애(자해 행동으로도 알려져 있는) 및 강박 장애 및 불안 장애가 포함되며, 이들은 모두 행동적 스트레스요인과 관련된다(예를 들어, C.C. Pinney, The illustrated veterinary guide for dogs, cats, birds and exotic pets. McGraw Hill, 1992; U.A. Luescher, in: N.H. Dodman and L.Shuster (eds.): Psychopharmacology of Animal Behavior, Blackwell Science Inc., Malden, 1998, pp.203-221).
행동적 스트레스요인과 관련된 자가 유도 외상성 장애 및 행동적 스트레스요인과 관련된 강박 장애는 특히, 동물이 정형화된 행동을 하게 만들고, 애완견 소유자, 사육사, 동물원 관리자 및 수의사에게 통상적인 문제를 야기한다. 자가 유도외상성 장애는, 개에 있어서의 애크랄 릭 피부염(acral lick dermatitis; ALD), 옆구리 빨기(flank sucking), 급회전(spinning) 및 꼬리 쫓기(tail chasing), 발톱 물어뜯기 및 배후 말단의 확인, 고양이에 있어서의 심인성 탈모증(털 빠짐), 꼬리 공격, 안면 할큄 및 지각과민증 또는 새에 있어서의 깃털뽑기(발모광)와 같은 자해 행동을 특징으로 한다.
강박 장애는 예를 들어, 동물원 동물에 있어서의 반복적이거나 의례화된 걸음걸이, 말에 있어서의 크리빙(cribbing), 자가-손상, 위빙(weaving)과 같이, 다른 동물에서도 나타난다.
예를 들어, 가혹한 동물 사육은 제한된 땅 위에서의 고밀도의 동물 개체수를 특징으로 한다. 이러한 조건 하에서 사육된 동물은 극도의 스트레스를 경험하며, 예를 들어, 육류-생산 농장에 있는 돼지의 막대 물어뜯기 또는 달걀-생산 농장에 있는 암탉의 깃털 뽑기 등과 같은 외상성 및 강박성 장애가 모두 발병한다(예를 들어, M. Kiley-Worthinton, Behavioral problems of farm animals, Orial Press, Stockfields, 1977; R.J. Young et al. Appl. Anim. Behav. Sci., 1994, 39: 237-247).
불안 장애는, 발생시의 환경이 동일하기 때문에, 자가 유도 외상성 장애 및 어떠한 강박 장애와 공존하는 것으로 생각된다.
이러한 장애들 가운데, 수의학적 실례에서, 특히 자가 유도 외상성 장애, 즉, 개에 있어서의 애크랄 릭 피부염, 고양이에 있어서의 심인성 탈모증, 새장에 갇힌 새에 있어서의 깃털 뽑기, 및 말에 있어서의 자가-손상, 크리빙 및 위빙 증상은 매우 흔하며 일반적으로 애완동물 주인이 수의사에게 상담하는 이유이다(예를 들어, R.R. Keiper, Anim. Behav., 1970, 18:353-357; G.G. Vecciotti and R. Galanti, Livestock Prod. Sci., 1986, 14: 91-95; C. Davis, Vet. Clin. N Am. Sm. An. Pract., 1991, 21: 1281-1288; C.C. Pinney, The illustrated veterinary guide for dogs, cats, birds and exotic pets. McGraw Hill, 1992; D.J. Stein and N.H. Dodman, Comp. Psychiatr., 1994, 35: 275-285).
