TW454004B - Quinoxalinediones - Google Patents
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454 00 4 A7 __________B7 五、發明説明(1 ) 本發明係有關於2 ’ 3 (1H,4H)—喹違啉二酮 衍生物’其爲N —甲基—D —天冬胺酸鹽(NMDA)受 體之選擇化拮抗劑》更特別地’本發明係有關於5 _雜芳 基一 2 ’ 3 (1H,4H)-瞳諾啉二酮衍生物,以及彼 等之製法,含彼之組合物’彼之用途與彼合成時之中間物 〇 L —穀胺酸爲刺激性(excitatory)胺基酸神經遞質 ,其在腦中的生理角色涉及4種受體之交互作用,其中三 種爲選擇性促進劑NMDA (N —甲基—D -天冬胺酸鹽 )’ AMPA (2 —胺基—3—經基—5 -甲基一4 —異 噁唑丙酸)及卡因鹽(kainate)。第4種稱爲代謝導向 性(metabotropic)受體。NMDA受體除了有一個穀胺 酸的結合位置外,還具有分解性麻醉劑(如,卡特胺, ketamine),多元胺(如,精胺),甘胺酸與某些金屬離 子(如,Mg2+,Zn2+)之高親和性鍵結位置。因爲 NMDA受體得在結合甘胺酸後方能活化之必要條件,甘 胺酸拮抗劑可以作爲官能性N M D1拮抗劑》 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在腦栓塞的區域,缺氧會引起,例如,不正常髙濃度 的殼胺酸釋出,此將過度刺激NMDA受體,使得神經元 退化與死亡。所以NMDA受體拮抗劑,其在體外或體內 均顯示可以阻斷穀胺酸的神經毒性效應,可以用於治療及 /或預防任何NMD A受體之活化將會很重要之病況。此 類病況的例子包括急性神經退化疾病,其係由如下列之情 形所引起:中風,短暫絕血發作,周圍運作(peri- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X 297公釐) -4 - 4 54 00 4 A7 B7 五、發明説明(2 ) operative)絕血,全身絕血(因心跳停止而發生),頭 部外傷而傷到腦或脊髓。此外,NMD A拮抗劑還可用於 治療某些慢性神經疾病,如,老年癡呆症,帕金森氏(
Parkins'on’s)症與阿滋海默氏(Alzheimer’s)症。其對 周圍神經功能受損之病況(如,視網膜與斑退化)亦有用 〇 訂 再者,NMDA拮抗劑顯示具有抗痙攀與抗焦慮活性 ’所以可以用於治療癲癎與焦慮。NMDA拮抗劑亦可減 緩身理上依賴酒精之動物之戒除效應(K.A. Grant等人, J. Pharm· Exp. Ther.,260. 1017 (1992)),所以 NMD A 拮 抗劑亦可用於治療酒瘾與痛苦。NMD A拮抗劑亦可用於 治療聽覺疾病(如·,耳鳴),偏頭痛與精神疾病。 Ε Ρ-Α — 0 5 7 2 8 5 2揭示吡咯-1 —基取代2 ,3 —(1H,4H) —晻4啉二酮衍生物,其有用於治 療中樞神經系統之神經退化性疾病與神經毒性疾病。 ... 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 EP - A — 0556393揭示,特別是,咪唑基一 或***基一取代2,3 (1H,4‘Ή)-喹諾啉二酮衍生 物,其具有穀胺酸鹽受體拮抗活性,特別是NMDA —甘 胺酸受體與AMP A受體拮抗活性。然而其中沒有特別說 明5—***基取代化合物。 本案化合物爲NMDA (甘胺酸位置)受體之有效拮 抗劑。此外,其爲NMDA (甘胺酸位置)受體之髙度選 擇性拮抗劑,此乃相較於AMP A受體(本案化合物對其 有些微親和性)而言。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公嫠) -5 - 4 54 0 0 4 A7 B7 五、發明説明(3 ) 本案係有關如下式之化合物··
R
Η 及其藥學可接受鹽, 其中 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R爲含3或4個氮雜原子之5員雜環基,且經由環上碳或 氮原子與瞎諾啉二酮環鍵結,或是含1至3個氮雜原子之 6員雜環基,且經由環上碳原子與睦諾啉二酮環鍵結,前 述二基團任意經苯稠合且任意經1或2個各選自下列之取 代基所取代(包括苯稠合部分):0!_(: 4烷基,c2 — c4嫌基,.C3_ C7環院基,齒素,羥基’ Ci — c4焼氧 基,c3— c7環烷氧基,一COOH,Cl— C4烷氧羰基 ,-CONR3R4,- NR3R4,- S ( 〇 ) P ( C j -C 4烷基),_ S 0 2N R 3R 4,芳基,芳氧基,芳基( Ci_C4)院氧基與he t,該Ci—C4院基任意經c3 -C 7環烷基,鹵素,羥基,C i — "C 4烷氧基,鹵素(C i | 一 C4)焼氧基,C3_Ct·環燒氧基,C.3_C7環焼基( C 1 一 C 4 )院氧基,—COOH,Ci 一 C4焼氧幾基,— CONR3R4,— NR3R4,— S (〇) “ C 1 - C 4院 基),—S02(芳基),一 S02NR3R4,嗎啉基,芳 基,芳氧基,芳基(Ci 一 C4)烷氧基或he t所取代, 該C 2- C 4烯基任意經芳基取代; R1與R2各選自Η,氟,氯,溴,Ci— C4烷基與鹵素( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -6 - 4 54 0〇4 A7 B7 五、發明説明(4 ) C C 4)烷基; R3與R4各選自Η與Cl — C4烷基,或是合併形成05 — C 7伸烷基; P爲0,1或2; R與「h e t」定義中所用「芳基」指苯基或菓基,各任 意經1或2個各選自下列之取代基所取代:Ca - C 4烷基 ’ C4烷氧基,羥基,鹵素,鹵素(Cx—Cd烷基 與-N R 3 R 4 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) R定義中所用「h e t」指呋喃基,_吩基,吡咯基,吡 唑基,咪唑基,***基,四唑基,噁哩基,異噁唑基,_ 唑基,異_唑基,噁二唑基,_二唑基,吡啶基,嗒阱基 ,嘧啶基或吡肼基,各可任意經苯稠合且任意經1或2個 各選自下列之取代基所取代(包括苯稠合部分)zCi-C 4烷基,C 3 — C 7環烷基,CC 4烷氧基,鹵素,羥 基,—COOH,Ci— 04烷氧羰基,烯丙氧羰基, -CONR3R4,- NR3R4,- S ( 0 ) P ( C , - C 4 烷基),—S02NR3R4,鹵素CCi—C4)烷基,羥 基(C;!— C4)院基,Cl— C 4院氧基(Cl — C4)院基 ,R3R4NCO (Cl— C4)烷基,芳基,芳烷基, he t1 與 he t^CCi— C4)烷基,及 / 或當「he t j包括吡啶基,嗒阱基,嘧啶基或吡阱基時,其環上氮雜 原子被氧取代基取代; 「he t」定義中所用「he t1」指呋喃基,噻吩基, 吡咯基,吡唑基,咪唑基,***基,四唑基,噁唑基,異 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -7 - 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明(5 ) 噁唑基唑基,異睡唑基,噁二唑基,睡二唑基,吡啶 基,嗒阱基,嘧啶基或吡阱基,且各可任意經1或2個 c i 一 C 4烷基取代。 上述定義中,「鹵素」指氟、氯、溴或碘,具有3個 以上碳原子之烷基、烷氧基與伸烷基以及具有4個以上碳 原子之烯基可爲直鏈或分支。 「C C4烷基J定義包括甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、第二丁基與第三丁基。「c1—c4烷氧基 」則涵括對應烷氧基。 當R爲5員環雜芳基,其定義包括1,2,3 —*** 基,1,2,4 一***基與四唑基。 當R爲6員環雜芳基,其定義包括,特別是,2 —, 3 —與4 一卩比陡基,3 -或4_塔哄基,2 —,_4 —或 5 —嘧啶基以及2 —吡阱基。 當「h e t」爲苯稠合雜芳基,其可經由「h e t」 上之雜芳基或苯稠合部分接至分子的其他部分。 較好,R爲***基或四唑基,咯經1或2個各選自下 列之取代基取代:Ci-C 4烷基,C 2_ C 4烯基,C 3 — 〇7環烷基,鹵素,羥基,〇1—(:4烷氧羰基,芳基與 het,該〇:1-04烷基任意經鹵素、羥基、Ci 一(:4烷 氧基、鹵素(Ci— C4)烷氧基,C3-C7環烷基(Ci _C4)烷氧基,—COOH,Ci_C4烷氧羰基, 一 NR3R4,一 S02芳基,嗎啉基、芳基、芳氧基、芳 基(Cl 一 c4)烷氧基或h et所取代;或是爲吡啶基或 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS > A4規格(210x297公釐) -)¾-- C (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 、11 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 454 00 4 A7 B7 五、發明説明(6 ) 嘧啶基。 更好R爲1 ,2,3 —***一 4-基’ 1 ’ 2 ’ 4 一 三哩—3 —基,1,2,4 —***—4 —基或四唑—5 — 基,各被1或2個各選自下列之取代基所取代:C i — C 4 焼基,C 2 — C4儲基,C3 — .C 7·環院基’鹵素’經基’ c 1 一 C 4焼氧幾基,芳基與h e t ’該.Ci - 04焼基任意 經鹵素,羥基,Ci— C4烷氧基,鹵素(Ci-Cd)烷氧 基’ C 3 — C 7環烷基(C i — C 4 )烷氧基,—C Ο Ο Η, Ci— C4烷氧羰基,—NR3R4,— S02(芳基),嗎 啉基,芳基,芳氧基,芳基(CC 4)烷氧基或h e t 所取代;或者是爲卩比啶- 2 -基,吡啶-3 -基’舭啶-4 —基,嘧啶-2 —基或嘧啶-5 —基。 ... 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 更隹之R爲1,2,3 -***—4 —基,1,2,4 —三哩-3-基,1,2,4-***-4-基或四唑-5 -基,各被1或2個各選自下列之取代基所取代:甲基, 乙基,丙基,烯丙基,環丙基,環己基,溴,羥基,乙氧 羰基,2-氯苯基,3—氯苯基,4 —氯苯基,4-二甲 胺基苯基,2 —羥苯基,2 —甲氧苯塞,3 —甲氧苯基, 4 一甲氧苯基,2 —甲基苯基,苯基,4 一三氟甲基苯基 ,2 —胺基一1,3,4 —噁二哇—5—基,2 —羧基吡 啶一5 —基,1 ,5 —二甲基-1H —吡唑一3—基, 1H —咪唑一1—基,1-甲基咪哩-2 -基,1 —甲基 咪唑一4 —基,1—甲基咪唑一 5 —基,3-甲基異睡唑 —4 —基’ 4 —甲基一1H -味嗤一5_基,3 —甲基一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 一 Q — 一 y 一 4 54 0 04 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7_五、發明説明(7 ) 1,2,4 —二噁哇—5 —基,1—甲基—1H —吡唑一 4 -基,5-甲基一1H-吡嗖一3-基,1-甲基― 1H — D比哩_5 -基,1_氧基Ditn定—3 -基,2 -甲基 吡陡-3 —基,2 —甲基吡啶一 5 —基,1 —苯基咪唑― 4 —基,5 _苯基卩比陡—3 —基,2 _苯基社D定—5 —基 ,1 —甲基D比略一2 —基,4 —甲碁一 1 ,2,3 —睡二 哇—5—基》.j2 —甲基一瞎二哇一4 一基,1—甲基一 1H— 1,2,4 —***—5 —基,3 —(丙-1-基) 一 1 Η —吡唑—5 -基,吡阱—2 —基,1 Η —吡哇—4 基,嗒阱—4 —基,吡啶—2 —基,肶啶—3 —基’吡 陡一 4 —基,嘧陡一2_基,瞎吩—2 —基,1_Η— 1 ’ 2,4_ *** _5_ 基,1Η—1 ,2,3 —***一 5 — 基,喹啉-3 _基與喹啉—5 -基,該甲基,乙基或丙基 任意經氟、羥基、甲氧基、乙氧基、2,2,2 —三氟乙 氧基、_己甲氧基、環戊甲氧基、一COOH、甲氧羰基 、二甲胺基、4 —氯苯磺醯基,嗎啉基,苯基,苯氧基, .