DE69630604T2 - Heterocyclylcarboxamid-derivate und ihre verwendung als therapeutische mittel - Google Patents

Heterocyclylcarboxamid-derivate und ihre verwendung als therapeutische mittel Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Heteroarylcarboxamidverbindungen, welche eine Affinität für 5-HT1A- und/oder α1- und/oder α2- und/oder D2-Rezeptoren haben, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und deren Verwendung bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, zum Beispiel Depression, Angst, Psychosen (zum Beispiel Schizophrenie), tardive Dyskinesie, Parkinson'sche Krankheit, Fettleibigkeit, Hypertonie, Tourette-Syndrom, sexuelle Dyskunktion, Drogenabhängigkeit, Drogenmissbrauch, kognitive Störungen, Alzheimer-Krankheit, senile Demenz, obsessiv-zwanghaftes Verhalten, Panikattacken, soziale Phobien, Essstörungen und Appetitlosigkeit, kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Störungen, nicht-Insulin-abhängige Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Verstopfung, Rhythmusstörungen, Störungen des Neuroendokrinsystems, Stress, Prostata-Hypertrophie und Spastik.
  • Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen von Formel I
    Figure 00010001
    einschließlich pharmazeutisch verträglicher Salze davon, in denen
    A O ist;
    B ist O;
    g ist O, 1, 2, 3 oder 4;
    R1 stellt folgendes dar: a) Halo; b) eine Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo; c) eine Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo; d) eine Alkylthiogruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo; e) Hydroxy; f) eine Acyloxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend; g) Hydroxymethyl; h) Cyano; i) eine Alkanoylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten; j) eine Alkoxycarbonylgruppe 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltend; k) eine Carbamoylgruppe oder Carbamoylmethylgruppe jeweils wahlweise N-substituiert durch ein oder zwei Alkylgruppen, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten; 1) eine Sulphamoyl- oder Sulphamoylmethylgruppe, jeweils wahlweise N-substituiert durch ein oder zwei Alkylgruppen, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten; m) eine Alkylsulphonyloxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo; n) eine Furylgruppe; o) eine Aminogruppe, wahlweise substituiert durch ein oder zwei Alkylgruppen, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten; oder zwei angrenzende R1-Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, bilden einen ankondensierten Benzring, wobei die Substituenten, die durch R1 dargestellt werden, gleich oder unterschiedlich sind, wenn g 2, 3 oder 4 ist;
    R2 ist H, eine Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo, oder eine Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo;
    R3 und R4, die gleich oder unterschiedlich sind, sind H oder eine Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo;
    U ist eine Alkylenkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Alkylgruppen, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten;
    Q stellt eine divalente Gruppe dar von Formel IIa oder IIb
    Figure 00030001
    in denen V eine Bindung ist oder eine Alkylenkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Alkylgruppen, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten;
    X ist eine Alkylenkette 0 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltend, und X' ist eine Alkylenkette 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltend, vorausgesetzt, dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in X und X' 3 oder 4 beträgt; R5 ist H oder eine Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend; und
    T stellt die Gruppe CO.HET dar, in der HET 2-, 3-, oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 2-, 3- oder 7-Benzo[b]furanyl, 2,3-Dihydro-7-benzo[b]furanyl, 2-, 3- oder 7-Benzo[b]thienyl, 2-, 3- oder 4-Piperidyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 4- oder 5-Triazolyl, 5-Tetrazolyl, 2-, 3-, 4- oder 8-Chinolinyl, 2- oder 4-Chinazolinyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazalyl ist, wobei jedes davon wahlweise substituiert sein kann durch ein oder mehrere Substituenten gewählt aus a) Halo-, b) einer Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffe enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo, c) einer Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo, d) einer Alkylthiogruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo, e) Hydroxy, f) einer Acyloxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, g) Hydroxymethyl, h) Cyano, i) einer Alkanoylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltend, j) einer Alkoxycarbonylgruppe 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltend, k) einer Carbamoylgruppe oder Carbamoylmethylgruppe, jeweils wahlweise N-substituiert durch ein oder zwei Alkylgruppen, jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, 1) einer Sulphamoyl- oder Sulphamoylmethylgruppe, jeweils wahlweise N-substituiert durch ein oder zwei Alkylgruppen, jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, m) einer Aminogruppe wahlweise substituiert durch eine oder zwei Alkylgruppen jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltend, n) 1-Pyrrolyl oder o) 1-Pyrrolidinyl oder Piperidino.
  • In bevorzugten Verbindungen von Formel I ist g 0, 1 oder 2.
  • In bevorzugten Verbindungen von Formel I, in denen g 1 oder 2 ist, stellt R1 Halo (zum Beispiel Fluor, Chlor oder Brom), eine Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo, eine Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, eine Alkansulphonyloxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo, oder Hydroxy dar. In bevorzugteren Verbindungen von Formel I, in denen g 1 oder 2 ist, stellt R1 Brom, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethansulphonyloxy, Methyl oder Methoxy dar.
  • In bevorzugten Verbindungen von Formel I ist R2 H oder eine Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, In bevorzugteren Verbindungen von Formel I ist R2 H.
  • In bevorzugten Verbindungen von Formel I sind R3 und R4, die gleich oder unterschiedlich sind, H oder Methyl. In bevorzugteren Verbindungen von Formel I sind R3 und R4 beide H.
  • In bevorzugten Verbindungen von Formel I ist U Methylen.
  • In bevorzugten Verbindungen von Formel I, in denen Q eine Gruppe der Formel IIa oder IIb ist, ist V Methylen oder Ethylen, und X und X' sind beide Ethylen.
  • In bevorzugteren Verbindungen von Formel I ist Q eine Gruppe der Formel IIa oder IIb und V ist Methylen.
  • In bevorzugten Verbindungen von Formel I ist R5 H oder Methyl. In bevorzugteren Verbindungen von Formel I ist R5 H.
  • In bevorzugten Verbindungen von Formel I ist HET 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 8-Chinolinyl oder 2-Thienyl, jeweils wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten gewählt aus Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Halo, Methylthio, 1-Pyrrolyl oder einer Aminogruppe, wahlweise substituiert durch eine oder mehrere Alkylgruppen, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten. In bevorzugteren Verbindungen von Formel I ist HET 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 8-Chinolinyl oder 2-Thienyl, jeweils wahlweise substituiert durch eine Aminogruppe, Methyl, Methoxy, 1-Pyrrolyl, Trifluormethyl, Methylthio oder Brom. In den am meisten bevorzugten Verbindungen von Formel I ist HET 2-Pyridyl oder 3-Pyridyl, wahlweise substituiert durch eine Aminogruppe.
  • In bevorzugten Verbindungen von Formel I ist g 0, 1 oder 2; R1 stellt Halo (zum Beispiel Fluor, Chlor oder Brom), eine Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo, eine Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, eine Alkylsulphonyloxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo, oder Hydroxy dar; R2 ist H oder eine Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend; R3 und R4, die gleich oder unterschiedlich sind, sind H oder Methyl; U ist Methylen; V ist Methylen; R5 ist H oder Methyl; X und X' sind beide Ethylen; und HET ist 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 8-Chinolinyl oder 2-Thienyl, jeweils wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten gewählt aus Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Halo, Methylthio, 1-Pyrrolyl oder einer Aminogruppe, wahlweise substituiert durch eine oder mehrere Alkylgruppen, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten.
  • Es wird verstanden werden, dass jede hierin erwähnte Gruppe, welche eine Kette von drei oder mehr Atomen enthält, eine Gruppe bedeutet, in welcher die Kette gerade oder verzweigt sein kann. Zum Beispiel kann eine Alkylgruppe Propyl umfassen, welches n-Propyl und Isopropyl einschließt, und Butyl, welches n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl einschließt. Der Ausdruck 'Halo', wie er hier verwendet wird, bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Verbindungen von Formel I können als Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren existieren. Beispiele für solche Salze umfassen Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulphonate, Nitrate, Maleate, Acetate, Citrate, Fumarate, Tartrate [zum Beispiel (+)-Tartrate, (–)-Tartrate oder Mischungen davon einschließlich racemischer Gemische], Succinate, Benzoate, und Salze mit Aminosäuren wie Glutaminsäure. Verbindungen von Formel I und deren Salze können in der Form von Solvaten (zum Beispiel Hydraten) vorliegen.
  • Verbindungen von Formel I enthalten ein oder mehrere Chiralitätszentren und liegen in unterschiedlichen optisch aktiven Formen vor. Wenn Verbindungen von Formel I ein Chiralitätszentrum enthalten, liegen die Verbindungen in zwei enantiomeren Formen vor, und die vorliegende Erfindung umfasst sowohl Enantiomere als auch Mischungen von Enantiomeren. Die Enantiomere können getrennt werden durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, zum Beispiel durch Bildung von diastereomeren Salzen, welche zum Beispiel durch Kristallisation getrennt werden können; Bildung von diastereomeren Derivaten oder Komplexen, welche zum Beispiel durch Kristallisation, Gas-flüssig- oder Flüssigchromatographie getrennt werden können; selektive Reaktion von einem Enantiomer mit einem Enantiomer-spezifischen Reagens, zum Beispiel enzymatische Veresterung; oder Gas-flüssig- oder Flüssigchromatographie in einer chiralen Umgebung, zum Beispiel auf einem chiralen Träger, zum Beispiel Silicagel, mit einem gebundenen chiralen Liganden oder in der Gegenwart von einem chiralen Lösungsmittel. Es wird verstanden werden, dass dort, wo das gewünschte Enantiomer durch eines der oben beschriebenen Trennverfahren in eine andere chemische Einheit umgewandelt wird, ein weiterer Schritt notwendig ist, um die gewünschte enantiomere Form freizusetzen. Alternativ können spezielle Enantiomere synthetisch hergestellt werden durch asymmetrische Synthese unter Verwendung optisch aktiver Reagenzien, Substrate, Katalysatoren oder Lösungsmittel, oder durch Umwandeln von einem Enantiomer in den anderen durch asymmetrische Transformation.
  • Wenn eine Verbindung von Formel T mehr als ein Chiralitätszentrum enthält, kann sie in diastereomeren Formen vorliegen. Die Diastereomerenpaare können getrennt werden durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, zum Beispiel Chromatographie oder Kristallisation, und die einzelnen Enantiomere innerhalb jedes Paares können wie oben beschrieben getrennt werden. Die vorliegende Erfindung schließt jedes Diastereomer von Verbindungen der Formel I und Mischungen davon ein.
  • Bestimmte Verbindungen von Formel I und deren Salze können in mehr als einer Kristallform vorliegen, und die vorliegende Erfindung schließt jede Kristallform und Mischungen davon ein. Bestimmte Verbindungen von Formel I und deren Salze können außerdem in der Form von Solvaten, zum Beispiele Hydraten, vorliegen, und die vorliegende Erfindung schließt jedes Solvat und Mischungen davon ein.
  • Spezielle Verbindungen von Formel I sind:
    2-Amino-N-{[1-(7-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    2-Amino-N-{[1-(8-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    2-Amino-N-{[1-(8-fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    2-Amino-N-{[1-(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} pyridin-3-carboxamid;
    2-Amino-N-{[1-(7-methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    N-{[1-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-2-carboxamid;
    2-Amino-N-{[1-(7-methoxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    N-{[1-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} chinolin-8-carboxamid;
    N-{[1-(8-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -2-methylpyridin-3-carboxamid;
    2-Amino-N-{[1-(7-fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    2-Amino-N-{[1-(8-methoxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} pyridin-2-carboxamid;
    2-Amino-N-{[1-(8-methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    2-Amino-N-([1-(7-chor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-6-methylpyridin-3-carboxamid;
    3-Amino-N-{[1-(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} thiophen-2-carboxamid;
    3-Amino-N-([1-(7-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}thiophen-2-carboxamid;
    N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -2-methylpyridin-3-carboxamid;
    1-(2-Aminonicotinoyl)-4-[N-(7-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)aminomethylpiperidin;
    2-Amino-N-{[1-(8-trifluormethyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    2-Amino-N-{[1-(7-brom-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} pyridin-3-carboxamid;
    N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} chinolin-8-carboxamid;
    N-{[1-(8-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} pyridin-3-carboxamid;
    N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -6-methylpyridin-2-carboxamid;
    N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -2-methoxypyridin-3-carboxamid;
    2-Amino-N-{[1-(7,8-difluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    2-Amino-N-{[1-(8-trifluormethansulphonyloxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    4-(N-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)aminomethyl]-1-(2-pyridylcarbonyl)piperidin;
    N-{[1-(7-Methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} pyridin-3-carboxamid;
    2-Methyl-N-{[1-(7-methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4- piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    N-{[1-(7-Methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -6-(1-pyrollyl)pyridin-3-carboxamid;
    N-{[1-(7-Methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -2-(methylthio)pyridin-3-carboxamid;
    5-Brom-N-{[1-(7-methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    N-{[1-(7-Brom-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} pyridin-3-carboxamid;
    N-{[1-(7-Brom-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-2-methylpyridin-3-carboxamid;
    N-{[1-(7-Brom-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-6-(1-pyrrolyl)pyridin-3-carboxamid;
    N-{[1-(7-Brom-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-2-(methylthio)pyridin-3-carboxamid;
    5-Brom-N-{[1-(7-brom-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -6-(1-pyrrolyl)pyridin-3-carboxamid;
    N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -2-(methylthio)pyridin-3-carboxamid;
    5-Brom-N-{[1-(7-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    N-{[1-(7-Fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} pyridin-3-carboxamid;
    N-{[1-(7-Fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -2-(methylthio)pyridin-3-carboxamid;
    N-{[1-(8-Trifluormethyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    2-Methyl-N-{[1-(8-trifluormethyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    6-(1-Pyrrolyl)-N-{[1-(8-trifluormethyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    2-(Methylthio)-N-{[1-(8-trifluormethyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    5-Brom-N-{[1-(8-trifluormethyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    N-{[1-(8-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -6-(1-pyrrolyl)pyridin-3-carboxamid;
    N-{[1-(8-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -2-(methylthio)pyridin-3-carboxamid;
    5-Brom-N-{[1-(8-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon in der Form von einzelnen Enantiomeren, Racematen oder anderen Mischungen von Enantiomeren.
  • Spezielle enantiomere Formen von Verbindungen von Formel I umfassen:
    (S)-2-Amino-N-{[1-(7-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-2-Amino-N-{[1-(8-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4- piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-2-Amino-N-{[1-(8-fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-2-Amino-N-{[1-(7-methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-2-Amino-N-{[1-(7-methoxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-N-{[1-(8-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-2-methylpyridin-3-carboxamid;
    (S)-N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-2-carboxamid;
    (S)-2-Amino-N-{[1-(8-methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-2-Amino-N-{[1-(7-chor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-6-methylpyridin-3-carboxamid;
    (S)-2-Amino-N-{[1-(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-3-Amino-N-{[1-(7-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}thiophen-2-carboxamid;
    (S)-N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-2-methylpyridin-3-carboxamid;
    (S)-2-Amino-N-{[1-(8-trifluormethyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-2-Amino-N-{[1-(7-brom-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}chinolin-8-carboxamid;
    (S)-N-{[1-(8-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-2-methoxypyridin-3-carboxamid;
    (S)-2-Amino-N-{[1-(7,8-difluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-2-Amino-N-{[1-(8-trifluormethansulphonyloxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-N-{[1-(7-Methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-2-Methyl-N-{[1-(7-methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-N-{[1-(7-Methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-6-(1-pyrollyl)pyridin-3-carboxamid;
    (S)-N-{[1-(7-Methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-2-(methylthio)pyridin-3-carboxamid;
    (S)-5-Brom-N-{[1-(7-methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-N-{[1-(7-Brom-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-N-{[1-(7-Brom-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-2-methylpyridin-3-carboxamid;
    (S)-N-{[1-(7-Brom-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-6-(1-pyrrolyl)pyridin-3-carboxamid;
    (S)-N-{[1-(7-Brom-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-2-(methylthio)pyridin-3-carboxamid;
    (S)-5-Brom-N-{[1-(7-brom-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-6-(1-pyrrolyl)pyridin-3-carboxamid;
    (S)-N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-2-(methylthio)pyridin-3-carboxamid;
    (S)-S-Brom-N-{[1-(7-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-N-{[1-(7-Fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-N-{[1-(7-Fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-2-(methylthio)pyridin-3-carboxamid;
    (S)-N-{[1-(8-Trifluormethyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-2-Methyl-N-{[1-(8-trifluormethyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-6-(1-Pyrrolyl)-N-{[1-(8-trifluormethyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-2-(Methylthio)-N-{[1-(8-trifluormethyl-1,4-benzodioxan-2- ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-5-Brom-N-{[1-(8-trifluormethyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    (S)-N-{[1-(8-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-6-(1-pyrrolyl)pyridin-3-carboxamid;
    (S)-N-{[1-(8-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-2-(methylthio)pyridin-3-carboxamid;
    (S)-5-Brom-N-{[1-(8-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Formel I oder ein Salz davon enthalten, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Wie hierin verwendet bezeichnet der Ausdruck "aktive Verbindung" eine Verbindung von Formel I oder ein Salz davon. Bei therapeutischer Verwendung kann die aktive Verbindung oral, rektal, parenteral oder topisch verabreicht werden, vorzugsweise oral. Somit können die therapeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die Form von allen der bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen, rektalen, parenteralen oder topischen Verabreichung annehmen. Pharmazeutisch verträgliche Träger, die für die Verwendung in solchen Zusammensetzungen geeignet sind, sind auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt. Die Zusammensetzungen der Erfindung können 0,1–99 Gew-% aktive Verbindung enthalten. Die Zusammensetzungen der Erfindung werden allgemein in Einheitsdosierformen hergestellt. Vorzugsweise ist die Einheitsdosierung für den aktiven Bestandteil 1–500 mg. Die Bindemittel, die bei der Herstellung dieser Zusammensetzungen verwendet werden, sind die auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannten Bindemittel.
  • Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung sind die bevorzugten Zusammensetzungen der Erfindung, und diese sind die bekannten pharmazeutischen Formen für solche Verabreichungen, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Sirups und wässerige oder ölige Suspensionen. Die Bindemittel, die bei der Herstellung dieser Zusammensetzungen verwendet werden, sind die auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannten Bindemittel. Tabletten können hergestellt werden durch Mischen der aktiven Verbindung mit einem inerten Verdünnungsmittel wie Calciumphosphat in der Anwesenheit von auflösenden Mitteln, zum Beispiel Maisstärke, und Gleitmitteln, zum Beispiel Magnesiumstearat, und Tablettieren der Mischung durch bekannte Verfahren. Die Tabletten können auf eine Art und Weise, die dem Fachmann bekannt ist, so formuliert werden, dass sie eine langsame Freisetzung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung liefern. Solche Tabletten können auf Wunsch durch bekannte Verfahren mit enterischen Überzügen versehen werden, zum Beispiel durch die Verwendung von Celluloseacetatphtalat. Ähnlich können Kapseln, zum Beispiel harte oder weiche Gelatinekapseln, die die aktive Verbindung mit oder ohne zusätzliche Bindemittel enthalten, durch konventionelle Mittel hergestellt werden und auf Wunsch mit enterischen Überzügen auf eine bekannte Art und Weise versehen werden. Die Tabletten und Kapseln können praktischerweise jeweils 1 bis 500 mg der aktiven Verbindung enthalten. Andere Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen zum Beispiel wässerige Suspensionen, die die aktive Verbindung in einem wässerigen Medium in der Anwesenheit eines nicht toxischen Suspensionsmittels wie Natriumcarboxymethylcellulose enthalten, und ölige Suspensionen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in einem geeigneten Pflanzenöl enthalten, zum Beispiel Erdnussöl.
  • Die aktive Verbindung kann in Granulate mit oder ohne zusätzliche Bindemittel formuliert werden. Die Granulate können direkt von dem Patienten aufgenommen werden, oder sie können einem geeigneten flüssigen Träger (zum Beispiel Wasser) vor der Aufnahme zugesetzt werden. Die Granulate können Auflösungsmittel enthalten (zum Beispiel ein pharmazeutisch verträgliches aufbrausendes Paar, das aus einer Säure und einem Carbonat- oder Bicarbonatsalz gebildet wird), um die Dispersion in dem flüssigen Medium zu erleichtern.
  • Zusammensetzungen der Erfindung, die zur rektalen Verabreichung geeignet sind, sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine solche Verabreichung, zum Beispiel Zäpfchen auf Kakaobutter- oder Polyethylenglykolbasis.
  • Zusammensetzungen der Erfindung, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine solche Verabreichung, zum Beispiel sterile Suspensionen oder sterile Lösungen in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung können eine Matrix umfassen, in der die pharmazeutisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung dispergiert sind, so dass die Verbindungen in Kontakt mit der Haut gehalten werden, um die Verbindungen transdermal zu verabreichen. Eine geeignete transdermale Zusammensetzung kann hergestellt werden durch Mischen der pharmazeutisch aktiven Verbindung mit einer topischen Trägersubstanz, wie ein Mineralöl, Petroleum und/oder Wachs, zum Beispiel Paraffinwachs oder Bienenwachs, zusammen mit einem potentiellen transdermalen Beschleunigungsmittel wie Dimethylsulphoxid oder Propylenglykol. Alternativ kann die aktive Verbindung in einer pharmazeutisch verträglichen Creme oder Salbenbasis dispergiert werden. Die Menge an aktiver Komponente, die in einer topischen Formulierung enthalten ist, sollte so sein, dass eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung während eines Zeitraums geliefert wird, für den geplant ist, dass die topische Formulierung auf der Haut ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können außerdem verabreicht werden durch kontinuierliche Infusion entweder von einer externen Quelle, zum Beispiel durch intravenöse Infusion, oder von einer Quelle der Verbindung, die innerhalb des Körpers platziert ist. Interne Quellen schließen implantierte Reservoire ein, welche die durch Infusion zu verabreichende Verbindung enthalten, die kontinuierlich freigesetzt wird, zum Beispiel durch Osmose, und Implantate, welche (a) flüssig sein können, so wie eine Suspension oder Lösung in einem pharmazeutisch verträglichen Öl von der Verbindung, die durch Infusion verabreicht werden soll, zum Beispiel in der Form eines sehr schwer wasserlöslichen Derivats wie ein Dodecanoatsalz oder Ester, oder (b) fest sein können in der Form eines implantierten Trägers, zum Beispiel aus einem synthetischen Harz oder wachsartigen Material, für die durch Infusion zu verabreichende Verbindung. Der Träger kann ein einziger Körper sein, der die gesamte Verbindung enthält, oder eine Reihe von mehreren Körpern, die jeweils einen Teil der zu liefernden Verbindung enthalten. Die Menge von aktiver Verbindung, die in einer internen Quelle vorhanden ist, sollte so sein, dass eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung über einen langen Zeitraum geliefert wird.
  • In einigen Formulierungen kann es vorteilhaft sein, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Form von Partikeln von sehr kleiner Größe zu verwenden, wie sie zum Beispiel durch Mahlen mit der Strahlmühle erhalten werden.
  • In den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann die aktive Verbindung auf Wunsch mit anderen kompatiblen pharmakologisch aktiven Bestandteilen assoziiert werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung von einer Verbindung von Formel I als ein Medikament.
  • Die Verbindungen von Formel I oder ein Salz davon oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge davon enthalten, können bei der Behandlung von Depression, Angst, Psychosen (zum Beispiel Schizophrenie), tardiver Dyskinesie, Parkinson'scher Krankheit, Fettleibigkeit, Hypertonie, Tourette-Syndrom, sexueller Dyskunktion, Drogenabhängigkeit, Drogenmissbrauch, kognitiven Störungen, Alzheimer-Krankheit, seniler Demenz, obsessiv-zwanghaftem Verhalten, Panikattacken, sozialen Phobien, Essstörungen, Appetitlosigkeit, kardiovaskulären und zerebrovaskulären Störungen, nicht-Insulin-abhängiger Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Verstopfung, Rhythmusstörungen, Störungen des Neuroendokrinsystems, Stress, Prostata-Hypertrophie und Spastik bei Menschen verwendet werden. Wenn auch die genaue Menge von aktiver Verbindung, die bei einer solchen Behandlung verabreicht wird, abhängig sein wird von mehreren Faktoren, zum Beispiel dem Alter des Patienten, der Schwere der Erkrankung und der vergangenen medizinischen Krankengeschichte, und immer innerhalb des gesunden Ermessens des verabreichenden Arztes liegt, liegt die Menge der täglich verabreichten aktiven Verbindung im Bereich von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 5 bis 500 mg, die als Einzeldosis oder als verteilte Dosen auf einmal oder mehrmals während des Tages gegeben werden.
  • Vorzugsweise werden die Verbindungen von Formel I oder ein Salz davon oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge davon enthalten, bei der Behandlung von Depression, Angst, Psychosen (zum Beispiel Schizophrenie), tardiver Dyskinesie, Parkinson'scher Krankheit, Hypertonie, Tourette-Syndrom, obsessiv-zwanghaftem Verhalten, Panikattacken, sozialen Phobien, kardiovaskulären und zerebrovaskulären Störungen, Stress und Prostata-Hypertrophie bei Säugern, insbesondere Menschen, verwendet.
  • Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung liefert die Verwendung von einer Verbindung von Formel I oder eines Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Depression, Angst, Psychosen (zum Beispiel Schizophrenie), tardiver Dyskinesie, Parkinson'scher Krankheit, Fettleibigkeit, Hypertonie, Tourette-Syndrom, sexueller Dyskunktion, Drogenabhängigkeit, Drogenmissbrauch, kognitiven Störungen, Alzheimer-Krankheit, seniler Demenz, obsessiv-zwanghaftem Verhalten, Panikattacken, sozialen Phobien, Essstörungen und Appetitlosigkeit, kardiovaskulären und zerebrovaskulären Störungen, nicht-Insulin-abhängiger Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Verstopfung, Rhythmusstörungen, Störungen des Neuroendokrinsystems, Stress, Prostata-Hypertrophie oder Spastik bei Säugern, insbesondere Menschen.
  • Vorzugsweise wird die Verbindung von Formel I oder ein Salz davon verwendet bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von Depression, Angst, Psychosen (zum Beispiel Schizophrenie), tardiver Dyskinesie, Parkinson'scher Krankheit, Hypertonie, Tourette-Syndrom, obsessiv-zwanghaftem Verhalten, Panikattacken, sozialen Phobien, kardiovaskulären und zerebrovaskulären Störungen, Stress und Prostata-Hypertrophie.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren bereit zur Behandlung von Depression, Angst, Psychosen (zum Beispiel Schizophrenie), tardiver Dyskinesie, Parkinson'scher Krankheit, Fettleibigkeit, Hypertonie, Tourette-Syndrom, sexueller Dyskunktion, Drogenabhängigkeit, Drogenmissbrauch, kognitiven Störungen, Alzheimer-Krankheit, seniler Demenz, obsessiv-zwanghaftem Verhalten, Panikattacken, sozialen Phobien, Essstörungen und Appetitlosigkeit, kardiovaskulären und zerebrovaskulären Störungen, nicht-Insulin-abhängiger Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Verstopfung, Rhythmusstörungen, Störungen des Neuroendokrinsystems, Stress, Prostata-Hypertrophie oder Spastik, welches die Verabreichung von einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Formel I an einen Säuger, insbesondere an einen Menschen, umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Vorzugsweise ist das Verfahren ein Verfahren zur Behandlung von Depression, Angst, Psychosen (zum Beispiel Schizophrenie), tardiver Dyskinesie, Parkinson'scher Krankheit, Hypertonie, Tourette-Syndrom, obsessiv-zwanghaftem Verhalten, Panikattacken, sozialen Phobien, kardiovaskulären und zerebrovaskulären Störungen, Stress und Prostata-Hypertrophie.
  • Verfahren für die Herstellung von Verbindung von Formel I werden jetzt beschrieben werden. Diese Verfahren bilden einen weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung. Die Verfahren werden vorzugsweise bei atmosphärischem Druck ausgeführt.
  • Verbindungen von Formel I, in denen Q eine Gruppe der Formel IIa ist, in der R5 H ist und V (CH2)n+1 ist, worin n 0, 1 oder 2 ist, können hergestellt werden durch die Reaktion von einer Verbindung von Formel III
    Figure 00200001
    mit einer Verbindung von Formel IV
    Figure 00210001
    gefolgt von einer Reaktion des Zwischenimins mit einem Reduktionsmittel, zum Beispiel Natriumborohydrid.
  • Verbindungen von Formel I, in denen Q eine Gruppe der Formel IIa ist, in der R5 H ist und V (CH2)n+1 ist, worin n 0, 1 oder 2 ist, können hergestellt werden durch die Reaktion von einer Verbindung von Formel III mit einer Verbindung von Formel V
    Figure 00210002
    in der Y eine Abgangsgruppe ist, zum Beispiel Toluen-4-sulphonyloxy, wahlweise in der Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wahlweise in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Kaliumcarbonat.
  • Verbindungen von Formel I, in denen Q eine Gruppe der Formel IIa ist, in der R5 H ist und V (CH2)n+1 ist, worin n 0, 1 oder 2 ist, können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel VI
    Figure 00210003
    mit einer Verbindung von Formel VII
    Figure 00220001
    in der Z eine Abgangsgruppe ist, zum Beispiel Toluen-4-sulphonyloxy, wahlweise in der Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wahlweise in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Kaliumcarbonat.
  • Verbindungen von Formel I, in denen U Methylen ist und Q eine Gruppe der Formel IIa ist, in der R5 H ist und V (CH2)n+1 ist, worin n 0, 1 oder 2 ist, können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel VIII
    Figure 00220002
    mit einer Verbindung von Formel VI, gefolgt von Reduktion des Zwischenimins mit einem geeigneten Reduktionsmittel, zum Beispiel Natriumborohydrid.
  • Verbindungen von Formel I, in denen R5 eine Alkylgruppe ist, können hergestellt werden durch Alkylierung einer Verbindung von Formel I, in der R5 H ist, mit zum Beispiel Formaldehyd und Ameisensäure oder einem Aldehyd und einem Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborohydrid.
  • Verbindungen von Formel III, in denen U (CH2)m+1 ist, worin m 0, 1 oder 2 ist, können hergestellt werden durch Reduktion von einer Verbindung von Formel IX
    Figure 00220003
    mit einem Reduktionsmittel, zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid. Verbindungen von Formel IX können hergestellt werden durch
  • Reaktion von einer Verbindung von Formel X
    Figure 00230001
    mit einer benachbarten disubstituierten Nitrilverbindung von Formel XI
    Figure 00230002
    in der Y eine Abgangsgruppe ist wie Halo, zum Beispiel Brom, in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Kaliumcarbonat.
  • Verbindungen von Formel III können hergestellt werden aus Verbindungen von Formel XII
    Figure 00230003
    in denen E zusammen mit dem Stickstoffatom, an das es gebunden ist, ein zyklisches Imid ist, zum Beispiel ein Phthalimid, durch Säure- oder Base-katalysierte Hydrolyse oder durch Spaltung mit einem Reagens, zum Beispiel Hydrazinhydrat.
  • Verbindungen von Formel XII, in denen E zusammen mit dem Stickstoffatom, an das es gebunden ist, ein Phthalimid ist, können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel VII, in der Z eine Abgangsgruppe ist, zum Beispiel Toluen-4-sulphonyloxy, mit Kaliumphthalimid.
  • Verbindungen von Formel III, in denen U Methylen ist, können hergestellt werden durch Reduktion von einer Verbindung von Formel XIII
    Figure 00240001
    mit einem geeigneten Reduktionsmittel, zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid.
  • Verbindungen von Formel XIII können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel XIV
    Figure 00240002
    in der m 0 ist und L eine Alkylgruppe ist, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, mit Ammoniak.
  • Verbindung von Formel IV können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel XV
    Figure 00240003
    in der R6 eine Alkoxygruppe ist, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, mit einem Reduktionsmittel, zum Beispiel Natrium-di-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Toluol.
  • Verbindungen von Formel XV können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel XVI
    Figure 00250001
    mit einem Acylierungsmittel der Formel X-CO.HET, in der X eine Abgangsgruppe ist, zum Beispiel Halo, Alkoxy, Hydroxy oder Alkoxycarbonyloxy, in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Triethylamin, oder eines Amidbindung-bildenden Mittels, zum Beispiel Carbonyldiimidazol, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan.
  • Verbindungen von Formel IV können außerdem hergestellt werden durch Oxidation von einer Verbindung von Formel XVII
    Figure 00250002
    mit einem geeigneten Oxidationsmittel, zum Beispiel Oxalylchlorid/Dimethylsulphoxid.
  • Verbindungen von Formel V, in denen Y Toluen-4-sulphonyloxy ist, können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel XVII mit einem Tosylierungsmittel, zum Beispiel Toluen-4-sulphonylchlorid.
  • Verbindungen von Formel XVII können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel XVIII
    Figure 00250003
    mit einem Acylierungsmittel der Formel X-CO.HET, in der X eine Abgangsgruppe ist, zum Beispiel Halo, Alkoxy, Hydroxy oder Alkoxycarbonyloxy, in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Triethylamin, oder eines Aminbindung-bildenden Mittels, zum Beispiel Carbonyldiimidazol, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan.
  • Verbindungen von Formel XVIII können hergestellt werden durch Reduktion von einer Verbindung von Formel XVI, in der R6 eine Alkoxygruppe ist, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, mit einem Reduktionsmittel, zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid.
  • Verbindungen von Formel VI können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel XIX
    Figure 00260001
    in der D eine Schutzgruppe ist, zum Beispiel 5-Brom-2-hydroxybenzyliden, mit einem Acylierungsmittel der Formel X-CO.HET, in der X eine Abgangsgruppe ist, zum Beispiel Halo, Alkoxy, Hydroxy oder Alkoxycarbonyloxy, in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Triethylamin, oder eines Aminbindung-bildenden Mittels, zum Beispiel Carbonyldiimidazol, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan, gefolgt von einer Entfernung der Schutzgruppe, zum Beispiel durch Säure-katalysierte Hydrolyse.
  • Verbindungen von Formel XIX können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel XX
    Figure 00260002
    mit einem Schutzreagens, zum Beispiel 5-Brom-2-hydroxybenzaldehyd.
  • Verbindungen von Formel XX können hergestellt werden durch Reduktion von einer Verbindung von Formel XVI, in der R6 NH2 ist, mit einem Reduktionsmittel, zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid.
  • Verbindungen von Formel VII, in denen Z Toluen-4-sulphonyloxy ist, können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel XXI
    Figure 00270001
    mit Toluen-4-sulphonylchlorid, wahlweise in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Pyridin.
  • Verbindungen von Formel XXI, in denen U (CH2)m+1 ist, können hergestellt werden durch Reduktion von einer Verbindung von Formel XIV, in der L eine Alkylgruppe ist, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und m 0, 1 oder 2 ist, mit einem Reduktionsmittel, zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid.