애크랄 릭 피부염은 개에 있어서 과도하게 발바닥을 핥고 긁는 것을 특징으로 하는 상태이다. 이는 특징적인 피부염을 유발하며; 다른 후유증에는 급성 및 만성 골수염이 포함된다. 릭 육아종(lick granuloma)으로도 알려져 있는 애크랄 릭 피부염은 수 센티미터에서 다리의 전체 표면의 크기의 범위에 존재할 수 있으며 결국 불편함, 고통 및 심한 경우 심각한 손상을 야기하는 염증 및 궤양이 생기는, 털이 빠지고 병변이 생긴 부위를 생성한다. 골수염은 골 파괴 및 골 내에 위축성 병소의 형성의 징후를 갖는 진행성 과정을 동반한 골 조직의 화농성 감염을 나타내며; 몇몇 경우 부골 및 잘못된 관절이 형성된다. 상기 장애는 특정 종의 큰 개에서 나타나며(특히, 도베르만 핀셔, 저먼 셰퍼드, 그레이트 데인, 골든 리트리버, 라브래더 리트리버, 아이리쉬 세터, 및 바이마라너에 잘 나타남), 특히 종자 내의 특정종족에 더 흔하다(예를 들어, L. Veith, Cannie Pract., 1986, 14: 15-22; J.J. Van Nes, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1986, 198: 157-160; S.D. White, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1990, 202: 1073-1076; B.A. Goldberger and J.L. Rapport, J. Anim. Hosp. Assoc., 1990, 27: 179-182; U.A. Luescher et al., Vet. Clin. N. Am. Sm.Anim. Pract., 1991, 21: 401-413; K. Overall, J. Am. Vet. Assoc., 1994, 205: 1733-1741; U.A. Luescher, Vet. Intern., 1998, 10: 7-12).
과도한 탈모가 벌거벗은 반점을 형성하는 심인성 탈모증은 고양이에게서 발견된다(예를 들어, U.A. Luescher et al., Vet. Clin. N. Am. Sm. Anim. Pract., 1991, 21: 401-413; J.W.S. Brandshaw et al., J. Appl. An. Behav. Sci., 1997, 52: 373-379; J. Dehasse, Appl. An. Behav., 1997, 52: 365-371; L.S. Sawyer et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1999, 214: 71-74). 동물 행동학자들은 일반적으로 상기 장애를 스트레스 관련 장애로 보아왔다. 모든 품종이 심인성 탈모증에 걸릴 수 있다.
새에 있어서 깃털 뽑기는 조류의 종의 범위에서 나타난다. 이 장애와 관련된 합병증에는 심각한 출혈, 감염, 및 저체온증이 포함된다. 또한 스트레스 및 감금이 이러한 행동에 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 아프리카 회색앵무(African grey) 및 팀네 그레이(Timneh grey), 잉꼬, 장미앵무새, 노란가슴앵무 및 다른 오스트리아 잉꼬, 앵무새, 코뉴어(conure), 뉴기니잉꼬, 진홍잉꼬, 모란앵무, 및 마코앵무에서 매우 나타나기 쉽다(예를 들어, R.R. Keiper, Anim. Behav., 1970, 18:353-357; D. Alderton, An essential references for keepind more than 200 parrot family species, Salamander Books, 1992; G.A. Gallerstein, The complete bird owner's handbook, Macmillan, 1994; C. Davis, Vet. Clin. N Am. Sm. An. Pract., 1991, 21: 1281-1288; F. Iglauer and R. Rasim, J. Sm. An. Pract., 1993, 34: 564-566; P.S: Brondnick et al., J. Behav. Ther. Exp. Psychiatr., 1994,25:189-196; S. Blanchard, Pet Bird Report, 1995, 23; S.V. Juarbe-Diaz, J. Am. Vet. Med. Assoc., 2000, 1562-1564).
말에서의 자가-손상 행동은 자기-물어뜯기(옆구리, 다리, 측면의 흉벽, 흉부, 꼬리) 및, 일반적으로 원을 그리며 급회전하기, 껑충 뛰어오르기, 문지르기, 옆구리, 어깨 또는 가슴에 채찍질 하는 동안 때때로 뒷다리로 차기, 및 발성을 포함하는 다른 제어불가능한 폭력적 행동으로 구성된다. 극단적인 경우, 말은 격렬하게 자신의 몸 또는 머리를 벽 또는 다른 고체물에 박을 수 있다. 하나의 에피소드는 방해받지 않을 경우 수 분간 지속될 수 있으며, 하루에 몇 시간 동안 에피소드들이 반복될 수 있다. 상처를 물어뜯는 것 뿐만 아니라, 가장 흔한 손상은 급회전과 코킹(kocking)으로 인한 다리와 발의 손상이다. 자가-손상은 암수 모두에서 및 다양한 다른 종에서 발생하지만, 아라비아산 쿼터호스 및 미국산 마차경주용 종마(standardbred stallion)에서 가장 흔하다(예를 들어, A.F. Frazer, The behavior of the horse, CAB International, Oxon, 1992; L.C: Winskill et al., Appl. An Behav Sci, 1996, 48: 25-25).