苯甲氧基,D比陡一2 基,D比Β定一 3 —基,或D比n定_ 4 _ 基所取代;或是爲吡啶一2 了基,吡啶—3 _基,吡啶— 4 —基,喃B定_2 —基或喃π定一 5 —基。 R的例子包括= 1— ( 2 —羥乙基)一5 —苯基一1 ,2,3 —***—4 -基, 1— (2 -羥乙基)一4 -苯基一1 ,2,3-***一 5 —基, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國_國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -10 - 454004 A7 __B7_ 五、發明説明(8 ) 2- (2-羥乙基)一5—苯基-1,2,3-***—4 —基, 1_甲基一 5 —苯基,2,3 —三哩一 4_基, 1—甲基一4 —苯基一1 ,2,3 —***一5 —基, 2 —甲基一5·~苯基一1 ,2,3 —二哩—4 —基, 5 —苯基—1Η— 1,2,3—二哩一 4 —基, 1—甲基一1Η— 1,2,4 —二嗤一基, 2 —甲基一2Η-1 ,2,4 —***一 3 -基, 4一(2 —經乙基)一4Η— 1 ,2,4 —二哩—3 —基 > 4 —甲基一 4Η—1 ,2,4 —***一 3 —基, 3— (2 —胺基—1,3,4— _二哇一 5 —基)—5 — 甲基一4Η— 1 ’ 2,4 —三嗤一 4 一基, 3 — 苯甲基一5 — (D 比陡一3 —基)一4Η— 1 ,2,4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ 4 ) } 一基, ( 3 基唑 | 基 I , I | 三 5 | 5 基陡 1114 , -吡 - 4 啶 I 基基 4彳 丙,吡唑 I 甲 I - , 羧 2 羧三 4 氧嗤 5 基 | , | | I .甲三 1.1 3 12 4 唑苯-溴 4 C -,(, 三 I 4 i - - Η - 2 _ 3 3 哩 343 » ix- Η 4- NIX 基- 3 I 啶妣 基 Η 4 2 基- 3 I 啶妣 /V I 5 Η 4- 基 甲 氧 甲 ) I 基 5 2 三 I-------裝-----—訂-----QA (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 基 苯 氯 1 2 /(\ 2 IX I Η 4 I 基 甲 氧 甲 I 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -11 - 454 004 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(9 ) 一***—4 _基, 3 — (2 —氯苯基)一5 —甲基一4H— 1 ,2,4 一三 _哩._ 4 —基, 3 — (3 —氯苯基)一5 —甲基一4H— 1 ,2,4_ 三 唑一 4 —基, 3 — (4— 氯苯基)一5-甲基一 4H— 1 ,2,4 -三 唑_ 4 —基, 3 — (4—氯苯磺醯甲基)一5 —甲基一4H— 1 ,2, 4 —三哩_4 —基, 3 —環己甲氧甲基一5 — (DI£b定一3 —基)一4H — 1 2,4 —***—4 —基, 3 —環己甲氧甲基一.5 — (11比1定_.3._基)._411— 1 ’ 2,4 —***一4_基, 3-環丙基—5-甲基一4H-1 ,2,4 一***—4 — 基’ 3 ,5 —二(甲氧甲基)一4H— 1 ,2,4 —***一4 -基, 3— (N,N — 二甲胺甲基)一5 —乙基一4H-1 ,2 ,4_***—4 —基, 3 - (N,N —二甲胺甲基)一 5—(吡啶_3_基)一 4H— 1,2,4 —二哩—4 一基, 3 - (4-二甲胺苯基)一5 —甲基一4H— 1 ,2,4 —三哩一4 —基, 3 — (1 ,5 —二甲基 _1ίϊ—ΙΙ 比哩一.3 —基)—5 —甲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 I I I I I 种本 . — —1 . 訂 . . ,森---------------- 12 4 54 00 4 A7 B7 五、發明説明(10 ) 氧甲基一4H— 1 ,2,4 一***一4 —基,. 3 — (1 ,5-二甲基一1H-吡唑一3 —基)一5 —甲 基—4H— 1,2,4 一 二哩一 4—基, 3,5 —二甲基一4H— 1 ,2,4 —二哩一 4 —基, 3,5 —二甲基一4H— 1 ,2,4 —二哩一4 —基, 3 — (2 —乙氧乙基)一 5 — (Dttu定一 3 —基)一 4H — 1,2,4 一二嗤一4—基, 3 —乙氧甲基一5 — (D比陡一3 —基)一 4H — 1 ,2, 4 —***一 4—基, 3 —乙氧羰基一 4 Η — 1 ,2,4 —***—4 —基, t 3 —乙基一5 — ( 2 —氯苯基)—4 Η — 1,2,4 —三 唑—4 —基, 3 —乙基—5 — (2-甲氧苯基)一4Η— 1,2,4 — ***—4 _基, 3 —乙基一5 — (.1—甲基D比哩一5 —基)一4Η — 1 , 2,4 —***一4_基, 3 —乙基 _5 — 甲基.一4H— 1 ,2,4 —二哇一4 一基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —乙基一5—嗎琳甲基一 4H — 1 ,2,4_二哩一4 -基, 3-乙基一 5 —(吡啶一3—基)—4H— 1 ,2,4- ***一 4 —基, 3 —乙基一4H— 1 ,2,4 —二嗤一4—基, 3 - (2-羥乙基)—5 —申基一4H— 1 ,2,4 —三 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS )八4規格(210X297公釐) -13 - 454 004 A7 B7 五、發明説明(11 ) 唑一4 —基, 3 —經甲基一5—甲基一4H— 1 ,2,4 —二嗤一4 — 基, 3—羥甲基一5 —苯基一 4H—1 ,2,4_***一4 — 基, 3 —經甲基一 5— (D 比陡一3 —基)一4 Η — 1 ’ 2 ’ 4 —***—4 —基, 3 —經甲基一4Η— 1 ’ 2 ’ 4—二嗤一4 一基’ 3 —經基一5 —甲基一4Η — 1 ,2,4 —二哇一4 —基 3 _( 2 —羥苯基)一 5 —甲基一4 Η — 1,2,4 —三 唑一 4 _基, 3—(1Η —味哩一1 —基)一5 —甲基一4Η — 1 * 2 ,4 —***—4_基, 3— (2 —甲氧乙基)一5— (D比陡一3 —基)一4Η — 1,2,4 —***—4 一基, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —甲氧甲基一5 _.( 1 —甲基一1 H — D比哩一5 —基) —4H—1,2,4 一二哩—4—基, 3 —甲氧甲基一5— (2 —甲基吡啶一 5 —基)一4H — 1,2,4_ ***—4一 基, 3_甲氧甲基一5—(2_甲基噻唑一5-基)一4H — 1 ,2,4 —***—4 一基, 3 —甲氧甲基—5 — (1—氧基Bttii定_3_基)一4H — 1 ,2,4 —***—4 一基,— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -14 - 454 00 4 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(12 ) 3 —甲氧甲基一5 — (1—苯基咪唑一4 —基)一4H — 1 ,2,4 —***一 4 一基, 3 —甲氧甲基一5 — (5 —苯基11比_B定一3 —基)一4H — 1 ,2,4 —***—4 —基, 3_甲氧甲基一5 — (2 —苯基D比陡一 5 —基)一4H — 1,2,4 —***一4 —基, 3 —甲氧甲基一5 — (D比陡一3—基)一4H— 1 ,2, 4 —***一 4 —基, 3 —甲氧甲基一5 —(D比陡一3_基甲基)一4H— 1 , 2,4 —***—4 —基, 3 —甲氧甲基一5 —(瞳琳一.3 —基).一4H— 1 ’ 2 ’ 4_***_4 —基, 3 —甲氧甲基一5—(喹啉一6—基)一4H— 1 ,2, 4 —***一4 —基, 3— (2 —甲氧苯基)一5-甲基一4H— 1 ,2,4- ***—4 —基, 3— (3 —甲氧苯基)一5 -甲基一4H— 1 ,2 ,4_ ***—4 —基, 3— (4 —甲氧苯基)一5 —甲基一4H— 1 ,2,4- ***_ 4 一基, 3 —甲基一5— (1—甲基味哩一2 —基)一4H — 1 ’ 2,4_***—4 —基, 3 —甲基一5_ (1—甲基味嗤一 4 —基)一4H— 1 ’ 2,4 —***一 4 —基, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭·
、tT ▲ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X297公釐) -15 - 454 00 4 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(13) 3 —甲基"""5 — (1_甲基味哇一5 —基)_4H— 1 , 2,4 —***一 4 —基, 3 — (3_甲基異瞎哩一4 —基)一5 —甲基一4H— 1 ,2,4一***—基, 3 —甲基一5— (4 —甲基一1H-咪唑一5 —基)_ 4H— 1,2,4 —***—4 一基, 3 —甲基一 5— (3-甲基一1 ,2,4 —噁二唑一5 — 基)—4H— 1,2,4 一***—4 —基, 3 —甲基一5— (2 —甲基一D比陡一3 —.基)一4H — 1 ,2,4_***—4 一基, 3 —甲基一 5 — (2 - 甲.基 Dttn定一5 —基)—4H—1 ’ 2,4_***—4 —基, 3 —甲基一5—(1—甲基0比陡一5 —基)一4H— 1 , 2,4_***—4 —基, 3-甲基一5- (5 —甲基一1H —吡唑一3 —基)一 4H— 1,2,4一 ***—4 一基, 3 —甲基一5 — (2 —甲基苯基)一4H— 1 ,2,4 — 三哇—4 —基, 3 —甲基一5— (1-甲基吡咯一2-基)一4H — 1 , 2,4_三哩—4 —基, 3 —甲基一5- (4-甲基一1 ,2,4 —噻二唑一5 — 基)—4H— 1 ,2,4—二嗤—4 —基, 3 —甲基一5 - (2-甲基睡唑-4 —基)—4H— 1 , 2,4_***—4 —基, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —---------------