  • Verbindungen von Formel XXI, in denen R2, R3 und R4 alle H sind und U Methylen ist, können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel XXII
    Figure 00270002
    in der Z eine Abgangsgruppe ist, zum Beispiel Chlor oder Toluen-4-sulphonyloxy, mit einer Verbindung von Formel X in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser oder Dimethylformamid, in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Natriumhydroxid. Wenn eine enantiomer reine Form von einer Verbindung von Formel XXII, zum Beispiel (R)-Glycidyl-4-toluensulphonat, verwendet wird, kann das einzelne (S)-Enantiomer von einer Verbindung von Formel XXI hergestellt werden.
  • Verbindungen von Formel XXI, in denen U Methylen ist, R2, R3 und R4 alle H sind und R1 eine Alkoxygruppe ist, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, können hergestellt werden durch Alkylierung der entsprechenden Verbindung von Formel XXI, in der R1 Hydroxy ist, durch Reaktion mit einem Alkylierungsmittel, zum Beispiel Methyliodid, in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Natriumhydroxid.
  • Verbindungen von Formel XXI, in denen U Methylen ist und R2, R3 und R4 alle H sind, können außerdem hergestellt werden durch Cyclisierung von einer Verbindung von Formel XXIII
    Figure 00280001
    in der R H ist oder eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, unter Verwendung einer Base, zum Beispiel Natriummethoxid.
  • Verbindungen von Formel XXIII können hergestellt werden durch Oxidation von Verbindungen von Formel XXIV
    Figure 00280002
    mit einer Peroxysäure, zum Beispiel 3-Chlorperoxybenzoesäure.
  • Verbindungen von Formel XXIV können hergestellt werden durch Alkylieren von Verbindungen von Formel XXV
    Figure 00280003
    mit Verbindungen von Formel XXII, in denen Z eine Abgangsgruppe ist, zum Beispiel Chlor oder Toluen-4-sulphonyloxy, in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid, in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Kaliumcarbonat.
  • Verbindungen von Formel XXI, in denen U Methylen ist, R2 Alkyl ist und R3 und R4 H sind, können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel XXVI
    Figure 00290001
    mit einem Reagens, das für die Umwandlung von Carbonylverbindungen in Epoxide geeignet ist, zum Beispiel Dimethylsulphoxoniummethylid.
  • Verbindungen von Formel XXVI können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel X mit einem Halomethylketon, zum Beispiel ClCH2COR2, in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Kaliumcarbonat.
  • Verbindungen von Formel VIII können hergestellt werden durch Oxidation von einer Verbindung von Formel XXI, in der U Methylen ist, mit einem geeigneten Oxidationsmittel, zum Beispiel Pyridiniumchlorochromat, oder durch Reduktion von einer Verbindung von Formel XIV, worin m 0 ist, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, zum Beispiel Natrium-di(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Toluol.
  • Verbindungen von Formel XIV können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel XXXV
    Figure 00290002
    in der Y eine Abgangsgruppe ist, zum Beispiel Brom, und L eine Alkylgruppe ist, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, mit einer Verbindung von Formel X, in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Kaliumcarbonat.
  • Verbindungen von Formel I, in denen Q eine Gruppe der Formel IIa ist, können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel XXXVI
    Figure 00300001
    in der D' H ist, mit einer Verbindung von Formel VII, in der Z eine Abgangsgruppe ist, zum Beispiel Toluen-4-sulphonyloxy, wahlweise in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Kaliumcarbonat, und wahlweise in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Acetonitril.
  • Verbindungen von Formel XXXVI, in denen D' H ist, können hergestellt werden durch Schutzaufhebung bei einer Verbindung von Formel XXXVI, in der D' eine Schutzgruppe ist, zum Beispiel tert-Butoxycarbonyl, zum Beispiel durch saure Hydrolyse in der Anwesenheit einer Säure, zum Beispiel Trifluoressigsäure.
  • Verbindungen von Formel XXXVI, in denen D' eine Schutzgruppe ist, können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel XXXVII
    Figure 00300002
    in der D' eine Schutzgruppe ist, zum Beispiel tert-Butoxycarboyl, mit einer Verbindung von Formel X-CO.HET, in der X eine Abgangsgruppe ist, zum Beispiel Halo, Alkoxy, Hydroxy oder Alkoxycarbonyloxy, in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Triethylamin, oder eines Aminbindung-bildenden Mittels, zum Beispiel Carbonyldiimidazol, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan.
  • Verbindungen von Formel XXXVI, in denen D' eine Schutzgruppe ist und HET von der Formel XXXVIII ist
    Figure 00310001
    in der Y einen heteroaromatischen Ring vervollständigt und R H oder Alkyl ist, können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel XXXVII mit einer Verbindung von Formel XXXIX
    Figure 00310002
    in der Y einen heteroaromatischen Ring vervollständigt und R H oder eine Alkylgruppe ist, in einem Lösungsmittel, zum Beispiel 1,2-Dimethoxyethan.
  • Verbindungen von Formel I, in denen Q eine Gruppe der Formel IIb ist, können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel XLV
    Figure 00310003
    in der D' H ist, mit einer Verbindung von Formel VII, in der Z eine Abgangsgruppe ist, zum Beispiel Toluen-4-sulphonyloxy, wahlweise in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Kaliumcarbonat, und wahlweise in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Acetonitril.
  • Verbindungen von Formel XLV, in denen D' H ist, können hergestellt werden durch Schutzaufhebung bei einer Verbindung von Formel XLV, in der D' eine Schutzgruppe ist, zum Beispiel tert-Butoxycarbonyl, zum Beispiel durch saure Hydrolyse in der Anwesenheit einer Säure, zum Beispiel Trifluoressigsäure.
  • Verbindungen von Formel XLV, in denen D' eine Schutzgruppe ist, können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel XLVI
    Figure 00320001
    in der D' eine Schutzgruppe ist, zum Beispiel tert-Butoxycarbonyl, mit einer Verbindung der Formel X.CO.HET, in der X eine Abgangsgruppe ist, zum Beispiel Halo, Alkoxy, Hydroxy oder Alkoxycarbonyloxy, in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Triethylamin, oder eines Aminbindung-bildenden Mittels, zum Beispiel Carbonyldiimidazol, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan.
  • Verbindung von Formel XLV, in denen D' eine Schutzgruppe ist, und HET von der Formel XXXVIII ist, in der Y einen heteroaromatischen Ring vervollständigt und R H oder Alkyl ist, können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel XLVI mit einer Verbindung von Formel XXXIX, in der Y einen heteroaromatischen Ring vervollständigt und R H oder Alkyl ist, in einem Lösungsmittel, zum Beispiel 1,2-Dimethoxyethan.
  • Verbindungen von Formel I, in denen Q eine Gruppe der Formel IIb ist, können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel XLVII
    Figure 00320002
    mit einer Verbindung von Formel XXXIX, zum Beispiel Pyrido[2,3-d][1,3]oxazin-2,4(1H)-dion, wahlweise in der Anwesenheit eines Lösungsmittels, zum Beispiel 1,2-Dimethoxyethan.
  • Verbindungen von Formel XLVII, in denen R5 H ist, können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel XLVIII
    Figure 00330001
    in denen D eine Schutzgruppe ist, zum Beispiel 5-Brom-2-hydroxybenzyliden, durch Säure- oder Base-katalysierte Hydrolyse.
  • Verbindungen von Formel XLVIII können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel XLIX
    Figure 00330002
    in der D eine Schutzgruppe ist, zum Beispiel 5-Brom-2-hydroxybenzyliden, mit einer Verbindung von Formel VII, wahlweise in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Triethylamin.
  • Verbindungen von Formel XLIX können hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel L
    Figure 00330003
    mit einer Schutzreagens, zum Beispiel 5-Brom-2-hydroxybenzaldehyd.
  • Verbindungen von Formel I, in denen Q eine Gruppe der Formel IIb ist, können außerdem hergestellt werden durch Reaktion von einer Verbindung von Formel XLVII mit einem Acylierungsmittel der Formel X-CO.HET, in der X eine Abgangsgruppe ist, zum Beispiel Halo, Alkoxy, Hydroxy oder Alkoxycarbonyloxy, in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Triethylamin, oder eines Aminbindung-bildenden Mittels, zum Beispiel Carbonyldiimidazol oder N,N'-Diisopropylcarbodiimid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen von Formel I, mit 5-Hydroxytryptamin(5-HT)-Rezeptoren in Wechselwirkung zu treten, ist gezeigt worden durch den folgenden Test, der die Fähigkeit der Verbindungen bestimmt, das Binden von mit Tritium markiertem Ligand an 5-HT-Rezeptoren in vitro und insbesondere an 5-HT1A-Rezeptoren zu hemmen.
  • Hippocampusgewebe von den Gehirnen von männlichen Sprague-Dawley-Ratten (Charles River; Gewichtsbereich 150–250 g) wurde in eiskaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,7 gemessen bei 25°C, 1 : 40 Masse/Volumen) homogenisiert und bei 30.000 g bei 4°C 10 Minuten lang zentrifugiert. Der Pellet wurde wieder in dem gleichen Puffer homogenisiert, bei 37°C 10 Minuten lang inkubiert und bei 30.000 g bei 4°C 10 Minuten lang zentrifugiert. Der Endpellet wurde resuspendiert in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,7), der 4 mM CaCl2, 0,1% L-Ascorbinsäure und 10 μM Pargylinhydrochlorid (äquivalent zu 6,25 mg Nassgewicht Gewebe/ml) enthielt, und wurde sofort in dem Bindungsassay verwendet. Aliquote (400 μl; äquivalent zu 2,5 mg Nassgewicht Gewebe/Röhrchen) von dieser Suspension wurden zu Röhrchen hinzugegeben, die den Liganden (50 μl; 2 nM) und destilliertes Wasser (50 μl; Totalbindung) oder 5-HT (50 μl; 10 μM; unspezifische Bindung) oder Testverbindung (50 μl; bei einer einzelnen Konzentration von 10–6 M oder bei 10 Konzentrationen im Bereich von 10–11–10–3 M) enthielten. Der Ligand war [3H] 8-Hydroxy-2-(dipropylamino)tetralin ([3H]8-OH-DPAT) und die Mischung wurde bei 25°C 30 Minuten lang inkubiert, bevor die Inkubation durch schnelle Filtration beendet wurde.
  • Die Filter wurden mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer gewaschen und getrocknet. Die Filter wurden in Glasfläschchen ausgeschlagen, Szintillationsfluid wurde hinzugegeben und die Radioaktivität durch Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die prozentuale Verdrängung der spezifischen Bindung des mit Tritium markierten Liganden wurde für die einzelne Konzentration (10–6 M) einer Testverbindung berechnet. Verdrängungskurven wurden dann für jene Verbindungen, welche ≥ 50% der spezifischen Bindung des mit Tritium markierten Liganden bei 10–6 M verdrängten, unter Verwendung eines Bereichs von Konzentrationen von der Verbindung erzeugt. Die Konzentration, welche 50% Hemmung der spezifischen Bindung (IC50) ergab, wurde aus der Kurve erhalten. Der Hemmkoeffizient Ki wurde dann berechnet unter Verwendung der Formel Ki = IC50/(1 + ([Ligand]/KD))worin [Ligand] die verwendete Konzentration des mit Tritium markierten Liganden ist und KD die Gleichgewichtsdissoziationskonstante für den Liganden ist.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen von Formel I, mit Adrenorezeptorbindungsstellen in Wechselwirkung zu treten, ist gezeigt worden durch den folgenden Test, der die Fähigkeit der Verbindungen bestimmt, das Binden von mit Tritium markiertem Ligand an Adrenorezeptoren in vitro und insbesondere an α2D-Arenorezeptoren zu hemmen.
  • Ganzes Kortikalgewebe von den Gehirnen von männlichen Charles River CD-Ratten mit einem Gewicht zwischen 150–250 g wurden in eiskaltem 50 mM Tris-HCl, pH 7,6 (bei 25°C; 1 : 40 Masse/Volumen) homogenisiert und bei 1000 g bei 4°C 10 Minuten lang zentrifugiert. Der Überstand wurde bei 30.000 g bei 4°C 10 Minuten lang zentrifugiert. Der Pellet wurde wieder in 50 mM Tris-HCl, pH 7,6 (1 : 40 Masse/Volumen) homogenisiert und bei 30.000 g bei 4°C 10 Minuten lang zentrifugiert. Der Endpellet wurde resuspendiert in 50 mM Tris-HCl, pH 7,6 (äquivalent zu 12,5 mg Nassgewicht Gewebe/m1) und sofort in dem Bindungsassay verwendet. Aliquote (400 μl; äquivalent zu 5 mg Nassgewicht Gewebe/Röhrchen) von dieser Suspension wurden zu Röhrchen hinzugegeben, die den Liganden (50 μl; 0,1 nM) und destilliertes Wasser (50 μ; Totalbindung) oder Phentolamin (50 μl; 5 μM; unspezifische Bindung) oder Testverbindung (50 μl; bei einer einzelnen Konzentration von 10–6 M oder bei 10 Konzentrationen im Bereich von 10–11–10–3 M) enthielten. Der Ligand war [7-Methoxy-3H]prazosin und die Mischung wurde bei 30°C 30 Minuten lang inkubiert, bevor die Inkubation durch schnelle Filtration beendet wurde.
  • Die Filter wurden mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer gewaschen und getrocknet. Die Filter wurden in Glasfläschchen ausgeschlagen, Szintillationsfluid wurde hinzugegeben und die Radioaktivität durch Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die prozentuale Verdrängung der spezifischen Bindung des mit Tritium markierten Liganden wurde für die einzelne Konzentration (10–6 M) einer Testverbindung berechnet. Verdrängungskurven wurden dann für jene Verbindungen, welche ≥ 50% der spezifischen Bindung des mit Tritium markierten Liganden bei 10–6 M verdrängten, unter Verwendung eines Bereichs von Konzentrationen von der Verbindung erzeugt. Die Konzentration, welche 50% Hemmung der spezifischen Bindung (IC50) ergab, wurde aus der Kurve erhalten. Der Hemmkoeffizient Ki wurde dann berechnet unter Verwendung der Formel Ki = IC50/(1 + ([Ligand]/KD))worin [Ligand] die verwendete Konzentration des mit Tritium markierten Liganden ist und Kp die Gleichgewichtsdissoziationskonstante für den Liganden ist.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen von Formel I, mit α2-Adrenorezeptorbindungsstellen in Wechselwirkung zu treten, ist gezeigt worden durch den folgenden Test, der die Fähigkeit der Verbindungen bestimmt, das Binden von mit Tritium markiertem Ligand an α2-Adrenorezeptoren in vitro und insbesondere an α2A-Adrenorezeptoren zu hemmen.
  • Humane Großhirnrinde, post-mortem erhalten, wurde in eiskalter 0,25 M Saccharose (1 : 30 Masse/Volumen) homogenisiert und bei 1.000 g bei 4°C 12 Minuten lang zentrifugiert. Der Überstand wurde auf Eis gelagert und der Pellet wurde wieder in 0,25 M Saccharose (1 : 15 Masse/Volumen) homogenisiert und bei 850 g bei 4°C 12 Minuten lang zentrifugiert. Vereinigte Überstände wurden mit 5 mM Tris-HCl (pH 7,5), das 5 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) enthielt, wieder eingestellt auf pH 7,5 (bei 25°C) mit 1 M Natriumhydroxid, auf 1 : 80 Masse/Volumen verdünnt und bei 11.000 g bei 4°C 10 Minuten lang zentrifugiert. Der resultierende Pellet wurde in 50 mM Tris-HCl, (pH 7,5), das 5,68 mM L-Ascorbinsäure und 0, 5 mM EDTA enthielt, wieder eingestellt auf pH 7,5 (bei 25°C) mit 1 M Natriumhydroxid, auf 1 : 80 Masse/Volumen resuspendiert, und bei 11.000 10 Minuten lang zentrifugiert. Der Pellet wurde bei –80°C gelagert. An dem Tag des Assays wurde der Pellet aufgetaut, in 50 mM Tris-HCl (pH 7,5), das 5,68 mM L-Ascorbinsäure und 5 mM EDTA enthielt, auf 1 : 80 Masse/Volumen resuspendiert und bei 11.000 g 10 Minuten lang zentrifugiert. Der Endpellet wurde resuspendiert in 50 mM Tris-HCl (pH 7,5), das 5,68 mM L-Ascorbinsäure und 5 mM enthielt (äquivalent zu 25 mg Nassgewicht Gewebe/ml).
  • Aliquote (400 μl; äquivalent zu 10 mg Nassgewicht Gewebe/Röhrchen) von dieser Suspension wurden zu Röhrchen hinzugegeben, die den Liganden (50 μl; 0,2 nM) und destilliertes Wasser (50 μl; Totalbindung) oder Phentolamin (50 μl; 50 μM; unspezifische Bindung) oder Testverbindung (50 μl; bei einer einzelnen Konzentration von 10–6 M oder bei 10 Konzentrationen im Bereich von 10–11–10–3 M) enthielten. Der Ligand war mit Tritium markiertes RX 821002 (2-(2-Methoxy-1,4-[6,7(n)-3H]benzodioxan-2-yl)-2-imidazolin) und die Mischung wurde bei 0°C 75 Minuten lang inkubiert, bevor die Inkubation durch schnelle Filtration beendet wurde.
