JPH11506123A

JPH11506123A - キノキサリンジオン類

Info

Publication number: JPH11506123A
Application number: JP53142997A
Authority: JP
Inventors: ブル，デーヴィッド・ジョン; カー，クリストファー・リー; フレイ，マイケル・ジョナサン; ゴーチェ，エリザベート・コレット・ルイーズ; モーブレイ，チャールズ・エリック; ストビー，アラン
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 1996-03-09
Filing date: 1997-02-27
Publication date: 1999-06-02
Anticipated expiration: 2017-02-27
Also published as: CZ286498A3; BG102760A; DZ2188A1; OA10850A; AU717972B2; IS4811A; CA2248366C; UY24482A1; EA001730B1; MA26422A1; CZ292792B6; AP767A; DE69708269T2; DE69708269D1; HUP9900975A3; HN1998000034A; TNSN97044A1; SI0885212T1; EP0885212B1; EP0885212A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒは、３個または４個の窒素ヘテロ原子を有する５員環ヘテロアリール基であって、環炭素または窒素原子によってキノキサリンジオン環に対して結合している基であるかまたは、１〜３個の窒素ヘテロ原子を有する６員環ヘテロアリール基であって、環炭素原子によってキノキサリンジオン環に対して結合している基であり、前記基はどちらも、場合によりベンゾ縮合していて且つ場合により、ベンゾ縮合部分中を含めて、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルオキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_p（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシおよびｈｅｔからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていて、前記Ｃ₁−Ｃ₄アルキルは、場合により、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇（Ｏ）_p（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂（アリール）、−ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、モルホリノ、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたはｈｅｔで置換されていて、そして前記Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルは、場合により、アリールで置換されていて；Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルから選択され；Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立してＨおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択されるかまたは、一緒になった場合、Ｃ₅−Ｃ₇アルキレンであり；ｐは０、１または２である）を有する化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を、このような化合物の製造、それらを含有する組成物、それらの使用並びにそれらの合成で用いられる中間体と一緒に提供する。該化合物は、急性神経変性障害および慢性神経障害を治療するためのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとして有用である。

Description

【発明の詳細な説明】キノキサリンジオン類本発明は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体の選択的アンタゴニストである２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン誘導体に関する。更に詳しくは、本発明は、５−ヘテロアリール−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン誘導体、およびこのような誘導体の製造、それらを含有する組成物、それらの使用およびそれらの合成で用いられる中間体に関する。Ｌ−グルタミン酸は、興奮性アミノ酸系神経伝達物質であり、脳におけるその生理学的役割は４個の受容体との相互作用を伴い、それらの内３個は、選択的アゴニストに関してＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）、ＡＭＰＡ（２ −アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸）およびカイネートと称される。第四の受容体は、代謝調節型受容体と称される。グルタミン酸の結合部位の他に、ＮＭＤＡ受容体は、解離性麻酔薬（例えば、ケタミン）、ポリアミン（例えば、スペルミン）、グリシンおよび若干の金属イオン（例えば、Ｍｇ²⁺、Ｚｎ²⁺）に対する高親和性結合部位を有する。ＮＭＤＡ受容体は、活性化するのにグリシンを結合する絶対的必要条件を有するので、グリシンアンタゴニストは機能性ＮＭＤＡアンタゴニストとして作用しうる。脳梗塞部位において、無酸素は、例えば、異常に高い濃度のグルタミン酸を放出させる。これは、ＮＭＤＡ受容体の過刺激をもたらし、ニューロンの変性および死を引き起こす。このように、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、in vitro および in vivo でグルタミン酸の神経毒作用を阻止することが示されており、ＮＭＤＡ受容体活性化が重要であると考えられるいずれの病理学的状態の治療および／または予防においても有用でありうる。このような状態の例には、発作、一過性脳虚血発作、手術時虚血、完全虚血（心停止後）および脳または脊髄に対する外傷性頭部損傷などの結果による急性神経変性障害が含まれる。更に、ＮＭＤＡアンタゴニストは、老年痴呆、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの若干の慢性神経障害を治療する場合に用いることができる。それらは、網膜および黄斑変性のように末梢神経機能が損なわれた状態においても用いることができる。更に、ＮＭＤＡアンタゴニストは、鎮痙薬および抗不安薬活性を有することが示されており、したがって、癲癇および不安を治療するのに用いることができる。ＮＭＤＡアンタゴニストは、アルコールに身体的に依存した動物の禁断症状の作用を減衰させることもでき（K.A.グラント（Grant）ら，J.Pharm.Exp.Ther.,2 60,1017(1992)）、したがって、ＮＭＤＡアンタゴニストは、アルコール嗜癖および痛みの治療においても用いることができる。ＮＭＤＡアンタゴニストは、聴覚障害（例えば、耳鳴）、片頭痛および精神医学的障害の治療においても有用でありうる。 EP-A-0572852号は、神経変性疾患および中枢神経系の神経毒性障害の治療に有用なピロール−１−イル置換２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン誘導体を記載している。 EP-A-0556393号は、グルタミン酸受容体拮抗活性、特に、ＮＭＤＡ−グリシン受容体およびＡＭＰＡ受容体拮抗活性を有するイミダゾリル−またはトリアゾリル置換２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン誘導体を特に記載している。しかしながら、そこには、５−トリアゾリル置換化合物は具体的に記載されていない。本化合物は、ＮＭＤＡ（グリシン部位）受容体の強力なアンタゴニストである。更に、それらは、それらが親和性を有するとしても僅かしかないＡＭＰＡ受容体に対するのと比較して、ＮＭＤＡ（グリシン部位）受容体に対して極めて選択的なアンタゴニストである。本発明は、式（式中、Ｒは、３個または４個の窒素ヘテロ原子を有する５員環ヘテロアリール基であって、環炭素または窒素原子によってキノキサリンジオン環に対して結合している基であるかまたは、１〜３個の窒素ヘテロ原子を有する６員環ヘテロアリール基であって、環炭素原子によってキノキサリンジオン環に対して結合している基であり、これらの基はどちらも、場合によりベンゾ縮合していて且つ場合により、ベンゾ縮合部分中を含めて、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルオキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ³ Ｒ⁴、−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_p（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシおよびｈｅｔからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていて、前記Ｃ₁− Ｃ₄アルキルは、場合により、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_p（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂（アリール）、−ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、モルホリノ、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたはｈｅｔで置換されていて、そして前記Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルは、場合により、アリールで置換されていて；Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ₁− Ｃ₄アルキルおよびハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルから選択され；Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立してＨおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択されるかまたは、一緒になった場合、Ｃ₅−Ｃ₇アルキレンであり；ｐは０、１または２であり；Ｒおよび「ｈｅｔ」の定義で用いられる「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味し、それぞれ場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよび−ＮＲ³Ｒ⁴からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換され；Ｒの定義で用いられる「ｈｅｔ」は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを意味し、それぞれ、場合によりベンゾ縮合していて且つ場合により、ベンゾ縮合部分中を含めて、Ｃ₁− Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、− ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_p（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ³ Ｒ⁴、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｒ³Ｒ⁴ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、アリール、アリールアルキル、ｈｅｔ¹およびｈｅｔ¹（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で、および／または「ｈｅｔ」がピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基を含む場合、環窒素ヘテロ原子上にオキシド置換基で置換されていて；そして「ｈｅｔ」の定義で用いられる「ｈｅｔ¹」は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを意味し、それぞれ、場合により１個または２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル置換基で置換される）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関する。上の定義において、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味し、そして３個またはそれ以上の炭素原子を有するアルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基、および４個またはそれ以上の炭素原子を有するアルケニル基は、直鎖または分岐状鎖でありうる。「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」という定義は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、第二ブチル基および第三ブチル基を包含する。「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ」という定義は、対応するアルコキシ基を包含する。Ｒが５員環ヘテロアリール基である場合、この定義は、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルおよびテトラゾリルを包含する。Ｒが６員環ヘテロアリール基である場合、この定義は、特に、２−、３−および４−ピリジニル、３−または４−ピリダジニル、２−、４−または５−ピリミジニルおよび２−ピラジニルを包含する。「ｈｅｔ」がベンゾ縮合ヘテロアリール基である場合、これは、そのヘテロアリールによってまたは「ｈｅｔ」基のベンゾ縮合部分によって分子の残りの部分に対して結合していてよい。好ましくは、Ｒは、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、それぞれ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、アリールおよびｈｅｔからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、前記Ｃ₁−Ｃ₄アルキルは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシカルボニル、−ＮＲ³Ｒ⁴、−ＳＯ₂（アリール）、モルホリノ、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたはｈｅｔで置換されていて；或いはピリジニルまたはピリミジニルである。更に好ましくは、Ｒは、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４− トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イルまたはテトラゾール−５−イルであり、それぞれ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、アリールおよびｈｅｔからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、前記Ｃ₁−Ｃ₄アルキルは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、−ＮＲ³Ｒ⁴、−ＳＯ₂（アリール）、モルホリノ、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルコキシまたはｈｅｔで置換されていて；或いはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イルまたはピリミジン−５−イルである。なお一層好ましくは、Ｒは、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イルまたはテトラゾール−５−イルであり、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、アリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ブロモ、ヒドロキシ、エトキシカルボニル、２ −クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−カルボキシピリジン−５−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール− ３−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、３ −メチルイソチアゾール−４−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ −ピラゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−オキシドピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−５−イル、１−フェニルイミダゾール−４−イル、５−フェニルピリジン−３−イル、２−フェニルピリジン−５ −イル、１−メチルピロール−２−イル、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、３−（プロプ−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール −５−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリダジン− ４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、チエン−２−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５ −イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、キノリン−３−イルおよびキノリン−６−イルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、前記メチル、エチルまたはプロピルは、場合により、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、−ＣＯＯＨ、メトキシカルボニル、ジメチルアミノ、４−クロロフェニルスルホニル、モルホリノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルで置換されていて；或いはピリジン−２−イル、ピリジン−３− イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イルまたはピリミジン−５−イルである。Ｒの例には、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１，２，３−トリアゾール− ４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−１，２，３−トリアゾール− ５−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１，２，３−トリアゾール− ４−イル、１−メチル−５−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−４−フェニル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−５−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、３−（２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル −４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−ベンジル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−ベンジルオキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−４−イル、３−ブロモ−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−（３−カルボキシプロプ−１−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−カルボキシピリジン−５−イル）−５−メトキシメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−クロロフェニル）−５−メトキシメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−（３−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−（４−クロロフェニルスルホニルメチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−シクロヘキシルメトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−シクロペンチルメトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３，５−ジ（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ −１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メトキシメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−４Ｈ −１，２，４−トリアゾール−４−イル、３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３，５−ジフェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−エトキシエチル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−エトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−エトキシカルボニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−エチル−５−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−エチル−５−（２−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−エチル−５−（１−メチルピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４− トリアゾール−４−イル、３−エチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−エチル−５−モルホリノメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４− イル、３−エチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−ヒドロキシメチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４− イル、３−ヒドロキシメチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４ −イル、３−ヒドロキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−ヒドロキシメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−ヒドロキシ−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−メトキシエチル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（２−メチルピリジン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（１−オキシドピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（１−フェニルイミダゾール−４−イル）−４Ｈ− １，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（５−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（２−フェニルピリジン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（キノリン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（キノリン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１−メチルイミダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−４−イル、３−（３−メチルイソチアゾール−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル） −４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（２−メチルピリジン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１−メチルピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４− トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−メチル−５−（１−メチルピロール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）− ４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４− トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（３−［プロプ−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−４−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（チエン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール− ４−イル、３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−モルホリノメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−フェノキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−フェニルエチル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４− トリアゾール−４−イル、１−アリルテトラゾール−５−イル、１−ベンジルテトラゾール−５−イル、１−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル、１−シクロヘキシルテトラゾール−５−イル、１−エチルテトラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）テトラゾール−５−イル、１−（３−ヒドロキシプロピル）テトラゾール−５−イル、１−メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５−イル、１−（２−メトキシエチル）テトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、１−（２−フェニルエチル）テトラゾール−５−イル、１−フェニルテトラゾール−５−イル、１−（プロプ−２−イル）テトラゾール−５−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イルおよびピリミジン−５−イルが含まれる。最も好ましくは、Ｒは、１−（３−ヒドロキシプロピル）テトラゾール−５−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１，２，３−トリアゾール− ４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（キノリン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（キノリン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルまたは３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−４Ｈ −１，２，４−トリアゾール−４−イルである。好ましくは、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立して、クロロおよびＣ₁−Ｃ₄アルキル、具体的にはメチルまたはエチルから選択される。