IiT--- Γ 旅---------------- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS ) A4規格(210X 297公釐) k / - 16 - 4 54 00 4 Α7 Β7 五、發明説明(14 ) 3 —甲基一5 - (1—甲基一1H-1 ,2,4 —***一 5 —基)—4H— 1 ,2,4 —***—4 —基, .3 —甲基一5 — ( 1 —甲基一1 H — D比哩_4_基)一 4H— 1,2,4 —三哩—4 —基, 3— (3 —甲基一1 ,2,4 — π惡二嗤一5 —基)一5 — (吡啶—3 —基)—4 Η — 1,2 ’ 4 一***—4 —基, 3 —甲基一5 —苯基一4Η—1 ’ 2,4 —***一4_基 j 3 —甲基一 5 — (3 —〔.丙—1—基〕_1H — U 比哩—5 —基)—4H— 1,2,4 —***—4 —基, 3 —甲基—5 —(吡阱 _ 2 —基)一4 Η - 1 ,2,4 _ ***—4 _基, 3 —甲基一5— (1Η —吡唑一4-基)一4Η— 1 ’ 2 ,4 —***一4 —基, 3 —甲基一5-(吡啶一2 —基)一4Η— 1 ,2,4-***—4 —基, 3 —甲基一5 — (D 比旋一3 —基)_4Η— 1,2,4 — 經濟.砰中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ***—4 —基, 3 —甲基一5 — (Β 比 II定一4 —基)一4Η— 1 ’ 2 ’ 4 — ***—4 —基, 3—甲基一5—(吡啶一 2 —基甲基)一4Η— 1 ,2, 4 —***一4 —基, 3-甲基一 5 -(吡啶—3 -碁甲基)一4Η-1 ,2 ’ 4 —***—4 —基, 本紙張尺度適用中國.國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) ' - 17 - 4 54 004 Α7 Β7 五、發明説明(15 ) 3 —甲基一5 — (B比B定一4—基甲基)一4H— 1 ,2, 4 —三哩一 4 —基, 3—甲基一5 —(塔拼一4 —基)一4H— 1 ’ 2,4 — ***_ 4 —基, 3 —甲基一5—(喃 B定一 2 —基)一4H— 1 ,2 ’ 4 — ***—4 一基, 3 —甲基—5 —(瞎吩—2 - 基)—4H— 1 ’ 2 ’ ***—4 —基, 3 —甲基一4H— 1 ,2 ’ 4—二哩一4 —基, 3 —甲基一5 — (1H— 1 ,2,3 —***一5 —基)一 4H — 1,2’4 —二哩一 4 —基’ - ' 3 —甲基一5—'(l.H — 1 ,2,4—二哩一5 —基.)一. 4 Η — 1,2,4—二唾—4 —基, 3_嗎琳甲基一 5 — (D比Β定一3 —基)一4Η— 1_,2, 4 —***—4 —基, 3 —苯氧甲基一5—(吡啶一3 —基)一4Η—1 ,2, 4 一***—4 —基, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3—(2 —苯乙基)一5 —(吡啶一3 -基)一4Η— 1 ,2,4 —***—4 —基, 3 —(吡啶—3 —基)一5_ (2,2,2 —三氟乙氧基 )甲基一4Η— 1 ,2 ,4 —二哩一4 —基, 3 — (D 比 Β定—3 —基)—4Η— 1 ’ 2,4_ 三哩—4 — 基, 3 —甲基—5—(4 —三氟申苯基)一4Η— 1 ,2,4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) 一 18 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 454 00 4 A7 .B7 .經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(16 ) —***_ 4 一基, 1 一儲丙基一四哩一5 —基, 1一苯甲基一四唑一5 —基, 1—.竣甲基一四嗤一5 —基, 1—環己基一四唑一5 —基, 1—乙基一四哩一5 —基’ 1— (2 —羥乙基)四唑—5 —基, 1— (3 —羥丙基)四唑—5 —基, 1—甲氧羰甲基四唑一5 —基, 1— (2 —甲氧乙基)四哇一5 —基, 1—甲基四唑_5_基, Γ— (2 —苯乙基)四唑一5 —基, 1—苯基四唑一5 —基, 1—(丙一2 —基)四哩一5—基, 1一( 2,2,2 —三氟乙基)四唑一5 —基, 吡啶—2 _基’ D比B定—3 —基, 砒啶—4 —基, 嘧B定一2 _基,以及 喃B定一5 —基。 最好R爲 1_ (3 —羥丙基)四唑一5 —基, 4 —甲基一4H— 1 ,2,4 —二嗤一3 —基, 1— (2 —羥乙基)一5 —苯基一1 ,2,3 —***—4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
--------------袭 I 訂--- i---1—— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -19 - 454 004 Α7 Β7 五、發明説明(17 ) —基, 3 —甲基一5— (D比陡一3 —基)一4H — 1 ’ 2 ’ 4 — ***—4 —基, 3 —甲基一 5—(社陡一3 —基甲基)一4H— 1 ,2, 4_***—4_基, 3 —甲氧甲基一5 — (0比B定一3 —基)_4H— 1 ,2 ’ 4 —***一 4 —基, 3_甲氧甲基一5-(喹啉一3 —基)一4H— 1 ,2, 4 —三哩—4 —基, 3 —甲氧甲基一5—(睦琳一6 —基)一4H— 1 ,2, 4_三哩_4—基, 或 3- (1 ,5 —二甲基-1H —吡唑一 3 —基)一5 — 甲基一4H— 1 ’ 2,4 —二哗一4 —基。 較好R1與R 2各選自氯與Ci— C 4烷基,特別是甲基 或乙基。 最好R 1與R 2各爲氯。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 較好R 3與R 4各選自Η與C 1 一 C 4烷基。最好R 3與 R 4各爲甲基。 較好,「芳基」指經1或2個各選自甲基,甲氧基, 羥基,氯,三氟甲基與二甲胺基之取代基取代的苯基。 「芳基」的例子包括2 —氯苯基,3 -氯苯基,4 一 氯苯基,4 一二甲'胺基苯基,2_羥苯基,2_甲氧苯基 ,3 —甲氧苯基,4_甲氧苯基,2 —甲基苯基,苯基與 4 —三氟甲基苯基。 _ 本紙張尺度適用.中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -20 - 4S4 0〇4 A7 B7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明(18) 較好「h e ,***基,_唑 啶基,嗒阱基, 任意經1或2個 基,-C Ο Ο Η 、嗒哄基、嘧啶 〇 「h e t」 -2 -基,1 Η —4 _ 基,5 — 1 Η — D比唑一 5 —基,3 —(丙 —味哩—1 .—基 —4 —基,1 — 唑—5 -基,1 —***一5.—基 —甲基一1 Η — 唑一4 -基,3 3,4 —噁二唑 唑—5 —基,4 Bit Β定—2 —基, D比陡一 3 —基, 3 _基,2 —羧 ,2 -苯基吡啶 t j 指 m 吩 基 » 吡 咯 基 > 異 唑 基 噁 二 嘧 啶 基 或 吡阱 基 9 各 各 選 白 下 列 之取 代 基 — N R 3 R 4 與 苯 基 基 或吡阱 基 之 環 上 氮 的 例 子 包括確 吩 — 2 — 吡 唑 — 4 — 基 f 1 甲 基 — 1 Η — 肶 唑 — — 基 > 1 9 5 — 二 甲 — 1 — 基 > — 1 Η — 1 — 甲 基 咪 唑 — 2 甲 基 咪 唑 — 5 一 基 9 一 苯基咪 唑 — 4 — 基 » 1 Η — 1 9 2 4 1 2 4 — 三 唑 — — 甲 基 異 m 唑 — 4 一 — 5^ — 基 j 3 — 甲 基 — 甲 基 - 1 2 9 3 吡 啶 — 3 — 基 , 吡 n定 2 — 甲 基 吡 陡 — 5 — 基 吡 啶 — 5 — 基 9 5 一 5 — 基 > 嗒 阱 — 4 基,吡唑基,咪唑基 唑基,瞎二唑基,吡 可任意與苯稠合,且 所取代:C 1— C 4烷 及/或位於該吡啶基 雜原子上之氧取代基 -基,1 -甲基吡咯 —甲基一1 Η —吡唑 3 —基,1 —甲基一 基一 1 Η -肶唑-3 吡唑-5 -基,1 Η —基,1 —甲基咪唑 4 一甲基一1Η —咪 ,1 Η - 1,2,3 —***—5 —基,1 5 -基,2 —甲基睡 基,2 -胺基-1, —1,2,4 -噁二 —瞎二唑—5 —基, —4. _基,2™甲基 基,1 —氧基吡啶— —苯基Hit淀一 3 —基 —基,嘧啶一 2 —基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) -21 - 454 0〇4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(19 ) ,吡阱一 2 -基,喹啉—3 —基與睦啉—6-基。 式(I )化合物之藥學可接受鹽包括其酸加成鹽與鹼 鹽》 適宜之酸加成鹽係由可形成無毒鹽之酸製成,例子有 鹽酸鹽,氫溴酸鹽,疏酸鹽,硫酸氫鹽,硝酸鹽,磷酸鹽 ,磷酸氫鹽,乙酸鹽,順丁烯二酸鹽,反丁烯二酸鹽,乳 酸鹽,酒石酸鹽,檸檬酸鹽,葡糖酸鹽,丁二酸鹽,苯甲 酸鹽,甲磺酸鹽,苯磺酸鹽與對甲苯磺酸鹽。 適宜鹼鹽則是由可以形成無毒鹽之鹼形成,例子有鈣 鹽,鋰鹽,鎂鹽,鉀鹽,鈉鹽,鋅鹽,乙醇胺鹽,二乙醇 胺鹽與三乙醇胺鹽。 - - ........ ..... ... .- 適宜鹽類之總論可以參考Berge等人,j. Pharm. Sci .,Μ., 1 -1 9 ( 1 977) · 式(I )化合物可以包含一個或多個不對稱碳原子, 所以可以存在有兩個或多個立體異構物,或可呈互變異構 體(tautomers )。本發明包括式(I )化合物之個別立 體異構物及互變異構體,及其混合物。 非鏡像異構物的分離可用習知技術達成,例如,將式 (I )化合物之立體異構混合物或其'適當鹽或衍生物予以 分段結晶,層析或HP L C。式(I )化合物之個別鏡像 異構物亦可由對應光學純質中間物製得,.或是將對應消旋 物經由適當對掌性載體解析(如Η P L C ),或是將對應 消旋物與適宜光學活性酸或鹼反應形成非鏡像異構物鹽後 ,以分段結晶而獲得。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I In ϋ— n n - - m - I— - - - -JI - - - 1— ^^1 ill 5.....、Tri^i I - - - _Λ·ι·'^^ - - - I . HI I - m - - - I HI - n n -22 - 4 54 004 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___^-----^ 五、發明説明(20 ) an,單鍵 某些式(I)化合物可以特定立體異構物,# 異構物(atropisomers)形式存在。單鍵異構物屬 旋轉被阻止了或是顯著減慢了之異構物,故可分解之(參 考 'Advanced Organic Chemistry",第 3版,Jerry" March,John ffi ley and Sons ( 1 985 ))。其可用習知方法 .來分離,例如,前段所述者。本發明包括式(I )化合物 之個別單鍵異構物及其混合物。 較佳式(I )化合物的例子,爲其中 (i ) R爲1_ (3 —羥丙基)四唑一 5 —基,R1爲氯 ,.R 2 爲.氯.,. (il ) R 爲 4 —甲基-4 Η - 1 ’ 2,4 一 三嗤一3 -基 ,:R1爲氯,R 2爲氯; (m ) R 爲 1 — ( 2 -羥乙基)-5 -苯基-1 ,2,3 —三哩—.4.—基,R 1爲氯,R 2爲.氯; (iv. 爲.3.—甲基一 5 — ( D比.D定—3,—基)—4 H. — 1 ’ 2,4 一***一 4 —基,R 1爲氯,R 2爲氯; (v) R爲3 —甲基.一5 — (D比u定一3 —基甲基)一4H —1 ,2,4 —***一 4 一基,R1爲氯,R 2爲氯; (vi) R爲3 -甲氧甲基一5 -(吡啶一 3 —基)一4H —1 ,2,4 —***—4 —基,R1爲氯,R2爲氯; (vii) R 爲 3 — (1 ,5 - 二甲基—1H-吡唑-3 —基 )—5—甲基一 4H- 1 ’ 2 ’ 4 —三哩一4 —基,R1 爲氯’ R 2爲氯, (viii ) R爲3 —甲氧甲基一5 —(吡啶一3 —基)一411 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210Χ297公釐) C請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· ---—訂 I-- -23 - 4§4〇04 发、 發明説明(21 〜1,2,4 (ix ) R 爲 3 〜1,2,4 (X ) R 爲 3 、1,2,4 (xi ) R 爲 3 〜1,2,4 $是其個別之 特佳之式( Α7 Β7 —二唑—4_基,R1爲氯,.尺2爲甲基; 一甲氧甲基—5 —(吡啶一 3 —基)一4H —***—4 —基,R1爲甲基,R 2爲氯; —甲氧甲基—5 -(喹啉—3_基)_4Η —二哩—4 —基,R1爲氯,R2爲氯; —甲氧甲基—5 -(喹啉—6 —基)_4Η 一***一4 一基,R α爲氯,R 2爲氯; 立體異構物或藥學可接受鹽。 )化合物爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,装.