크리빙 행동은 가장 잘 알려져 있는 고정된 악습관이다. 말은 물건을 물어뜯고, 목을 구부리고, 이를 뒤로 당기고, 공기를 삼킨다. 크리빙은 말의 주변환경에만 손해를 입히는 것이 아니라, 말의 생명을 위협할 수도 있다. 크리빙은 체중 감소, 행동 저하, 가스성 복통, 및 과도한 치아 마모를 야기한다(예를 들어, N.H. Dodman et al., Am. J. Vet. Res., 1987, 48:311-319; M. Minero et al., Proc. Measuring Behav, 1996).
말의 위빙 행동은 말이 긴 시간 동안 앞다리로만 움직이는 독특한 행동이다. 위빙은 일반적으로 마구간에 갇혀 있는 말에서 나타난다(예를 들어, A.F. Frazer, The behavior of the horse, CAB International, Oxon, 1992).
이러한 장애의 치료는 매우 어려우며 종종 임의의 치료에 대해 내성이 있다. 세로토닌 (5-HT) 재흡수 저해 특성을 갖는, 클로미프라민 하이드로클로라이드, 트리사이클릭 항우울제 약물이 자가 유도 외상성 장애 또는 강박 장애 또는 불안 장애에 사용된다(예를 들어, M.H. Grindlinger and E. Ramay, Proc. Assoc., Avian Vet., 1992; P.A. Mertens and N.H. Dodman, Kleintierpraxis, 1996, 41: 313-392; R.A. Eckstein and B.L. Hart, J. Am. An. Hosp. Assoc., 1996, 32: 225-230; R.A. Casey, Vet. Rec., 1998, 142: 587-588; K. Seksel and M.J. Lindeman, Aust. Vet. J., 1998, 76: 317-321; A.L. Podberscek et al., Vet. Rec., 1999, 145: 365-369; L.S: Saxyer et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1999, 214: 71-74). 이와 달리, 플루옥세틴과 같은 선택적 세로토닌 (5-HT) 재흡수 저해제(SSRIs)가 말(예를 들어, K.L. Overall, Can. Pract., 1996, 21:20-24; P.A. Mertens, ESVCE Newsletter, 1997, 3: n° 4/5; H.G. Nurnberg et al., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226-229; D. Wynchank and M. Berk, Depress. Anxiety, 1998, 8: 21-23; J. Romatowski, Feline Pract., 1998, 26: 14-15)을 포함하는 이러한 종에 사용된다.