最も好ましくは、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれクロロである。好ましくは、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択される。最も好ましくは、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれメチルである。好ましくは、「アリール」は、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、トリフルオロメチルおよびジメチルアミノからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されたフェニルを意味する。「アリール」の例には、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、フェニルおよび４−トリフルオロメチルフェニルが含まれる。好ましくは、「ｈｅｔ」は、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを意味し、それぞれ、場合によりベンゾ縮合していて且つ場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、− ＣＯＯＨ、−ＮＲ³Ｒ⁴およびフェニルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で、および／または前記ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基の環窒素ヘテロ原子上にオキシド置換基で置換されている。「ｈｅｔ」の例には、チエン−２−イル、１−メチルピロール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−（プロプ−１−イル） −１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−フェニルイミダゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１Ｈ− １，２，４−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、３−メチルイソチアゾール−４−イル、２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン −４−イル、２−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−５−イル、１−オキシドピリジン−３−イル、２−カルボキシピリジン−５−イル、５−フェニルピリジン−３−イル、２−フェニルピリジン−５−イル、ピリダジン−４ −イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、キノリン−３−イルおよびキノリン−６−イルが含まれる。式（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容しうる塩には、それらの酸付加塩および塩基塩が含まれる。適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成され、そして例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成され、そして例は、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩およびトリエタノールアミン塩である。適当な塩の論評については、ベルゲ（Berge）ら，J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977 )を参照されたい。式（Ｉ）を有する化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有することがあり、したがって、２種類またはそれ以上の立体異性体で存在しうるし、またはそれは互変異性体として存在しうる。本発明は、式（Ｉ）を有する化合物の個々の立体異性体および互変異性体並びにそれらの混合物を包含する。ジアステレオ異性体の分離は、慣用的な技法によって、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその適当な塩若しくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーによって行うことができる。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体は、対応する光学的に純粋な中間体から、または適当なキラル支持体を用いる対応するラセミ体の高性能液体クロマトグラフィーまたは対応するラセミ体と適当な光学活性酸若しくは塩基との反応によって形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶などによる分割によって製造することもできる。式（Ｉ）を有する若干の化合物は、アトロプ異性体として知られる特別な立体異性体の形で存在しうる。アトロプ異性体は、単結合での回転が妨げられるかまたは極めて遅くなるためにのみ分離することができる異性体である（“Advanced Organic Chemistry”，第３版，ジェリー・マーチ（Jerry March），ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons）(1985)を参照されたい）。それらは、前の段落で記載されたような慣用法によって分離することができる。本発明は、式（Ｉ）を有する化合物の個々のアトロプ異性体およびそれらの混合物を包含する。式（Ｉ）を有する化合物の好ましい例は、（ｉ）Ｒが１−（３−ヒドロキシプロピル）テトラゾール−５−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；（ii）Ｒが４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；（iii）Ｒが１−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；（iv）Ｒが３−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；（ｖ）Ｒが３−メチル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；（vi）Ｒが３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；（vii）Ｒが３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５− メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；（viii）Ｒが３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がメチルである；（ix）Ｒが３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がメチルであり、そしてＲ²がクロロである；（ｘ）Ｒが３−メトキシメチル−５−（キノリン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；または（xi）Ｒが３−メトキシメチル−５−（キノリン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロであるもの：またはそれらのいずれかの個々の立体異性体若しくは薬学的に許容しうる塩である。式（Ｉ）を有する特に好ましい化合物は、（ｉ）Ｒ−（−）−６，７−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−５−（３ −ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンまたはその薬学的に許容しうる塩および（ii）Ｒ−（−）−６，７−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−５−（３ −ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンナトリウム塩である。式（Ｉ）の化合物は全て、式（式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであり、そしてＲ⁵およびＲ⁶は、単独の場合かまたは一緒になった場合、酸性または塩基性条件下で加水分解によって開裂して式（Ｉ）を有するキノキサリンジオンを与えることができる１個または複数の基である）を有する化合物の酸性または塩基性加水分解によって製造することができる。このような１個または複数の基は慣用的であり、そして適当な例は当業者に周知であろう。好ましくは、Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立して、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）およびベンジルであって、場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ニトロおよびトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で環置換されたものから選択されるかまたは、一緒になった場合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン、ＣＨ（フェニル）、ＣＨ（４ −メトキシフェニル）またはＣＨ（３，４−ジメトキシフェニル）である。好ましくは、その反応は、式（II）を有する化合物の酸性加水分解によって行われる。典型的な手順では、式（II）の化合物を、適当な酸、例えば、塩酸などの鉱酸の水溶液で、場合により適当な有機補助溶剤、例えば、１，４−ジオキサンの存在下において処理する。その反応は、通常、その混合物を１種類または複数の溶媒の還流温度まで加熱することによって行われる。式（II）を有する中間体は、例えば、下記のような種々の慣用法によって製造することができる。（ａ）Ｒが置換テトラゾール−５−イル基である式（II）を有する化合物は、スキームＩで示された経路によって製造することができる。式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁶は、式（II）の化合物について前に定義の通りであり、そしてＲ^Cは、式（Ｉ）の化合物のＲについて前に定義の適当な置換基である。典型的な手順において、式（III）の化合物を、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中において適当な塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドで最初に脱プロトン化した後、得られたカルボアニオンを二酸化炭素で処理する。得られた式（IV）を有するカルボン酸を、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中において塩化オキサリルおよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて対応する酸塩化物に変換した後、これを、式Ｒ^CＮＨ₂ を有するアミンを用いる現場での処理によって式（Ｖ）を有する第二アミドに変換する。式（Ｖ）を有するアミドを、最初に適当な溶媒、例えば、トルエン中において五塩化リンで処理し、そして得られた中間体をアジ化トリメチルシリルと現場で反応させて、式（IIＡ）を有する化合物を与える。（ｂ）Ｒが、場合によりベンゾ縮合した／置換された５員または６員環ヘテロアリール基であって、環炭素原子によってキノキサリン環に結合している基である式（II）を有する化合物は、スキームIIで示された経路によって製造することができる。式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁶は、式（II）の化合物について前に定義の通りであり、そしてＲ^Dは、式（Ｉ）の化合物のＲについて前に定義のように、場合によりベンゾ縮合した／置換された５員または６員環ヘテロアリール基であって、環炭素原子によってキノキサリン環に結合している基である。典型的な手順において、式（III）の化合物を、上の方法（ａ）で記載のように最初に脱プロトン化した後、ホウ酸トリメチルを用いて現場で処理し、続いて処理中に酸加水分解して、式（VI）を有するホウ酸を与える。次に、これを式Ｒ^DＸ（式中、Ｘは、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシであり、そしてＲ^Dは上に定義の通りである）を有する化合物と、適当な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）の存在下および適当な条件下で反応させて、式（IIＢ）を有する化合物を与える。（ｃ）Ｒが、場合により４−置換された４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３ −イル基である式（II）を有する化合物は、式（Ｖ）を有する化合物を、適当な溶媒、例えば、トルエン中において五塩化リンで最初に処理した後、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下においてホルミルヒドラジンを用いて現場で得られる中間体の反応によって製造することができる。（ｄ）Ｒが、１−または２−（場合により置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル）−置換−１，２，４−トリアゾール−３−イル基である式（II）を有する化合物は、Ｒ^CがＨである式（Ｖ）を有する化合物を、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）ホルムアミドジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アセタール、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理し、得られた中間体ホルムアミジンとヒドラジンとを、適当な酸、例えば、酢酸の存在下において反応させた後、得られた５−（１Ｈ−および２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−置換キノキサリンの互変異性体混合物を、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中において最初に適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムで処理し、続いて適当な場合により置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルハライド（例えば、Ｎ−メチル置換生成物を与えるヨードメタン）で処理することによって製造することができる。得られた１−および２−（場合により置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル）−置換− １，２，４−トリアゾール−３−イル生成物の混合物は、慣用法、例えば、クロマトグラフィーによって分離することができる。（ｅ）Ｒが、場合により置換された１，２，４−トリアゾール−４−イル基である式（II）を有する化合物は、スキームIIIで示された経路によって製造することができる。式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁶は、式（II）の化合物について前に定義の通りであり、そしてＲ^AおよびＲ^Bは、それそれ独立して、Ｈまたは式（Ｉ）の化合物のＲについて前に定義の適当な置換基である。典型的な手順において、式（VII）を有する５−アミノキノキサリンと、式Ｒ^AＣＯＸ¹ （式中、Ｘ¹は適当な脱離基、例えば、クロロまたはブロモである）を有する化合物とを、適当な溶媒、例えば、トルエンまたはジクロロメタン中において、場合により適当な酸受容体、例えば、ピリジンの存在下において反応させて、式（VIII）を有するアミドを与える。式（VIII）を有するアミドは、適当な溶媒、例えば、トルエンまたはテトラヒドロフラン中において２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア −２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン（Lawesson's）試薬）を用いる処理によって式（IX）を有するチオアミドに変換することができる。式（IX）を有するチオアミドは、酸化水銀（II）、場合により乾燥剤、例えば、４Ａモレキュラーシーブおよび適当な溶媒、例えば、ｎ−ブタノールの存在下において、式Ｒ^BＣＯＮＨＮＨ₂ を有する化合物を用いる処理によって式（IIＣ）を有する化合物に変換することができる。（ｆ）Ｒが、場合によりベンゾ縮合した／置換された５員または６員環ヘテロアリール基であって、環炭素原子によってキノキサリン環に結合している基である式（II）を有する化合物は、式（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁶は、式（II）の化合物について前に定義の通りである）を有する化合物を、適当な条件下において適当な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）の存在下で、式Ｒ^EＸ² （式中、Ｘ²は、Ｓｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₃、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩまたは−Ｂ（ＯＨ）₂であり、そしてＲ^Eは、Ｒについてこの方法に定義の通りである）を有する化合物とカップリングさせることによって製造することができる。（ｇ）Ｒが、場合により置換された１，２，３−トリアゾール−４−イル基である式（II）を有する化合物は、スキームIVで示された経路によって製造することができる。式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁶は、式（II）の化合物について前に定義の通りであり、そしてＲ^FはＨであるし、またはＲ^FおよびＲ^Gは、それそれ独立して、式（Ｉ）の化合物のＲについて前に定義の適当な置換基である。典型的な手順では、式（Ｘ）を有する５−ヨードキノキサリンを、例えば、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、ヨウ化銅（II）およびトリエチルアミンを用いる適当な条件下において、式Ｒ^F−Ｃ≡ＣＨを有するアセチレンとカップリングさせる。次に、製造された式（XI）を有する化合物をアジ化トリメチルシリルと反応させて、式（IIＤ）を有する化合物を与え、これは、慣用法によって、例えば、Ｒ^GがＣ₁−Ｃ₄アルキルである場合、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムを用いて式（IIＤ）の化合物を最初に脱プロトン化した後、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルハライド、例えば、ヨードメタンと反応させることによって式（IIＥ）を有する化合物に変換することができる。式（IIＥ）を有する化合物の１−、２−および３−置換−１，２，３−トリアゾール−４− イル異性体の混合物が得られたところで、これらを慣用法、例えば、クロマトグラフィーによって分離できる。式（Ｉ）または（II）を有する若干の化合物を、慣用法によって、例えば、官能基相互変換技術によって式（Ｉ）または（II）を有するもう一方の化合物にそれぞれ変換できることは理解されるであろう。上の反応および前述の方法で用いられる新規出発物質の製造はいずれも慣用的であり、そしてそれらの性能または製造に適当な試薬および反応条件、並びに所望の生成物を単離する手順は、文献前例、およびその実施例および製造例に関して当業者に周知であろう。式（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩または塩基塩は、式（Ｉ）を有する化合物および適宜、所望の酸または塩基の溶液を一緒に混合することによって容易に製造できる。その塩は、溶液から沈澱し且つ濾過によって集めることができるしまたは溶媒の蒸発によって回収できる。ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位に対する式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩の結合親和性は、Brit.J.Pharm.,104,74(1991)で記載のように、ラット脳膜からの選択的グリシン部位放射性リガンドを置換するそれらの能力を試験することによって測定できる。この方法の変法において、充分に洗浄された膜タンパク質を、トリス−酢酸緩衝液（ｐＨ７．４）を用いて［³Ｈ］−Ｌ−689,560（Mol.Pharma col.,41,923(1992)）と一緒に９０分間インキュベートする。放射性リガンドの置換は、一定範囲の試験化合物濃度を用いて、ＩＣ₅₀（５０％阻害濃度）値を導くのに用いられる。機能的 in vitro グリシン拮抗作用は、J.Med.Chem.,33,789(1990)および Bri t.J.Pharm.,84,381(1985)で記載されたのと同様の方法により、ＮＭＤＡによって誘導されたラット皮質切片における脱分極を阻害する化合物の能力によって示される。その変法において、標準濃度のＮＭＤＡに対する応答は、一定範囲の試験化合物濃度の存在下で測定され、そしてその得られた結果を用いてＥＣ₅₀（５０％有効濃度）値を導く。ＡＭＰＡ受容体に対する本発明の化合物の結合親和性は、ラット脳膜からの放射性リガンド［³Ｈ］−ＡＭＰＡを置換するそれらの能力を試験することによって測定できる。膜ホモジネートを、種々の濃度の試験化合物の存在下または不存在下において放射性リガンド（１０ｎＭ）と一緒に４℃で４５分間インキュベートする。遊離のおよび結合した放射性標識を急速濾過によって分離し、そして液体シンチレーション計数によって放射能を測定する。式（Ｉ）を有する化合物およびそれらの塩は、治療される対象に対して単独で投与できるが、概して、予定の投与経路および標準的な薬事慣例に関して選択された薬学的に許容しうる希釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。例えば、それらは、舌下を含めた経口によって、デンプンまたはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独でかまたは賦形剤との混合物でのカプセル剤または小卵剤で、或いは着香剤または着色剤を含有するエリキシル剤、液剤または懸濁剤の形で投与できる。それらは、非経口によって、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注射できる。非経口投与用には、それらは、他の物質、例えば、その溶液を血液と等張にさせるのに充分な塩類またはグルコースを含有しうる滅菌水溶液の形で最もよく用いられる。それら化合物は、胃腸管を介する吸収が可能であり、したがって、徐放製剤による投与も可能である。概して、式（Ｉ）を有する化合物およびそれらの塩の治療的に有効な１日経口用量は、治療される対象の体重につき０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１〜２０ｍｇ／ｋｇであると考えられ、そして静脈内１日量は、治療される対象の体重につき０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇであると考えられる。式（Ｉ）を有する化合物およびそれらの塩は、静脈内注入によっても、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／時であると考えられる用量で投与できる。それら化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、１個だけでまたは一度に２個若しくはそれ以上で投与できる。担当医師は、個々の患者に最も適した実際の投与量を決定するであろうが、それは、特定の患者の年齢、体重および応答によって異なるであろう。上の投与量は、平均的な場合を代表するものである。当然ながら、更に高いまたは更に低い用量範囲に価値がある別々の場合がありうるが、それらは本発明の範囲内である。或いは、式（Ｉ）を有する化合物は、吸入によってまたは坐剤若しくはペッサリーの形で投与できるし、またはそれらは、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布剤の形で局所に適用しうる。別の経皮投与手段は、皮膚パッチの使用による。例えば、それらは、ポリエチレングリコールまたは流動パラフィンの水性エマルジョンから成るクリーム中に配合することができる。それらは、白色ろうまたは白色ワセリン基剤から成る軟膏中に、必要とされうる安定剤および保存剤と一緒に１〜１０重量％の濃度で配合することもできる。治療の意味が、予防並びに疾患の慢性症状の緩和を含むということは理解されるはずである。したがって、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物；（ii）薬剤として用いるための式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物；（iii）ＮＭＤＡ受容体で拮抗作用を生じることによる疾患の治療用薬剤の製造のための式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物の使用；（iv）疾患が急性神経変性障害または慢性神経障害である（iii）の場合の使用；（ｖ）ＮＭＤＡ受容体で拮抗作用を生じることによって疾患を治療する哺乳動物の治療方法であって、該哺乳動物を有効量の式（Ｉ）を有する化合物でまたはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物で治療することを含む上記方法；（vi）疾患が急性神経変性障害または慢性神経障害である（ｖ）の場合の方法；および（vii）式（II）を有する化合物を提供する。次の実施例および製造例は、式（Ｉ）を有する化合物の製造を、それらの合成で用いられる中間体と一緒に詳しく説明する。融点は、ガラス毛管中でバチ（Buchi）装置を用いて測定されたが、補正されていない。低分解質量分析（ＬＲＭＳ）データは、フィソンズ・トリオ（Fisons Trio）1000 マススペクトロメーターで記録された（担体として水性メタノール中で酢酸アンモニウムを用いるサーモスプレー、または担体として９７．５：２．５容量のメタノール：酢酸および気体窒素を用いる大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ））。ＮＭＲデータは、ブルカー（Bruker）ＡＣ300 またはバリアン・ユニティ（Varian Unity）300 ＮＭＲ装置（両方とも３００ＭＨｚ）またはユニティ・イノバ（Unity Inova）400（４００ＭＨｚ）装置で記録され、そして与えられた構造と一致した。フラッュクロマトグラフィーは、Ｅ．メルック（Merck），ダルムシュタットからのキーゼルゲル（Kieselgel）60（２３０〜４００メッシュ）で行われた。Ｅ．メルックからのキーゼルゲル60Ｆ₂₅₄プレートは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に用いられ、そして化合物は、紫外線またはクロロ白金酸／ヨウ化カリウム溶液で可視化された。化合物が水和物として分析された場合、水の存在は、プロトンＮＭＲスペクトルにおいて水のために増大したピークによって示された。化合物の純度は、分析用ＴＬＣおよびプロトンＮＭＲ（３００ＭＨｚ）を用いて慎重に評価され、そして後者の技術は、溶媒和試料中の溶媒の量を計算するのに用いられた。多段階順序で、中間体の純度および構造は、プロトンＮＭＲによる分光法によって示された。プロトンＮＭＲシフトは、テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドで引用される。当業者が熟知しているいくつかの略語が、実施例および製造例で用いられた。実施例１６，７−ジクロロ−５−（４−ピリジル）−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（４−ピリジル）キノキサリン（製造例２，１１０ｍｇ，０．３２７ミリモル）、２Ｍ塩酸水溶液（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（７ｍＬ）の混合物を還流下で２時間加熱し、冷却し、そして減圧下で濃縮した。固体残留物を水で研和し、濾過によって集め、そして水およびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物（１７ｍｇ，１７％）を白色固体，ｍｐ＞３００℃として与えた。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３０８（ＭＨ⁺）。元素分析（％）：実測値：Ｃ，４９．５８；Ｈ，２．３６；Ｎ，１２．９３。Ｃ₁₃Ｈ₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂．０．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，４９．２４；Ｈ，２．５４；Ｎ，１３．２５。実施例２〜１０７一般式を有する次の表で示された実施例を、実施例１の場合と同様の方法によって、指示された対応する２，３−ジメトキシキノキサリン誘導体、およびＴＬＣによる出発物質の完全な消費にほぼ対応した反応時間を用いて製造した。実施例８、８２および８４においては、付随するエステル加水分解が起こったが、実施例１０４〜１０６では、トリチル基を開裂させる。実施例１０８６，７−ジクロロ−５−（１−メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５−イル）−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン６，７−ジクロロ−５−（１−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル）− ２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（実施例８，４２ｍｇ，０．