Vi ) R -( 5 一(3 -基〕一2,3 ―)—6 ’ 7 —二氯 妣陡基)-4 Η - 1 (1 Η,4 Η y 5 — 〔 3 -甲氧甲基 1 ’ 2 ’ 4 一三哩—4 — 睦諸啉二酮或其藥學可接 受鹽,以及 (u ) R - ( - ) 一 6 ,7 —二氯一 5 —〔 3 一甲氧甲基 〜5 - ( 3 -吡啶基)一4 Η - 1,2,4 -兰唑-4 — 輕濟部中央棣準局員工消費合作社印製 棊〕-2,3 所有之式 水解而製得: (1 Η,4 Η )—喹諾啉二酮鈉鹽。 (I )化合物均可由如下式化合物之酸或鹼
R
R 5與R β,單獨或合併地,表示可於酸性或鹼性條件下水 解斷裂而得出式(I )喹諾啉二酮之基團。此等基團爲習 訂------:0.}------------------ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -24 - 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明(22 ) 知,其適宜例子爲熟此技藝人士所公知。 較好R5與Re各選自C^— C4烷基(較好爲甲基或乙 基)’與苯甲基,且環上任意經1至3個各選自Ci—Cd 燒基、C i — C 4院氧基、鹵素、硝基與三氟甲基之取代基 所取代,或者是合併爲Ci — C6伸烷基,CH (苯基), CH (4 —甲氧苯基)或CH (3,4 一二甲氧苯基)。 較好此反應係經由式(Π )化合物之酸性水解。 在典型的步驟中,令式(Π )化合物與適當酸(如, 無機酸,例如,鹽酸)之水溶液反應,且可任意地有適宜 、之有機共溶劑(如,1,4 -二噁烷)存在。反應通常藉 由將混合物加熱至溶劑的回流溫度而進行。 式(Π )中間物可用許多習知方法來製成,例如,下 述者。 (a )式(H)化合物中,R爲經取代四唑一 5 —基,可 由反應圖I所示途徑製成: (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----r/i------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 454 004 Α7 Β7 五、發明説明(23 )
反應圖T r\
(ill)
COOH n…〇R
广 0Rs (iv) CONHRc
N 、〇R6 N = NΝ·γ%。 OR6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 w (IIA) 其中R 1 ’ R 2,R 5與R e如式(^ )化合物中定義 ,R c爲式(I )化合物中R定義裏的適宜取代基 在典型的步驟中,式(m )化合物先於適宜溶劑( ϊ 如,四氫呋喃)中用適±鹼(如,二異丙醯胺鋰) 去質子化,然後再令所得碳陰離子經二氧化碳處理 。所得式(IV )羧酸再於適宜溶劑(如,二氯甲烷 )中用草醯氯與催化量之N,N —二甲基甲醯胺轉 化成對應醯鹵,其於同位置地,經下式胺處理成式 (V )二級醯胺: R CN Η 2 式(V)醯胺先於適宜溶劑(如,甲苯)中用五氯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) ---—tr------------------- -26 - 454 Ο 〇4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(24 ) 化磷處理,所得中間體原位置地與三甲矽烷基疊氮 化物反應,得出式(ΠΑ)化合物。 κ (b )式(Π )化合物,其R爲任意經苯稠合/取代5或 6員雜芳基,且係經由環上碳原子與喹諾啉環鍵結 ,可由反應圖Π所示途徑製成.: 反應圖Π m— 一.訂 ^ 廉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
454 0〇4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(25 ) 在典型步驟中,式(H)化合物先如上述方法(a )中般去質子化,然後原位置.地用之甲基硼酸酯處 理,接著用酸水解單離純化,得出式(VI)硼酸, 然後再與如下式化合物反應:
R DX 其中X爲溴,碘或三氟甲磺醯氧基,R D如上定義 且此反應係於適宜觸媒存在時,如,四(三苯膦) 鈀(〇 ),適宜條件下進行以得到式(Π B )化合 物。 (C )式(Π )化合物,其中R爲任意經4 一取代一 4 Η —1,2,4 —***—3 —基,可如下製成:先令 式(V )化合物於適宜溶劑(如,甲苯)中與五氯 化磷反應,接著令所得反應中間體於適宜鹼(如, 三乙胺)存在時,原位置地與甲醯肼反應。 (d)式(H)化合物,其中R爲1—或2—(任意經取 RCi— C4烷基)_取代一1,2,4 一***—3 一基,可如下製成:令式(V )化合物(其中Rc 爲H)與N,N —二烷基)甲醯胺二( 本紙張尺渡適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ~ ~ -28 - ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 訂. 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明(26 )
Ct-Ci烷基)縮醛反應,較好爲N,N —二甲基 甲醯胺二甲基縮醛,令所得中間物甲脒於適宜酸( 如,乙酸)存在時與胼反應,然後令所成5 -( 1H與2H— 1,2,4 —***—3 —基)—取代 喹諾啉之互變異搆混合物於適宜溶劑(如,N,N -二甲基甲醯胺)中經適宜鹼(如,氫化鈉)處理 ,接著再用適宜之任意經取代Ci — C4烷鹵(如, 碘甲烷)處理而製成N-甲基-取代產物。 所得1—與2 —(任意經取代Ci 一 C 4烷基)-取 代-1,2,4 -***-3 -基產物之混合物可用 習知方法(如,層析)分離。 (e )式(E )化合物,其中R爲任意經取代1 ,2,4 -***-4-基,可由反應圖皿所示途徑製成: I mw— I In I m· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) μ規格(210X 297公釐) -29 - 4 54 004 A7 B7 五、發明説明(27 應圖皿 NH, r1、 (VII) nhcsraR1、人,、7〇Rs nhcora 夕 丫0rsr2^^nAor6 (VIII) N-N RA又义rbr1、^^nvor5
<S 'OR6 OR6 (IX) (HC) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R 1,R 2,R 5與R e如式(n )化合物中所定 義, R A與R B各爲H或式(i )化合物中R所定養之適 宜取代基。 在典型的步驟中’式(W ) 5 —胺基喹諾啉係與如 下式之化合物反應: R Α€ 0 X 1 其中X1爲適宜之離去基,如,氯或溴, 且反應係於適宜溶劑(如,甲苯或二氯甲院)中, 任意有適宜酸接受劑存在時進行,製成式(Yi)醯 icrm---,IIIT----------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -30 - 4§4 〇〇4 A7 B7 五、發明説明(28 ) 胺。. 式(VDI )醯胺於適宜溶劑(如,甲苯或四氫呋喃) 中經2,4 —二(4 —甲氧苯基)一 1 ,3 —二硫 雜—2,4 一二磷烷-2,4 —二硫化物( Lawesson試劑)轉化爲式(IX )硫代醯胺。 式(K)硫代醯胺可於***(Π )與任意之脫水 劑(如,4 A分子篩)存在時,在適宜溶劑(如, 正丁醇)中經如下式‘之化合物處理而轉化爲式(Π C)化合物: R 8 C 0 Ν Η Ν Η 2 (f )式(Π )化合物,其中R爲任意經苯稠合/.取代5 .或6員環雜芳基,且係經由環上碳原子與喹諾啉環 鍵結,可以如下製成:令如下式化合物: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
r1v^%/orS
I
R2 〇RS (X) 其中R1,R2,R5與Re如式(π)化合物中定義 於適宜催化劑(如,Η (三苯膦)鈀(〇)存在時 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4规格(210X297公釐) -31 - 4 54 004 A7 B7 五、發明説明(29 ) ,在適當條件與如式R E X 2所示化合物偶合, 其中 X2 爲 Sn (Ci— C4 烷基)3,ZnC^ , ZnBr ,Zn I 或 _B (0H).2’ RE 則如此方 法中之R定義。 (g.)式(II)化合物,其中R爲任意經取代1 ’ 2,3 一***_ 4 —基,可由反應圖IV所示途徑製成: 反應圖
•N^/0R C=CFr1- J^n^〇rs (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R2 0 R6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (X) Ν-ΝΗ
r2/A^X\n^LV〇r6 (XI)
其中R 1,R 2,R 5與R 6如式(II )化合物中定義 RF.H或是尺1"與1^<3各爲式(I )化合物中之r 所定義之適宜取代基。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2!〇><297公釐)_ 32 —--------------~ H.裝 I -----^—-訂-----_':-.「旅 4 54 0 〇 4 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 五、發明説明(30 在典型步驟中,令式(X) 5 —碘晻諾啉於適宜條 件(例如,使用氯化二(三苯膦)鈀(Π ) , 亞銅與三乙胺)下與如下式之乙炔偶合: R F - C ξ c Η 然後令製得之式(X I )化合物與三甲矽烷基疊氮 化物反應成式(π D )化合物,其再用習知方法轉 化爲式(Π Ε )化合物,例如,當R 〇爲c、_ ◦ 4 烷基,則先用適當的鹼(如,氫化鈉)將式(Π D )化合物去質子化,再與C 1一 C 4烷齒(如,碘甲 烷)反應。當得到式(H Έ )化合物之1 -,2 _ 與_3 —經取代—1,2 ’ 3 —三哩—4 —基異構物 時,其可用習知方法(如,層析)分離。 應瞭解到某些式(I )或’(π )化合物可用習知方法 轉化爲其他式(I )或(π )化合物,例如,利用官能基 互換技術。 上述所有反應與其中所用製備新穎起始物之方法均屬 習知,其進行所需適當試劑與反應條件以及單離預期產物 之步驟爲熟習此技藝人士參考前案文獻與其中實例與製備 可以知道的。 式(I )化合物之藥學可接受酸加成鹽或鹼鹽可以由 式(I )化合物之溶液與適宜酸或鹼混合物而製成。此鹽 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 4 S4 0 0 4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(31 ) 會從溶液中析出,然後可用過濾收集或是蒸去溶劑而回收 〇 式(I )化合物及其鹽對NMDA受體之甘胺酸位置 的結合親和力可以藉由測量其在大鼠腦膜中置換選擇性甘 胺酸位置放射性配子之能力而定出,如Brit. J. Pharm., 1 04. 74 ( 1 99 1 )所述者。在此方法的變化中,可令充分清 洗之膜蛋白與〔3H〕一 L — 689 ,560 (Mol. Pharmacol. , 41_, 9 2 3 ( 1 9 9 2 ))以三乙酸鹽緩衝液(ρ Η _ 7 · 4) —同培養9 0分鐘。使用一範圍之測試化合物濃 度,依置換放射性配子的能力可以導出I C 5。( 5 〇 %抑 制濃度)值。 體外官能性甘胺酸拮抗性係由化合物抑制N M D Α誘 導之皮質切片去極化之能力而定出,此測試方法類似於 J. Med. Chem. , 3 3. 789 (1990)與 Brit. J. Pharm., 8_4 ,38 1 ( 1 985 )所述者。此步驟之變化中,係於一範圍之測 試化合物濃度存在時,測定對NMD A標準濃度之回應, 所得結果用來導出EC 5。( 5 0%有效濃度)值。 本發明化合物對AMP A受體之結合親和力可以藉由 測量其在大鼠腦膜中置換放置性配子〔3H〕— AMP A 之能力而定出。膜之勻漿與放射性配子(1 〇 nM)在各 種濃度測試化合物存在或不存在時,於4°C培養4 5分鐘 。以快速過濾分離自由與結合之放射性標示,以液體閃爍 計數器測量放射活性》 式(I)化合物及其鹽可單獨地投予欲治療之主體中 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ~ 一 34 — (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) ,裝------tr—----ΡΪΙ!---- ^54 〇〇4 A7 B7 五、發明説明(32 ) ’但通常會與藥學可接受稀釋劑或載體(視欲投予的路徑 與標準製藥實務而選定)混合而投予。