  • Die Filter wurden mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer gewaschen und getrocknet. Die Filter wurden in Glasfläschchen ausgeschlagen, Szintillationsfluid wurde hinzugegeben und die Radioaktivität durch Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die prozentuale Verdrängung der spezifischen Bindung des mit Tritium markierten Liganden für die einzelne Konzentration (10–6 M) einer Testverbindung wurde berechnet. Verdrängungskurven wurden dann für jene Verbindungen, welche ≥ 50% der spezifischen Bindung des mit Tritium markierten Liganden bei 10–6 M verdrängten, unter Verwendung eines Bereichs von Konzentrationen von der Verbindung erzeugt. Die Konzentration, welche 50% Hemmung der spezifischen Bindung (IC50) ergab, wurde aus der Kurve erhalten. Der Hemmkoeffizient Ki wurde dann berechnet unter Verwendung der Formel Ki = IC50/(1 + ([Ligand]/KD))worin [Ligand] die verwendete Konzentration des mit Tritium markierten Liganden ist und KD die Gleichgewichtsdissoziationskonstante für den Liganden ist.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen von Formel I, mit Adrenorezeptorbindungsstellen in Wechselwirkung zu treten, ist gezeigt worden durch den folgenden Test, der die Fähigkeit der Verbindungen bestimmt, das Binden von mit Tritium markiertem Ligand an Adrenorezeptoren in vitro und insbesondere an α2D-Adrenorezeptoren zu hemmen.
  • Frontalkortikalgewebe von den Gehirnen von männlichen Charles River CD-Ratten mit einem Gewicht zwischen 150–250 g wurde in eiskalter 0,25 M Saccharose (1 : 30 Masse/Volumen) homogenisiert und bei 1000 g bei 4°C 12 Minuten lang zentrifugiert. Der Überstand wurde auf Eis gelagert und der Pellet wurde wieder in 0,25 M Saccharose (1 : 15 Masse/Volumen) homogenisiert und bei 850 g bei 4°C 12 Minuten lang zentrifugiert. Vereinigte Überstände wurden mit 5 mM Tris-HCl (pH 7,5), das 5 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) enthielt, wieder eingestellt auf pH 7,5 (bei 25°C) mit 1 M Natriumhydroxid, auf 1 : 80 Masse/Volumen verdünnt und bei 30.000 g bei 4°C 10 Minuten lang zentrifugiert. Der resultierende Pellet wurde resuspendiert in 50 mM Tris-HCl, (pH 7,5), das 5,68 mM L-Ascorbinsäure und 0,5 mM EDTA enthielt, wieder eingestellt auf pH 7,5 (bei 25°C) mit 1 M Natriumhydroxid, und bei 30.000 g 10 Minuten lang zentrifugiert. Der Endpellet wurde resuspendiert in 50 mM Tris-HCl (pH 7,5), das 5,68 mM L-Ascorbinsäure und 5 mM EDTA enthielt (äquivalent zu 12,5 mg Nassgewicht Gewebe/ml), und sofort in dem Bindungsassay verwendet. Aliquote (400 μl; äquivalent zu 5 mg Nassgewicht Gewebe/Röhrchen) von dieser Suspension wurden zu Röhrchen hinzugegeben, die den Liganden (50 μl; 1 nM) und destilliertes Wasser (50 μl; Totalbindung) oder Phentolamin (50 μl; 5 μM; unspezifische Bindung) oder Testverbindung (50 μl; bei einer einzelnen Konzentration von 10–6 M oder bei 10 Konzentrationen im Bereich von 10–11–10–3 M) enthielten. Der Ligand war mit Tritium markiertes Idazoxan ((1,4-[6,7(n)-3H]benzodioxan-2-yl)-2-imidazolinhydrochlorid) und die Mischung wurde bei 0°C 75 Minuten lang inkubiert, bevor die Inkubation durch schnelle Filtration beendet wurde.
  • Die Filter wurden mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer gewaschen und getrocknet. Die Filter wurden in Glasfläschchen ausgeschlagen, Szintillationsfluid wurde hinzugegeben und die Radioaktivität durch Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die prozentuale Verdrängung der spezifischen Bindung des mit Tritium markierten Liganden wurde für die einzelne Konzentration (10–6 M) einer Testverbindung berechnet. Verdrängungskurven wurden dann für jene Verbindungen, welche ≥ 50% der spezifischen Bindung von mit Tritium markiertem Ligand bei 10–6 M verdrängten, unter Verwendung eines Bereichs von Konzentrationen von der Verbindung erzeugt. Die Konzentration, welche 50% Hemmung der spezifischen Bindung (IC50) ergab, wurde aus der Kurve erhalten. Der Hemmkoeffizient Ki wurde dann berechnet unter Verwendung der Formel Ki = IC50/(1 + ([Ligand]/KD))worin [Ligand] die verwendete Konzentration des mit Tritium markierten Liganden ist und KD die Gleichgewichtsdissoziationskonstante für den Liganden ist.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen von Formel I, mit Dopaminrezeptoren in Wechselwirkung zu treten, ist gezeigt worden durch den folgenden Test, der die Fähigkeit der Verbindungen bestimmt, das Binden von mit Tritium markiertem Ligand an Dopaminrezeptoren in vitro und insbesondere an D2-Dopaminrezeptoren zu hemmen.
  • Striatalgewebe von den Gehirnen von männlichen Charles River CD-Ratten mit einem Gewicht zwischen 140–250 g wurde in eiskaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,7 gemessen bei 25°C) homogenisiert und bei 40.000 g 10 Minuten lang zentrifugiert. Der Pellet wurde resuspendiert in Tris-Salzpuffer (50 mM Tris-HCl-Puffer, der 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 und 1 mM MgCl2 enthielten, mit dem Zusatz von 6 mM Ascorbinsäure; pH 7,7 gemessen bei 25°C), und wieder bei 40.000 10 Minuten lang zentrifugiert. Der Endpellet wurde bei –80°C gelagert. Vor jedem Test wurde der Pellet resuspendiert in Tris-Salzpuffer (äquivalent zu 2 mg Nassgewicht Gewebe/ml). Aliquote (720 μl; äquivalent zu 1,44 mg Nassgewicht Gewebe/Röhrchen) von dieser Suspension wurden dann zu Röhrchen hinzugegeben, die den Liganden (40 μl; 1 nM) und Tris-Salzpuffer (40 μl; Totalbindung) oder Spiroperidol (40 μl; 10 nM; unspezifische Bindung) oder Testverbindung (40 μl; bei einer einzelnen Konzentration von 10–6 M oder bei 6 Konzentrationen im Bereich von 10–11–10–4 M) enthielten. Der Ligand war mit Tritium markiertes (S)-Sulpirid und die Mischung wurde bei 4°C 40 Minuten lang inkubiert, bevor die Inkubation durch schnelle Filtration beendet wurde.
  • Die Filter wurden mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer gewaschen und getrocknet. Die Filter wurden in Glasfläschchen ausgeschlagen, Szintillationsfluid wurde hinzugegeben und die Proben wurde etwa 20 Stunden stehen gelassen, bevor sie durch Szintillationsspektrophotometrie ausgezählt wurden. Die prozentuale Verdrängung der spezifischen Bindung des mit Tritium markierten Liganden wurde für die einzelne Konzentration (10–6 M) einer Testverbindung berechnet. Verdrängungskurven wurden dann über einen Bereich von Konzentrationen für jene Verbindungen erzeugt, welche ≥ 50% der spezifischen Bindung des mit Tritium markierten Liganden bei 10–6 M verdrängten. Die Konzentration, welche 50% Hemmung der spezifischen Bindung (IC50) ergab, wurde aus der Kurve erhalten. Der Hemmkoeffizient Ki wurde dann berechnet unter Verwendung der Formel Ki = IC50/(1 + ([Ligand]/KD))worin [Ligand] die verwendete Konzentration des mit Tritium markierten Liganden ist und KD die Gleichgewichtsdissoziationskonstante für den Liganden ist.
  • Die Ki -Werte, die in den obigen Tests für 5HT1A-, α1-, α2A-, α2D- und D2-Bindung für jedes der Endprodukte von den nachfolgenden Beispielen 1 bis 52 erhalten wurden, sind in Tabelle 1 unten angegeben.
  • TABELLE 1
    Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Die %-Werte in Tabelle 1 stehen für %-Verdrängung des entsprechenden radioaktiven Liganden bei 10–6 M.
  • NT bedeutet Nicht getestet.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, welche nur beispielsweise gegeben werden. Das Endprodukt von jedem dieser Beispiele wurde charakterisiert durch eines oder mehrere der folgenden Verfahren: Gas-flüssig- Chromatographie; Hochleistungsflüssigchromatographie; Elementaranalyse, kernmagnetische Resonanz-Spektroskopie und Infrarotspektroskopie.
  • Beispiel 1
  • Eine Mischung von (R)-Glycidyl-4-toluensulphonat (10,0 g), 5-Chlor-2-hydroxybenzaldehyd (8,92 g) und Kaliumcarbonat (7,87 g) in Dimethylformamid (200 ml) wurde bei 60°C 5 Stunden lang gerührt, dann 18 Stunden stehen gelassen. Wasser (200 ml) wurde hinzugegeben und die resultierende Mischung wurde mit Ether (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Salzlösung (3 × 150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der ölige Rückstand wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einer 25 : 1-Mischung, gefolgt von einer 10 : 1-Mischung von Petroleumether (Siedepunkt 40–60°C) und Ethylacetat, um (R)-5-Chlor-2-(2,3-Epoxypropoxy)benzaldehyd (8,1 g) zu ergeben, das mit ~10% einer unbekannten Verunreinigung kontaminiert war, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Mischung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (8,1 g) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (85%ig; 9,2 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde unter Rückfluss 20 Stunden lang erhitzt, dann in Eiswasser gekühlt. Der Niederschlag wurde filtriert und das Filtrat mit gesättigter wässeriger Natriummetabisulphitlösung (100 ml), gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung (2 × 100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um (R)-5-Chlor-2-(2,3-epoxypropoxy)phenylformiat (7,98 g), das ~10% einer nicht identifizierten Verunreinigung enthielt, als ein orangefarbenes Öl zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Natriummetall (0,25 g) wurde in Methanol (20 ml) unter Stickstoff gelöst und eine Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (2,0 g) in Methanol (30 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, dann unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt und bei Raumtemperatur 18 Stunden lang stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ether (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die Etherschicht wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um (S)-7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethanol als ein gelbes Öl zu ergeben (1,67 g).
  • 4-Toluensulphonylchlorid (5,9 g) wurde zu einer Lösung von (S)-7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethanol (6,0 g; hergestellt durch das oben beschriebene Verfahren) in Pyridin (40 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt. Mehr 4-Toluensulphonylchlorid (250 mg) wurde hinzugegeben, Rühren 2 Stunden lang fortgesetzt, dann wurde weiteres 4-Toluensulphonylchlorid (250 mg) hinzugegeben und Rühren eine Stunden lang fortgesetzt. Die Mischung wurde in Wasser (200 ml) geschüttet und mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzsäure (2 M; 2 × 200 ml), gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung (2 × 200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand aus Ether umkristallisiert, um (R)-7-Chlor-1,4-benzodioxan-2yl-methyl-4-toluensulphonat (7,00 g) zu erhalten. Schmelzpunkt 90–91°C.
  • Eine Mischung von 5-Brom-2-hydroxybenzaldehyd (170 g) und 4-(Aminomethyl)piperidin (96,9 g) in Ethanol (2,5 l) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 4-Brom-2-[N-(4-piperidylmethyl)iminomethyl]phenol (267 g) als einen gelben Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt 35–38°C.
  • Eine Mischung von dem Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (6,87 g), (R)-7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (4,1 g) und Kaliumcarbonat (1,6 g) in Acetonitril (160 ml) wurde unter Rückfluss 18 Stunden lang erhitzt. Nach Kühlen und Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einer 1 : 2-Mischung von Ethylacetat und Petroleumether (Siedepunkt 60–80° C), gefolgt von reinem Ethylacetat. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um (S)-4-Brom-2-{N-(1-(7-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)piperid-4-ylmethyl]iminomethyl}phenol (4,0 g) als ein gelbes Öl zu ergeben.
  • Das Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (4,0 g) in einer Mischung von wässeriger Kaliumhydrogensulfatlösung (1 M; 30 ml) und denaturierter Spiritus (5 ml) wurde 5 Minuten lang auf 70°C erhitzt, dann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde mit Ether (3 × 50 ml) gewaschen, dann wurde gesättigte wässerige Natriumcarbonatlösung hinzugegeben, um pH 11 zu ergeben. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um (S)-4-(Aminomethyl)-1-(7-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)piperidin (1,94 g) als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • Eine Mischung von dem Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (1,0 g) und Pyrido[2,3-d[1,3]oxazin-2,4-(1H)-dion (0,55 g) in 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) wurde unter Rückfluss 16 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einer 97 : 3-Mischung, gefolgt von einer 95 : 5-Mischung von Dichlormethan und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether zerrieben, um (S)-(–)-2-Amino-N-{1-(7-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid zu ergeben (0,80 g) Schmelzpunkt 150–152°C, [α]D –50,65° (c = 0,918, McOH).
  • Beispiel 2
  • Eine gerührte Mischung von 2-Chlor-6-hydroxybenzaldehyd (4,4 g), (R)-Glycidyl-4-toluensulphonat (5,0 g) und Kaliumcarbonat (3,9 g) in Dimethylformamid (120 ml) wurde bei 60°C 5 Stunden lang erhitzt und dann bei Raumtemperatur 18 Stunden lang stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, Wasser (60 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einer 1 : 1-Mischung von Petroleumether (Siedepunkt 60–80°C) und Dichlormethan, gefolgt von einer 19 : 1-Mischung von Dichlormethan und denaturiertem Spiritus. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um (R)-2-Chlor-6-(2,3-epoxypropoxy)benzaldehyd (2,8 mg), zu ergeben, Schmelzpunkt 62–64°C.
  • Eine Lösung von dem Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (2,8 g) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (85%ig; 4,8 g) in Dichlormethan (200 ml) wurde unter Rückfluss 18 Stunden lang erhitzt. Mehr 3-Chlorperoxybenzoesäure (4,8 g) wurde hinzugegeben und Rückfluss 6 Stunden lang fortgesetzt. Die Mischung wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung (3 × 200 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um (R)-2-Chlor-6-(2,3-epoxypropoxy)phenylformiat (2,8 g) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • Eine gerührte Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (2,8 g) in wässeriger Natriumhydroxidlösung (2,5 M; 20 ml) wurde unter Rückfluss 1,5 Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Dichlormethan (2 × 30 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um (S)-8-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethanol (1,63 g) als ein gelbes Öl zu ergeben.
  • Eine Lösung von 4-Toluensulphonylchlorid (1,7 g) in Pyridin (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (1,63 g) in Pyridin (30 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, dann 30 Minuten lang auf 50°C erwärmt. Die abgekühlte Lösung wurde in Salzsäure (5 M; 50 ml) geschüttet, dann mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um (R)-8-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat als ein orangefarbenes Öl (2,33 g) zu ergeben.
  • Eine Mischung von 4-(Aminomethyl)-1-(tert- butoxycarbonyl)piperidin (2,0 g) und Pyrido[2,3d][1,3]oxazin-2,4-(1H)-dion (1,53 g) in 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan, dann einer 19 : 1-Mischung von Dichlormethan und denaturiertem Spiritus. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 2-Amino-N-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]pyridin-3-carboxamid (1,7 g) zu ergeben.
  • Trifluoressigsäure (9 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-N-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]pyridin-3-carboxamid (2,2 g; hergestellt auf eine ähnliche Art und Weise wie die, die oben beschrieben ist) in Dichlormethan (50 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um rohes 2-Amino-N-(4-piperidylmethyl)pyridin-3-carboxamidtrifluoracetat zu ergeben.
  • Eine Mischung von diesem Material, (R)-8-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (2,3 g) und Kaliumcarbonat (3,6 g) in Acetonitril (70 ml) wurde unter Rückfluss 6 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, Wasser (50 ml) zu dem Rückstand hinzugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzsäure (2,5 M; 2 × 30 ml) extrahiert, dann wurden die vereinigten Extrakte mit wässeriger Natriumhydroxidlösung (5 M) basisch gemacht und mit Dichlormethan (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einer 9 : 1-Mischung von Dichlormethan und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigten und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um (S)-2-Amino-N-{[1-(8-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} pyridin-3-carboxamid (1,0 g) zu ergeben, Schmelzpunkt 62–70°C, [α]D –35,47° (c = 0,888, McOH).
  • Beispiel 3
  • Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (2,5 M; 15,9 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-Fluoranisol (5,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) bei –78°C hinzugegeben und die Mischung bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Trockenes Dimethylformamid (3,1 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung gerührt und auf Raumtemperatur während einer Stunde erwärmen gelassen. Wasser (150 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Destillation des Rückstandes unter reduziertem Druck ergab 2-Fluor-6-methoxybenzaldehyd (4,6 g) als ein Öl. Siedepunkt 120°C bei 10,66 mbar.