１２ミリモル）の飽和メタノール性塩化水素（５ｍＬ）中溶液を、窒素下の還流下で２日間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残留物を水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）とに分配した。水性相を分離し且つジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で濃縮した。その残留物をジエチルエーテルで研和し且つ濾過して、標題化合物（２４ｍｇ，５５％）を淡灰色固体，ｍｐ２８１〜２８３℃として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝３．６０（３Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３７１（ＭＨ⁺）。実施例１０９６−クロロ−７−メチル−５−［５−メトキシメチル−３−（３−ピリジル）− ４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン標題化合物を、実施例１の場合と同様の方法によって、６−クロロ−２，３− ジメトキシ−７−メチル−５−［５−メトキシメチル−３−（３−ピリジル）− ４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（製造例１１４）を６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（４−ピリジル）キノキサリンの代りに用いて製造した。反応混合物を濃縮することで得られた残留物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中に溶解させ、その混合物を２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ６に調整し、そして０℃まで冷却した。生成された固体を濾過によって集め且つ水で洗浄して、オフホワイト固体，ｍｐ２２９〜２３１℃を与えた。元素分析（％）：実測値：Ｃ，５１．３３；Ｈ，４．１６；Ｎ，１９．９９。Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＣｌＮ₆Ｏ₃．０．２５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，５１．３１；Ｈ，４．１９；Ｎ，１９．９５。実施例１１０７−クロロ−６−メチル−５−［５−メトキシメチル−３−（３−ピリジル）− ４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン標題化合物を、実施例１の方法によって、７−クロロ−２，３−ジメトキシ− ６−メチル−５−［５−メトキシメチル−３−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（製造例１１５）を６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（４−ピリジル）キノキサリンの代りに用いて製造した。反応混合物を濃縮することで得られた残留物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中に溶解させ、その溶液を２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ６に調整し、そして０℃ まで冷却した。生成された固体を濾過によって集め且つ水で洗浄して、淡黄色固体，ｍｐ＞３００℃を与えた。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３９９（ＭＨ⁺）。元素分析（％）：実測値：Ｃ，５２．６０；Ｈ，３．９１；Ｎ，２０．３４。Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＣｌＮ₆Ｏ₃．０．７５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，５２．４３；Ｈ，４．０３；Ｎ，２０．３８。実施例１１１（±）−、（−）−および（＋）−６，７−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−５−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（ａ）塩化メトキシアセチル（２７．３ｍＬ，３２．４ｇ，０．３０モル）を、５−アミノ−６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン（製造例２６，７３．８ｇ，０．２７モル）およびピリジン（２６．４ｍＬ，２５．８ｇ，０．３３モル）のジクロロメタン（１．２Ｌ）中撹拌混合物に対して窒素下において室温で加えた。室温で１８時間撹拌した後、その混合物を２Ｍ塩酸水溶液で、続いてブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮した。その残留物をメタノールで研和し且つ濾過して、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−メトキシアセトアミドキノキサリン（８２．０ｇ，８８％）をオフホワイト固体，ｍｐ１７１〜１７３℃として与えた。元素分析（％）：実測値：Ｃ，４４．９７；Ｈ，３．７５；Ｎ，１２．０３。Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₄計算値：Ｃ，４５．１１；Ｈ，３．７９；Ｎ，１２．１４。（ｂ）２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）（１９．５ｇ，４８．２ミリモル）を、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−メトキシアセトアミドキノキサリン（２７ｇ，７８ミリモル）のテトラヒドロフラン（４８０ｍＬ）中溶液に対して加え、そしてその混合物を室温で１８時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上において溶離剤としてヘキサン：ジクロロメタン（１：１〜１：４容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−メトキシチオアセトアミドキノキサリン（２９．１ｇ，＞１００％）を、少量の不純物を含有する白色固体，ｍｐ１９８〜２００℃として与えた。元素分析（％）：実測値：Ｃ，４３．０６；Ｈ，３．６５；Ｎ，１１．５９。Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₃Ｓ計算値：Ｃ，４３．１１；Ｈ，３．６２；Ｎ，１１．６０。（ｃ）６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−メトキシチオアセトアミドキノキサリン（２５．３ｇ，６９．９ミリモル）、ニコチン酸ヒドラジド（１９．３ｇ，１４０．８ミリモル）、酸化水銀（II）（１５．１ｇ，６９．７ミリモル）および１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）の混合物を、還流下で１８時間加熱した。冷却後、その混合物をアーボセル（ARBOCEL）（商標）濾過助剤を介して濾過し、そしてその残留物をジクロロメタンで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して淡褐色固体を与え、これを酢酸エチルと２Ｍ塩酸水溶液とに分配した。層を分離し、そして水性層をジクロロメタン（２ｘ５００ｍＬ，４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で濃縮した。その残留物を酢酸エチル／メタノールから結晶化させて、（ ±）−６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［３−メトキシメチル−５ −（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）］キノキサリン（１１．６ｇ，３７％）を淡黄色固体，ｍｐ１８９〜１９１℃として与えた。元素分析（％）：実測値：Ｃ，５０．１０；Ｈ，３．５７；Ｎ，１８．５３。Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｃｌ₂Ｎ₆Ｏ₃．０．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，５０．０１；Ｈ，３．７６；Ｎ，１８．４２。（ｄ）（±）−６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［３−メトキシメチル−５−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（３．０ｇ，６．７ミリモル）、２Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）の混合物を還流下で９時間加熱し、冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残留物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中に溶解させ、そして濃塩酸でｐＨ４．５まで酸性にして、濁った白色沈澱を与えた。これを濾過によって集め且つ水で洗浄して、（±）−６，７−ジクロロ−５−［３− メトキシメチル−５−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４ −イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（２．０ｇ，６８％）をオフホワイト固体，ｍｐ２３０〜２３２℃として与えた。元素分析（％）：実測値：Ｃ，４６．２３；Ｈ，２．９３；Ｎ，１９．００。Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｃｌ₂Ｎ₆Ｏ₃．１．２５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，４６．２２；Ｈ，３．３１；Ｎ，１９．０２。（ｅ）（ｉ）（−）−Ｎ−メチルエフェドリン（０．８８ｇ，４．９ミリモル）に続いてメタノール（６６ｍＬ）を、（±）−６，７−ジクロロ−５−［３− メトキシメチル−５−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４ −イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（１．９ｇ，４．３ミリモル）の酢酸エチル（４００ｍＬ）中撹拌懸濁液に対して室温で加えた。その混合物をその沸点まで加熱した。その混合物を濾過し、その濾液をその容量の４分の３まで濃縮した後、室温まで冷却した。得られた固体を濾過によって集め且つ酢酸エチルで洗浄した。その固体を酢酸エチル／メタノールから結晶化して、キノキサリンジオン出発物質の１種類のジアステレオ異性体を（−）−Ｎ−メチルエフェドリン塩（１．２８ｇ，４３％），ｍｐ１６２〜１６４℃として与えた。元素分析（％）：実測値：Ｃ，５５．７４；Ｈ，５．３８；Ｎ，１４．３８。Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｃｌ₂Ｎ₇Ｏ₄．ＣＨ₃ＣＯ₂Ｃ₂Ｈ₅計算値：Ｃ，５５．９８；Ｈ，５．４３；Ｎ，１４．２８。［α］²⁵ _D−１３５°（Ｃ＝０．１，エタノール）。（ii）（ｅ）（ｉ）部分からの（−）−Ｎ−メチルエフェドリン塩（１．２ｇ，１．７ミリモル）の水（１３ｍＬ）中室温懸濁液を、濃塩酸でｐＨ５まで酸性にし、そしてその懸濁液を１時間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、そして水／エタノールから結晶化して、（−）−６，７−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−５−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（０．４８ｇ，６２％）を白色固体，ｍｐ２２０〜２２２℃として与えた。元素分析（％）：実測値：Ｃ，４５．４９；Ｈ，３．２１；Ｎ，１８．７２。Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｃｌ₂Ｎ₆Ｏ₃．１．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，４５．７６；Ｈ，３．３９；Ｎ，１８．８３。［α］²⁵ _D−２１４°（Ｃ＝０．１，エタノール）。（iii）（ｅ）（ｉ）部分からの合わせた濾液を濃縮乾固させ、その残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、濃塩酸でｐＨ３まで酸性にし、そして得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し且つ乾燥させた。（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン（０．３７ｇ，２．０６ミリモル）に続いてメタノール（２８ｍＬ）を、この固体（０．８０ｇ，１．８７ミリモル）の酢酸エチル（１７０ｍＬ）中撹拌懸濁液に対して室温で加え、そしてその混合物をその沸点まで加熱した。その混合物を濾過し、その容量の４分の３まで濃縮した後、室温まで冷却した。得られた固体を濾過によって集め且つ酢酸エチルで洗浄した。その固体を酢酸エチル／メタノールから結晶化して、キノキサリンジオン出発物質の１種類のジアステレオ異性体を（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン塩（０．９３ｇ，３２％）として白色固体，ｍｐ１６５〜１６７℃として与えた。元素分析（％）：実測値：Ｃ，５５．８８；Ｈ，５．４０；Ｎ，１４．３１。Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｃｌ₂Ｎ₇Ｏ₄．０．８ＣＨ₃ＣＯ₂Ｃ₂Ｈ₅計算値：Ｃ，５６．０１；Ｈ，５．３３；Ｎ，１４．６６。［α］²⁵ _D＋１２７°（Ｃ＝０．１，エタノール）。（iv）（ｅ）（iii）部分からの（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン塩（０．９０ｇ，１．３５ミリモル）の水（１０ｍＬ）中室温懸濁液を、濃塩酸でｐＨ５まで酸性にし、そしてその懸濁液を１時間撹拌した。その固体を濾過によって集め且つ水で洗浄して、（＋）−６，７−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル− ５−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（０．４１ｇ，６９％）を白色固体，ｍｐ２２２〜２２４℃として与えた。元素分析（％）：実測値：Ｃ，４６．４４；Ｈ，３．１８；Ｎ，１９．０１。Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｃ₁₂Ｎ₆Ｏ₃．１．２５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，４６．２２；Ｈ，３．３１；Ｎ，１９．０２。［α］²⁵ _D＋２１２°（Ｃ＝０．１，エタノール）。実施例１１２６−クロロ−７−エチル−５−［３−メトキシメチル−５−（３−ピリジル）− ４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン標題化合物を、示された出発物質（製造例１１３の工程（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）、製造例１１４および製造例１１５で記載されたのと同様の方法によって６−クロロ−７−エチル−５−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（ＷＯ−Ａ−95/12417号を参照されたい）から製造された）から、実施例１０９の場合と同様の方法によって製造した。それを黄色泡状物として単離した。元素分析（％）：実測値：Ｃ，４８．６８；Ｈ，４．１８；Ｎ，１７．６０。Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ₆Ｏ₃Ｃｌ．ＨＣｌ．Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，４８．８３；Ｈ，４．３１；Ｎ，１７．９８。ｍ／ｚ（サーモスプレー）４１３．０（ＭＨ⁺）。実施例１１３７−クロロ−６−エチル−５−［３−メトキシメチル−５−（３−ピリジル）− ４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン標題化合物を、示された出発物質（製造例１１３の工程（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）、製造例１１４および製造例１１５で記載されたのと同様の方法によって７−クロロ−６−エチル−５−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（ＷＯ−Ａ−95/12417号を参照されたい）から製造された）から、実施例１０９の場合と同様の方法によって製造した。それを黄色泡状物として単離した。元素分析（％）：実測値：Ｃ，４６．２８；Ｈ，４．１７；Ｎ，１６．７０。Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ₆Ｏ₃Ｃｌ．２ＨＣｌ．１／３Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，４６．４１；Ｈ，４．０３；Ｎ，１７．０９。ｍ／ｚ（サーモスプレー）４１３．０（ＭＨ⁺）。実施例１１４（−）−６，７−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−５−（１−オキシドピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン３−クロロペルオキシ安息香酸（０．８５ｇ，４．９３ミリモル）のアセトン（２０ｍｌ）中溶液を、（−）−６，７−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル −５−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（実施例１１１を参照されたい）（１．０ｇ，２．２４ミリモル）のアセトン（４０ｍｌ）中懸濁液に対して一度に加え、これは固体を全て溶解させた。その反応を室温で４０分間撹拌し、その後、白色固体が形成し始めた。その反応混合物を室温で３日間撹拌した。白色固体を濾過によって集め、そしてシリカゲル上において溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：氷酢酸（９０：１０：１容量）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、適当な画分を一緒にし且つ濃縮した後に標題化合物（０．１６ｇ，１７％）を白色固体，ｍｐ＞３１０℃として与えた。［α］²⁵ _D−２３５°（Ｃ＝０．１，エタノール）。実施例１１５〜１２９一般式を有する次の表で示された実施例を、実施例１の場合と同様の方法によって、対応する２，３−ジメトキシキノキサリン誘導体、およびＴＬＣによる出発物質の完全な消費にほぼ対応した反応時間を用いて製造した。実施例１３０（−）−６，７−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−５−（３−ピリジル） −４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンナトリウム塩水酸化ナトリウム（１モル水溶液０．９５９ｍｌ，０．９５９ミリモル）を、（−）−６，７−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−５−（３−ピリジル） −４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（実施例１１１を参照されたい）（０．４２８ｇ，０．９５９ミリモル）の水（１０ｍｌ）中懸濁液に対して加え、そしてその混合物を０．５時間撹拌した。得られた溶液を濾過し、そして濾液を凍結乾燥させて、標題化合物（０．４３ｇ，９４％）を白色固体，ｍｐ２６０℃（分解）として与えた。元素分析（％）：実測値：Ｃ，４２．９０；Ｈ，２．８９；Ｎ，１７．７６。Ｃ₁₇Ｈ₁₁Ｃｌ₂Ｎ₆ＮａＯ₃．１．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，４２．７８；Ｈ，３．１７；Ｎ，１７．６１。［α］²⁵ _D＝−２２８°（Ｃ＝０．１，Ｈ₂Ｏ）。実施例１３１（−）−６，７−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−５−（３−ピリジル） −４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンナトリウム塩の静脈内用製剤静脈内注射によって２０ｍｇ／ｍｌ用量の活性成分を投与するのに適当な製剤を、（−）−６，７−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−５−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）− キノキサリンジオンナトリウム塩，１．５Ｈ₂Ｏ（実施例１３０を参照されたい）（２２．４ｍｇ／単位用量）、塩化ナトリウム（９．０ｍｇ／単位用量）および注射用水（１．０ｍｌまで）を用いて調製した。製剤を製造するためには、適当な容器中において塩化ナトリウムを全容量の７５％の水中に混合しながら溶解させる。次に、（−）−６，７−ジクロロ−５− ［３−メトキシメチル−５−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンナトリウム塩，１．５Ｈ₂Ｏを加え且つ混合することによって溶解させる。次に、その溶液を水で容量まで調製し、そして透明化用０．２ミクロンフィルターを介して濾過する。その濾液を、最終透明化用フィルターを用いて無菌条件下で滅菌１０ｍｌガラスアンプル中に充填し、そしてアンプルを密封する。次の製造例は、前述の実施例で用いられたいくつかの中間体の合成を詳しく説明する。製造例１６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリンナトリウムメトキシドの溶液（メタノール中２５％ｗｔ／ｖ，１９０ｍＬ，８８０ミリモル）を、２，３，６，７−テトラクロロキノキサリン（１０６ｇ，４００ミリモル）のメタノール（１４００ｍＬ）中撹拌懸濁液に対して窒素下の室温で滴加した。３日後、ナトリウムメトキシドの溶液（メタノール中２５％ｗｔ／ｖ，４０ｍＬ，１９０ミリモル）に続いてテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を加えた。その反応混合物を還流下で５分間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮して少量にし、そして水（５００ｍＬ）中に注いだ。その沈澱を濾過によって集め且つ水で洗浄して、標題化合物（９７ｇ，９５％）を桃色固体，ｍｐ１４４〜１４６℃として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝４．１４（６Ｈ，ｓ），７．８８（２Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）２５９（ＭＨ⁺）。製造例２６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（４−ピリジル）キノキサリン（ａ）リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）（シクロヘキサン中１．５Ｍ，６．１８ｍＬ，９．２６ミリモル）を、６，７−ジクロロ− ２，３−ジメトキシキノキサリン（製造例１，２．０ｇ，７．７２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中撹拌懸濁液に対して窒素下において− ７８℃で加えた。−７８℃で１時間後、ホウ酸トリメチル（１．４７ｍＬ，２．０ｇ，１９．３ミリモル）を加えた。その溶液を更に１時間撹拌した後、１８時間放置して室温に達しさせた。水（５０ｍＬ）を加え、その溶液を２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１まで酸性にし、そしてジクロロメタン（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上において溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９９：１容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−ホウ酸（０．６１０ｇ，２６％）を淡褐色固体として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝３．９７（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．５０（２Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３０３（ＭＨ⁺）。（ｂ）２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物中の６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−ホウ酸（０．２７ｇ，０．８９ミリモル）、４−ブロモピリジン（０．１４ｇ，０．８９ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．０３１ｇ，０．０２６ミリモル）の混合物を、窒素下の還流下で２４時間加熱した。冷却した後、その混合物を水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、そして水性相をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）且つ減圧下で濃縮して褐色固体を与え、これを、シリカゲル上においヘキサン：酢酸エチル（３：１容量）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．１１３ｇ，３８％）をベージュ色固体として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１７（３Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３３６（ＭＨ⁺）。製造例３〜５次の表で示された化合物を、製造例２のｂ部分の場合と同様の方法によって、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−ホウ酸、および４− ブロモピリジンの代りの適当な複素環式臭化物（Ｒ−Ｂｒ）を用いて製造した。製造例６６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−カルボン酸リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）（シクロヘキサン中１．５Ｍ，１５．５ｍＬ，２３．３ミリモル）を、６，７−ジクロロ−２，３ −ジメトキシキノキサリン（製造例１，５．０ｇ，１９．３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中撹拌懸濁液に対して窒素下において−７８℃ で加えた。その反応混合物をこの温度で１時間撹拌した後、その溶液中に無水二酸化炭素を−７８℃で１時間通気した。飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を室温に達しさせ、２Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨ１まで酸性にし、そして酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。その水溶液を、２Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨ１まで酸性にし、そしてジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で濃縮して、標題化合物（４．０ｇ，６８％）を淡褐色固体，ｍｐ２３０〜２３２℃として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），１３．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）。製造例７６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノキサリン６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−カルボン酸（製造例６，０．８９０ｇ，２．９３ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中、窒素下室温溶液に対して、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０μＬ，４７．２ｍｇ，０．６４ミリモル）に続いて塩化オキサリル（０．３３８ｍＬ，３．８ミリモル）を加えた。０．５時間後、その混合物を減圧下で濃縮した。その残留物に対して窒素下の室温で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に続いてメチルアミン（エタノール中３３％ｗ／ｗ溶液，１０ｍＬ，８０．３モル）を加えた。