例如,其可被口服 (包括舌下)’而呈含澱粉或乳糖之賦形劑的錠片形式, 或是呈膠囊或丸劑形式,其可爲單獨成分或是與賦形劑混 合’或是呈含有香料及色素之酊(elixirs),溶液或懸 浮液形式。本案化合物亦可非經腸地注射,例如,靜脈內 ’肌內或皮下。非經腸投予時,最好以滅菌水溶液形式應 用’其中可以含有其他物質,‘例如,足量的鹽與葡萄糖以 使該溶液與血液等張。 本案化合物可能可以經由胃腸道吸收,所以亦可用緩 _釋組成物來投予_。 通常,式(I )化合物及其鹽每天口服之治療有效劑 量爲Ο ·1至1 0 Omg/kg欲治療主體之體重,較好爲1 至2 Omg/kg,靜脈內之每日劑量爲〇 . 〇 1至2〇mg/ kg欲治療主體之體重,較好爲0 . 1至2 Omg/kg。式( I )化合物及其鹽亦可用靜脈點滴來投予,劑量爲 0·01 至 l〇mg/.kg/hr。 經濟部中央標準局員工,消費合作社印装 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本案化合物之錠片或膠囊可以每顆投服,或是若適當 的話,一次兩顆以上。 醫師會決定對每個患者最適當之實際劑量,這會隨著 特定患者之年齡、體重與回應而定。上示劑量爲一般例子 之說明,當然可以有較高或較低劑量範圍之例子,且其亦 在本發明範圍內。 另外,式(I )化合物亦可經吸入而投予,或是呈栓 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) v- -35 - ^54 〇〇4 A7 B7 五、發明説明(33 ) 劑或子宫帽,或是局部使用,而呈乳液、溶液、霜、膏或 粉塵形式。另一種經皮投予的方式是使用皮膚貼布β例如 ’可將本案化合物併入含有聚乙二醇或液態石躐之含水乳 液。其亦可以1至10 w t %之濃度併入膏中,該膏係由 白蠘或白色軟石蠟基質所組成,其中亦可含有安定劑與防 腐劑》 亦可將其用來治療’包括預防及減緩疾病已確認之症 狀。 所以本發明另提出: i )令式(I )化合物或其藥學可接受鹽,及藥學可接受 稀釋劑或載體之醫藥組合物; ϋ )用作爲藥物之式(I )化合物或其藥學可接受鹽; 迅)式(I )化合物或其藥學可接受鹽或組合物,係用於 製造治療疾病之藥物,其係藉由於NMD A受體上產 生拮抗效應而治療; iv )如(iii )所述之用途,其中之疾病爲急性神經退化性 疾病或慢性神經疾病; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) v)—種藉由於NMDA受體上產生拮抗效應而治療哺乳 類疾病之方法,其包括以治療有效量之式(I )化合 物或其藥學可接受鹽或組合物治療該哺乳類; vi )如(v )所述之方法,其中之疾病爲急性神經退化性 疾病或慢性神經疾病。 vii )如式(Π )之化合物。 下述實例與製備說明式(I )化合物與其合成中所用 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ~ -36 - 4 54 〇 〇 4 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 立、發明説明(34 ) 中間物之製備。 以玻璃毛細管用Buchi裝置測定熔點,其未經校正* 低解析質譜(L R M S )數據以Fisons Trio 1 0 0 0質譜記 錄(以溶於甲醇水溶液之乙酸銨作爲載劑進行熱噴灑( thermospray)或是以體積比9 7 . 5 : 2 · 5之甲醇: 乙酸與氮氣作爲載劑進行常壓化學游離(A P C I )。 NMR 數據以Bruker AC300 或 Varian Unity 300 NMR 儀器 (均爲 3 Ό OMH z ).或是 Unity I no v a'-4 0 0 . ( 4 0 0 Μ Η z )儀器記錄,其與指定結構一致。快速層析用 Kies.e.l.gel 60〈 2 3 0 — 4 0 0 網目·,購自 E. Merck, .....Darmstadt).進行。.Kie.se l:gel _6 0 F 25,4板購.自 E. Merck)用來進行薄層層析(T L C ),以U V光或氯 . ... . ....... . . . . 鉑酸/碘化鉀溶液使化合物顯色而辨視。若化合物被分析 爲水合物,以質子N M R光譜中因水而增強的峰線來辨識 該水分之存在與否。化合物的純度用分析級T L C與質子 NMR(3 0 0MHz)來計算,且後者用來計算溶劑化 物中之溶劑量。在多步驟程序中,中間物的純度與結構用 質子NMR確認。質子NMR之偏移用離四甲矽院峰線低 磁場之P pm表之。 一些熟習此技藝人士熟悉之縮寫在這些實例與製備中 使用。 實例1 fi,7 —二氯-5 — ( 4 -眦啶基)—2,3 ( 1 Η - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )·Α4規格(210X297公釐) ---------裝-----.—訂丨~^---ic^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -37 - 4 S4 0 0 4 A7 B7 五、發明説明(35 ) 4 Η )—腠諾啉二酮 Ν. -N^/〇CH3
Cl .0 OCH,
I c丨人^N^O H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 令6,7 —二氯一 2,3 —二甲氧基一5 — (4 — D比 啶基)睦諾啉(製備2,1 10mg,0 · 327mmoj? ),2M鹽酸水溶液(lmL)與1,4_二噁烷(7 m L )之混合物加熱回流2小時,冷卻後減壓濃縮。固體 殘留物以水碾製,過濾收集,水'與***清洗後得出標題化 合物(17mg,17%),其爲白色固體,mp>300 °C。 4 m/z(熱噴灑)308(MH+)。 元素分析(% ):實測值:C,4 9 · 5 8 ; Η,2 · 3 6; Ν,12 · 93。Ci3H7C^2N302· 0.5112〇理論值:(:,49.24;11,2.54; N , 1 3 · 2 5 。 眚例2 10 7
下表列出如通式所示之實例: R
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) y 38 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 454 0〇4 A7 __^__B7__ 五、發明説明(36 ) 其係如實例1般製成,使用所示對應之2,3 -二甲氧基 喹諾啉衍生物,且反應進行至以TL C觀測起始物完全耗 盡之期間。在實例8、82與84中發生酯水解,而在實 例104至106中,三苯甲基被切斷了。 --------「^'1-裝-----丨訂-----04 '/,' .... (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -39 - 454 004 A7 B7 五、發明説明(37 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印制 〇1 CO ro m m m n N = N / \ N^/N-CH3 i <1 o丨 >300 >300 >300 >300 3 •d /-N o° 1 Ci〇BeCl2Ne〇2. 0·25 1,4-二 噁烷 Cl2HeCl2N4〇2 C12H0CI2N4O2. 0.25Hz〇 C13H7CI2N3O2. 0.3H2〇 分子式 C,39.42;H,2.40;N,25.08 (C,39.05;D,2.17;N,24.78) δ =3.80(3H,s),7.50(1H,s), 11.64(1H,br,s), 12.26(1H,br,s). 一 —CD 〇5 趟 to . 承· iso H β ^ ~ ^ 趟^一私 W® ¢33 〇 、*/ Cd - /-s w 03 ·—· os co ^ td CO ** 03 *-* W t—* * -' s CO oo 2: CO W ^ -J “ ·- to + ca /-V 、_✓ - to • οι ca CO \—/ C,45.84;H,1.86;N,17.85 (C,46.03;H,2.09;N,17.89) δ =7.40(1H,s), 7.57(1B,t,J=5Hz) 8.92(2H,d,J=5Bz), 11.25(1H,s),12.1(1B,s). C,49.74;H,2.01;N,12.93 (C,49.80;H,2.44;N,13.40) (熱噴涵)308 (MH+). a g μ mi φ ' ^ ^ ^ 3S E I i φ ® 二 5» 之翅2 G ·· 巴;s ° « W s 签 ca *=* -N » S瞄 g m i ^ 0J 00 , C〇- 起始物 製備 編號 Pi w m t—i a然後b /—N /^S /—S cr w *-h cp p- 0 cr p Sw/ V.> V«> V-/ v-/ 31丨丨丨丨M r喵(N头顏 崮数‘脚癱?聩阈 娌 -fii at M li 磙 筘顔鼷蟊 a 筘 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 40 Λ14 0 0 4 Α7 Β7 五、發明説明(38 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
1—> CO 00 —3 .σ> —<u: .1 工 CJ — 。人; ω u ^ I . i \ ! 〇丨 o : to 工: jZ、Z ^~C II Vz h <—〈/ II Vz A V CO 〇 a V CO 〇 o to oo Od 1 to oo -J V CO o o V CO o o 11 ° ? ® ts5 M eta tri 筘4 ^ — •N (0 1 z Φ o to r o o • M to to Cl Ed M ca o M o 〇 — K 2: 9 〇 to ii »M P ^ .° « a ° ^ N ·-* Z ^ o 各 o 1 厶 o M -I « M N 〇 1-^ .to 'SO, σ> 〇 N o M O' w M j* — N SS σ 〇 ti /-N /~s 〇 m p ^ 9 t r 链* — m to co V-/ 〇〇 -· •φ · CeI co td - N5 - tO —3 CO . • 05 /-N O to S 03 -· tt … 2 + z ^ w ·* to ♦ to 03 * 03 CO —J ·—· ·-*►-· Λ, /-V O to —* · 〇 - • · <〇 11 - 办 tc 1—· ^. 1—· iCfc OO /^N * ·—· * /—s /—s ·—· rfSk . 03 ·-··-* ca 〇〇 os 〇〇 ta cd ** /-N <〇 ·<·· ·* - B C3 «· M "σ* σ- w » td -H ^ tO x - —3 〇* CO . 05 05 * ^ · «Λ v-/ <~4 CO tO • » 00 II 各-·. /-N OO «· .·— ea « -ta n - to - 、•/ to CO W * 03 · V·^ * 〇3 ^ 00 oo Nw/ /<"N .〇 o ** 09 co 〇i CJ1 . • OS 03 私 -♦ M m -^ to to ♦ • o 09 tO <* · ‘· as as - «· M t〇 *~* 1—> · • -J 00 ^ e〇 ^ — -j 幾 to . 3s* « * i-^ tl a ^ S ^ gtt ^-v r-N CJI esa »—* i—· pa 〇 v-/ ta ea ^ /-> - - s tc σ* cr· V-/ » Ο Η M "* - OO S co co /~n 、*✓ 、✓私** S cs 私 m /-N . + w w to • - /-N CO to w tcs s V-/ ^ ^ ^ ^ ^ 〇3 艰 M — ♦ . 炉. * Ο —J 11 » Ξ: 5 ^ ~ r ga /~n i—·办 to 班一* — e ea tp·» v-x saa taa * * ./·~ν ·* ·· s s 09 co σ* o- w \»/ csa 00 H ^ v ^ -·-· —3 tO Θ 0Ϊ M * * w Cil O ·· SS - ο o ·-* ca ^ /-N · + «—* ts〇 〇5 ta m o • * *· /^N CO B *-* w w ea S w >—· ¢3 τα P 03 P (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 41 454004 A7 B7 五、發明説明(39 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Π V2 〇 X ro <-</ Π Vs CJ n c·» <-</ Π z-z l^V 1 <~(( II V: s: o o 工 w —</ Π b V CO ο ο cc CO -J V CO o o to CO 1 t«0 CO CJl W ca o o α Μ Ν td c〇 a ·—> Μ 2S α> ο Μ n M M tn 01 o to **3 (0 ss 9 o to n M Cl .» 