  • Eine Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (1 M; 20,15 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2-Fluor-6-methoxybenzaldeyhd (4,66 g, hergestellt wie oben beschrieben) in Dichlormethan (40 ml) bei –78°C hinzugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann wurde Wasser (150 ml) hinzugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (100 ml), dann Salzlösung (100 ml) gewaschen und das Lösungsmittel verdampft. Destillation des Rückstandes bei vermindertem Druck ergab 2-Fluor-6-hydroxybenzaldehyd (2,0 g), verunreinigt mit 7% der Ausgangsmethoxyverbindung, als ein Öl, Siedetemperatur 60° bei 4,66 mbar, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Mischung von dem Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (1,7 g), (R)-Glycidyl-4-toluensulphonat (2,1 g) und Kaliumcarbonat (1,68 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde gerührt und bei 60°C 5 Stunden lang erhitzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur 18 Stunden lang wurde die Mischung in Wasser (150 ml) geschüttet, dann mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der ölige Rückstand durch ein Kissen aus Kieselgel hindurchgelassen unter Elution mit einer 1 : 2-Mischung von Ethylacetat und Petroleumether (Siedepunkt 60–80°C). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um (R)-2-(2,3-Epoxypropoxy)-6-fluorbenzaldehyd (0,71 g) als ein Öl zu ergeben.
  • Eine Mischung von dem Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (0,71 g) und 3-Chlorperoxybenzosäure (85%ig; 0,87 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde unter Rückfluss 3 Tage lang erhitzt. Weitere 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,87 g) wurde hinzugegeben und Rückfluss 18 Stunden lang fortgesetzt. Die Mischung wurde in gesättigte wässerige Natriumcarbonatlösung (250 ml) geschüttet und mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft, um (R)-2-(2,3-Epoxypropoxy)-6-fluorphenylformiat (0,34 g) als ein Öl zu ergeben.
  • Natriummetall (0,89 g) wurde in Methanol (100 ml) gelöst und eine Lösung von (R)-2-(2,3-Epoxypropoxy)-6-fluorphenylformiat (6,56 g, hergestellt wie oben beschrieben) in Methanol (100 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt bei Raumtemperatur, dann unter Rückfluss zwei Stunden lang erhitzt, 3 Tage lang stehen gelassen und dann unter Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, Wasser (100 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (4 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, um (S)-8-Fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethanol (3,85 g) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 4-Toluensulphonylchlorid (4,1 g) wurde zu einer Lösung des Rohproduktes aus der vorhergehenden Raktion (3,85 g) in Pyridin (50 ml) hinzugegeben und die Mischung 18 Stunden lang gerührt, bevor sie in Salzsäure (5 M; 100 ml) geschüttet wurde. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um rohes (R)-8-Fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (4,1 g) als ein halbfestes Material zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Mischung von rohem 2-Amino-N-(4-piperidylmethyl)pyridin-3-carboxamid (7,21 g; hergestellt auf eine ähnliche Art und Weise wie die, die in Beispiel 2 beschrieben ist), Kaliumcarbonat (4,15 g) und (R)-8-Fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-toluen-4-sulphonat (2 g) in Acetonitril (100 ml) wurde unter Rückfluss 16 Stunden lang erhitzt. Nach Kühlen und Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit reinem Ethylacetat. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um einen Feststoff zu ergeben (1,5 g). Dieser Feststoff (0,78 g) wurde unter Vakuum getrocknet und zerkleinert, um (S)-(–)-2-Amino-N-{[1-(8-fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid-0,5-Hydrat-0,15-Ethylacetat-Solvat (610 mg) zu ergeben, Schmelzpunkt 115–116°C, [α]D –39,09° (c = 0,967, Methanol).
  • Beispiel 4
  • Eine gerührte Mischung von 1,4-Benzodioxan-2-ylmethyltoluen-4-sulphonat (0,82 g), 2-Amino-N-(4-piperidylmethyl)pyridin-3-carboxamidtrifluoracetat (0,905 g; hergestellt auf eine ähnliche Art und Weise wie die, die in Beispiel 2 beschrieben ist) und Kaliumcarbonat (1,4 g) in Acetonitril (50 ml) wurde unter Rückfluss 6 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, Wasser (60 ml) wurde zu dem Rückstand hinzugegeben, und das Produkt wurde mit Dichlormethan (2 × 30 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einer 9 : 1-Mischung, dann 1 : 1-Mschung von Dichlormethan und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein Öl zu ergeben. Etherische Maleinsäure (20 ml) wurde hinzugegeben, um einen weißen Feststoff zu erbringen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um 2-Amino-N-{[1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid-0,5-Maleat zu erbringen (95 mg), Schmelzpunkt 104–106°C.
  • Beispiel 5
  • Eine Mischung von 2-Hydroxy-5-methylbenzaldehyd (7,1 g), (R)-Glycidyl-4-toluensulphonat (11,9 g) und Kaliumcarbonat (7,25 g) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan (150 ml) wurde gerührt und bei 60°C 5 Stunden lang erhitzt, bei Raumtemperatur 18 Stunden lang stehen gelassen, bei 60°C weitere 8 Stunden lang erhitzt, dann 18 Stunden lang abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser (250 ml) und Ether (250 ml) verteilt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, die Etherschicht getrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einer 1 : 1-Mischung von Ether und Petroleumether (Siedepunkt 40–60°C). Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel verdampft, um (R)-2-(2,3-Epoxypropoxy)-5-methylbenzaldehyd (8,91 g) als ein Öl zu ergeben.
  • Eine Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (8,91 g) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (86%ig; 19,6 g) in Dichlormethan (250 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 200 ml), dann Wasser (150 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das resultierende rohe (R)-2-(2,3-Epoxypropoxy)-5-methylphenylformiat (14,0 g), das immer noch etwas 3-Chlorbenzoesäure enthielt, wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Das Rohprodukt aus der vorhergehenden Reaktion (14,0 g) wurde in wässeriger Natriumhydroxidlösung (2,5 M; 100 ml) gelöst und die Mischung gerührt und bei 95–100°C 1½ Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt unter Elution mit einer 1 : 1-Mischung von Ether und Petroleumether (Siedepunkt 40–60°C). Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel verdampft, um (S)-7-Methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethanol (4,71 g) als ein Öl zu ergeben.
  • Eine Lösung von 4-Toluensulphonylchlorid (5,5 g) in wasserfreiem Pyridin (50 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (4,7 g) in wasserfreiem Pyridin (50 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur zwei Stunden lang, dann bei 50°C 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde auf Eis geschüttet, mit Salzsäure (5 M) angesäuert, dann mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einer 1 : 1-Mischung von Ether und Petroleumether (Siedepunkt 40–60°C). Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel verdampft, um (R)-7-Methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (4,53 g) als einen Feststoff zu ergeben.
  • Trifluoressigsäure (5 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-N-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]pyridin-3-carboxamid (0,92 g; hergestellt auf eine ähnliche Art und Weise wie die, die in Beispiel 2 beschrieben ist) in Dichlormethan (10 ml) hinzugegeben, dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das so erzeugte rohe 2-Amino-N-(4-piperidylmethyl)pyridin-3-carboxamidtrifluoracetat wurde in wasserfreiem Acetonitril (10 ml) gelöst und Kaliumcarbonat (1,5 g) wurde hinzugegeben, gefolgt von einer Lösung von (R)-7-Methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (0,9 g) in wasserfreiem Acetonitril (5 ml). Die Mischung wurde unter Rückfluss 18 Stunden lang erhitzt, dann auf Wasser geschüttet und mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, dann mit Salzsäure (1 M; 50 ml) extrahiert. Die Säureextrakte wurden mit Ether (100 ml) gewaschen, dann mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einer 20 : 1-Mischung von Dichlormethan und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und verdampft, um (5)-2-Amino-N-{[1-(7-methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid als einen farblosen Feststoff (0,36 g) zu ergeben, Schmelzpunkt 143–146°C, [α]D –46,23° (c = 0,53, Methanol).
  • Beispiel 6
  • Eine Mischung von Pyridin-2-carbonsäure (2,7 mg) und 4-(Aminomethyl)-1-tert-butoxycarbonylpiperidin (5,0 g) in trockenem Xylol (50 ml) wurde unter Rückfluss unter einem Dean-Stark-Wasserabscheider sechs Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt, mit wässeriger Oxalsäurelösung (2 M; 2 × 100 ml), dann wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung (5 M; 2 × 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um N-[(1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]pyridin-2-carboxamid (2,53 g) als ein Öl zu ergeben.
  • Trifluoressigsäure (16 ml) wurde zu einer Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (2,5 g) in Dichlormethan (50 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand in trockenem Acetonitril (25 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (7,0 g) und 1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (2,4 g) wurden hinzugegeben und die Mischung unter Rückfluss 18 Stunden lang erhitzt, dann gekühlt und in Wasser geschüttet. Die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit Ethylacetat. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um N-{[1-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-2-carboxamid (2,43 g) als einen farblosen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 95–97°C.
  • Beispiel 7
  • Eine Mischung von 2-Hydroxy-5-methoxybenzaldehyd (6,65 g), (R)-Glycidyl-4-toluensulphonat (10,0 g) und Kaliumcarbonat (6,1 g) in trockenem Dimethylformamid (100 ml) wurde gerührt und bei 60°C fünf Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, Wasser wurde zu dem Rückstand hinzugegeben und die Mischung mit Ether (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 2 : 1-Mischung von Ether und Petroleumether (Siedepunkt 40–60°C). Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel verdampft, um (R)-2-(2,3-Epoxypropoxy)-5-methoxybenzaldehyd (7,25 g) als ein klares Öl zu ergeben.
  • Eine Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (7,25 g) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (86%ig, 14,85 g) in Dichlormethan (200 ml) wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Wasser (200 ml) wurde hinzugegeben, die organische Schicht getrennt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung (5 M; 3 × 200 ml), dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um (R)-2-(2,3-Epoxypropoxy)-5-methoxyphenylformiat (7,1 g) als ein klares Öl zu ergeben.
  • Eine Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (7,1 g) in wässeriger Natriumhydroxidlösung (2,5 M; 100 ml) wurde bei 95–100°C 1½ Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit Ether (2 × 200 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um (S)-7-Methoxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethanol (3,64 g) als einen Feststoff zu ergeben.
  • Eine Lösung von 4-Toluensulphonylchlorid (3,54 g) in trockenem Pyridin (35 ml) wurde zu einer Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (3,64 g) in trockenem Pyridin (60 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt, dann auf Eis geschüttet. Die Mischung wurde mit Salzsäure (5 M) angesäuert, dann mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um (R)-7-Methoxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (5,1 g) als einen farblosen Feststoff zu ergeben.
  • Trifluoressigsäure (10 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-N-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]pyridin-3-carboxamid (2,5 g, hergestellt auf eine ähnliche Art und Weise wie die, die in Beispiel 2 beschrieben ist) in Dichlormethan (10 ml) hinzugegeben, dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Acetonitril (75 ml) gelöst, dann wurden Kaliumcarbonat (15 g) und das Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (2,5 g) hinzugegeben und die Mischung unter Rückfluss 20 Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde auf Wasser (200 ml) geschüttet, dann mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand gereinigt durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit Ethylacetat, gefolgt von einer 9 : 1-Mischung von Ethylacetat und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Ethylacetat, um (S)-2-Amino-N-{[1-(7-methoxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid (1,15 g) zu ergeben, Schmelzpunkt 156–158°C, [α]D –46,5° (c = 0,505, Methanol).
  • Beispiel 8
  • Chinolin-8-carbonsäure (0,74 g) und Thionylchlorid (10 ml) wurden zusammen gerührt und bei 50°C 2 Stunden lang erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) suspendiert. Eine Lösung von 4-(Aminomethyl)-1-tert-butoxycarbonylpiperidin (0,98 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, dann in wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung (1 M; 50 ml) geschüttet. Die organische Schicht wurde getrennt und mit wässeriger Oxalsäurelösung (2 M; 2 × 50 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um N-[(1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]chinolin-8-carboxamid (0,59 g) als einen farblosen Feststoff zu ergeben.
  • Trifluoressigsäure (5 ml) wurde zu einer Lösung von N-[(1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]chinolin-8-carboxamid (1,11 g; hergestellt auf eine ähnliche Art und Weise wie die, die oben beschrieben ist) in Dichlormethan (20 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt, dann abgekühlt und die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in trockenem Acetonitril (50 ml) gelöst, Kaliumcarbonat (3,0 g) und 1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (0,92 g) wurden hinzugegeben und die Mischung gerührt und unter Rückfluss 20 Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde auf Wasser (100 ml) geschüttet und mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit Ethylacetat gereinigt. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein Öl zu hinterlassen, welches in Methanol (10 ml) gelöst wurde, und Fumarsäure (0,4 g) wurde hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um N-{[1-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}chinolin-8-carboxamid-2,5-Fumarat zu ergeben (1,12 g), Schmelzpunkt 117–120°C (erweicht bei 78°C).
  • Beispiel 9
  • Eine Mischung von 2-Chlor-6-hydroxybenzaldehyd (4,4 g), (R)-Glycidyl-4-toluensulphonat (5,0 g) und Kaliumcarbonat (3,9 g) in Dimethylformamid (120 ml) wurde gerührt und bei 60°C 5 Stunden lang erhitzt und über 18 Stunden abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, Wasser (60 ml) wurde zu dem Rückstand hinzugegeben und die Mischung mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das übriggebliebene Öl wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie auf Silicagel mit einer 1 : 1-Mischung von Petroleumether (Siedepunkt 40–60°C) und Dichlormethan, gefolgt von reinem Dichlormethan, dann einer 19 : 1-Mischung von Dichlormethan und denaturiertem Spiritus. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um (R)-2-Chlor-6-(2,3-epoxypropoxy)benzaldehyd als einen blassgelben Feststoff (2,8 g) zu ergeben. Andere, unvollständig gereinigte Fraktionen ergaben Material, das einer wiederholten Chromatographie unterworfen wurde, um eine zweite Ausbeute von Produkt (0,5 g) zu liefern.
  • Eine Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (2,8 g) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (86%ig, 4,8 g) in Dichlormethan (200 ml) wurde gerührt und unter Rückfluss 18 Stunden lang erhitzt. Mehr 3-Chlorperoxybenzoesäure (86%ig, 4,8 g) wurde hinzugegeben und die Lösung unter Rückfluss 6 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um (R)-2-Chlor-6-(2,3-epoxypropoxy)phenylformiat (2,8 g) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • Eine Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (2,8 g) in wässeriger Natriumhydroxidlösung (2,5 M; 20 ml) wurde gerührt und unter Rückfluss 1½ Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Dichlormethan (2 × 30 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, um (S)-8-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethanol (1,63 g) als ein gelbes Öl zu ergeben.
  • Eine Lösung von 4-Toluensulphonylchlorid (3,15 g) in trockenem Pyridin (15 ml) wurde zu einer Lösung von (S)-8-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethanol (3,32 g; hergestellt auf eine ähnliche Art und Weise wie die, die, oben beschrieben ist) in trockenem Pyridin (40 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt, dann auf Eis geschüttet und verdünnte Salzsäure wurde hinzugegeben, um pH 4 zu ergeben. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um (R)-8-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (5,21 g) als einen blassgelben Feststoff zu ergeben.
  • Eine Mischung von dem Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (2,5 g), N-Benzyliden-1-(4-piperidyl)methylamin (1,42 g) und Kaliumcarbonat (2,0 g) in trockenem Acetonitril (50 ml) wurde gerührt und unter Rückfluss 24 Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde in Wasser (100 ml) geschüttet, dann mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand von polarem Material getrennt durch Passage durch ein Kieselgelkissen unter Elution mit Ether. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um teilweise gereinigtes (S)-N-Benzyliden-1-[1-(8-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methylamin (1,72 g) als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben.
  • Das Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (1,7 g) wurde in einer wässerigen Kaliumhydrogensulfatlösung (1 M; 100 ml) zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ether (100 ml) gewaschen, mit wässeriger Natriumhydroxidlösung (5 M) basisch gemacht und mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um (S)-4-(Aminomethyl)-1-(8-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)piperidin (0,65 g) als ein Öl zu ergeben.
  • Triethylamin (0,22 g) und dann Ethylchlorameisensäureester (0,24 g) wurden zu einer Lösung von 2-Methylpyridin-3-carbonsäure (0,3 g) in Dichlormethan (20 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Eine Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (0,65 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde dann tropfenweise hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt, dann mit Wasser (100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 15 : 1-Mischung von Dichlormethan und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um (S)-N-{[1-(8-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl]-4-piperidyl]methyl}-2-methylpyridin-3-carboxamid (0,37 g) als einen Feststoff zu ergeben, Schmelztpznkt 147–149°C, [α]D –37,9° (c = 1,0035, Methanol).
  • Beispiel 10
  • Epichlorhydrin (38 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 5'-Fluor-2'-hydroxyacetophenon (20,9 g) in Ethanol (20 ml) hinzugegeben. Eine Lösung von Kaliumhydroxid (9,5 g) in einer Mischung von Ethanol (30 ml) und Wasser (5 ml) wurde dann hinzugegeben und eine Stunde lang weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser geschüttet, dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einer 9 : 1-Mischung, dann einer 3 : 2-Mischung von Petroleumether (Siedepunkt 40–60°C) und Ethylacetat. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um 2'-(2,3-Epoxypropoxy)-5'-fluoracetophenon (4,68 g) als ein Öl zu ergeben.
  • Eine Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (4,68 g) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (80%ig; 5,86 g) in Chloroform (50 ml) wurde unter Rückfluss 18 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Mischung mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung, dann Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um das rohe 2-(2,3-Epoxypropoxy)-5-fluorphenylacetat (4,44 g) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Das Rohprodukt aus der vorhergehenden Reaktion (4,0 g) und wässerige Natriumhydroxidlösung (10%ig; 7,3 ml) wurden zusammen unter Rückfluss fünf Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde in Wasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 7-Fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethanol (2,0 g) zu ergeben.