１０分後、その混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）と１Ｍ塩酸水溶液とに分配した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上において溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９９：１容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して固体を与え、これをトルエンから再結晶させて、標題化合物（０．５７０ｇ，６１％）を白色固体として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３１６（ＭＨ⁺）。製造例８６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノキサリン五塩化リン（０．１３６ｇ，０．６５ミリモル）を、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノキサリン（製造例７，０．１９７ｇ，０．６２ミリモル）のトルエン（７ｍＬ）中溶液に対して加え、そしてその混合物を窒素下の還流下において１時間加熱した。その反応を室温まで冷却し、そしてアジ化トリメチルシリル（１２３μＬ，０．１０７ｇ，０．９３ミリモル）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、希アンモニア水溶液（２０ｍＬ）を加え、そしてその混合物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上においてジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．０８０ｇ，３８％）を白色固体として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３４１（ＭＨ⁺）。製造例９〜１７次の表で示された化合物を、製造例７および８の場合と同様の方法によって、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−カルボン酸、およびメチルアミンの代りの適当な第一アミン（Ｒ−ＮＨ₂）を用いて製造した。製造例１８６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（Ｎ−アリルカルバモイル）キノキサリン標題化合物を、製造例７の場合と同様の方法によって、メチルアミンの代りにアリルアミンを用いて製造した。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝４．１０（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１０Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．００（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３４２（ＭＨ⁺）。製造例１９６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（１−アリル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノキサリン標題化合物を、製造例８の場合と同様の方法によって、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノキサリンの代りに６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（Ｎ−アリルカルバモイル）キノキサリンを用いて製造した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３６７（ＭＨ⁺）。製造例２０６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］キノキサリン９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ，９．１ｍＬ，４．５５ミリモル）を、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５ −（１−アリル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノキサリン（製造例１９，０．６７ｇ，１．８２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中撹拌懸濁液に対して窒素下の室温で滴加した。その反応混合物を還流下で１８時間加熱し、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド（１．０３ｇ，１３．７ミリモル）を、その冷却反応混合物に対して少量ずつ加え、そしてその混合物を還流下で２時間加熱した後、減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上においてジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９９．５：０．５容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．５１０ｇ，７３％）を白色固体，ｍｐ１８８〜１８９℃として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．０４（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１６（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）７６９（ＭＨ⁺）。製造例２１６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［１−（２−ヒドロキシエチル） −１Ｈ−テトラゾール−５−イル］キノキサリン水素化ジイソブチルアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，０．７ｍＬ，０．７ミリモル）を、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（１−メトキシカルボニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノキサリン（製造例１１，０．１２６ｇ，０．３２ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に対して窒素下において−７８℃で滴加した。１時間後、その反応混合物を室温まで暖め、そして水素化ジイソブチルアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，０．７ｍＬ，０．７ミリモル）を加え、続いて３０分後に更に水素化ジイソブチルアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，０．７ｍＬ，０．７ミリモル）を加えた。更に０．２５時間後、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）をその混合物に対して加え、そして水性相をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上においてジクロロメタン：メタノール（９９：１容量）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（９３ｍｇ，７９％）を白色固体として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｍ），４．１８（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３７１（ＭＨ⁺）。製造例２２６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル） −４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］キノキサリン（ａ）五塩化リン（０．６７ｇ，３．２２ミリモル）を、６，７−ジクロロ− ２，３−ジメトキシ−５−（Ｎ−アリルカルバモイル）キノキサリン（製造例１８，１．０ｇ，２．９３ミリモル）のトルエン（４０ｍＬ）中撹拌懸濁液に対して室温で加えた後、還流下で１時間加熱した。冷却した後、ホルミルヒドラジン（０．５８５ｇ，８．７９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．５９２ｇ，８．７９ミリモル）を加え、そしてその混合物を還流下で１時間加熱した。冷却した後、その混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）と１０％ｗ／ｗ炭酸カリウム水溶液（６０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上においてトルエン：酢酸エチル（１：１０〜１：１容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（４ −アリル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）キノキサリン（０．１１２ｇ，１０％）を白色固体，ｍｐ２０６〜２０８℃として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３６６（ＭＨ⁺）。（ｂ）６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（４−アリル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）キノキサリン（０．１ｇ，０．２７３ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を−７０℃まで冷却し、そしてオゾン／酸素流を０．５時間通過させた。次に、窒素流を０．２５時間通過させた後、メタノール（３ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．０２６ｇ，０．６８３ミリモル）を加えた。室温まで加温した後、その混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上において酢酸エチル：メタノール（１００：０〜９５：５容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．０４２ｇ，４０％）をオフホワイト固体，ｍｐ２１２〜２１４℃として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｍ），４．１８（３Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３７０（ＭＨ⁺）。製造例２３６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−３−イル）キノキサリン標題化合物を、製造例２２の工程（ａ）の場合と同様の方法によって、６，７ −ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（Ｎ−アリルカルバモイル）キノキサリンの代りに６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（Ｎ−メチルカルバモイル）キノキサリン（製造例７）を用いて製造した。シリカゲル上においてトルエン：酢酸エチル（１：１〜０：１容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、オフホワイト固体を与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．５２（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１７（３Ｈ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３４０（ＭＨ⁺）。製造例２４６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−カルボキサミド標題化合物を、製造例７の場合と同様の方法によって、メチルアミンの代りに気体アンモニアを用いて製造して、淡黄色固体を与えた（処理中にクロマトグラフィーは必要なかった）。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝４．００（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３０２（ＭＨ⁺）。製造例２５６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−３−イル）キノキサリン（異性体１）および６，７−ジクロロ −２，３−ジメトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール− ３−イル）キノキサリン（異性体２）（ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２５ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−カルボキサミド（製造例２４，１．９６ｇ，６．４９ミリモル）を、還流下で２時間加熱した。冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をジエチルエーテルで研和して、Ｎ¹，Ｎ¹−ジメチル−Ｎ²−［６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イルカルボニル］ホルムアミジン（２．１４ｇ，９２％）を淡黄色固体として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．１８（３Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３５７（ＭＨ⁺）。（ｂ）Ｎ¹，Ｎ¹−ジメチル−Ｎ²−［６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イルカルボニル］ホルムアミジン（２．１４ｇ，５．９９ミリモル）およびヒドラジン水和物（０．５９９ｇ，１１．９８ミリモル）の氷酢酸（８０ｍＬ）中混合物を、還流下で２時間加熱した。冷却した後、その固体を濾過によって集め且つジエチルエーテルで洗浄した。この固体の一部分（１．１０８ｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中に窒素下の室温で懸濁させ、そして水素化ナトリウム（油中８０％ｗ／ｗ分散液，０．１２２ｇ，４．０８ミリモル）で処理した。０．２５時間撹拌した後、ヨードメタン（０．５７９ｇ，４．０８ミリモル）を加え、そしてその混合物を５０℃で６時間加熱した。その混合物を冷却し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン（８０ｍＬ）とブライン（８０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、そして水性相をジクロロメタン（２ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上においてトルエン：酢酸エチル（４：１〜１：１容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、最初に溶離される生成物として、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（２ −メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）キノキサリン（０．１８ｇ，１０％）として暫定的に与えられる異性体１を白色固体，ｍｐ２０８〜２１０℃として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．１８（３Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３４０（ＭＨ⁺）。次に溶離される生成物である、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５− （１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）キノキサリン（０．１１ｇ，６％）として暫定的に与えられる異性体２は、白色固体，ｍｐ１８４〜１８６℃として得られた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．１６（３Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３４０（ＭＨ⁺）。製造例２６５−アミノ−６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン（ａ）６，７−ジクロロ−５−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（ＷＯ−Ａ−94/00124号の実施例１，８４ｇ，０．３４モル）、塩化チオニル（８４０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合物を、還流下で３時間加熱し、冷却し、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、そして減圧下の蒸発によって除去した後、この手順を石油エーテル（ｂｐ１００〜１２０℃）で繰返した。固体残留物を石油エーテル（ｂｐ１００〜１２０℃）から再結晶させて、２，３，６，７−テトラクロロ−５−ニトロキノキサリン（７８ｇ，７３％）を淡黄色固体として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝８．６（１Ｈ，ｓ）。（ｂ）塩化スズ（II）二水和物（３４６．３ｇ，１．５４モル）を、２，３，６，７−テトラクロロ−５−ニトロキノキサリン（９６．２ｇ，０．３１モル）の酢酸エチル（１．８Ｌ）中溶液に対して加えた。その混合物を還流下で４時間加熱し、冷却し、そして過剰の飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注意深く注いだ。その混合物を、セライト（CELITE）（商標）を介して濾過し、酢酸エチルで充分に洗浄した。濾過ケーキを追加の酢酸エチルで浸軟させ、そしてその固体材料を濾去した。合わせた酢酸エチル相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で濃縮して、５−アミノ−２，３，６，７−テトラクロロキノキサリン（７３．４ｇ，８４％）を黄色固体として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝５．４５（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３８５（ＭＨ⁺）。（別の製造において、この還元工程は、水性酢酸中において鉄やすり屑を用いて行われた）。（ｃ）ナトリウムメトキシドの溶液（メタノール中２５％ｗ／ｗ，２７４ｍＬ，１．２８モル）を、５−アミノ−２，３，６，７−テトラクロロキノキサリン（７２．４ｇ，０．２５６モル）の乾燥メタノール（１Ｌ）中懸濁液に対して加え、そして得られた混合物を還流下で３０分間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、そして残留物を水と酢酸エチルとに分配した（合計８Ｌ）。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノールで研和した後、ジクロロメタン（２Ｌ）中に溶解させ、そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色固体（５５．０ｇ，７９％）として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝４．１３（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）２７４（ＭＨ⁺）。製造例２７６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［３−（３−クロロフェニル）− ５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（ａ）塩化アセチル（５．７１ｍＬ，６．３０ｇ，８０．３ミリモル）を、５ −アミノ−６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン（製造例２６，２０．４９ｇ，６４．８ミリモル）のトルエン（５００ｍＬ）中で激しく撹拌された懸濁液に対して加え、そして得られた混合物を還流下で２時間加熱した。冷却した後、その生成物を濾過によって集め、トルエンで洗浄し、そして吸引によって１５時間乾燥させて、５−アセトアミド−６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン（２０．４９ｇ，８９％）をベージュ色固体として生成した。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝２．１１（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），９．８０（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３１６（ＭＨ⁺）。（ｂ）５−アセトアミド−６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン（２０．４９ｇ，６４．８ミリモル）を、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）（１５．７ｇ，３８．９ミリモル）のトルエン（４３２ｍｌ）中撹拌懸濁液に対して窒素下の室温で加えた。その混合物を還流温度まで２５分間暖め且つその温度で更に９０分間維持した。冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を、シリカゲル上においてジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−チオアセトアミドキノキサリン（１７．５４ｇ，８１％）を黄色泡状物として得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝２．７０（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），１１．７４（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３３２（ＭＨ⁺）。（ｃ）６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−チオアセトアミドキノキサリン（２５０ｍｇ，０．７５３ミリモル）、３−クロロベンズヒドラジド（１６７ｍｇ，０．９７８ミリモル）、酸化水銀（II）（１６３ｍｇ，０．７５３ミリモル）、粉末４Åモレキュラーシーブ（１７５ｍｇ）およびｎ−ブタノール（７ｍＬ）の混合物を、還流下で１８時間加熱した。冷却した後、その混合物を、アーボセル（ARBOCEL）（商標）濾過助剤を介して濾過し、そしてその残留物をジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して緑色固体を与え、これをジクロロメロタン中に溶解させ、２Ｍ塩酸水溶液に続いてブラインで２回洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上においてジクロロメタン：メタノール（９８：２容量）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１２０ｍｇ，３５％）を淡黄色固体として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．２１（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，不明瞭），７．４９（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）４５０（ＭＨ⁺）。製造例２８〜９５次の表で示された化合物を、製造例２７の場合と同様の方法によって、５−アミノ−６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン、および適当な酸塩化物（Ｒ^AＣＯＣｌ）およびヒドラジド（Ｒ^BＣＯＮＨＮＨ₂）を用いて製造した。製造例９６６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［３−（３−メチル−１，２，４ −オキサジアゾール−５−イル）−５−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４− トリアゾール−４−イル］キノキサリンアセトアミドオキシム（１２０ｍｇ，１．６２ミリモル）に続いて水素化ナトリウム（油中８０％ｗ／ｗ分散液，８ｍｇ，０．２７ミリモル）を、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［３−エトキシカルボニル−５−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（製造例９４，２５０ｍｇ，０．５３ミリモル）の乾燥トルエン（１５ｍＬ）中撹拌懸濁液に対して窒素下の室温で加えた。その混合物を還流下で３．５時間加熱し、冷却し、そしてその溶液を酢酸エチルとブラインとに分配した。水性相を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上においてヘキサン：酢酸エチル（７：３〜１：１容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２１０ｍｇ，８２％）を白色固体として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．２５（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，不明瞭），７．９３（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．５８（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）４８５（ＭＨ⁺）。製造例９７６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［５−メチル−３−（３−メチル −１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリン標題化合物を、製造性９６の場合と同様の方法によって、６，７−ジクロロ− ２，３−ジメトキシ−５−［３−エトキシカルボニル−５−（３−ピリジル）− ４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリンの代りに６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（３−エトキシカルボニル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）キノキサリン（製造例６７）を用いて製造した。シリカゲル上においてジクロロメタン：メタノール（１：０〜９５：５容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、白色固体を与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．２６（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２０（３Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）４２２（ＭＨ⁺）。製造例９８６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［３−（３−ピリジル）−４Ｈ− １，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリン１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１７．２５ｍＬ，１７．２５ミリモル）を、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［３−エトキシカルボニル−５−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（製造例９４，８．２ｇ，１７．２５ミリモル）の１，４−ジオキサン（６８ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中撹拌溶液に対して１０℃で滴加した。その溶液を室温まで加温し且つ２０時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、氷酢酸で酸性にし、そして酢酸エチル（１ｘ１００ｍＬ，２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上においてジクロロメタン：メタノール（１：０〜９：１容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５．８２ｇ，８４％）を白色固体，ｍｐ２０６〜２０７℃として与えた。元素分析（％）：実測値：Ｃ，５０．４９；Ｈ，３．０６；Ｎ，２０．４４。Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｃｌ₂Ｎ₆Ｏ₂計算値：Ｃ，５０．６３；Ｈ，３．００；Ｎ，２０．８４。製造例９９６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［５−ブロモ−３−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリンＮ−ブロモスクシンイミド（５８ｍｇ，０．