00 o ·—< to z 0 o to li ? Γ 豳· Km »-· 〇 I-* to sa . 私 o 1 〇 M 03 ta M o o to 2: O o to /"S. 1—* —J CJ1 〇« 斑 tv〇 · . 货.. οι ro li l—· Ο O 趙 x-N to 00 *—* Cd EC 〇〇 、✓ W ^ - /-N - Oi B t>o c〇 cr V-/ v-/ ta 03 *1 - -. -<〇 ►—»〇!〇· CO ·-* · _ /<-> N—/ * OO f—t as ο» 〇〇 it w 03 /-N 00 + /-> — td N-/ H-· Μ N » - ^ ^ s _ σ* w H , CO V-/ m ♦ <>#**· cn ii g 5 O Ol ^ /-N · 链一 ·* ω 脚·一* cs oo v-/ ea ^ - 〇5 ►-* os σ* cd oo ·-« * -CO * ·—» S C〇 I-* /-v v-/ * w 3S * c〇 cn u 〇 . + /-N 03 V-/ ·—· to • β /-N ^ 1—1 σ* td H -. B CO v^/ - ^ ^ ^ o, p r° r M a 〇 S 链,/"N “ 脚—一 CO cs +ca /—n ^ - 1—* co σ* C7* bd CJl M M 03 ^ ^ as · *· w · + CJl w o • /—s OI ta s 一 CD o -- ^ Q O · • 05 —3 IN3 «· td td - - 03 tsO * • o CD *— —5 -· «. 2; ss - - to tO ts〇 CO . • -J <〇 o 03 ^-*^-^>07 缴 to —. 淡·. ♦ to II ^ C3D O CJl 缚 03 03 /-N . 路/"N /"N 03 私 ·—· ·—* Cd os 、-/ ca e ^ - - B to 〇3 c?* cr* v-/ ta 00 *1 ^ -CD -3 Θ M 0) V-^ /*~S 、✓ v·/ 45fc v as * - to -a ta ^ . w w <=> • < /-S w to ^ &a s v-/ Ξ 5; w 05 D3 ¢0 P3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 454 0〇4 A7 B7 五、發明説明(4〇 ) to 19 18 17 16
o^\z/\z i >3°° OM • 0.5hmo 1-0
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Ci lHscl2Ne? C 1 2? • mmo >cl2Ne-? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C, 39. 7,6;H, 2. 62;Ν, 21. 27 (c, 40. 02 ;Β, 2_ 75;-21. 21 ) 5=3.67(3-3),7.46(1^8-8. 13(1-s),11. 48(1H, br, s), 12. 16(l-br, s· C, 41. 0G;-2. 78;N, 21. 56 (c,41,14;H,2·51;N,21.81) ¢=3. 42(3H, s),7. 46(1-s), 8. 67(1-s),11. 33(l-br, s), 12. 15(1-br, s· C,39.77;H,3.06;N,19.08 (c,40.03;H,3·08;N,19.45) (缕 a 鏟)342 (MH + ). 5=3,70(2-10-4.14(1-10- 4. 34(1-m),4. 76(1-曰), 7. -48(111, s),11. 38(lm, br. s), 12,16(1H,br.s). (缫 s 豳)343 (MH + ). C, 38. 73;-3. 43;N, 22. s (c, 38, 41 ;H, 3. 22;N, 22. 40 ) Μω
VL 21
Mo f ,w ---、1T-----Γ';ϊ ------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 OX297公釐) 4i4 0 04 A7 B7 五、發明説明(41 ) to οι 2ω ΚΪ1 〇
CH N—R Λ IN Cl 2 一―N『\ CH, Μω6—Μ37 >315 μ68-270 272 — 2*Μ >300 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C19-5C12N50S .wcl, 0· 55ωΒ0
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Ci iHtCI2Ν5Ο2 .Ρ75Η20 裝 一訂 經濟部中央標準局員工+消費合作社印製 C, 47. 71 ;Η, 3.. 46;Ν, 14. 48 (C, 47. 68 ;-3. 60;-14, 63) ω0 b, c, e ^(CDaoD)":!. 37(3-t,J = 7Hz: ,2.50(3-s), 1. 43(2-q, V7HZ 6.35(1H,S)_ (缵 a 薩)342 (MH+). C, 42. G6;H,3. 16;N, 17. 10 (c, 42. 09 ;-3. 12;N, 17. 32) C, 40. 68 ;'3. 17;N, 13. 96 (c, 40. 5°;H, 3. 20;N,13_ 89) C, 40_ 55;H,2. 32;N, 21. 57 (c,40.57;H,2.63;N,21.51) ¢=3. 97(3-s),7. 4G(1H,S), 8. 71(l-s),11. 14(1-br, s), 12.Q8(1H,br,s). 29 28 27 25 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 44 4 64 Ο Ο 4 五、發明説明(42 ) Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CO Cs9 eo to c〇 K) to OS g ο»-- L ! Γ Q 0 X ^ c* u +-2: l! rz z 1 〇 w-" L Z 1 λ r ύ 〇 X a L —2 1 〇 X CJ L I 1 to -3 CO 1 CO -q 05 画 雜 路 V 09 o o V CO 1—i «1 华ro 瑜s v«/ ♦ o IsD m n -1 o m 一 M 03 to o • *—i CJ1 M m ss to Φ o o u Ο 4 ο • 6β ** to ο cn ο 一 Β3 η · w Μ cn 9 ο sa ο _ Μ — Μ Ο Μ • 2S Φ Ο Μ <n 0) n 09 o ss o M • o sa _ o to 一 M 9 o o — CO to CJ1 z m v t3 O 〇 (0 o · o • w « to 〇 06 cn — W tl ο Ξ 1® „ 2 m 〇a a m as is p ^ N /-N O 0 ·* 00 CO *~4 -a . 01 cn oo «· · ^ tsa M - - 办 tsD 01 -· Z ss - ·* t—t i—t CJ1 cn , • oo ·—· -0 /"S /-Ν Ο m ρ « a ^ ^ 结 ^ 曲 os m 〇i ·* · -· ca ^ ea v O - CjS cn CO . ♦ 私 tn tss 〇 /~N «* · Z as as -n - — + — ςπ W cn · • · cn «〇 cn VI /-N -<1 Ol ts3 Q, ^ 〇〇 II jg oa cji ·-· 脚 一 /—s r~\ 雄 W β M 00 W - · - /—N (a cn B co w >-✓ ·* u <J1 1— _〇 flWr H- N) · 兹- cn co ™ «—i t— ^ II /-N (pb - 00 ac z«s ·-* 私 ca exa to cd * κ + W * ·-· v-^ v-/ CO 00 "* 〇* \-/ ►i - 03 Bd w - w W • >>_✓ /-s O ^ Γ « β ^ Γ1 路 CO M CO CO 〇3 ·* · ·« · )3C) c〇 sa - tv〇 CO 09 CO — /-N 1—· —a 9S 03 - · W **· 35 + as -/ » 1—> 一 00 OO . •Fk. eo •u /-> 〇 o -* ^ a> 03 • o ►-* CO CO -* M w - 03 CO · • Ol iCk 〇 —4 «· -· as z -·* i—> c〇 CO · • -~J <〇 CO V-X 09 、 tn CO CO C*9 09 to CO σ* σ* σ* cr o o «-h <装 訂 'C ,1、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 45 454004 A7 B7 五、發明説明(43 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -46 - 4 54 0〇4 A7 B7 五、發明説明(44 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CO eo 03 00 CO CO '09 1 〇 1 Λ C/)-2 〇 l2 —z 1: z^z N-M —^ cH3^N^h; 〇 —z l; /; 0 X w 286 263-265 (分解) 284-292 (分解) 252-256 (分解) 279-282 C17HιζΟΙβΝβΟζ Cl5H1〇Cl2Ne〇2S ClsfloCl2N7O2 .0.3 1,4-二噁烷.4. 5H2〇 CieHl2Cl2Ne〇2 Ci5H1〇ClzNeOzS .0. IHeOH. 0. 04 1,4-二傾 垸.丑C1.H 2〇 /-y 00 —3 UM, · · 进 i 00 03 II M 路—CO — 明 Bd tfl Bd —3 / <*<♦«* /-s CO H· S 〇3 *>. v-/ w tafl 〇 - <—c ^ w 03 ·—* II —5 W • t〇 ^ v-/ ^ ta ^ -to Μ Φ /-> to S-/ /-V * HC ^ * ·—* tO ta ^ no + td 、✓ ·* M t〇 co oa V-/ -• M ^ 〇j 将 tO * 須.II «J9 ·—» 〇 tO ® t〇 - ftS/Z-N·—*'-* 限!_· ea Vi m * ^ - CO 03 私 c〇 、·/ ea 0 w - * e〇 * 00 〇3 ' 一 w /~s tO Ol -BE «Ο tO‘ m to ^ . + CO — 〇3 v_·/ /—S Cd oi • I—· * pa m eo - 、✓ td ¢0--、/ M • W π ! C, 39. 16;H, 3. 90;N,>19. 61 (C,39.10;B,4.12;N,19.70) /-N H-* 09 cn 薄to . 讲· 00 03 II 通=OO A to ^ 〇 /-N /-s · » ·-- ca μ 0 w Bfl - ·* r\ - θ B CO CO CO ^ 、·/ M ① «·«*»· *— * VI U /-S to 00 - as 〇9 c〇 ta *—1 * + tn N- »-* 〇〇 w /-\ e ea oe • N- *· ^ /-S tQ CO B 09 - Bfl CO • 一 C, 39. 18;H,2.98;N,17.75 (C,38.96;H,2.94;N,17.86) CJ1 CO to σ* 〇 CO ca 〇 σ* Ο Ο- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇Χ297公釐) -47 - 4 54 Ο Ο 4 Α7 Β7 五、發明説明(45 ) cn
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ClτΒΐ2CI2n®02 .MMCi,3.75«20 訂- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 7. 38(1-s),7.40(lB,d, JH^WZ),7.^0(1^, d, J =私wz), 12-0(2-br s). (澇 a8) 421, 6 (MH + ) C, 35. 90 ;H,2. 64;N,20. 59 (c,35.91;H,2.67;N,20.94) (澇 s 趙)409 (M+). ¢=2. 17(3-s),2. 18(3-s), 6. 41(1-s),7. 470-s), 12. 21(2H,br s).〜 (赛 ass) 292. 0 (MH + ). C, 38. 60 ;H, 3. 79;-I5. 51 (•38. 51;-M8°;N, 15. 85) C, 37. 85;H,3. 81 ;-15. 20 (c, 37. 55 ;-3. 99;-15. 46) s s 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 48 4€4 Ο Ο 4