  • 4-Toluensulphonylchlorid (2,14 g) wurde zu einer Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (2,0 g) in Pyridin (50 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde in eine Mischung von Eis und verdünnter Salzsäure geschüttet und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um Produkt zu ergeben, das mit einer beträchtlichen Menge Ausgangsmaterial verunreinigt war. Das Rohprodukt wurde mit weiterem 4-Toluensulphonylchlorid (2,14 g) in Pyridin (50 ml) wie oben umgesetzt und wie oben aufbereitet, um unreines Produkt zu ergeben, das gereinigt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einer 20 : 1-Mischung von Dichlormethan und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um 7-Fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (0,78 g) als ein klares Öl zu ergeben.
  • Trifluoressigsäure (5 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-N-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]pyridin-3-carboxamid (0,78 g; hergestellt auf eine ähnliche Art und Weise wie die, die in Beispiel 2 beschrieben ist) in Dichlormethan (25 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Acetonitril (20 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Kaliumcarbonat (3,0 g) und eine Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (0,75 g) in Acetonitril (10 ml) hinzugegeben, dann wurde die Mischung gerührt und unter Rückfluss 18 Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert und der erhaltene Feststoff mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einer 25 : 1-Mischung von Dichlormethan und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um 2-Amino-N-{[1-(7-fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid (0,56 g) als einen farblosen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 141–143°C.
  • Beispiel 11
  • Trifluoressigsäure (10 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-N-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]pyridin-3-carboxamid (2,5 g; hergestellt auf eine ähnliche Art und Weise wie die, die in Beispiel 2 beschrieben ist) in Dichlormethan (50 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Acetonitril (50 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Kaliumcarbonat (3,0 g) und eine Lösung von 8-Methoxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (2,5 g; hergestellt auf eine ähnliche Art und Weise wie die, die in WO95/07274 beschrieben ist) in Acetonitril (20 ml) hinzugegeben. Die resultierende Suspension wurde gerührt und unter Rückfluss 20 Stunden lang erhitzt, abgekühlt, dann in Wasser (100 ml) geschüttet und die Mischung mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um ein Öl zu ergeben. Das Produkt wurde gereinigt durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung einer 9 : 1-Mischung von Ethylacetat und Methanol als Eluent. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um 2-Amino-N-{[1-(8-methoxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid-0,4-Ethylacetat-Solvat-0,5-Hydrat als einen farblosen Feststoff zu ergeben (1,55 g), Schmelzpunkt 57–60°C.
  • Beispiel 12
  • Trifluoressigsäure (25 ml) wurde zu einer Lösung von N-[(1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]pyridin-2-carboxamid (5,2 g) in Dichlormethan (50 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand in trockenem Acetonitril (50 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (25 g) und (R)-7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensuphonat (6,0 g; hergestellt auf eine ähnliche Art und Weise wie die, die in Beispiel 1 beschrieben ist) wurden hinzugegeben und die Mischung gerührt und unter Rückfluss 24 Stunden lang erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat, gefolgt von einer 20 : 1-Mischung von Ethylacetat und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um (S)-N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-2-carboxamid (4,42 g) zu ergeben, Schmelzpunkt 110–112°C, [α]D 47,7° (c = 1,005, Methanol).
  • Beispiel 13
  • Eine Mischung von 2-Benzyloxy-3-hydroxybenzaldehyd (60,0 g), (R)-Glycidyl-4-toluensulphonat (60,0 g) und Kaliumcarbonat (74 g) in trockenem Dimethylformamid (600 ml) wurde gerührt und bei 60°C 14 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, Wasser (250 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung mit Ether (2 × 200 ml), dann Ethylacetat (2 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (2 × 500 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie auf Silicagel, zuerst Vorabsorbieren auf Silicagel durch Verdampfung aus einer Lösung in Dichlgrmethan, dann Eluieren mit einer 3 : 1-Mischung von Petroleumether (Siedepunkt 40–60°C) und Ether. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um (R)-2-Benzyoxy-2-(2,3-epoxypropoxy)benzaldehyd (14,22 g) zu ergeben. Eine weitere Ausbeute von Produkt (33,37 g) wurde erhalten durch Extraktion des Silicagels, das in der Chromatographie eingesetzt wurde, mit Ether (6 × 500 ml), gefolgt von Einengen der vereinigten Extrakte auf ein Volumen von ~500 ml und Abkühlen über Nacht, Filtrieren, dann Waschen des Niederschlags mit einer 1 : 1-Mischung von Petroleumether (Siedepunkt 40–60°C) und Ether. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat unter Vakuum entfernt und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie durch das oben beschriebene Verfahren, was eine dritte Ausbeute von Produkt (9,68 g) ergab. Vereinigter Ertrag von Produkt 57,27 g.
  • Das vereinigte Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (57,27 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%; 2,75 g), Cyclohexan (81,4 ml) und Ethylacetat (2 l) wurden zusammen unter Rückfluss unter Stickstoff 24 Stunden lang erhitzt und gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Ethylacetat (1 l) gelöst, dann durch ein Kissen aus Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um ein orangefarbenes Öl zu ergeben, das in einer Mischung von Ethanol (500 ml), Wasser (500 ml) und Triethylamin (55,2 ml) gelöst wurde. Diese Mischung wurde gerührt und unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Ethanol unter Vakuum entfernt und die restliche wässerige Mischung mit Ethylacetat (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzsäure (1 M; 2 × 250 ml), dann Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 3 : 1-Mischung, gefolgt von einer 1 : 1-Mischung von Petroleumether (Siedepunkt 40–60°C) und Ethylacetat. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um (S)-2-Hydroxymethyl-1,4-benzodioxan-8-carboxaldehyd (8,02 g) zu ergeben.
  • Eine Mischung von dem Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (2,0 g), Kaliumhydroxid (0,16 g), Hydrazinhydrat (1,0 ml) und Ethanol-1,2-diol (50 ml) wurde gerührt und unter Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt. Überschüssiges Hydrazinhydrat wurde abdestilliert, bis die Innentemperatur 185°C erreichte, dann wurde die übrige Mischung unter Rückfluss weitere 2 Stunden erhitzt, abkühlen gelassen und in Wasser geschüttet. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter Salzsäure (100 ml), dann gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 20 : 1-Mischung von Dichlormethan und Methanol, was (S)-8-Methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethanol (0,9 g) ergab.
  • Eine Lösung von 4-Toluensulphonylchlorid (0,96 g) in trockenem Pyridin (10 ml) wurde zu einer eiskalten Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (0,9 g) introckenem Pyridin (40 ml) hinzugegeben und die Mischung gerührt und während 18 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann auf Eis geschüttet. Die Mischung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, dann mit Ether (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand gereinigt durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 4 : 1-Mischung von Petroleumether (Siedepunkt 40–60°C) und Ether. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel verdampft, um (R)-8-Methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (0,91 g) zu ergeben.
  • Trifluoressigsäure (5 ml) wurde zu einer Lösung von N-[(1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]pyridin-2-carboxamid (0,9 g) in Dichlormethan (30 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand in trockenem Acetonitril (20 ml) gelöst. Das Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (0,85 g) und Kaliumcarbonat (2,0 g) wurden zu dieser Lösung hinzugegeben und die Mischung gerührt und unter Rückfluss 24 Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde filtriert und das Filtrat zwischen Dichlormethan (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 9 : 1-Mischung von Dichlormethan und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel verdampft, um (S)-2-Amino-N-{[1-(8-methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid (0,42 g) zu ergeben, Schmelzpunkt 56–58°C, [α]D (c = 0,869, Methanol).
  • Beispiel 14
  • Eine Mischung von 6-Methylpyrridin-2,3-dicarbonsäure (19,75 g) und Essigsäureanhydrid (51 ml) wurde gerührt und in einem Ölbad (Badtemperatur 110°C) 5 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und eine 2 : 1-Mischung von Dichlormethan und Ether wurde hinzugegeben, was einen dunkelbraunen Feststoff ergab. Eine Lösung von diesem Feststoff in Dichlormethan wurde durch ein Kissen aus Kieselgel hindurchgelassen unter Elution mit Dichlormethan, und das Lösungsmittel wurde dann verdampft, um teilweise gereinigtes 6-Methylpyridin-2,3-dicarbonsäureanhydrid (12,1 g) zu ergeben.
  • Trimethylsilylazid (1,63 ml) wurde zu einer Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (2,0 g) in Ethanol-freiem Chloroform (10 ml) unter Stickstoff hinzugegeben, was eine milchige Suspension ergab, die bei Erwärmen für 10 Minuten klar wurde. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde die Mischung bei 95–100°C eine Stunde lang erhitzt, abgekühlt und Ethanol (0,72 ml) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde in Eis abgekühlt und der ausgefällte gelbe Feststoff gesammelt, um 7-Methylpyrido[2,3-d][1,3]oxazin-2,4-(1H)-dion (1,2 g) zu ergeben.
  • Eine Mischung von dem Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (0,35 g) und [1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methylamin (0,58 g) in 1,2-Dimethoxyethan (15 ml) wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einer 95 : 5-Mischung von Dichlormethan und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um (S)-2-Amino-N-{[1-(7-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-6-methylpyridin-3-carboxamid (0,3 g) zu ergeben, Schmelzpunkt 160–163°C, [α]D –50,7° (c = 0,036, Methanol)
  • Beispiel 15
  • Trifluoressigsäure (8 ml) wurde zu einer Lösung von N-[(1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]pyridin-2-carboxamid (1,0 g) in Dichlormethan (50 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand in trockenem Acetonitril (50 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (1,5 g) und (R)-1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (0,89 g) wurden hinzugegeben und die Mischung gerührt und unter Rückfluss vier Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser (40 ml) und Dichlormethan (40 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzsäure (2 M, 40 ml) extrahiert, dann wurden die Extrakte mit wässeriger Natriumhydroxidlösung (5 M) basisch gemacht und mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 9 : 1-Mischung von Dichlormethan und denaturiertem Spiritus. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein Öl zu hinterlassen, welches mit einer etherischen Lösung von Maleinsäure behandelt wurde. Das resultierende Salz wurde gesammelt, aber als sehr hygroskopisch befunden, und wurde deshalb in wässeriger Natriumhydroxidlösung (2 M) aufgenommen und die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um (S)-2-Amino-N-{[1-(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid als einen farblosen Schaum zu erhalten (0,18 g), Schmelzpunkt 102–105°C, [α]D –29,36° (c = 0,6845, Methanol).
  • Beispiel 16
  • Eine Lösung von 2H-Thieno[3,2-d][1,3]oxazin-2,4(1H)-dion (3,1 g) und 4-(Aminomethyl)-1-tert-butoxycarbonylpiperidin (3,9 g) in 1,2-Dimethoxyethan (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit Ether. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel verdampft, um 3-Amino-N-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylmethyl)thiophen-2-carboxamid als einen farblosen Feststoff zu ergeben (2,57 g).
  • Trifluoressigsäure (10 ml) wurde zu einer Suspension von dem Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (2,0 g) in Dichlormethan hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Acetonitril (100 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Kaliumcarbonat (3,1 g), Triethylamin (2 ml) und 1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (1,8 g) hinzugegeben. Die Mischung wurde gerührt und unter Rückfluss 6 Stunden lang erhitzt, mehr Triethylamin (4 ml) wurde hinzugegeben und weitere 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit Dichlormethan, gefolgt von einer 19 : 1-Mischung von Dichlormethan und denaturiertem Spiritus. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein Öl zu ergeben, das nach Zerreiben mit Ether 3-Amino-N-{[1-(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}thiophen-2-carboxamid als einen Feststoff (0,22 g) ergab, Schmelzpunkt 144–146°C.
  • Beispiel 17
  • Trifluoressigsäure (5 ml) wurde zu einer Suspension von 3-Amino-N-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylmethyl)thiophen-2-carboxamid (3,8 g) in Dichlormethan (100 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Acetonitril (100 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Kaliumcarbonat (1,4 g), Triethylamin (4 ml) und (R)-7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (3,5 g) hinzugegeben und die Mischung gerührt und unter Rückfluss 3 Tage lang erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein Öl zu ergeben, das in Dichlormethan (100 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen wurde. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit Dichlormethan, dann einer 19 : 1-Mischung von Dichlormethan und denaturiertem Spiritus. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um einen blassgelben Feststoff zu ergeben, der mit Ether zerrieben wurde, um (S)-3-Amino-N-{[1-(7-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}thiophen-2-carboxamid als einen blassgelben Feststoff (100 mg) zu ergeben, Schmelzpunkt 200–202°C, [α]D –30° (c = 0,224, Ethanol).
  • Beispiel 18
  • Triethylamin (0,47 ml) wurde zu einer Suspension von 2-Methylpyridin-3-carbonsäure (0,46 g) in Dichlormethan hinzugegeben und die Mischung in Eiswasser gekühlt. Ethylchlorameisensäureester (0,33 ml) wurde unter Rühren hinzugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur während 18 Stunden erwärmen gelassen. (S)-4-(Rminomethyl)-1-(7-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)piperidin (1,0 g) wurde hinzugegeben und weitere 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit Wasser zerrieben, durch Filtration gesammelt und gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 3 : 1-Mischung, dann einer 2 : 1-Mischung, dann einer 1 : 1-Mischung von Ethylacetat und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um immer noch unreines Produkt zu ergeben. Wiederholte Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 10 : 1-Mischung von Dichlormethan und Methanol, dann einer 18 : 1 : 1-Mischung von Dichlormethan, Methanol und Triethylamin, gefolgt von einer Entfernung von Lösungsmittel unter Vakuum aus den entsprechenden Fraktionen ergab (S)-N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-2-methylpyridin-3-carboxamid (330 mg) als einen farblosen Feststoff, Schmelzpunkt 133–136°C, [α]D –46,6° (c = 0,837, Methanol).
  • Beispiel 19
  • Eine Lösung von 2-Chlorpyridin-3-carbonsäure (4,09 g) und 1-Methylmorpholin (2,7 ml) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei –5°C unter Stickstoff gerührt und Ethylchlorameisensäureester (2,4 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von N-Benzyliden-1-(4-piperidyl)methylamin (5,0 g) in Dichlormethan (25 ml) hinzugegeben und Rühren bei –5°C 2 Stunden lang fortgesetzt, dann bei Raumtemperatur 18 Stunden lang. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Kaliumhydrogensulfatlösung (1 M; 250 ml) 5 Stunden lang verrührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat mit Dichlormethan (2 × 150 ml) gewaschen, mit wässeriger Natriumhydroxidlösung (5 M) basisch gemacht und mit Dichlormethan (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um 4-(Aminomethyl)-1-(2-chlor-3-pyridylcarbonyl)piperidin (4,81 g) zu ergeben, verunreinigt mit etwas 1-Methylmorpholin. Dieses Material wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Eine Mischung des Rohproduktes aus der vorhergehenden Reaktion (4,75 g), Kaliumcarbonat (12,93 g) und (R)-7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (6,64 g) in trockenem Acetonitril (100 ml) wurde gerührt und unter Rückfluss 48 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein Öl zu ergeben, das gereinigt wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 25 : 1-Mischung von Dichlormethan und denaturiertem Spiritus. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um (S)-4-[N-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)aminomethyl]-1-(2-chlornicotinoyl)piperidin-Ethanol-Solvat (2,49 g) als ein Gummi zu ergeben.
  • Eine Mischung von dem Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (2,49 g), denaturiertem Spiritus (10 ml), wässeriger Ammoniaklösung (relative Dichte 0,88; 100 ml) und Kupferauskleidungspulver (0,5 g) wurde in einem Druckkessel gerührt und bei 150°C 18 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wurden Dichlormethan (400 ml) und Wasser (400 ml) hinzugegeben und die Mischung durch Celite filtriert, wobei mit Wasser (4 × 50 ml), gefolgt von Dichlormethan (4 × 50 ml) durchgewaschen wurde. Die Filtratschichten wurden getrennt und die wässerige Schicht mit Dichlormethan (400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel verdampft, um ein rotes Öl zurückzulassen, das gereinigt wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 9 : 1-Mischung von Dichlormethan und Ethanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um das Produkt als einen roten Gummi zu ergeben, der in heißem Ethanol (20 ml) gelöst wurde, und eine heiße Lösung von Fumarsäure (340 mg) in Ethanol (5 ml) wurde hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ether zerrieben, um racemisches 1-(2-Aminonicotinoyl)-4-[N-(7-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)aminomethyl]piperidin-1,6-Fumarat-0,7-Hydrat-0,7-Ethanol-Solvat (0,85 g) zu ergeben, Schmelzpunkt 110°C (dec.), [α]D 0°.
  • Beispiel 20
  • Eine Mischung von 2-Fluor-6-trifluormethylbenzaldehyd (25 g) und wässeriger Natriumhydroxidlösung (0,5 M; 866 ml) wurde gerührt und bei 80°C unter Stickstoff 43 Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Ether (2 × 350 ml) gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, dann mit Ether (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 95 : 5-Mischung von Dichlormethan und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um 2-Hydroxy-6-trifluormethylbenzaldehyd (6,2 g) als ein Öl zu ergeben.
  • Eine Mischung von dem Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (5,95 g), (R)-Glycidyl-4-toluensulphonat (6,05 g) und Kaliumcarbonat (4,3 g) in Dimethylformamid (150 ml) wurde gerührt und bei 60°C 24 Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde in Eiswasser (600 ml) geschüttet und mit Ether (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (2 × 400 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um einen Feststoff (7,0 g) zu ergeben, der aus Ether (30 ml) umkristallisiert wurde, um (R)-2-(2,3-Epoxypropoxy)-6-trifluormethylbenzaldehyd als einen Feststoff (5,4 g) zu ergeben.