３３ミリモル）を、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［３−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４− トリアゾール−４−イル］キノキサリン（製造例９８，１０２ｍｇ，０．２５ミリモル）の１，１，１−トリクロロエタン（６ｍＬ）中撹拌懸濁液に対して窒素下の室温で加え、そしてその混合物を還流下で１８時間加熱した。その混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残留物を、シリカゲル上においてヘキサン：酢酸エチル（７：３〜１：１容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（８７ｍｇ，７１％）を白色固体として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１６（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｍ，不明瞭），７．８８（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）４８１（ＭＨ⁺）。製造例１００６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［３−（１−イミダゾリル）−５ −メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（ａ）６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（３−ブロモ−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）キノキサリンを、製造例９９の場合と同様の方法によって、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［３−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリンの代りに６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（３−メチル−４Ｈ −１，２，４−トリアゾール−４−イル）キノキサリン（製造例７８，５０ｍｇ，０．１４７ミリモル）を用いて製造した。それは、淡褐色固体（５３ｍｇ，８６％）として得られた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝２．２７（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１９（３Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）４１９（ＭＨ⁺）。（ｂ）イミダゾール（７８ｍｇ，１．１５ミリモル）および６，７−ジクロロ −２，３−ジメトキシ−５−（３−ブロモ−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）キノキサリン（４８ｍｇ，０．１１５ミリモル）の混合物を、１００℃で１時間、続いて１２０℃で３時間加熱した。冷却した後、その混合物を水（１５ｍＬ）とジクロロメタン（２ｘ１５ｍＬ）とに分配した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上においてジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９５：５容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１５ｍｇ，３２％）を褐色固体として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝２．２７（３Ｈ，ｓ），４．１１（６Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）４０６（ＭＨ⁺）。製造例１０１６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［３−ヒドロキシメチル−５−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリン６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［３−（３−ピリジル）−４Ｈ −１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（製造例９８，１．００８ｇ，２．５ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（０．７５ｇ，２５ミリモル）の酢酸（１４ｍＬ）中懸濁液を、密封容器中において１２５℃で３時間加熱した。冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残留物を、シリカゲル上においてジクロロメタン：メタノール（１：０〜９５：５容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフイーによって精製して、標題化合物（０．６０ｇ，５６％）を白色固体，ｍｐ２０９〜２１０℃として与えた。元素分析（％）：実測値：Ｃ，４９．８６；Ｈ，３．３１；Ｎ，１９．１８。Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｃｌ₂Ｎ₆Ｏ₃計算値：Ｃ，４９．９０；Ｈ，３．２６；Ｎ，１９．３９。製造例１０２６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［３−ヒドロキシメチル−５−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリン標題化合物を、製造例１０１の場合と同様の方法によって、６，７−ジクロロ −２，３−ジメトキシ−５−［３−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリンの代りに６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）キノキサリン（製造例７８）を用いて白色固体として製造した。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝２．２０（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．１８（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３７０（ＭＨ⁺）。製造例１０３６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［３−ジメトキシアミノメチル− ５−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリン６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［３−（３−ピリジル）−４Ｈ −１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（製造例９８，１０１ｍｇ，０．２５ミリモル）、パラホルムアルデヒド（１５ｍｇ，０．５ミリモル）およびジメチルアミン塩酸塩（２２ｍｇ，０．２７ミリモル）の酢酸（５ｍＬ）中混合物を、還流下で５時間加熱した。冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、その溶液を炭酸カリウム水溶液で塩基性にし、そして酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上においてジクロロメタン：メタノール（１：０〜９５：５容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（７５ｍｇ，６５％）を白色固体，ｍｐ１９２〜１９４℃として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）・δ＝２．０（６Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），７．２（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．５（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）４６０（ＭＨ⁺）。製造例１０４６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［３−モルホリノメチル−５−（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリン標題化合物を、製造例１０３の場合と同様の方法によって、ジメチルアミン塩酸塩の代りにモルホリン塩酸塩を用いて製造した。それは、白色固体，ｍｐ１７８〜１７９℃として得られた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．１０（４Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１８（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．５５（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）５０２（ＭＨ⁺）。製造例１０５６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（３−ヒドロキシメチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）キノキサリン水素化ジイソブチルアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，２．５ｍＬ，２．５ミリモル）を、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（３−エトキシカルボニル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）キノキサリン（製造例９３，２３７ｍｇ，０．５ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に対して窒素下の室温で加えた。１時間後、追加部分の水素化ジイソブチルアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１ｍＬ，１ミリモル）を加え、その混合物を更に１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、そしてその混合物をアーボセル（商標）を介して濾過し、その残留物を温ジクロロメタン：メタノール（９：１容量，１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上においてヘキサン：酢酸エチル：メタノール（１：１：０〜０：１：０〜０：９５：５容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（７０ｍｇ，７９％）をオフホワイト固体として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．７８（１Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），４．６（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）４３２（ＭＨ⁺）。製造例１０６６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（３−ヒドロキシメチル−４Ｈ− １，２，４−トリアゾール−４−イル）キノキサリン標題化合物を、製造例１０５の場合と同様の方法によって、６，７−ジクロロ −２，３−ジメトキシ−５−（３−エトキシカルボニル−５−フェニル−４Ｈ− １，２，４−トリアゾール−４−イル）キノキサリンの代りに６，７−ジクロロ −２，３−ジメトキシ−５−（３−エトキシカルボニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）キノキサリン（製造例９２）を用いてオフホワイト固体として製造した。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．８９（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３５６（ＭＨ⁺）。製造例１０７６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［３−（２−ヒドロキシエチル） −５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリン標題化合物を、製造例１０５の場合と同様の方法によって、６，７−ジクロロ −２，３−ジメトキシ−５−（３−エトキシカルボニル−５−フェニル−４Ｈ− １，２，４−トリアゾール−４−イル）キノキサリンの代りに６，７−ジクロロ −２，３−ジメトキシ−５−［３−エトキシカルボニルメチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（製造例６８）を用いて製造した。その反応は、ジクロロメタンの代りにトルエン中で行われ、そして精製は、シリカゲル上においてジクロロメタン：メタノール（１：０〜９５：５容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによった。ジイソプロピルエーテルからの結晶化は、オフホワイト固体を与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．１（３Ｈ，ｓ），２．５（２Ｈ，ｍ），３．５（２Ｈ，ｍ），３．９（３Ｈ，ｓ），４．１８（３Ｈ，ｓ），８．１（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３８４（ＭＨ⁺）。製造例１０８６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−ヨードキノキサリン５−アミノ−６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン（製造例２６，３８．１２ｇ，０．１４モル）の０℃アセトン中機械的撹拌溶液に対して、２Ｍ塩酸水溶液（３９６ｍＬ，０．７９モル）を加えた後、１Ｍ亜硝酸ナトリウム水溶液（２０８ｍＬ，０．２８モル）を滴加した。０℃で０．２５時間後、その反応温度を５℃未満に維持しながら、５Ｍヨウ化カリウム水溶液（２７８ｍＬ，１．３９モル）を加えた。次に、その混合物を１０℃まで０．５時間にわたって加温し、アセトンを減圧下で除去し、そして残留物を水と酢酸エチルとに分配した。有機抽出物を１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液で、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上においてトルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１６．９ｇ，３２％）を与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝４．１７（３Ｈ，ｓ），４．２４（３Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ）。製造例１０９６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（３−ピリジル）キノキサリン６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−ヨードキノキサリン（製造例１０８，０．２ｇ，０．５１９ミリモル）、３−ピリジルホウ酸（Rec.Trav.Chim. Pays-Bas.,84,439(1965)）（０．０７７ｇ，０．６２３ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．０３ｇ，０．０２６ミリモル）および炭酸カリウム（０．１４３ｇ，１．０３８ミリモル）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中混合物を、還流下で１６時間加熱した。冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上においてジクロロメタン：メタノール（１：０〜９９：１容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．０５１ｇ，２９％）を黄色固体として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．８４（３Ｈ，ｓ），４．１８（３Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．６３（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３３６（ＭＨ⁺）。製造例１１０６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（ａ）６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−ヨードキノキサリン（製造例１０８，５．０ｇ，１３ミリモル）、フェニルアセチレン（３．９８ｇ，３９ミリモル）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．９１３ｇ，１．３ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２４８ｇ，１．３ミリモル）のトリエチルアミン（１００ｍＬ）中混合物を、還流下で４時間加熱した。冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）とに分配した。相を分離し、そして水性相をジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上においてヘキサン：ジクロロメタン（１：０〜１：１容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６，７−ジクロロ− ２，３−ジメトキシ−５−（２−フェニルエチニル）キノキサリン（３．６０ｇ，７７％）を黄色固体，ｍｐ１７０〜１７２℃として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝４．１４（３Ｈ，ｓ），４．２６（３Ｈ，ｓ），７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３５９（ＭＨ⁺）。（ｂ）６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−（２−フェニルエチニル）キノキサリン（２．０ｇ，５．５７ミリモル）およびアジ化トリメチルシリル（２０ｍＬ）の混合物を、密封容器中において１７０℃で１８時間加熱した。冷却後、水（２０ｍＬ）に続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、そしてその混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上においてジクロロメタン：メタノール（１：０〜９８：２容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．３ｇ，５８％）を褐色泡状物として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．６７（３Ｈ，ｓ），４．１３（３Ｈ，ｓ），７．２３（３Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）４０２（ＭＨ⁺）。製造例１１１６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（異性体１）、６，７ −ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（異性体２）および６，７− ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］キノキサリン（異性体３）水素化ナトリウム（油中８０％ｗ／ｗ分散液，０．０４１ｇ，１．３７ミリモル）を、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［５−フェニル−１Ｈ− １，２，３−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（製造例１１０，０．５ｇ，１．２４ミリモル）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中撹拌溶液に対して窒素下において０℃で加えた。０℃で０．５時間後、ヨードメタン（０．１９４ｇ，１．３７ミリモル）を加えた。その混合物を０℃で０．５時間に続いて室温で０．５時間撹拌した。ブライン（５０ｍＬ）を加え、そしてその混合物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上においてトルエン：酢酸エチル（１：０〜９：１容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、最初に溶離される生成物として、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［２−メチル−５− フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（０．１９ｇ，３７％）として暫定的に与えられる異性体１を淡黄色固体，ｍｐ２３３〜２３５℃として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．６７（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），４．３８（３Ｈ，ｓ），７．２３（３Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）４１６（ＭＨ⁺）。次に溶離される生成物である、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５− ［１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（０．１３５ｇ，２６％）として暫定的に与えられる異性体２は、淡黄色固体，ｍｐ１８９〜１９０℃として得られた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．１７（３Ｈ，ｓ），７．２６（３Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）４１６（ＭＨ⁺）。３番目に溶離される生成物である、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ− ５−［１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］キノキサリン（０．０４６ｇ，９％）として暫定的に与えられる異性体３は、橙色油状物として得られた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．８４（３Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．１６（３Ｈ，ｓ），７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）４１６（ＭＨ⁺）。製造例１１２６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［５−フェニル−２−（２−（トリフェニルメトキシ）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（異性体１）、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−［５ −フェニル−１−（２−（トリフェニルメトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３ −トリアゾール−４−イル］キノキサリン（異性体２）および６，７−ジクロロ −２，３−ジメトキシ−５−［４−フェニル−１−（２−（トリフェニルメトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］キノキサリン（異性体３）標題化合物を、製造例１１１の場合と同様の方法によって、ヨードメタンの代りに臭化２−（トリフェニルメトキシ）エチル（Liebigs Ann.,635,3(1960)）を用いて製造し、そしてシリカゲル上においてトルエン：酢酸エチル（１：０〜９：１容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、最初に溶離される生成物として、６，７−ジクロロ−２，３− ジメトキシ−５−［５−フェニル−２−（２−（トリフェニルメトキシ）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（０．３３６ｇ，４５％）として暫定的に与えられる異性体１を白色固体として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．３２（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｍ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｍ），７．２２（１２Ｈ，ｍ），７．４０（６Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）６８８（ＭＨ⁺）。次に溶離される生成物である、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５− ［５−フェニル−１−（２−（トリフェニルメトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（０．１０４ｇ，１４％）として暫定的に与えられる異性体２は、白色固体として得られた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．４０（２Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），４．１７（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｍ），７．２２（１８Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）６８８（ＭＨ⁺）。３番目に溶離される生成物である、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ− ５−［４−フェニル−１−（２−（トリフェニルメトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］キノキサリン（０．０３７ｇ，５％）として暫定的に与えられる異性体３は、オフホワイト固体として得られた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．４７（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｍ），７．２４（２０Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）６８８（ＭＨ⁺）。製造例１１３５−アミノ−６−クロロ−２，３−ジメトキシ−７−メチルキノキサリンおよび５−アミノ−７−クロロ−２，３−ジメトキシ−６−メチルキノキサリン（ａ）１，２−ジアミノ−４−クロロ−５−メチルベンゼン塩酸塩（１．９０ｇ，９．８４ミリモル）、シュウ酸（１．２４ｇ，１３．８ミリモル）および４Ｍ塩酸水溶液（４９ｍＬ）の混合物を、還流下で４．５時間加熱した。冷却した後、その固体沈澱を濾過によって集め、水で充分に洗浄し、そして減圧下において８０℃で乾燥させて、６−クロロ−７−メチル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（１．６８ｇ，８１％）を暗灰色固体，ｍｐ＞３３０℃として与えた。元素分析（％）：実測値：Ｃ，５１．５８；Ｈ，２．９８；Ｎ，１３．２７。Ｃ₉Ｈ₇ＣｌＮ₂Ｏ₂計算値：Ｃ，５１．３２；Ｈ，３．３５；Ｎ，１３．３０。（ｂ）６−クロロ−７−メチル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（１．２６ｇ，５．９８ミリモル）を、室温で激しく撹拌された濃硝酸（１０ｍＬ，ｄ＝１．４２）に対して３分間にわたって少量ずつ加えた。次に、得られた不均一混合物を４０℃まで加温し且つ１２時間撹拌した。冷却した後、その黄色混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ且つ３０分間撹拌した。得られた黄色沈澱を濾過によって集め、水で洗浄し、そして吸引によって乾燥させて、６−クロロ −７−メチル−５−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンおよび７−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（１：２モル比，１．３５ｇ，８８％）を黄色固体として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．２３（２Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｓ），７．１９（０．３Ｈ，ｓ），７．３０（０．７Ｈ，ｓ），１１．９−１２．２５（２Ｈ，ｂｒｍ）。（ｃ）上の６−クロロ−７−メチル−５−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンおよび７−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンの混合物（１．