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7B 64 -/V明説明發 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CJ1 eo •pk. 00 03 〇 ! X Z 1 ! 〇 X <·» 〇 %z: 1 ; .ri 〇 <—2: 1 | x% 1 Ο * 〇 CO —1 CO 1 to -a CO 画 雜 菡 笄 η eo •u i to -q -a to «ο ο ί to CD CO 画 键 0f * ♦ o se w O -1 一 CO to to « o M — 〇 N ae Φ 〇 N ο w οι m w o to SB — o to o CO u u o n ss Cl o • Ο bd 一 〇 一 ·—« Μ Μ CO Μ • Ο CJ1 ►— u to to ss Ο 9 Ο to ο « u CO o N 2S cn 〇 N /-v O o - * 办 私 to to • —3 CO OQ ts3 -. «. gq tn - - 办 CO · o en ro 0 -. -· % z ·* - H-t !-> 00 —1 · — 01 CO -4 s_/ ^ Oj 隳p私,, S兰® p 路 /-s t~- I—* bo ca -4 w ea - ^ - co c〇 co σ* ea «O'-ι - -«—* -J 03 • 〇i * <£> ^ -i ^ ^ tvD /-s . ae ·-* n mo + * ^ W 03 CO • w b3 CO 一 —03 〇» 进 tv〇 · 承· CO 11 JS t-· -J tsD 踝 e〇 /-V · «ί r-v t>a to 限—> EC s-/ β - ^ - S CO i&h w w bd s»/ «· * 0〇 - —3 w • 一 * \w/ ND l>0 tCfc "* • — CO r-v tO * s 〇 CO *u taa z^-N Btt to + 1-^ w «K~N U B CO . w w te w - * w w • N-/ /-ν Ο Ο "* - 09 CO 00 —ί . • to 00 ο —3 -· 〇a η * • 09 · -4 CO CO CO «·· -· z sc ·* « I—· i—t CJ1 til · 醫 〇 C71 CO CD V-/ ^-s ·—· B 〇5 〇« 嫌 to ν·> · 承· - C〇 II t-» -q 〇〇 tO 蹄私· /—N · 路/-V CO ·—1 ·—* ββ μ-· c〇 txl <〇 w Cd ^ • co co n M u 〇 w - <—< * lv〇 - (Λ II W ^ - w ·* BS · -4 N to ed CO * ^ · + o o * 私 Vw/ /-N —q -j >—* ·—* /—N . BB — t〇 CO - cd to β CO ^ "* w S to CO • >_✓ B3 s—^ « « M ςη CJ1 cn •u cn CO cn to CJ1 a* cr σ* a* cr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -49
A B i S4 Ο Ο 4 五、發明说明(47 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 cr> CJ1 U1 CO CJ1 to 〇1 ·»· 〇 %, Z 1 z ro Ο Z 1 / o X CJ o ◄—Z 1 〇 〇 %z Z 1 xf ? \ w工 〇 X c*> o 1, <—Z 1 o o X c* V 09 Ο ο to 1 to —a 00 V 03 o o ® « to ob cn 1 to 00 01 • ο to « η ο ο W ·—i Μ • 9 Ο Ο -~3 Μ cji as Μ 9 Μ Ο • Ο Μ o M •4 ea M VI 2S -1 o N o N o o o • M i^. 〇 oe a ^ u Μ Μ ι-Ο · 〇 u z O oi —〇 • M n M Φ u M o — to 2 o to • o ta « O Q〇 μ- ea INO CO m o M ·— 〇 M z 01 o 一 /-Ν Ο .Β Ρ ^ Μ t r 路· ^ to <〇 -· ea •Ε». ea M CO M c〇 <〇 ro os * 〇〇 -♦ M <*· ss + SB ·* » — —cn CJ1 . • o f- 00 0〇 S-/ /-N *-* CD CO ·—* 〇-效 CO * · · β « «u CJ1 〇l il CJ1 O <J1 o ™ 〇 /—N ^-N r-S · 路 /-N *-· to to 00 限—tsa td bd co v_/ c〇 - - 八 - Μ rf B CO 〇) Nw/ * U 〇 * -J ^ to H- 一 ' 當 * " ts3 iCk ** ·-* <—t * 〇〇 CJ> II /-N l>0 * r-s 00 K 〇 M 09 B3 03 ^ t3A tt N + — «· > v~/ 、·/ ea ca w , • - w M "* ^ /-v /-v O m ^ Si s v-/ CJl ·· «. n tn w to 03 to · -4 /-> CO 00 BC OO -· ca -· as + as - 、^*v , — CtO 00 o o w ^ 嫌 · * ^ O II a 二 ° γ sa s S s w ^ ^ r-\ 03 CO CO w w ed 〇 - - t oa ·-* cn w • to * ^ 办· 03 -I-* 03 b〇 /-s CJl /-> · as /-v ·-* >--td to Ed to + ca ^ V-/ - CO CO cr w ea • M M ^ N-/ - o * * 私 • t>0 o oo 〇3 »· «· tad W -- CO 09 -4 ^ O -· -· z as - <« |_>t 一&3 ·&» 00 to -«ί -3 W 03 Ul CO .CJl 00 〇1 〇1 a> σ* cr σ* Hi σ* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -50 - 4 54 Ο 〇4 A7 B7 五、發明説明(48 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 03 03 Ol CO cn 00 CJI cn '03 〇 Z 1 〇 X Λ 1 τ ο O Ί: z-d ! O <—Z Μ /1 i O <—Z l· \ o X c* O X <-z 1 o %2 —z 1 i \ o X Gl 伞Μ * 3 V OP o o V CO o o V CO o o tc -3 CO 1 to —J w V 09 〇 o [ΐ „ r m 2 1, U • · ο Μ 1 — Ν CO '(ΰ Ο 35 一 〇< - Ο、 1 CO ll „ Γ 晶2 t m 〇 : • · o tt 03 ►— N ΟΟ N o as N- -1 - o 办 M 1 . o to M U tt Γ3 C33 ·—' QB • 〇 to — n w M z 〇 OB o M • o to « a ci Ο M 1—« M • M ro o ea *— N N o ss 一 o N • o tO m m 9 o w — M • M to o »—· -J M cn ss m -j N O O (0 • o ed “ o 切 —M • w 0 - • o CvD — 01 N cd z to -J 〇 o N Ο ο - - 03 CO βο CD Ο tO — ςπ -· -· Μ w - - to to CO οο ·-* CJI «· -· as z - X 1—· i—· CC to · tsD 09 〇 〇3. /-N /-N O m p a S ~ » 〇 s to -· m · tajj co n M CO 螬 09 to CO to CJI tO as 〇 -· &d …SB + 35 · W · to to o 一 · 03 O CJI to s-y /-% O ^ -° *〇= S « 路 * 03 〇3 -·· «· ¢33 c〇 ca *· -q - to CO Cv3 · 00 CO 09 SC 03 m «· as + as - w - to to N) to ♦ eo •pfc *-· CJI s-/ /·"> Z—N O >· o - Ή〇 - 09 〇 CO 03 M CJI · Vw/ · O <〇 oo 03 ¢71 -· CD -♦ tO to M _ - CO /"s CO · BS 09 CO + to -· v-/ - · Z • 2 · 〜 , _· —CD <〇 • CJI cn co Oi w 〇 o - 嗜 CO 09 oi 〇1 1—· o to <« · QQ M - 礞 CO CO . OS 03 05 Cs9 一, -· 2S 2 -- »—t «-* 00 CD CO o oo «1 V-/ /-S O m t ^ a s s w · be co m M CD - tO tsD tO 4 OO CD —q BS ·— -· Ed % + 3S " Sw/ w tO t\3 tO t〇 . * to a> 〇i CO s-/ 03 93 03 CJI Oi a> eo Oi to OS 〇- cr CT* cr σ4 σ* · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格( 210X297公釐) 51 4 β 4 Ο Ο 4 Α7 Β7 ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 03 05 03 υι Od 03 CO 03 •tN5 Ο 1 Ο 1, —ζ 1 X 1 I i o y z X M 〇 <—Z 1 / z a %, ◄—Z 1 V CO 〇 〇 V CO ο ο V CO o o V CO o o V CO o o • 〇 Β3 *- Ο W ·— tsa 〇 ο ·—· Ν 2S (Π Ο Ν 05 筘Ρ Μ Γ CJ1 〇 A —Μ · (〇 w Ο ο · 一 丨 cn Μ [1 β ζ 1 ' Μ -J ^ Ρ ° ♦ O 09 一 m u ti tiA 〇 CD o to sc OB o u o Ed ** o 叔 一 « • Μ η ο to ο ο ·— κ SS « ο κ * o m w 〇 cn ·—* ta M k—> M • Γ3 cn ·—· » N N 2S o 一 o to 1—* /~Ν <—< /«ν, Ο to Η- II 07 Ο - • U h II Μ ^ 09 蟾 β tO tO CJ1 〇) Ν * · /<—Ν >w/ ·—* · CO Η-ί ·* - CO 00 tv〇 Bfl 05 CO -· <· · · ζ^) ·« ζβ 〇d «Ο Μ U Μ ν_χ ΙΟ CJ1 * - ΙΌ ·· 八 C〇 to · Ν» ·—i 1—> 〇Ί Es9 Ε3β m * CO ιΝ • - ^ 03 4^ Μ, C〇 Ρ* Β * -· as -g - w «ο as ** /-Ν - Ο ·* ·—· II /-V ·— 05 tsd 私 * ·-* 03 - n cji &α * ο 〇} Ν Ο ^ to <jl 〇< 03 • « » \^/ ^ ο • -α II - 4^ t〇 〇〇 ίν〇 私— to /-Ν * «—* * /-V to ·—» * *—· —ω to ο 〇〇 6ΰ ·* /*~ν CO ·* · - Μ CO -· W σ* ν-/ ca μ w Ι-Ι - - CO - 1—* 01 CO * Μ tO 、✓ · Ο S-/ · - to CO « ι-^ c〇 «· ts〇 · -. as cji as * ro ca to ·-· » W 〇 σ* taa co 叫 《 «0-4 - (Λ OS W v-/ s-/ v_^ - /—s 05 —3 Λ, O ·"-.、✓ · O'* ca * co ii - c〇 - m t〇 to CO 办 〇*»—·/> * 私. t-< · 一 t_> · 〇3 • ¢0 ffl 05 —J 05 (fi -«3 w /-N 09 <* · vw*· <»-n σ* co *· Bd • *-*MCdW- ta - - - t%〇 - CO CO CO * · CO *>i » ·* — 〇) - ——9 私 <«· (η o «· as · 私 as * - 03 4k - ts3 *—» 05 s tsD 私 ts〇 /—s ►—» |Cfc · • 1—· Ed * 09 *—» tag "* CD co 00 - CO σ* v_x v-/ 气 - /-S Ο m Ρ -ω as? 