  • Eine Mischung von dem Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (5,4 g) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (57%ig, 13,84 g) in Chloroform (300 ml) wurde gerührt und unter Rückfluss 18 Stunden lang erhitzt, dann bei Raumtemperatur 3 Tage lang stehen gelassen, bevor sie in gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung (400 ml) geschüttet wurde. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert, die organische Phase wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung (3 × 400 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um rohes 2-(2,3-Epoxypropoxy)-6-trifluormethylphenylformiat (6,26 g) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • Eine Lösung des Rohproduktes aus der vorhergehenden Reaktion (6,26 g) in Methanol (75 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Natriummethoxid hinzugegeben, die hergestellt wurde durch Lösen von Natriummetall (0,69 g) in Methanol (75 ml), und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt, dann 24 Stunden stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand zu Wasser (300 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein braunes Öl zu ergeben, das gereinigt wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 1 : 1-Mischung von Petroleumether (Siedepunkt 40–60°C) und Ethylacetat. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um (S)-8-Trifluormethyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethanol (1,80 g) als ein gelbes Öl zu ergeben.
  • 4-Toluensulphonylchlorid (1,29 g) wurde zu einer Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (1,26 g) in trockenem Pyridin (50 ml) bei –10°C unter Stickstoff hinzugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur 18 Stunden lang unter Rühren erwärmen gelassen. Mehr 4-Toluensulphonylchlorid (0,7 g) wurde hinzugegeben und weitere 3 Tage lang gerührt, dann wurde die Mischung in verdünnte Salzsäure (200 ml) geschüttet und mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter Salzsäure (2 × 200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um rohes (R)-8-Trifluormethyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (1,27 g) zu ergeben.
  • Trifluoressigsäure (15 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-N-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]piridin-3-carboxamid (1,5 g; hergestellt auf eine ähnliche Art und Weise wie die, die in Beispiel 2 beschrieben ist) in Dichlormethan (15 ml) hinzugegeben, dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Acetonitril (100 ml) gelöst, Kaliumcarbonat (4,5 g) und das Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (1,27 g) wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde gerührt und unter Rückfluss 72 Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde filtriert, wobei der Feststoff mit Ethylacetat (200 ml) gewaschen wurde. Das Filtrat wurde unter Vakuum verdampft und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 3 : 1-Mischung von Ethylacetat und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um (S)-2-Amino-N-{[1-(8-trifluormethyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid (870 mg) als einen farblosen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 101–103°C, [α]D –16,2° (c = 0,56, Dichlormethan).
  • Beispiel 21
  • Eine Mischung von 5-Brom-2-hydroxybenzaldehyd (68,75 g), (R)-Glycidyl-4-toluensulphonat (65 g) und Kaliumcarbonat (47,3 g) in trockenem Dimethylformamid (1,5 l) wurde gerührt und bei 60°C unter Stickstoff 24 Stunden lang erhitzt, dann abgekühlt und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wurde in Wasser (2 l) geschüttet, dann mit Ether (4 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (4 × 500 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, um ein Öl zu ergeben, das gereinigt wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 4 : 1-Mischung von Petroleumether (Siedepunkt 60–80°C) und Ethylacetat. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein Öl zu ergeben, das nach Zerreiben mit Ether (150 ml) (R)-S-Brom-2-(2,3-epoxypropoxy)benzaldehyd als einen farblosen Feststoff (43,3 g) ergab.
  • Eine Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (42,6 g) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (86%ig; 69,4 g) in Chloroform (1,5 l) wurde unter Rückfluss 24 Stunden lang erhitzt und dann bei Raumtemperatur 48 Stunden stehen gelassen. Die Lösung wurde mit Wasser (5 × 300 ml), gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung (600 ml) und Salzlösung (2 × 500 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um rohes (R)-5- Brom-2-(2,3-epoxypropoxy)phenylformiat (47,8 g) als ein gelbes Öl zu ergeben, das beim Stehen auskristallisierte.
  • Eine Lösung des Rohproduktes aus der vorhergehenden Reaktion (47,8 g) in Methanol (400 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Natriummethoxid, hergestellt durch Lösen von Natriummetall (5,3 g) in Methanol (400 ml), hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, Wasser (800 ml) wurde zu dem Rückstand hinzugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (4 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein braunes Öl zu ergeben, das gereinigt wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 5 : 1-Mischung von Petroleumether (Siedepunkt 60–80°C) und Ethylacetat. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um (S)-7-Brom-1,4-benzodioxan-2-ylmethanol (29,2 g) als ein orangefarbenes Öl zu ergeben.
  • 4-Toluensulphonylchlorid (7,63 g) wurde zu einer eisgekühlten Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (7,0 g) in Pyridin (50 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt, dann in Salzsäure (1 M; 200 ml) geschüttet. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Salzsäure (1 M; 200 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand umkristallisiert aus einer 3 : 1-Mischung von Ether und Ethylacetat, um (R)-7-Brom-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (6,9 g) als einen farblosen Feststoff zu ergeben.
  • Trifluoressigsäure (17 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-N-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl)pyridin-3-carboxamid (2,5 g; hergestellt auf eine ähnliche Art und Weise wie die, die in Beispiel 2 beschrieben ist) in Dichlormethan (17 ml) hinzugegeben, dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Acetonitril (170 ml) gelöst, dann wurden Kaliumcarbonat (7,6 g) und das Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (2,21 g) hinzugegeben und die Mischung unter Rückfluss 24 Stunden lang erhitzt, dann bei Raumtemperatur 36 Stunden lang stehen gelassen, bevor sie in wässerige Natriumhydroxidlösung (5 M; 300 ml) geschüttet wurde. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert und die organische Phase mit Salzsäure (1 M; 2 × 300 ml) gewaschen. Die vereinigten sauren Extrakte wurden mit wässeriger Natriumhydroxidlösung (5 M; 200 ml) basisch gemacht und die Mischung mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Diese vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um einen farblosen Feststoff (1,3 g) zu ergeben, der aus einer 5 : 1-Mischung von Ethylacetat und Petroleumether (Siedepunkt 40–60°C) (7 ml) umkristallisiert wurde, um (S)-2-Amino-N-{[1-(7-brom-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid (0,82 g) zu ergeben, Schmelzpunkt 158–160°C, [α]D –25,5° (c = 79, Dichlormethan).
  • Beispiel 22
  • Eine Lösung von 3-Pyridincarbonylchloridhydrochlorid (3,87 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde zu einer Suspension von 4-(Aminomethyl)-1-tert-butoxycarbonylpiperidin (5,0 g) und Kaliumcarbonat (10 g) in Dichlormethan (100 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, bevor sie in Wasser (500 ml) geschüttet wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser (250 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 20 : 1-Mischung von Dichlormethan und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um N-[(1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]pyridin-3-carboxamid (3,22 g) als ein orangefarbenes Öl zu ergeben.
  • Trifluoressigsäure (10 ml) wurde zu einer Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (0,95 g) in Dichlormethan (25 ml) hinzugegeben und die Mischung 2 Stunden lang gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in trockenem Acetonitril (25 ml) gelöst, Kaliumcarbonat (5,0 g) und (R)-7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (1,0 g) wurden hinzugegeben und die Mischung gerührt und unter Rückfluss 24 Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert, das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 20 : 1-Mischung von Dichlormethan und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um (S)-N-{(1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid (0,75 g) zu ergeben, Schmelzpunkt 172–174°C, [α]D –48° (c = 0,9945, Methanol).
  • Beispiel 23
  • Trifluoressigsäure (10 ml) wurde zu einer Lösung von N-[(1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]chinolin-8-carboxamid (1,51 g; hergestellt auf eine ähnliche Art und Weise wie die, die in Beispiel 8 beschrieben ist) in Dichlormethan (50 ml) hinzugegeben, die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in trockenem Acetonitril (30 ml) gelöst, Kaliumcarbonat (3,0 g) und (R)-7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (1,51 g) wurden hinzugegeben und die Mischung gerührt und unter Rückfluss 24 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und die Lösung mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit Dichlormethan, dann mit einer 100 : 1-Mischung, gefolgt von einer 20 : 1-Mischung von Dichlormethan und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um (S)-N-{(1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}chinolin-8-carboxamid (1,33 g) zu ergeben, Schmelzpunkt 51–54°C, [α]D –39,7° (c = 0,7230, Methanol).
  • Beispiel 24
  • Trifluoressigsäure (10 ml) wurde zu einer Lösung von N-[(1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]pyridin-3-carboxamid (1,56 g) in Dichlormethan (25 ml) hinzugegeben und die Mischung 2 Stunden lang gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in trockenem Acetonitril (10 ml) gelöst und Kaliumcarbonat (5,0 g) wurde hinzugegeben, gefolgt von einer Lösung von (R)-7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (1,7 g) in trockenem Acetonitril (15 ml), und die Mischung wurde gerührt und unter Rückfluss 6 Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde in Wasser geschüttet, dann mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 20 : 1-Mischung von Dichlormethan und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um (S)-N-{(1-(8-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid (1,04 g) als einen farblosen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 52–54°C, [α]D –35,3° (c = 1,024, Methanol).
  • Beispiel 25
  • Eine Mischung von (S)-4-(Aminomethyl)-1-(7-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)piperidin (0,57 g) und 6-Methylpyridin-2-carbonsäure (0,27 g) in Xylol (50 ml) wurde unter einem Dean-Stark-Wasserabscheider 6 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum aus der abgekühlten Mischung entfernt und der Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 20 : 1-Mischung von Dichlormethan und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein Öl (0,15 g) zu ergeben, das in Methanol (10 ml) gelöst wurde, dann wurde Fumarsäure (0,04 g) hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um (S)-N-{(1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-6-methylpyridin-2-carboxamid-Difumarat (0,19 g) als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 81–83°C, [α]D –39,6° (c = 0,389, Methanol).
  • Beispiel 26
  • 2-Methoxypyridin-3-carbonsäure (4,86 g) wurde portionsweise zu Thionylchlorid (50 ml) hinzugegeben, dann wurde die Mischung gerührt und unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde überschüssiges Thionylchlorid unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan (100 ml) gelöst. Eine Lösung von 4-(Aminomethyl)-1-tert-butoxycarbonylpiperidin (7,3 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, dann in Wasser (200 ml) geschüttet. Die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml), wässeriger Oxalsäurelösung (2 M; 2 × 100 ml), Salzsäure (1 M; 100 ml), wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 M; 2 × 150 ml), dann Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 1 : 1-Mischung von Ethylacetat und Petroleumether (Siedepunkt 60–80°C). Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um N-[(1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]-2-methoxypyridin-3-carboxamid (2,06 g) zu ergeben.
  • Trifluoressigsäure (10 ml) wurde zu einer Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (2,06 g) in Dichlormethan (25 ml) hinzugegeben und die Mischung 2½ Stunden lang gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in trockenem Acetonitril (50 ml) gelöst, und Kaliumcarbonat (12 g) wurde hinzugegeben, gefolgt von einer Lösung von (R)-7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (2,33 g) in trockenem Acetonitril (15 ml), und die Mischung wurde gerührt und unter Rückfluss 24 Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst und die Lösung mit Wasser (2 × 200 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 20 : 1-Mischung von Dichlormethan und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um (S)-N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-2-methoxypyridin-3-carboxamid-0,6-Hydrochlorid-0,9-Hydrat (1,21 g) als einen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 72–75°C, [α]D –47,3° (c = 0,226, Methanol).
  • Beispiel 27
  • Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum bei Raumtemperatur aus einer Lösung von Butyllithium in Hexan (2,5 M; 55,6 ml) verdampft, was ein viskoses Öl ergab, das auf –78°C unter Stickstoff gekühlt wurde, und eine vorgekühlte Lösung von Kalium-tert-butoxid (15,6 g) in Tetrahydrofuran (280 ml) wurde langsam hinzugegeben. 3,4-Difluoranisol (20,0 g) wurde dann tropfenweise hinzugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter –60°C gehalten wurde, was eine braune Lösung ergab. Nach 2 Stunden Rühren bei –78°C wurde trockenes Dimethylformamid (10,8 ml) hinzugegebenen und die Mischung über 18 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Wasser (200 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung mit Ether (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit wässeriger Lithiumchloridlösung (40%ig; 100 ml), Wasser (200 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um ein orangefarbenes Öl (23,0 g) zu ergeben, das gereinigt wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 9 : 1-Mischung von Petroleumether (Siedepunkt 40–60°C) und Ethylacetat. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um 2,3-Difluor-6-methoxybenzaldehyd (10,1 g) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • Eine Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (1,0 M; 197,4 ml) wurde zu einer Lösung von 2,3-Difluor-6-methoxybenzaldehyd (10,4 g; hergestellt auf eine ähnliche Art und Weise wie die, die oben beschrieben ist) in Dichlormethan (100 ml) hinzugegeben unter Rühren unter Stickstoff unterhalb von –20°C. Die resultierende Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann wurde Methanol (200 ml), gefolgt von Wasser (100 ml) hinzugegeben und die Mischung bei 40°C 2 Stunden lang erhitzt. Die wässerige Schicht wurde getrennt und mit Dichlormethan (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit wässeriger Natriumhydroxidlösung (1 M; 3 × 400 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, dann mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert. Diese vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um 2,3-Difluor-6-hydroxybenzaldehyd (8,12 g) als einen Feststoff zu ergeben.
  • Eine Mischung von dem Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (8,1 g), (R)-Glycidyl-4-toluensulphonat (11,4 g) und Kaliumcarbonat (7,03 g) in Dimethylformamid (250 ml) wurde unter Stickstoff 3 Tage lang gerührt und bei 60°C erhitzt. Wasser (300 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung mit Ether (3 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit wässeriger Lithiumchloridlösung (40%ig; 200 ml), Wasser (200 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um ein Öl zu ergeben, zu dem eine 1 : 1-Mischung von Ether und Petroleumether (Siedepunkt 40–60°C) hinzugegeben wurde, um eine orangefarbene Lösung zu ergeben, die von einem dunkelbraunen Öl dekantiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum aus der orangefarbenen Lösung entfernt, um (R)-6-(2,3-Epoxypropoxy)-2,3-difluorbenzaldehyd (9,0 g) als ein Öl zu ergeben.
  • Eine Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (9,0 g) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (57%ig; 26,47 g) in Chloroform (500 ml) wurde unter Rückfluss 18 Stunden lang erhitzt. Gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) und Dichlormethan (500 ml) wurden hinzugegeben, dann wurde die organische Schicht getrennt und mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 300 ml), Salzlösung (300 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um das rohe (R)-6-(2,3-Epoxypropoxy)-2,3-difluorphenylformiat (11,9 g) als einen Feststoff zu ergeben.
  • Eine Lösung des Rohproduktes aus der vorhergehenden Reaktion (11,9 g) in Methanol (140 ml) wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von Natriummethoxid, hergestellt durch Lösen von Natriummetall (1,22 g) in Methanol (140 ml), hinzugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 18 Stunden stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, Wasser (500 ml) wurde zu dem Rückstand hinzugegeben, dann wurde die Mischung mit Ethylacetat (3 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 1 : 1-Mischung von Ethylacetat und Petroleumether (Siedepunkt 40–60°C). Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um (S)-7,8-Difluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethanol (0,7 g) als ein Öl zu ergeben.
  • Eine Lösung von 4-Toluensulphonylchlorid (0,74 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (0,7 g) und 4-(Dimethylamino)pyridin (0,52 g) in Dichlormethan (10 ml) bei 0°C unter Stickstoff hinzugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei 0°C gerührt, dann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang. Wasser (50 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, um (R)-7,8-Difluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (1,1 g) als ein gelbes Öl zu ergeben, das beim Stehen kristallisierte.
  • Trifluoressigsäure (10 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-N[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]pyridin-3- carboxamid (1,48 g, hergestellt auf eine ähnliche Art und Weise wie die, die in Beispiel 2 beschrieben ist) in Dichlormethan (10 ml) hinzugegeben, dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zu einer Mischung von Kaliumcarbonat (4,3 g), Kaliumiodid (10 mg) und dem Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (1,1 g) in Acetonitril (100 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde gerührt und unter Rückfluss 16 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum aus der abgekühlten Mischung entfernt und der Rückstand zwischen gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) und Ethylacetat (300 ml) verteilt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 300 ml) weiter extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (400 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 9 : 1-Mischung von Ethylacetat und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um (S)-2-Amino-N-{(1-(7,8-difluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid-0,2-Ethylacetat-Solvat als einen lederfarbenen Feststoff (0,47 g) zu ergeben, Schmelzpunkt 127–128°C, [α]D –25,8° (c = 0,80, Dichlormethan).
  • Beispiel 28
  • Eine Mischung von Pyrogallolcarbonat (8,2 g), (S)-Epichlorhydrin (5,0 g) und trockenem Pyridin (0,2 ml) in trockenem Ethylacetat (50 ml) wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, Wasser (30 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung unter Rückfluss 30 Minuten lang erhitzt. Eine Lösung von Kaliumhydroxid (10 g) in Wasser (20 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben und die Mischung unter Rückfluss unter Stickstoff weitere 30 Minuten lang erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt, mit Salzsäure (5 M) angesäuert, dann mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand gereinigt durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 1 : 1-Mischung von Ethylacetat und Petroleumether (Siedepunkt 60–80°C), gefolgt von reinem Ethylacetat. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um (S)-8-Hydroxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethanol (0,8 g) zu ergeben.
  • Trifluormethansulphonsäureanhydrid (2,48 g) wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (0,8 g) und 4-(Dimethylamino)pyrridin (0,64 g) in Dichlormethan (50 ml) bei 0° C hinzugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, während Rühren für weitere 18 Stunden fortgesetzt wurde, dann wurde sie mit Wasser (100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit Dichlormethan. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um (R)-8-(Trifluormethansulphonyloxy)-1,4-benzodioxan-2-ylmethyltrifluormethansulphonat (1,10 g) zu ergeben.