또한, 할로페리돌과 같은 도파민 D2 차단제가 개, 고양이, 새, 래빗, 말, 돼지 및 동물원 동물 및 야생 동물을 포함하는 다른 종에 효과적인 것으로 보고되었다(예를 들어, J.M. Hofmeyr, J.S. Afr. Vet. Assoc., 1981, 52: 273-282; R.J.Danzer, Anim. Sci., 1986, 62: 1776-1786; D. Kennes et al., Eur. J. Pharmacol., 1998. 153: 19-24; G.C. Gandini et al., J. S. Afr. Vet. Assoc., 1989, 60: 206-207; E. Von Borell and F.J. Smith, Life Sci., 1991, 49: 309-314; F. Iglauer and R.Rasim, J. Sm. An. Pract., 1993, 34: 564-566; T. Willemse, Eur. Neuropsychopharmacol., 1994, 4: 39-45; F. Iglauer et al., Lab. Anim., 1995, 29: 385-293; H.G. Nurnberg et al., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226-229; U.A. Luescher, in: N.H. Dodman and L. Shuster (eds.): Psychopharmacology of Animal Behavior, Blackwell Science Inc. Malden, 1998, pp. 203-221; Y. Uchida et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1998, 212: 354-355).세로토닌 5-HT1A수용체 작용제는 동물에서의 약리학적 치료제로 확립되지 않더라도, 5-HT1A수용체 작용제 부스피론은 개와 고양이에 대해 제안되었다(B.L. Hart et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1993, 203:254-258; K.L. Overall, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1994, 205: 694-696; W. Jochle, Tierarztl. Prax., 1998, 26: 410-421). 그러나, 예로부터 5-HT1A수용체 작용제는 동물(예를 들어, J.E. Barrett and K.E. Vanover Psychopharmacology, 1993, 112: 1-12; G. Gribel, Pharmac. Ther., 1995, 65: 319-395; F.G. Graeff et al., Pharmacol. Biochem. Begav., 1996, 54: 129-141) 및 사람(예를 들어, J.P. Feighner et al., J. Clin. Psychiatr., 1982, 43: 103-108; A.F. Jacobson et al., Pharmacotherapy, 1985, 5: 290-296; J.J. Sramek et al., Depress. Anxiety, 1999, 9: 131-134)에서 스트레스를 감소시키고불안을 경감시키는 것으로 알려져 있다. 또한, 5-HT1A수용체 작용제는, 동물에서의 자가 유도 외상성 장애 및 강박 장애(예를 들어, E. Yadin et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1991, 40: 311-315; J.L. Rapoport et al., Arch. Gen. Psychiatr., 1992, 49: 517-521; P.S. Bordnick et al., J. Behav. Ther. Exp. Psychiatr., 1994, 25: 189-196; D.J. Stein and N.H. Dodman, Comp. Psychiatr., 1994, 35: 275-285; H.G. Nurnberg et al., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226-229; H. Szechtman et al., Behav. Neurosci., 1998, 112: 1475-1485, Pol. J. Pharmacol., 1999, 51: 55-61)와 다양한 측면(예를 들어, 발모광, 교조증, 과도한 세척, 강박적 확인)에서 유사한, 인간에서의 강박 장애에서 단독으로 효과적이며(J.P. Apter and L.A. Allen, J. Clin. Psychopharmacol., 1999, 19: 86-93) 특히 SSRIs의 효과를 증대시키는 것으로 나타났다(P.J. Markovitz et al., Am. J. Psychatr., 1990, 147: 798-800).
따라서, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염으로 나타나는 도파민 D2 차단제와 5-HT1A수용체 작용제의 조합물은, 특히, 5-HT1A작용 활성에 대한 부가적 불안감소/스트레스-감소 특성으로 인해, D2 차단제를 단독으로 사용하는 것보다 이점을 나타낸다.
본 발명은, 수의학에 사용하기 위한 행동적 스트레스요인과 관련된 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 선택적 도파민 D2 수용체 길항제 및 5-HT1A수용체 작용제가 조합된 화합물의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은, 수의학에 사용하기 위한, 행동적 스트레스요인과 관련된 자가 유도 외상성 장애 및/또는 행동적 스트레스요인과 관련된 강박 장애 및/또는 행동적 스트레스요인과 관련된 불안 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 N-(4'-플루오로-3-비페닐메틸)-N-2-(3-시아노-페녹시-에틸)-아민 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택된, 조합된 선택적 도파민 D2 수용체 길항제 및 5-HT1A수용체 작용제의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 수의학에 사용하기 위한, 개의 애크랄 릭 피부염, 고양이의 심인성 탈모증, 새의 깃털 뽑기를 포함하는 자가 유도 외상성 장애, 및/또는 강박 장애 또는 행동적 스트레스요인과 관련된 불안 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 선택적 도파민 D2 수용체 길항제 및 5-HT1A수용체 작용제가 조합된 화합물, 특히 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 N-(4'-플루오로-3-비페닐메틸)-N-2-(3-시아노-페녹시-에틸)-아민 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히 바람직하게, 수의학에 사용하기 위한, 행동적 스트레스요인과 관련된 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 수의학에 사용하기 위한, 행동적 스트레스요인과 관련된 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 N-(4'-플루오로-3-비페닐메틸)-N-2-(3-시아노-페녹시-에틸)-아민 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만의 바람직한 염은 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드이다.