３５ｇ，５．７３ミリモル）、塩化チオニル（１２．５ｍＬ，２０．４ｇ，０．１７２モル）およびジメチルホルムアミド（４４μＬ，４２ｍｇ，０．５７３ミリモル）を、還流下で４時間加熱した。冷却した後、その混合物を、激しく撹拌された氷水（３００ｍＬ）に対して注意深く加えた。得られた沈澱を濾過によって集め、水で洗浄し、そして吸引によって乾燥させて、２，３，７−トリクロロ−６−メチル−５−ニトロキノキサリンおよび２，３，６−トリクロロ−７−メチル−５−ニトロキノキサリン（２：１モル比，１．４５ｇ，８７％）を淡黄色粉末として与えた。この混合物は、シリカゲル上においてヘキサン：ジクロロメタン（９：１〜３：１容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって、特性決定のためにかろうじて分離することができ、最初に溶離される異性体として、２，３，７−トリクロロ−６−メチル−５−ニトロキノキサリンを白色固体，ｍｐ１６４〜１６５℃として与えた。元素分析（％）：実測値：Ｃ，３６．７６；Ｈ，１．３７；Ｎ，１４．４３。Ｃ₉Ｈ₄Ｃｌ₃Ｎ₃Ｏ₂計算値：Ｃ，３６．９６；Ｈ，１．３８；Ｎ，１４．３７。次に溶離される異性体２，３，６−トリクロロ−７−メチル−５−ニトロキノキサリンは、淡黄色固体，ｍｐ１２１〜１２２℃として得られた。元素分析（％）：実測値：Ｃ，３９．７８；Ｈ，２．０２；Ｎ，１３．２３。Ｃ₉Ｈ₄Ｃｌ₃Ｎ₃Ｏ₂．０．２２ヘキサン計算値：Ｃ，３９．８０；Ｈ，２．２９；Ｎ，１３．４９。（ｄ）酢酸エチル（８．５ｍＬ）中の上の２，３，７−トリクロロ−６−メチル−５−ニトロキノキサリンおよび２，３，６−トリクロロ−７−メチル−５− ニトロキノキサリンの混合物（２５０ｍｇ，０．８５５ミリモル）および塩化第一スズ二水和物（１．３５ｇ，５．９８ミリモル）を、窒素下の還流下において３時間加熱した。冷却した後、その混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し且つ１０％炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、５−アミノ− ２，３，７−トリクロロ−６−メチルキノキサリンおよび５−アミノ−２，３，６−トリクロロ−７−メチルキノキサリンの混合物（２：１モル比。２１７ｍｇ，９７％）を橙色固体として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．４１（２Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｓ），５．０３（１．３Ｈ，ｂｒｓ），５．０８（０．７Ｈ，ｂｒｓ），７．２３（０．３Ｈ，ｓ），７．４４（０．７Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）２６２（ＭＨ⁺）。（ｅ）ナトリウムメトキシドのメタノール中２５％ｗ／ｗ溶液（４３３μＬ，１．８９ミリモル）を、上の５−アミノ−２，３，７−トリクロロ−６−メチルキノキサリンおよび５−アミノ−２，３，６−トリクロロ−７−メチルキノキサリンの混合物（２００ｍｇ，０．７８８モル）の乾燥テトラヒドロフラン（７．９ｍＬ）中溶液に対して窒素下において０℃で滴加した。その混合物を３時間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。固体残留物を、シリカゲル上においてヘキサン：酢酸エチル（９５：５〜１：１容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、最初に溶離される異性体として、５−アミノ−６−クロロ−２，３−ジメトキシ−７−メチルキノキサリン（４８ｍｇ，２５％）をオフホワイト固体，ｍｐ１６９〜１７０℃として与えた。元素分析（％）：実測値：Ｃ，５３．８０；Ｈ，５．１６；Ｎ，１６．１８。Ｃ₁₁Ｈ₁₂ＣｌＮ₃Ｏ₂．０．１５ヘキサン計算値：Ｃ，５３．６１；Ｈ，５．３３；Ｎ，１５．７６。次に溶離される異性体５−アミノ−７−クロロ−２，３−ジメトキシ−６−メチルキノキサリン（８５ｍｇ，４４％）は、橙色固体，ｍｐ１８１〜１８２℃として得られた。元素分析（％）：実測値：Ｃ，５２．５５；Ｈ，４．７２；Ｎ，１６．６１。Ｃ₁₁Ｈ₁₂ＣｌＮ₃Ｏ₂．０．０５ヘキサン計算値：Ｃ，５２．６１；Ｈ，４．９６；Ｎ，１６．２９。製造例１１４６−クロロ−２，３−ジメトキシ−７−メチル−５−［５−メトキシメチル−３ −（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（ａ）塩化メトキシアセチル（２．１６ｍＬ，２．５７ｇ，２３．６６ミリモル）を、５−アミノ−６−クロロ−２，３−ジメトキシ−７−メチルキノキサリン（製造例１１３，５ｇ，１９．７２ミリモル）およびピリジン（１．９１ｍＬ，１．８９ｇ，２３．６６ミリモル）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に対して０℃で加えた。この温度で更に１時間後、その混合物を２Ｍ塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮した。その残留物をジイソプロピルエーテルで研和し且つ濾過して、６−クロロ−２，３−ジメトキシ−５−メトキシアセトアミド−７−メチルキノキサリン（６．０６ｇ，９８％）をオフホワイト固体，ｍｐ１７０〜１７１℃として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．５５（３Ｈ，ｓ），３．６（３Ｈ，ｓ），４．１（３Ｈ，ｓ），４．１３（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３２６（ＭＨ⁺）。（ｂ）２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）（４．４７ｇ，１１．０６ミリモル）を、テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中の６−クロロ−２，３− ジメトキシ−５−メトキシアセトアミド−７−メチルキノキサリン（６ｇ，１８．４３ミリモル）に対して加え、そしてその混合物を１８時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上においてヘキサン：ジクロロメタン（１：１〜１：４〜０：１容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−クロロ−２，３−ジメトキシ− ５−メトキシチオアセトアミド−７−メチルキノキサリン（５．４８ｇ，８７％）を黄色泡状物，ｍｐ１７４〜１７６℃として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．５５（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），７．７（１Ｈ，ｓ），９．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）３４２（ＭＨ⁺）。（ｃ）６−クロロ−２，３−ジメトキシ−５−メトキシチオアセトアミド−７ −メチルキノキサリン（１．４５ｇ，４．２５ミリモル）、ニコチン酸ヒドラジド（１．１６ｇ，８．５ミリモル）、酸化水銀（II）（１．８４ｇ，８．５ミリモル）、粉末４Åモレキュラーシーブ（１．０６ｇ）およびｎ−ブタノール（６０ｍＬ）の混合物を、還流下で８時間加熱した。冷却した後、その混合物を、アーボセル（商標）濾過助剤を介して濾過し、そしてその残留物をジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して淡褐色固体を与え、これを酢酸エチルと２Ｍ塩酸水溶液とに分配した。水性層をジクロロメロタン（４ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で濃縮した。その残留物をジイソプロピルエーテル／メタノールから結晶化させて固体（３９４ｍｇ）を与えた。結晶化からの母液を減圧下で蒸発させ、そしてその残留物を、シリカゲル上において酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ジイソプロピルエーテルでの研和後に、追加量の固体（３６４ｍｇ）を与えた。二つの固体を一緒にして、標題化合物（７４０ｍｇ，４１％）を淡黄色固体，ｍｐ１８３〜１８４℃として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．５（３Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．８（３Ｈ，ｓ），４．１６（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）４２７（ＭＨ⁺）。製造例１１５７−クロロ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−［５−メトキシメチル−３ −（３−ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］キノキサリン標題化合物を、製造例１１４の場合と同様の方法によって、５−アミノ−６− クロロ−２，３−ジメトキシ−７−メチルキノキサリンの代りに５−アミノ−７ −クロロ−２，３−ジメトキシ−６−メチルキノキサリン（製造例１１３）を用いて製造した。それは、オフホワイト固体，ｍｐ１６６〜１６８℃として得られた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．２５（３Ｈ，ｓ），３．２（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｍ），７．２（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｍ），８．０（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）４２７（ＭＨ⁺）。製造例１１６２−メトキシカルボニルピリジン−５−カルボン酸ヒドラジド２−メトキシカルボニルピリジン−５−カルボン酸（Chem.Abstr.,68,68840h( 1968)）（０．４０ｇ，２．２ミリモル）およびＮ−エトキシカルボニル−２− エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（０．６０ｇ，２．４ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物を、窒素下の室温で０．７５時間撹拌した。次に、ヒドラジン水和物（０．１１０ｍＬ，２．２ミリモル）を加え、そして更に５分後、生成された沈澱を濾過によって集め、ジクロロメタンで洗浄し、そして乾燥させて、標題化合物（０．３４９ｇ，８１％）を白色固体，ｍｐ１７７〜１８０℃として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝４．９０（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｂｒｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２および１０Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）１９６（ＭＨ⁺）。製造例１１７ピリミジン−２−カルボン酸ヒドラジドピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ann.Chim.,5,351(1960)）（０．８６６ｇ，５．７ミリモル）およびヒドラジン水和物（０．３３２ｍＬ，６．８ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物を、還流下で３時間加熱した後、減圧下で濃縮した。その残留物をジエチルエーテルで研和し、濾過によって集め、そして酢酸エチルで洗浄して、標題化合物（０．５４２ｇ，６９％）を黄色固体，ｍｐ１７３〜１７５℃として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝４．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），９．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）１３９（ＭＨ⁺）。製造例１１８〜１３２次の表で示された化合物を、製造例１１７の場合と同様の方法によって、ヒドラジン水和物および適当なエチルエステル（Ｒ^BＣＯ₂Ｃ₂Ｈ₅）を用いて製造した。製造例１３３２−フェニルピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（ｉ）２−ブロモピリジン−５−カルボン酸エチルエステル２−ブロモピリジン−５−カルボン酸（J.Org.Chem.,12,456(1947)）（２．３２ｇ，１１．４９ミリモル）およびＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（３．１２ｇ，１２．６４ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中混合物を、窒素下の室温で１時間撹拌した。無水エタノール（５ｍｌ）を加え、そしてその混合物を３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン（４０ｍｌ）と１０％ｗ／ｗ炭酸カリウム水溶液（４０ｍｌ）とに分配した。水性層をジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で濃縮した。シリカゲル上においてジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、２−ブロモピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２．１８ｇ，８３％）を無色固体として与えた。元素分析（％）：実測値：Ｃ，４１．５７；Ｈ，３．４５；Ｎ，５．９８。Ｃ₈Ｈ₈ＮＯ₂Ｂｒ計算値：Ｃ，４１．７７；Ｈ，３．５０；Ｎ，６．０９。（ii）２−フェニルピリジン−５−カルボン酸エチルエステル２−ブロモピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（（ｉ）の部分を参照されたい）（１．８５５ｇ，８．０６５ミリモル）、フェニルトリメチルスズ（３．８９ｇ，１６．１３ミリモル）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（３７１ｍｇ）および塩化リチウム（１．０３ｇ，２４．１９５ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中混合物を、窒素下において１００℃で１．５時間加熱した。冷却後、その混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残留物を、シリカゲル上においてヘキサン：酢酸エチル（１０：１容量）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．８４３ｇ，４６％）を白色固体として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４９（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｍ），８．０７（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｍ），９．２９（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）２２８（ＭＨ⁺）。製造例１３４１−フェニルイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（ｉ）１−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（J.Het.Chem.,19,253(1 982)）（５８４ｍｇ，４．１７ミリモル）、４−フルオロニトロベンゼン（５８８ｍｇ，４．１７ミリモル）および無水炭酸ナトリウム（４８７ｍｇ，４．５９ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中混合物を、窒素下において５０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を氷冷水（６０ｍｌ）中に注ぎ、そして得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、そして減圧下において６０℃で乾燥させて、１−（４−ニトロフェニル）イミダゾール −４−カルボン酸エチルエステル（９８０ｍｇ，９０％）をオフホワイト固体，ｍｐ１９８〜２００℃として与えた。元素分析（％）：実測値：Ｃ，５５．０６；Ｈ，４．２１；Ｎ，１５．９９。Ｃ₁₂Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ₄計算値：Ｃ，５５．１７；Ｈ，４．２４；Ｎ，１６．０８。（ii）１−（４−アミノフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル１−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（（ｉ）の部分を参照されたい）（９５０ｍｇ，３．６４ミリモル）および塩化スズ（II）（４．１１ｇ，１８．２ミリモル）の無水エタノール（３０ｍｌ）中混合物を、窒素下の還流下で３０分間加熱した。室温まで冷却後、その混合物を減圧下で濃縮した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）とに分配した。水性層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で濃縮して、１−（４−アミノフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（８１０ｍｇ，９６％）を黄色油状物として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，幅広ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）２３２（ＭＨ⁺）。（iii）１−フェニルイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の亜硝酸ｔ−ブチル（５３５ｍｇ，５．１９ミリモル）を、窒素下において６５℃まで加熱した後、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の１−（４−アミノフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（（ii）の部分を参照されたい）（８００ｍｇ，３．４６３ミリモル）を１０分間にわたって加えた。その混合物を６５℃で更に２０分間加熱した後、室温まで冷却した。その混合物を飽和ブライン（５０ｍｌ）中に注ぎ、そしてジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ減圧下で濃縮した。シリカゲル上においてジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、標題化合物（５２０ｍｇ，７０％）をオフホワイト固体として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（サーモスプレー）２１７（ＭＨ⁺）。製造例１３５〜１４９次の表で示された化合物を、製造例２７の場合と同様の方法によって、５−アミノ−６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン、および適当な酸塩化物（Ｒ^AＣＯＣｌ）およびヒドラジド（Ｒ^BＣＯＮＨＮＨ₂）を用いて製造した。製造例１５０５−アミノ−６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン（ａ）ナトリウムメトキシドのメタノール中２５％ｗ／ｗ溶液（７００ｍｌ，５．１５モル）を、２，３，６，７−テトラクロロキノキサリン（１７５ｇ，０．６５３モル）のメタノール（１．４Ｌ）中懸濁液に対してその還流温度で加え、そしてその混合物をその還流温度で４時間維持した。その混合物を冷却し、そして水（２．１Ｌ）を加えた。そのスラリーを濾過し、固体を水（０．３５Ｌ）およびイソプロパノール（０．１７５Ｌ）で洗浄して、６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン（１５９ｇ，９４％）をベージュ色固体，ｍｐ１４６〜１４８℃として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．４３（６Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）。（ｂ）６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン（２５ｇ，０．０９６モル）を、予め−５℃まで冷却された発煙硝酸（０．１１３Ｌ）に対して少量ずつ加えた。その溶液を１０℃まで暖め且つ撹拌を２時間続けた。次に、その溶液を氷／水混合物（０．５Ｌ）中に注いだ。そのスラリーを濾過し、そして固体を水およびイソプロパノール（０．０５Ｌ）で洗浄して、６，７−ジクロロ− ２，３−ジメトキシ−５−ニトロキノキサリン（２７ｇ，９２％）をベージュ色固体，ｍｐ１８４〜１８６℃として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝４．１２（３Ｈ，ｓ），４．１７（３Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ）。（ｃ）６，７−ジクロロ−２，３−ジメトキシ−５−ニトロキノキサリン（２０ｇ，０．０６６モル）および５％ｗ／ｗ炭素上パラジウム（湿潤度５０％）（１．２ｇ）を、テトラヒドロフラン（０．１２Ｌ）および酢酸エチル（０．１２Ｌ）の混合物中に懸濁させた。その混合物を６０℃および４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）で２２時間水素化し、冷却し、ジクロロメタン（０．４８Ｌ）で希釈し、そしてセライト（商標）濾過助剤を介する濾過によって触媒を除去した。その溶液を、トルエンを徐々に加えながら減圧下で濃縮した。次に、その混合物を濾過し、そして固体をトルエン（２０ｍｌ）で洗浄して、標題化合物を褐色固体（１４．２ｇ，７８％），ｍｐ１８２〜４℃として与えた。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝４．１３（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ）。薬理データＮＭＤＡ受容体のグリシン部位に関して選択された実施例の化合物の結合親和性は、本明細書の第２５頁で記載された［³Ｈ］−Ｌ−689,560 法を用いて測定された。得られた結果を下記の表で示す。

【手続補正書】【提出日】１９９８年９月８日【補正内容】請求の範囲を次の通り補正する。『１．式（式中、Ｒは、３個または４個の窒素ヘテロ原子を有する５員環ヘテロアリール基であって、環炭素または窒素原子によってキノキサリンジオン環に対して結合している基であるかまたは、１〜３個の窒素ヘテロ原子を有する６員環ヘテロアリール基であって、環炭素原子によってキノキサリンジオン環に対して結合している基であり、前記基はどちらも、場合によりベンゾ縮合していて且つ場合により、ベンゾ縮合部分中を含めて、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルオキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ³ Ｒ⁴、−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_p（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシおよびｈｅｔからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていて、前記Ｃ₁− Ｃ₄アルキルは、場合により、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_p（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂（アリール）、−ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、モルホリノ、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたはｈｅｔで置換されていて、そして前記Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルは、場合により、アリールで置換されていて；Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ₁− Ｃ₄アルキルおよびハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルから選択され；Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立してＨおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択されるかまたは、一緒になった場合、Ｃ₅−Ｃ₇アルキレンであり；ｐは０、１または２であり；Ｒおよび「ｈｅｔ」の定義で用いられる「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味し、それぞれ場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよび−ＮＲ³Ｒ⁴からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換され；Ｒの定義で用いられる「ｈｅｔ」は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを意味し、それぞれ、場合によりベンゾ縮合していて且つ場合により、ベンゾ縮合部分中を含めて、Ｃ₁− Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、− ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_p（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ³ Ｒ⁴、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｒ³Ｒ⁴ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、アリール、アリールアルキル、ｈｅｔ¹およびｈｅｔ¹（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で、および／または「ｈｅｔ］がピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基を含む場合、環窒素ヘテロ原子上にオキシド置換基で置換されていて；そして「ｈｅｔ」の定義で用いられる「ｈｅｔ¹」は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを意味し、それぞれ、場合により１個または２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル置換基で置換される）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。２．Ｒが、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、それぞれ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシカルボニル、アリールおよびｈｅｔからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、前記Ｃ₁−Ｃ₄アルキルは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、−ＮＲ³Ｒ⁴、−ＳＯ₂（アリール）、モルホリノ、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたはｈｅｔで置換されていて；或いはピリジニルまたはピリミジニルである請求頃１に記載の化合物。３．Ｒが、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イルまたはテトラゾール−５− イルであり、それぞれ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、アリールおよびｈｅｔからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、前記Ｃ₁−Ｃ₄アルキルは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、−ＮＲ³Ｒ⁴、−ＳＯ₂（アリール）、モルホリノ、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたはｈｅｔで置換されていて；或いはピリジン−２−イル、ピリジン−３ −イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イルまたはピリミジン−５−イルである請求頃１または２に記載の化合物。４．Ｒ³およびＲ⁴が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。５．「アリール」が、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、トリフルオロメチルおよびジメチルアミノからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されたフェニルを意味する請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。