  • Trifluoressigsäure (5 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-N-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]pyridin-3-carboxamid (0,9 g; hergestellt auf eine. ähnliche Art und Weise wie die, die in Beispiel 2 beschrieben ist) in Dichlormethan (25 ml) hinzugegeben, dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in trockenem Acetonitril (25 ml) gelöst, Kaliumcarbonat (5,0 g) wurde hinzugegeben, gefolgt von einer Lösung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (1,03 g) in trockenem Acetonitril (10 ml). Die Mischung wurde gerührt und unter Rückfluss 1½ Stunden erhitzt, abgekühlt und filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 20 : 1-Mischung von Ethylacetat und Methanol. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um (S)-2-Amino-N-{[1-(8-trifluormethansulphonyloxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid (0,17 g) als einen farblosen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 52–55°C, [α]D –21,9° (c = 0,2925, Methanol).
  • Beispiel 29
  • N,N'-Carbonyldiimidazol (6,58 g) wurde zu einer Suspension von Pyridin-2-carbonsäure (5,0 g) in Dichlormethan (75 ml) unter Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur hinzugegeben. Rühren wurde fortgesetzt, bis die Gasbildung aufgehört hatte (~2 Stunden), dann wurde N-Benzyliden-1-(4-piperidyl)methylamin (8,2 g) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um ein viskoses gelbes Öl zu ergeben, das dann mit wässeriger Kaliumhydrogensulfatlösung (1 M; 200 ml) 18 Stunden lang gerührt wurde. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (2 × 250 ml) gewaschen und auf pH 14 mit wässeriger Natriumhydroxidlösung (5 M) eingestellt, dann mit Dichlormethan (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um 4-(Aminomethyl)-1-(2-pyridylcarbonyl)piperidin (5,2 g) als ein viskoses gelbes Öl zu ergeben.
  • Eine Mischung des Produktes aus der vorhergehenden Reaktion (3,0 g), (R)-7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-4-toluensulphonat (4,86 g), Kaliumiodid (200 mg) und Kaliumcarbonat (9,45 g) in trockenem Acetonitril wurde gerührt und unter Rückfluss 18 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer 20 : 1-Mischung von Dichlormethan und denaturiertem Spiritus. Entsprechende Faktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein viskoses gelbes Öl (2,87 g) zu ergeben, das in heißem Ethanol (10 ml) gelöst wurde und mit einer Lösung von Fumarsäure (0,76 g) in heißem Ethanol (10 ml) behandelt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ether (250 ml) zerrieben, um 4-[N-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)aminomethyl]-1-(2-pyridylcarbonyl)piperidin-1,2-Fumarat-0,5-Hydrat-0,4-Ethanol-Solvat als einen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt ~55°C (dec.), [α]D –42,9° (c = 0,8135, Methanol).
  • Beispiele 30–52
  • Die folgenden Verbindungen von Formel I wurden hergestellt durch das Verfahren, das unten ausführlich beschrieben wird.
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • 6 unterschiedliche Verbindungen von Formel XLVII (g ist 1; A ist O; B ist O; U ist Methylen; X ist Ethylen; X' ist Ethylen; V ist Methylen; R5 ist H; und R1 ist 7-Methyl, 7-Brom, 7-Chlor, 7-Fluor, 8-Trifluormethyl oder 8-Chlor) und 5 unterschiedliche Verbindungen von Formel R-HET-CO2H (HET ist 3-Pyridinyl und R ist H, 2-Methyl, 6-(1-Pyrrolyl), 2-Methylthio oder 5-Brom) wurden als Ausgangsmaterialien verwendet.
  • Eine Verbindung von Formel R-HET-CO2H (0,1 mmol) wurde in ein 2-ml-Reaktionsglasfläschchen eingewogen. Eine Verbindung von Formel XLVII (0,1 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (0,5 ml) gelöst und zu dem Glasfläschchen hinzugegeben. N,N'-Diisopropylcarbodiimid (0,1 mmol) wurde dann hinzugegeben und die Mischung unter Stickstoff bei 20°C 5,5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, indem das Glasfläschchen einem vermindertem Druck in einem Vakuumexsikkator 20 Minuten lang ausgesetzt wurde. Digol (1 ml) wurde hinzugegeben und Rühren wiederaufgenommen, bis der Reaktionsrückstand wieder gelöst/suspendiert war (0,1 M Konzentration). 20 μl von diesem Material wurden zu Digol (1,98 ml) hinzugegeben, um eine 0,001-M-Lösung zu ergeben, die auf Rezeptorbindungsaffinität für 5HT1A-, α1- und D2-Rezeptoren untersucht wurde.
  • Beispiel 53
  • Die Verwendung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen wird durch die folgende Beschreibung veranschaulicht. In dieser Beschreibung bezeichnet der Ausdruck "aktive Verbindung" jede Verbindung der Erfindung, aber insbesondere jede Verbindung, die das Endprodukt von einem der vorhergehenden Beispiele ist.
  • a) Kapseln
  • Bei der Herstellung von Kapseln werden 10 Gewichtsteile aktive Verbindung und 240 Gewichtsteile Laktose desaggregiert und vermischt. Die Mischung wird in harte Gelatinekapseln gefüllt, wobei jede Kapsel eine Einheitsdosis oder einen Teil einer Einheitsdosis an aktiver Verbindung enthält.
  • b) Tabletten
  • Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Die aktive Verbindung, die Laktose und etwas von der Stärke werden desaggregiert, vermischt, und die resultierende Mischung wird granuliert mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Ethanol. Das trockene Granulat wird mit dem Magnesiumstearat und dem Rest der Stärke vermischt. Die Mischung wird dann in einer Tablettiermaschine komprimiert, um Tabletten zu ergeben, die jeweils eine Einheitsdosis oder einen Teil einer Einheitsdosis an aktiver Verbindung enthalten.
  • c) Tabletten mit enterischem Überzug
  • Tabletten werden hergestellt durch das Verfahren, das in (b) oben beschrieben ist. Die Tabletten werden auf eine herkömmliche Art und Weise unter Verwendung einer Lösung von 20% Celluloseacetatphthalat und 3% Diethylphthalat in Ethanol : Dichlormethan (1 : 1) mit einem enterischen Überzug versehen.
  • d) Zäpfchen
  • Bei der Herstellung von Zäpfchen werden 100 Gewichtsteile aktive Verbindung in 1300 Gewichtsteilen Triglyzeridzäpfchenbasis eingelagert und die Mischung zu Zäpfchen geformt, die jeweils eine therapeutisch wirksame Menge an wirksamen Bestandteil enthalten.

Claims (12)

  1. Verbindungen von Formel I
    Figure 00890001
    einschließlich pharmazeutisch verträglicher Salze davon, in denen A und B jeweils -O- sind; g ist 0, 1, 2, 3 oder 4; R1 stellt folgendes dar: a) Halo; b) eine Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo; c) eine Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo; d) eine Alkylthiogruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo; e) Hydroxy; f) eine Acyloxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend; g) Hydroxymethyl; h) Cyano; i) eine Alkanoylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltend; j) eine Alkoxycarbonylgruppe 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltend; k) eine Carbamoylgruppe oder Carbamoylmethylgruppe jeweils wahlweise N-substituiert durch ein oder zwei Alkylgruppen jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend; l) eine Sulphamoyl oder Sulphamoylmethylgruppe, jeweils wahlweise N-substituiert durch ein oder zwei Alkylgruppen, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten; m) eine Alkylsulphonyloxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo; n) eine Furylgruppe; o) eine Aminogruppe wahlweise substituiert durch ein oder zwei Alkylgruppen, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten; oder zwei angrenzende R1 Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, bilden einen ankondensierten Benzring, wobei die Substituenten dargestellt durch R1 gleich oder unterschiedlich sind, wenn g 2, 3 oder 4 ist; R2 ist H, eine Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo, oder eine Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo; R3 und R4, die gleich oder unterschiedlich sind, sind H oder eine Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo; U ist eine Alkylenkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Alkylgruppen jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend; Q stellt eine divalente Gruppe von Formel IIa oder IIb dar
    Figure 00900001
    in denen V eine Bindung ist oder eine Alkylenkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Alkylgruppen, jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend; X ist eine Alkylenkette 0 bis 2 Kohlenstoffatome enthaltend, und X' ist eine Alkylenkette 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltend, vorausgesetzt, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in X und X' 3 oder 4 beträgt; R5 ist H oder eine Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend; und T stellt die Gruppe CO.HET dar, in der HET 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 2-, 3- oder 7-Benzo[b]furanyl, 2,3-Dihydro-7-benzo[b]furanyl, 2-, 3- oder 7-Benzo[b]thienyl, 2-, 3- oder 4-Piperidyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 4- oder 5-Triazolyl, 5-Tetrazolyl, 2-, 3-, 4- oder 8-Chinolinyl, 2- oder 4-Chinazolinyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl ist, wobei jedes davon wahlweise substituiert sein kann durch ein oder mehrere Substituenten gewählt aus a) Halo, b) einer Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo, c) einer Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo, d) einer Alkylthiogruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo, e) Hydroxy, f) einer Acyloxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, g) Hydroxymethyl, h) Cyano, i) einer Alkanoylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltend, j) einer Alkoxycarbonylgruppe 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltend, k) einer Carbamoylgruppe oder Carbamoylmethylgruppe, jeweils wahlweise N-substituiert durch ein oder zwei Alkylgruppen, jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, l) einer Sulphamoyl- oder Sulphamoylmethylgruppe, jeweils wahlweise N-substituiert durch ein oder zwei Alkylgruppen, jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, m) einer Aminogruppe wahlweise substituiert durch ein oder zwei Alkylgruppen jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltend, n) 1-Pyrrolyl oder o) 1-Pyrrolidinyl oder Piperidino.
  2. Verbindungen von Formel I gemäß Anspruch 1, in denen g 0, 1 oder 2 ist; R1 stellt Halo, eine Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo, eine Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, eine Alkylsulphonyloxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halo, oder Hydroxy dar; R2 ist H oder eine Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend; R3 und R4, die gleich oder unterschiedlich sind, sind H oder Methyl; U ist Methylen; V ist Methylen; R5 ist H oder Methyl; X und X' sind beide Ethylen; und HET ist 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 8-Chinolinyl oder 2-Thienyl, jeweils wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Substituenten gewählt aus Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Halo, Methylthio, 1-Pyrrolyl oder einer Aminogruppe wahlweise substituiert durch ein oder zwei Alkylgruppen, jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltend.
  3. Verbindungen von Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, in denen HET 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 8-Chinolinyl oder 2-Thienyl ist, jeweils wahlweise substituiert durch eine Aminogruppe, Methyl, Methoxy, 1-Pyrrolyl, Trifluormethyl, Methylthio oder Brom.
  4. Verbindungen von Formel I gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, in dem HET 2-Pyridyl oder 3-Pyridyl ist wahlweise substituiert durch eine Aminogruppe.
  5. Verbindungen von Formel I gemäß Anspruch 1, gewählt aus: 2-Amino-N-{[1-(7-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; 2-Amino-N-{[1-(8-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; 2-Amino-N-{[1-(8-fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; 2-Amino-N-{[1-(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} pyridin-3-carboxamid; 2-Amino-N-{[1-(7-methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4- piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; N-{[1-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-2-carboxamid; 2-Amino-N-{[1-(7-methoxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; N-{[1-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} chinolin-8-carboxamid; N-{[1-(8-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -2-methylpyridin-3-carboxamid; 2-Amino-N-{[1-(7-fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; 2-Amino-N-{[1-(8-methoxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} pyridin-2-carboxamid; 2-Amino-N-{[1-(8-methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; 2-Amino-N-{[1-(7-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-6-methylpyridin-3-carboxamid; 3-Amino-N-{[1-(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}thiophen-2-carboxamid; 3-Amino-N-{[1-(7-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}thiophen-2-carboxamid; N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -2-methylpyridin-3-carboxamid; 1-(2-Aminonicotinoyl)-4-[N-(7-ch1or-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)aminomethylpiperidin; 2-Amino-N-{[1-(8-trifluormethyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; 2-Amino-N-{[1-(7-brom-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} pyridin-3-carboxamid; N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} chinolin-8-carboxamid; N-{[1-(8-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} pyridin-3-carboxamid; N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -6-methylpyridin-2-carboxamid; N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -2-methoxypyridin-3-carboxamid; 2-Amino-N-{[1-(7,8-difluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; 2-Amino-N-{[1-(8-trifluormethansulphonyloxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; 4-[N-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)aminomethyl]-1-(2-pyridylcarbonyl)-piperidin; N-{[1-(7-Methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} pyridin-3-carboxamid; 2-Methyl-N-{[1-(7-methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; N-{[1-(7-Methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -6-(1-pyrrolyl)pyridin-3-carboxamid; N-{[1-(7-Methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -2-(methylthio)pyridin-3-carboxamid; 5-Brom-N-{[1-(7-methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; N-{[1-(7-Brom-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} pyridin-3-carboxamid; N-{[1-(7-Brom-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-2-methylpyridin-3-carboxamid; N-{[1-(7-Brom-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-6-(1-pyrroiyl)pyridin-3-carboxamid; N-{[1-(7-Brom-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}-2-(methylthio)pyridin-3-carboxamid; 5-Brom-N-{[1-(7-brom-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -6-(1-pyrrolyl)pyridin-3-carboxamid; N-{[1-(7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -2-(methylthio)pyridin-3-carboxamid; 5-Brom-N-{[1-(7-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; N-{[1-(7-Fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} pyridin-3-carboxamid; N-{[1-(7-Fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -2-(methylthio)pyridin-3-carboxamid; N-{[1-(8-Trifluormethyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; 2-Methyl-N-{[1-(8-trifluormethyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; 6-(1-Pyrrolyl)-N-{[1-(8-trifluormethyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; 2-(Methylthio)-N-{[1-(8-trifluormethyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; 5-Brom-N-{[1-(8-trifluormethyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; N-{[1-(8-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -6-(1-pyrrolyl)pyridin-3-carboxamid; N-{[1-(8-Chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl} -2-(methylthio)pyridin-3-carboxamid; 5-Brom-N-{[1-(8-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-4-piperidyl]methyl}pyridin-3-carboxamid; und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon in der Form von individuellen Enantiomeren, Racematen oder anderen Mischungen von Enantiomeren.
  6. Eine Zusammensetzung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Formel I gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
  7. Verbindungen von Formel I gemäß Anspruch 1, zur Verwendung in der Behandlung von Depression, Angst, Psychosen, tardiver Dyskinesie, Parkinson'scher Krankheit, Hypertonie, Tourette Syndrom, obsessiv-zwanghaftem Verhalten, Panikattacken, sozialen Phobien, kardiovaskulären und zerebrovaskulären Störungen, Streß oder Prostata-Hypertrophie in Säugetieren, insbesondere Menschen.
  8. Verbindungen von Formel I gemäß Anspruch 7 zur Verwendung in der Behandlung von Schizophrenie.
  9. Verwendung einer Verbindung von Formel I gemäß Anspruch 1 in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Depression, Angst, Psychosen, tardiver Dyskinesie, Parkinson'scher Krankheit, Hypertonie, Tourette Syndrom, obsessiv-zwanghaftem Verhalten, Panikattacken, sozialen Phobien, kardiovaskulären und zerebrovaskulären Störungen, Streß oder Prostata-Hypertrophie in Säugetieren, insbesondere Menschen.
  10. Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung von Formel I gemäß Anspruch 1, in dem Q eine Gruppe von Formel IIa ist, das die Reaktion der Verbindung von Formel XXXVI umfasst,
    Figure 00970001
    in der D' H ist, mit einer Verbindung von Formel VII
    Figure 00970002
    in der Z eine Abgangsgruppe ist, zum Beispiel Toluen-4-sulphonyloxy, wahlweise in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Kaliumcarbonat und wahlweise in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Acetonitril.
  11. Ein Verfahren für die Herstellung der Verbindung von Formel I gemäß Anspruch 1, in der Q eine Gruppe von Formel IIb ist, das die Reaktion von einer Verbindung von Formel XLV umfasst:
    Figure 00980001
    in der D' H ist, mit einer Verbindung von Formel VII
    Figure 00980002
    in der Z eine Abgangsgruppe ist, zum Beispiel Toluen-4-sulphonyloxy, wahlweise in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Kaliumcarbonat und wahlweise in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Acetonitril.
  12. Ein Verfahren für die Herstellung der Verbindung von Formel I gemäß Anspruch 1, in der Q eine Gruppe von Formel IIb ist, das die Reaktion einer Verbindung Formel XLVII umfasst:
    Figure 00980003
    mit a) einer Verbindung von Formel XXXIX
    Figure 00980004
    zum Beispiel Pyrido[2,3-d][1,3]oxazin-2,4(1H)-dion, wahlweise in der Anwesenheit eines Lösungsmittels, zum Beispiel 1,2-Dimethoxyethan; oder b) mit einem Acylierungsmittel von Formel X-CO.HET, in der X eine Abgangsgruppe ist, zum Beispiel Halo, Alkoxy, Hydroxy oder Alkoxycarbonyloxy, in der Anwesenheit einer Base, zum Beispiel Triethylamin, oder einem Amidbindung-bildenden Mittel, zum Beispiel Carbonyldiimidazol oder N,N'-Diisopropylcarbodiimid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan.
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