따라서, 본 발명은, 약리학적으로 허용가능한 염이 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드인, 수의학에 사용하기 위한 행동적 스트레스요인과 관련된 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
N-(4'-플루오로-3-비페닐메틸)-N-2-(3-시아노-페녹시-에틸)-아민의 바람직한 염은 N-(4'-플루오로-3-비페닐메틸)-N-2-(3-시아노-페녹시-에틸)-아민 말레에이트이다.
따라서, 본 발명은, N-(4'-플루오로-3-비페닐메틸)-N-2-(3-시아노-페녹시-에틸)-아민의 생리학적으로 허용가능한 염이 N-(4'-플루오로-3-비페닐메틸)-N-2-(3-시아노-페녹시-에틸)-아민 말레에이트인, 수의학에 사용하기 위한 행동적 스트레스요인과 관련된 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 수의학에서 행동적 스트레스요인과 관련된 장애를 치료하기 위한, 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께, 적어도 선택적 도파민 D2 수용체 길항제와 5-HT1A수용체 작용제가 조합된 화합물, 특히 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나 또는 N-(4'-플루오로-3-비페닐메틸)-N-2-(3-시아노-페녹시-에틸)-아민 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다
따라서, 본 발명은 적어도 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드 및 하나 이상의 보조 물질을 함유하는 것을 특징으로 하는, 수의학에 사용하기 위한 행동적 스트레스요인과 관련된 장애의 치료용 약제학적 제제를 제공한다.
따라서, 본 발명은 적어도 N-(4'-플루오로-3-비페닐메틸)-N-2-(3-시아노-페녹시-에틸)-아민 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나 및 하나 이상의 보조 물질을 함유하는 것을 특징으로 하는, 수의학에 사용하기 위한 행동적 스트레스요인과 관련된 장애의 치료용 약제학적 제제를 제공한다.
적합한 부형제는, 장내(예를 들어, 경구적), 비경구적 또는 국소적 투여에 적합하고, 예를 들어, 물, 식물성 기름, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 녹말과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린과 같이 활성 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 경구 투여에 사용되는 형태는 특히, 정제, 환제, 당의정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 액제 또는 드롭제이고, 직장 투여용 형태는 특히 좌약이며, 비경구 투여용 형태는 특히, 용매, 바람직하게 유성 또는 수성 용액, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트이며, 국소 투여용 형태는 경피용 고약, 연고제, 크림제 또는 산제이다. 활성 화합물은 동결건조된 형태일 수 있고, 생성된 동결건조물은 예를 들어, 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균처리된 형태가 될 수 있거나 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제, 향미제 및/또는 예를 들어 하나 이상의 비타민과 같은 다른 활성 성분과 같은 보조제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 N-(4'-플루오로-3-비페닐메틸)-N-2-(3-시아노-페녹시-에틸)-아민 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 수의학에서 행동 장애와 관련된 장애의 치료를 위해 상업적으로 입수가능한 다른공지된 약제와 유사한 방법으로 투여되는 것이 바람직하다. 단위 투여량은 일반적으로 0.1 내지 300 mg, 바람직하게는 약 0.1(작은 새에 대해) 내지 100 mg(큰 개에 대해), 특히, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 30, 50, 100, 200, 및 300 mg을 포함할 것이다. 조성물은 하루에 1회 이상, 예를 들어, 하루에 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다. 일일 투여량은 바람직하게 체중 1 kg 당 약 1 내지 20 mg이다. 그러나, 각각의 수용 동물에 대한 특정 투여량은 종 뿐만 아니라 예를 들어, 사용된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 경로, 배설 속도, 약제학적 병용 물질 및 치료법이 관련된 특정 장애의 경중과 같은 모든 종류의 인자에 따라 다르다. 경구 투여가 바람직하며; 일반적으로 적절한 투여량은 큰 어려움 없이 식품과 혼합될 수 있지만, 또한 경구 투여 경로(예를 들어, 근육내 또는 경피내)도 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 효능을 증명하기 위해, 하기의 임상 연구를 기재한다:
실시예 1:
본 연구의 목적은 수의사가 참여한 다중심, 플라세보-제어(multicenter, placebo-controlled) 연구를 통해 개에서 애크랄 릭 피부염(ALD)의 화합물 치료의 효능을 평가하는 것이다[문헌(J.L. Rapoport et al., Arch. Gen..Psychiatr., 1992, 49: 517-521; D. Wynchank and M. Berk, Depress. Anxiety, 1998, 8: 21-23; A.L. Podberscek et al., Vet. Rec., 1999, 145: 365-369)으로부터 채택됨].