６．「ｈｅｔ」が、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを意味し、それぞれ、場合によりベンゾ縮合していて且つ場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ³Ｒ⁴およびフェニルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で、および／または前記ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基の環窒素ヘテロ原子上にオキシド置換基で置換されている請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物７．Ｒが、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イルまたはテトラゾール−５− イルであり、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、アリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ブロモ、ヒドロキシ、エトキシカルボニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４− メトキシフェニル、２−メチルフェニル、フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−カルボキシピリジン−５−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ −イミダゾール−１−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、３−メチルイソチアゾール−４−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、３−メチル −１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール− ４−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−オキシドピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−３ −イル、２−メチルピリジン−５−イル、１−フェニルイミダゾール−４−イル、５−フェニルピリジン−３−イル、２−フェニルピリジン−５−イル、１−メチルピロール−２−イル、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、３−（プロプ−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリダジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２− イル、チエン−２−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ− １，２，３−トリアゾール−５−イル、キノリン−３−イルおよびキノリン−６ −イルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、前記メチル、エチルまたはプロピルは、場合により、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、−ＣＯＯＨ、メトキシカルボニル、ジメチルアミノ、４−クロロフェニルスルホニル、モルホリノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルで置換されていて；或いはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン −４−イル、ピリミジン−２−イルまたはピリミジン−５−イルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。８．Ｒが、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１，２，３−トリアゾール− ４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−１，２，３−トリアゾール− ５−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１，２，３−トリアゾール− ４−イル、１−メチル−５−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−４−フェニル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−５−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、３−（２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル −４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−ベンジル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−ベンジルオキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−４−イル、３−ブロモ−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−（３−カルボキシプロプ−１−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−カルボキシピリジン−５−イル）−５−メトキシメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−クロロフェニル）−５−メトキシメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−（３−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−（４−クロロフェニルスルホニルメチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−シクロヘキシルメトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−シクロペンチルメトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３，５−ジ（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ −１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メトキシメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−４Ｈ −１，２，４−トリアゾール−４−イル、３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３，５−ジフェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−エトキシエチル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−エトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−エトキシカルボニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−エチル−５−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−エチル−５−（２−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−エチル−５−（１−メチルピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４− トリアゾール−４−イル、３−エチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−エチル−５−モルホリノメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４− イル、３−エチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−ヒドロキシメチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４− イル、３−ヒドロキシメチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４ −イル、３−ヒドロキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−ヒドロキシメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−ヒドロキシ−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−メトキシエチル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（２−メチルピリジン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（１−オキシドピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（１−フェニルイミダゾール−４−イル）−４Ｈ− １，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（５−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（２−フェニルピリジン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（キノリン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（キノリン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１−メチルイミダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−４−イル、３−（３−メチルイソチアゾール−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル） −４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（２−メチルピリジン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１−メチルピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４− トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−メチル−５−（１−メチルピロール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）− ４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４− トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（３−［プロプ−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−４−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（チエン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール− ４−イル、３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−モルホリノメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−フェノキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−フェニルエチル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４− トリアゾール−４−イル、１−アリルテトラゾール−５−イル、１−ベンジルテトラゾール−５−イル、１−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル、１−シクロヘキシルテトラゾール−５−イル、１−エチルテトラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）テトラゾール−５−イル、１−（３−ヒドロキシプロピル）テトラゾール−５−イル、１−メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５−イル、１−（２−メトキシエチル）テトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、１−（２−フェニルエチル）テトラゾール−５−イル、１−フェニルテトラゾール−５−イル、１−（プロプ−２−イル）テトラゾール−５−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イルまたはピリミジン−５−イルである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。９．Ｒが、１−（３−ヒドロキシプロピル）テトラゾール−５−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１，２，３−トリアゾール− ４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（キノリン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（キノリン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルまたは３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−４Ｈ −１，２，４−トリアゾール−４−イルである請求項１に記載の化合物。１０．Ｒ¹およびＲ²が、それぞれ独立して、クロロおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択される請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。１１．Ｒ¹およびＲ²がそれぞれクロロである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。１２．（ｉ）Ｒが１−（３−ヒドロキシプロピル）テトラゾール−５−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；（ii）Ｒが４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；（iii）Ｒが１−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；（iv）Ｒが３−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである：（ｖ）Ｒが３−メチル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；（vi）Ｒが３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；（vii）Ｒが３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５− メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；（viii）Ｒが３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がメチルである；（ix）Ｒが３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がメチルであり、そしてＲ²がクロロである；（ｘ）Ｒが３−メトキシメチル−５−（キノリン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；または（xi）Ｒが３−メトキシメチル−５−（キノリン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである請求項１に記載の化合物：またはそのいずれかの個々の立体異性体若しくは薬学的に許容しうる塩。１３．Ｒ−（−）−６，７−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−５−（３ −ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンまたはその薬学的に許容しうる塩である請求頃１に記載の化合物。１４．Ｒ−（−）−６，７−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−５−（３ −ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンナトリウム塩である請求項１に記載の化合物。１５．請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。１６．ＮＭＤＡ受容体で拮抗作用を生じることによって疾患を治療するための薬剤である、請求頃１５の組成物。１７．疾患が急性神経変性障害または慢性神経障害である請求項１６に記載の組成物。１８．発作、一過性脳虚血発作、手術時虚血または外傷性頭部損傷の治療用薬剤である、請求頃１６の組成物。１９．式（式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、そしてＲ⁵およびＲ⁶は、単独の場合かまたは一緒になった場合、酸性または塩基性条件下で加水分解によって開裂して請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物を与えることができる１個または複数の基である）を有する化合物。２０．Ｒ⁵およびＲ⁶が、それぞれ独立して、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびベンジルであって、場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ニトロおよびトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で環置換されたものから選択されるかまたは、一緒になった場合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン、ＣＨ（フェニル）、ＣＨ（４−メトキシフェニル）またはＣＨ（３，４− ジメトキシフェニル）である請求項１９に記載の化合物。２１．Ｒ、Ｒ¹およびＲ²が請求項１に定義の通りである請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物の製造方法であって、式（式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は、この請求頃で式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、そしてＲ⁵およびＲ⁶は、単独の場合かまたは一緒になった場合、酸性または塩基性条件下で加水分解によって開裂して式（Ｉ）を有する化合物を与えることができる１個または複数の基である）を有する化合物の酸性または塩基性加水分解を含み、場合により、引続き式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容しうる塩へ変換する上記方法。２２．Ｒ⁵およびＲ⁶が、それぞれ独立して、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびベンジルであって、場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ニトロおよびトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で環置換されたものから選択されるかまたは、一緒になった場合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン、ＣＨ（フェニル）、ＣＨ（４−メトキシフェニル）またはＣＨ（３，４− ジメトキシフェニル）である請求項２１に記載の方法。２３．反応を、式（II）を有する化合物の酸性加水分解によって行う請求項２１または２２に記載の方法。２４．Ｒが、３個または４個の窒素ヘテロ原子を有する５員環ヘテロアリール基であって、環炭素または窒素原子によってキノキサリンジオン環に対して結合している基であるかまたは、１〜３個の窒素ヘテロ原子を有する６員環ヘテロアリール基であって、環炭素原子によってキノキサリンジオン環に対して結合している基であり、前記基はどちらも、場合によりベンゾ縮合していて且つ場合により、ベンゾ縮合部分中を含めて、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルオキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ³ Ｒ⁴、−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_p（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシおよびｈｅｔからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていて、前記Ｃ₁− Ｃ₄アルキルは、場合により、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルオキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_p（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂（アリール）、−ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、モルホリノ、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたはｈｅｔで置換されていて、そして前記Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルは、場合により、アリールで置換されていて；Ｒ¹およびＲ²が、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびＣ₁ −Ｃ₄アルキルから選択され；Ｒ³およびＲ⁴が、それぞれ独立してＨおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択されるかまたは、一緒になった場合、Ｃ₅−Ｃ₇アルキレンであり；ｐが０、１または２であり；Ｒおよび「ｈｅｔ」の定義で用いられる「アリール」が、フェニルまたはナフチルを意味し、それぞれ場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよび−ＮＲ³Ｒ⁴からそれぞれ独立して選択される１個または２涸の置換基で置換され；Ｒの定義で用いられる「ｈｅｔ」が、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを意味し、それぞれ、場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_p（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、 −ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｒ³Ｒ⁴ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、アリール、アリールアルキル、ｈｅｔ¹およびｈｅｔ¹（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていて；そして「ｈｅｔ」の定義で用いられる「ｈｅｔ¹」が、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを意味し、それぞれ、場合により１個または２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル置換基で置換される請求項１に記載の化合物。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 403/04 ２３９Ｃ０７Ｄ 403/04 ２３９２４１２４１ 403/14 ２０７ 403/14 ２０７２３１２３１２３３２３３２３７２３７２３９２３９２４１２４１ 409/14 ２４１ 409/14 ２４１ 413/14 ２１３ 413/14 ２１３２４１２４１ 417/14 ２４１ 417/14 ２４１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者カー，クリストファー・リーイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ (72)発明者フレイ，マイケル・ジョナサンイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ (72)発明者ゴーチェ，エリザベート・コレット・ルイーズイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ (72)発明者モーブレイ，チャールズ・エリックイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ (72)発明者ストビー，アランイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（式中、Ｒは、３個または４個の窒素ヘテロ原子を有する５員環ヘテロアリール基であって、環炭素または窒素原子によってキノキサリンジオン環に対して結合している基であるかまたは、１〜３個の窒素ヘテロ原子を有する６員環ヘテロアリール基であって、環炭素原子によってキノキサリンジオン環に対して結合している基であり、前記基はどちらも、場合によりベンゾ縮合していて且つ場合により、ベンゾ縮合部分中を含めて、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルオキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ³ Ｒ⁴、−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_p（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシおよびｈｅｔからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていて、前記Ｃ₁− Ｃ₄アルキルは、場合により、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＮＲ³ＮＲ⁴、−Ｓ（Ｏ）_p（Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル）、−ＳＯ₂（アリール）、−ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、モルホリノ、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたはｈｅｔで置換されていて、そして前記Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルは、場合により、アリールで置換されていて；Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ₁− Ｃ₄アルキルおよびハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルから選択され；Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立してＨおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択されるかまたは、一緒になった場合、Ｃ₅−Ｃ₇アルキレンであり；ｐは０、１または２であり；Ｒおよび「ｈｅｔ」の定義で用いられる「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味し、それぞれ場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよび−ＮＲ³Ｒ⁴からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換され；Ｒの定義で用いられる「ｈｅｔ」は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを意味し、それぞれ、場合によりベンゾ縮合していて且つ場合により、ベンゾ縮合部分中を含めて、Ｃ₁− Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、− ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_p（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ³ Ｒ⁴、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｒ³Ｒ⁴ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、アリール、アリールアルキル、ｈｅｔ¹およびｈｅｔ¹（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で、および／または「ｈｅｔ」がピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基を含む場合、環窒素ヘテロ原子上にオキシド置換基で置換されていて；そして「ｈｅｔ」の定義で用いられる「ｈｅｔ¹」は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを意味し、それぞれ、場合により１個または２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル置換基で置換される）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。