ALD에 걸린 40마리의 개를 8주 동안 하루에 한 번씩 상기 화합물 10 mg/kg 또는 플라세보로 치료한다. 필요한 경우, 임상 반응에 따라 투여량을 조정한다. 주인은 매주 상해 및 핥기가 모두 나타나는지를 평가하고, 수의사는 치료 전후의 상해를 평가한다.
실시예 2:
본 연구의 목적은, 수의사가 참여한 다중심, 플라세보-제어 연구를 통해 고양이에서 심인성 탈모증의 화합물 치료의 효능을 평가하는 것이다[문헌(K. Seksel and M.J. Linderman, Aust. Vet. J., 1998, 76: 317-321)에 따름].
심인성 탈모증이 있는 28마리의 고양이를 8주 동안 하루에 한 번씩 20 mg/kg 의 최초 투여량을 갖는 상기 화합물 또는 플라세보로 치료한다. 필요한 경우, 임상 반응에 따라 투여량을 조정한다. 주인은 매주마다 상해의 출현 및 크기 모두를 평가하고, 수의사는 치료 전후를 평가한다.
실시예 3:
본 연구의 목적은, 수의사가 참여한 다중심, 플라세보-제어 연구를 통해 새에서 깃털 뽑기의 화합물 치료의 효능을 평가하는 것이다[문헌(P.A. Mertens, ESVCE Newsletter, 1997, n°4/5)에 따름].
깃털 뽑기 증상이 있는 24마리의 새를 4주 이상 8주 이하의 기간 동안 하루에 두 번씩 상기 화합물 5 mg/kg 또는 플라세보로 치료한다. 필요한 경우, 임상 반응에 따라 투여량을 조정한다. 주인은 털이 없는 상해의 출현 및 크기 모두를 평가하고, 수의사는 치료 전후를 평가한다(각 경우, 4주 및 8주).

Claims (8)

  1. 수의학에 사용하기 위한 행동적 스트레스요인과 관련된 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 선택적 도파민 D2 수용체 길항제 및 5-HT1A수용체 작용제가 조합된 화합물의 용도.
  2. 제 1항에 있어서,
    조합된 선택적 도파민 D2 수용체 길항제 및 5-HT1A수용체 작용제가 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제 2항에 있어서,
    생리학적으로 허용가능한 염이 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 제 1항에 있어서,
    조합된 선택적 도파민 D2 수용체 길항제 및 5-HT1A수용체 작용제가 N-(4'-플루오로-3-비페닐메틸)-N-2-(3-시아노-페녹시-에틸)-아민 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제 4항에 있어서,
    생리학적으로 허용가능한 염이 N-(4'-플루오로-3-비페닐메틸)-N-2-(3-시아노-페녹시-에틸)-아민 말레에이트인 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 적어도 조합된 선택적 도파민 D2 수용체 길항제 및 5-HT1A수용체 작용제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 수의학에 사용하기 위한 행동적 스트레스요인과 관련된 장애의 치료용 약제학적 제제.
  7. 제 6항에 있어서,
    적어도 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나 및 하나 이상의 보조 물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  8. 제 6항에 있어서,
    적어도 N-(4'-플루오로-3-비페닐메틸)-N-2-(3-시아노-페녹시-에틸)-아민 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
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