２．Ｒが、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、それぞれ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシカルボニル、アリールおよびｈｅｔからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、前記Ｃ₁−Ｃ₄アルキルは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、ＮＲ³Ｒ⁴、−ＳＯ₂（アリール）、モルホリノ、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたはｈｅｔで置換されていて；或いはピリジニルまたはピリミジニルである請求項１に記載の化合物。３．Ｒが、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イルまたはテトラゾール−５− イルであり、それぞれ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、アリールおよびｈｅｔからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、前記Ｃ₁−Ｃ₄アルキルは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、−ＮＲ³Ｒ⁴、−ＳＯ₂（アリール）、モルホリノ、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたはｈｅｔで置換されていて；或いはピリジン−２−イル、ピリジン−３ −イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イルまたはピリミジン−５−イルである請求項１または２に記載の化合物。４．Ｒ³およびＲ⁴が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。５．「アリール」が、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、トリフルオロメチルおよびジメチルアミノからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されたフェニルを意味する請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。６．「ｈｅｔ」が、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを意味し、それぞれ、場合によりベンゾ縮合していて且つ場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ³Ｒ⁴およびフェニルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で、および／または前記ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基の環窒素ヘテロ原子上にオキシド置換基で置換されている請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。７．Ｒが、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イルまたはテトラゾール−５− イルであり、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、アリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ブロモ、ヒドロキシ、エトキシカルボニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４− メトキシフェニル、２−メチルフェニル、フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−カルボキシピリジン−５−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ −イミダゾール−１−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、３−メチルイソチアゾール−４−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、３−メチル −１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール− ４−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−オキシドピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−３ −イル、２−メチルピリジン−５−イル、１−フェニルイミダゾール−４−イル、５−フェニルピリジン−３−イル、２−フェニルピリジン−５−イル、１−メチルピロール−２−イル、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、３−（プロプ−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリダジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２− イル、チエン−２−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ− １，２，３−トリアゾール−５−イル、キノリン−３−イルおよびキノリン−６ −イルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、前記メチル、エチルまたはプロピルは、場合により、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、−ＣＯＯＨ、メトキシカルボニル、ジメチルアミノ、４− クロロフェニルスルホニル、モルホリノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルで置換されていて；或いはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４− イル、ピリミジン−２−イルまたはピリミジン−５−イルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。８．Ｒが、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１，２，３−トリアゾール− ４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−１，２，３−トリアゾール− ５−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１，２，３−トリアゾール− ４−イル、１−メチル−５−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−４−フェニル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−５−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、３−（２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル −４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−ベンジル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−ベンジルオキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−４−イル、３−ブロモ−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−（３−カルボキシプロプ−１−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−カルボキシピリジン−５−イル）−５−メトキシメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−クロロフェニル）−５−メトキシメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−（３−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−（４−クロロフェニルスルホニルメチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−シクロヘキシルメトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−シクロペンチルメトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３，５−ジ（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ −１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メトキシメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−４Ｈ −１，２，４−トリアゾール−４−イル、３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３，５−ジフェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−エトキシエチル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−エトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−エトキシカルボニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−エチル−５−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−エチル−５−（２−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−エチル−５−（１−メチルピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４− トリアゾール−４−イル、３−エチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−エチル−５−モルホリノメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４− イル、３−エチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−ヒドロキシメチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４− イル、３−ヒドロキシメチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４ −イル、３−ヒドロキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−ヒドロキシメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−ヒドロキシ−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−メトキシエチル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（２−メチルピリジン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（１−オキシドピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（１−フェニルイミダゾール−４−イル）−４Ｈ− １，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（５−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（２−フェニルピリジン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（キノリン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（キノリン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１−メチルイミダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−４−イル、３−（３−メチルイソチアゾール−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル） −４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（２−メチルピリジン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１−メチルピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４− トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−メチル−５−（１−メチルピロール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）− ４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４− トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（３−［プロプ−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−４−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（チエン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール− ４−イル、３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−モルホリノメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−フェノキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−フェニルエチル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４− トリアゾール−４−イル、１−アリルテトラゾール−５−イル、１−ベンジルテトラゾール−５−イル、１−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル、１−シクロヘキシルテトラゾール−５−イル、１−エチルテトラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）テトラゾール−５−イル、１−（３−ヒドロキシプロピル）テトラゾール−５−イル、１−メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５−イル、１−（２−メトキシエチル）テトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、１−（２−フェニルエチル）テトラゾール−５−イル、１−フェニルテトラゾール−５−イル、１−（プロプ−２−イル）テトラゾール−５−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イルまたはピリミジン−５−イルである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。９．Ｒが、１−（３−ヒドロキシプロピル）テトラゾール−５−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１，２，３−トリアゾール− ４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール −４−イル、３−メチル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（キノリン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−メトキシメチル−５−（キノリン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルまたは３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−４Ｈ −１，２，４−トリアゾール−４−イルである請求項１に記載の化合物。１０．Ｒ¹およびＲ²が、それぞれ独立して、クロロおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択される請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。１１．Ｒ¹およびＲ²がそれぞれクロロである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。１２．（ｉ）Ｒが１−（３−ヒドロキシプロピル）テトラゾール−５−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；（ii）Ｒが４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；（iii）Ｒが１−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；（iv）Ｒが３−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；（ｖ）Ｒが３−メチル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；（vi）Ｒが３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；（vii）Ｒが３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５− メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；（viii）Ｒが３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がメチルである；（ix）Ｒが３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がメチルであり、そしてＲ²がクロロである；（ｘ）Ｒが３−メトキシメチル−５−（キノリン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである；または（xi）Ｒが３−メトキシメチル−５−（キノリン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ｒ¹がクロロであり、そしてＲ²がクロロである請求項１に記載の化合物：またはそのいずれかの個々の立体異性体若しくは薬学的に許容しうる塩。１３．Ｒ−（−）−６，７−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−５−（３ −ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンまたはその薬学的に許容しうる塩である請求項１に記載の化合物。１４．Ｒ−（−）−６，７−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−５−（３ −ピリジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンナトリウム塩である請求項１に記載の化合物。１５．請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。１６．薬剤として用いるための、請求項１〜１４のいずれか１項および請求項１５それぞれに記載の式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物。１７．ＮＭＤＡ受容体で拮抗作用を生じることによる疾患の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項および請求項１５それぞれに記載の式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物の使用。１８．疾患が急性神経変性障害または慢性神経障害である請求項１７に記載の使用。１９．発作、一過性脳虚血発作、手術時虚血または外傷性頭部損傷の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項および請求項１５それぞれに記載の式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物の使用。２０．ＮＭＤＡ受容体で拮抗作用を生じることによって疾患を治療する哺乳動物の治療方法であって、該哺乳動物を、有効量の請求項１〜１４のいずれか１項および請求項１５それぞれに記載の式（Ｉ）を有する化合物でまたはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物で治療することを含む上記方法。２１．疾患が急性神経変性障害または慢性神経障害である請求項２０に記載の方法。２２．発作、一過性脳虚血発作、手術時虚血または外傷性頭部損傷を治療する哺乳動物の治療方法であって、該哺乳動物を、有効量の請求項１〜１４のいずれか１項および請求項１５それぞれに記載の式（Ｉ）を有する化合物でまたはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物で治療することを含む上記方法。２３．式（式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、そしてＲ⁵およびＲ⁶は、単独の場合かまたは一緒になった場合、酸性または塩基性条件下で加水分解によって開裂して請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物を与えることができる１個または複数の基である）を有する化合物。２４．Ｒ⁵およびＲ⁶が、それぞれ独立して、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびベンジルであって、場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ニトロおよびトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で環置換されたものから選択されるかまたは、一緒になった場合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン、ＣＨ（フェニル）、ＣＨ（４−メトキシフェニル）またはＣＨ（３，４− ジメトキシフェニル）である請求項２３に記載の化合物。２５．Ｒ、Ｒ¹およびＲ²が請求項１に定義の通りである請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物の製造方法であって、式（式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は、この請求項で式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、そしてＲ⁵およびＲ⁶は、単独の場合かまたは一緒になった場合、酸性または塩基性条件下で加水分解によって開裂して式（Ｉ）を有する化合物を与えることができる１個または複数の基である）を有する化合物の酸性または塩基性加水分解を含み、場合により、引続き式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容しうる塩へ変換する上記方法。２６．Ｒ⁵およびＲ⁶が、それぞれ独立して、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびベンジルであって、場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ニトロおよびトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で環置換されたものから選択されるかまたは、一緒になった場合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン、ＣＨ（フェニル）、ＣＨ（４−メトキシフェニル）またはＣＨ（３，４− ジメトキシフェニル）である請求項２５に記載の方法。２７．反応を、式（II）を有する化合物の酸性加水分解によって行う請求項２５または２６に記載の方法。２８．Ｒが、３個または４個の窒素ヘテロ原子を有する５員環ヘテロアリール基であって、環炭素または窒素原子によってキノキサリンジオン環に対して結合している基であるかまたは、１〜３個の窒素ヘテロ原子を有する６員環ヘテロアリール基であって、環炭素原子によってキノキサリンジオン環に対して結合している基であり、前記基はどちらも、場合によりベンゾ縮合していて且つ場合により、ベンゾ縮合部分中を含めて、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルオキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ³ Ｒ⁴、−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_p（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシおよびｈｅｔからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていて、前記Ｃ₁− Ｃ₄アルキルは、場合により、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルオキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_p（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂（アリール）、−ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、モルホリノ、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたはｈｅｔで置換されていて、そして前記Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルは、場合により、アリールで置換されていて；Ｒ¹およびＲ²が、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびＣ₁ −Ｃ₄アルキルから選択され；Ｒ³およびＲ⁴が、それぞれ独立してＨおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択されるかまたは、一緒になった場合、Ｃ₅−Ｃ₇アルキレンであり；ｐが０、１または２であり；Ｒおよび「ｈｅｔ」の定義で用いられる「アリール」が、フェニルまたはナフチルを意味し、それぞれ場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよび−ＮＲ³Ｒ⁴からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換され；Ｒの定義で用いられる「ｈｅｔ」が、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを意味し、それぞれ、場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_p（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、 −ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｒ³Ｒ⁴ＮＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、アリール、アリールアルキル、ｈｅｔ¹およびｈｅｔ¹（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていて；そして「ｈｅｔ」の定義で用いられる「ｈｅｔ¹」が、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを意味し、それぞれ、場合により１個または２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル置換基で置換される請求項１に記載の化合物。