路 ♦ -3 w ςπ os 〇i - · μ co m -CD * to co to . • -j /-> co o BC CO -· ea -· aa + z -v-x w to • to CJ1 VI . ·—· o -g CO r-\ /-s O m p -ω 路 · 两 ςη tn S.^ - · -· cd CO S3 ·* CO - CO tO 03 • 一 /"N 03 CO as to -· Cd «·. as + 52 - 、✓- to to >—· 1—> • CO cn o to V-/ -4 —J 03 CD 09 & σ* cr σ* σ* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2ΙΟΧ297公釐) 52 4 54 0 〇 4 Α7Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(50 ) —3 —3 03 CO 03 00 〇3 〇 1 \^2: o lz 1 r 〇 X u o Z 1 o o X a o Z 1 o 〇 1, V CO 〇 V CO — o to r-S 〇〇 Φ ? V 09 〇 o to /-N —3 瑭s CJl 〇 · 〇 • β 一 私 〇 一 W — β M -J Ο Ο to ζ cn ο Μ o M N m 0 o N SS cn o • 〇 Ed -O OD 一 Bd • M o co • o *—· m m N Z o cn 〇 (0 • o tn m O -4 ·— n • M O 0 • o CJ1 ·--M CO M SB O (fl o M ♦ n &d m Ο Ί txj Ο M • o CO — CJ1 to M SS to σι o o u /~s /-S Ο Ρ Γ ·ω β罟, 趙 CO ® —3 Ο Ν-/ 03 _· Cfl W β " »— *· to to ΙΌ • —3 CJl tpfc SS 0〇 -· u w. ss + as ·* 、_✓ >· t—· • I—> CO to o 私 to CO N-/ 缓P „ β S ·Μ 故 /-s to v-/ ed - 09 09 CO ea to W -03 CO H·* /-N to ·* BBS -J bd 03 · + co cn \^/ r-\ 1—» /-V &d >-* , a 0) w N-/ M • v_x ^ 〇 o - - 私 03 • 1—t OO *— «· ««· Cc3 M - - to 09 * 00 CO CJ1 CO *. -· z as - 螬 1—t >—· CJi . • -4 - OO 05 s—/ /-V O 绺Γ二 s亡, sa 〇, s; S-/ to ·· • · ES 私 U v to * fO CC tN5 • CO /»-n cn 办 〆 as 〇〇 ·· ea -· as + z ^ v*_/ ·* »—· *-* «^1 办 * • eo CD 00 Oi s_/ /-^ a o , - 私 ·&> cn CJ1 * -J oo <〇 —J <*· -. Cd cd ·* - to N5 · • —1 OO oo CO -· «· 3g as w - 1—< 一 m tn . 03 —a os CO s—/ -a $ o σ* 〇 〇 sr P3 sr P3 sr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210Χ297公釐) -53 - 4 §4 0 04 A7 B7 五、發明説明(51 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X 297公釐) 、tr -54 - 4 54 00 4 A7 B7 五、發明説明(52 ) 經濟部中央標準局員工謂費合作社印製 〇〇 oo ru n N-N 1 s CH3〇V^nK^〇CH3 I g cT*~ 〇 L 4-2 1 U /-s 、z w o u» o L ◄—Z ! i 〇 cF .N N-N h 'Ί CH^0^ N i 210-212 (分解) 302-304 1 1 i- 200 (分解) 234 241 (分解) ο Μ a cq o M .私 n C i β H ] i C 1 8 H 1 .2HC] 0. 4 ] .0. 2 C 1 8 fi 1 .2HC1 to 〇 u o C0 o w to o A tsD O 1— 1—< t—1 N ® 1 M — ,| | Μ M CX3 ·— Μ M as SB "o as O 'SC 9 01 〇 豳· % 9 〇 CO CO ee 箝 w u δ = 4. 3 (IB 12. (热 ^ — -a Oj >-to · · 办 II ^ N- -4 ^ 嫌 to to . 炉.· CO II /-v /-V Γ5 >-o ^ *〇 ^ o o * ·* Cij as; ^ 〇 — to CO N-/ k~* *—· iS 09 t-· 00 O CO W <=» /-N · 路 1—* /-N 1—· to »—· O ·— NM · W . to CO c〇 eo 00 败·一* * ea t>3 ta I-* ·* ·-· e 〇 〇9 a ^ 两 《 ·"· β W 0〇 v^y *· B3 » ^ /^~N uy ^ ·—· OO CD —3 .. - ts3 5 CO 〇- * ^ M 00 - w 09 os o* w Bd σ* - « B os iPh M 〇* N-/ w B3 03 «· cd CO M - ta - c〇 〇〇 —J W r-N ·—* M to C0 -sj cn CO /-s 办 CO (Λ ^ ^ /-S N-* ^ as m — 一 td ^ ♦ * s-/ W · /-N · VI to BE CO W CO »-· eo ae n 〇〇 c〇 ca * /·> · + 00 私 BC * o era iP*. SB v /-s * + o »· w <·. as tvS -· «. as + σ- *-* ·— ►I Cd tCk • /-v CO t—· 〇 ¢33 !_»·—»»—* » tfl es 〇» as <· ·* !->· <* :3H,s), ,s),7.90 s), • *&» σ* td H - a 01 "w1 s-/ - v-/ co m c〇 ♦ V·/ 一 M CO * CD tO OO V-/ CJl ♦ 〇a Cn t〇 O '—^ 00 00 OO 00 03 00 ςπ 00 如 Q. σ* n OQ cr cr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) -55 - 4 54 00 4 A7 B7 五、發明説明(53 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 〇〇 03 00 CJl 00 私 oo eo oo CO Z 1 <-z 1 o O K> o -r Κ» o I o! 〇 i —Z 1 6: 〇 Z w o L ◄—Z J 6: o 工 u> o L <-Z 1 〇 o M X V CO ο ςπ V CO o o V 09 o CJ1 〇 03 to CJI CO 1 oo CJI 办 MO Μ Μ Ο Ν w ·—< Μ - Μ Ο 1 *—· 11 % 痛S 筘!° te n K M O tt m e 0 K as 01 〇 u « o o « « M ft o — to +SS 0 o . o to M m c〇 Ο M M ά WO Κ ΙΟ to as 0 o tfi • o ffi m 0 OD 一 ta M to N Ed o to — Ο N as C3 o Cff /—ν /—V 〇 Ρ 'c as® sa s <· · CO rfk. m -〇1 ·· 各 o 办 o /-V 1—· —J BC 〇5 w. ca *, as + SS 、《✓ ^ —"· 一 to tO . 1—* cn os eo S-/ a 嫌 o - iff >* “ lS ·^ 〇 师 〇 · 路 一 用 CO oo CO -· 麯. tQ c〇 ca M -J - tsD 〇 to . 00 /~s 00 〇9 K ea -· EZ3 -* =s + z s__z ^ ·—» • ·—· 00 〇〇 o o ·-- s-/ O m p as;·01 CJt 限 oo cn >·· v · (¾ 私 ea * 〇i 09 t—· CO · — /-s Ο O SC «· EQ as + z * "* N>· — 〇3 OS ♦ • ϋΐ 00 o eo >_/ /-s ^ r> >► o - O lU «-· m »—» · · o to tc 私 办 ·* · CO -. Bd 09 BS 一 * CO ✓-N CO . BS CJI ca 私 N- + 05 <»· ^ v-/ «»♦ as z -« 一 «-* CJl as O ^ CO V-/ /-V O o - - 办 私 o 0 * • to CO ·—* 〇3 «· «· gfl BB - - 〇9 CO * 03 to cn -· 2S as -M 1—* >-* CJI CJI · • CJI 01 00 CD >·_✓ CO <〇 to eo CO OP eo . ·.- so I» to » P σ* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2l〇X 297公釐) -56 - 4 64 00 4 A7 B7 五、發明説明(54 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CO eo 00 o oo oo oo 〇 X %, M—Z 1 r (1 Π丨 "I Z i i —z 1 \^z Λ 〇 X %z <-Z 1 X (·» g CJ °1; Z I 6: 號丄 V-/ CO CO V 09 CO o 00 -a -4 1 to -J CO tN9 to CJ1 1 to to Q〇 to oa 00 1 to --¾ Q 〇 Μ « 9 〇 to SS 〇 N • ·〇 ec - • 〇> Ol EC η y to ϋ〇 Ο H 〇 to z 0 o (4 Ed o o -·— 01 w to 00 WO M *— O K as 9 o N • n a m o 备 一 n • 9 WO K ·-* Ο N SS 一 o tt ♦ n &d 一 〇 00 — w Ό • a cn ·—· m to M SS 〇 OD 〇 tt ^ 〇, · *-* to · Εβ 03 11 >· Μ 〇9 tv9 cr 〇〇 * M to ·-* — ba to 〇5 ea ^ ^ V-/ * Co CO • σ* v-/ as •1 ·* * <〇 CO 0) · W .、__/〇 - - to -4 i—· r-\ ♦ 办 ·>· 办 • U e〇 to /-N CJ1 w —- ^ w 03 r-\ C"i m p ·„ 遜芸, m ° S-/ O «· «. u 办 Ed M C71 *· to CO to . • CJ1 /^S CO as to -· u <*· z + ¾-、> **' t—* l—· 〇3 05 . oe cn CO s—/ /-N 〇 o - - 办 办 o o · σ» to υι 私 -· » -* eo to · 〇〇 c〇 一 ΙΟ -. 3K 罅 » ►— oo 00 00 -J -J o V-/ a o - «* CO CO 09 —Ϊ · • 05 00 <*. <· ·· tlj M -,· ΙΌ to • -J —9 03 , O >·« ^ «. 2; as ·* - N> to ·"* o • <J1 oe to d s-/ /-s a o 一 - iCw 私 ·— t—Λ · • CJl cn eo to <»· -· w w - - to to • -a —9 办 «*· « SS - - tv〇 to >— t—> . t—Λ cn CJ1 tv9 V-/ — 、 〇 o CD CD <〇 00 CO CO 03 m m m cr to σ* σ* ¢0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 57 4 54 0〇4 A7 B7 五、發明説明(55 )
CO OS
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N — Nβ^/(Μ N
CH N — NΛ:ζ工
〒N I N^o (Φ瑭) 26Z70 >ω15 2°°^im85 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 01TB1 IclMiisos °5HZ0 C20H1TC12NT03. 2WC1. 2ωΜ0
CleHl5CI2NT02. 2Hcl.Mtt20 cl^HQClzNsoa
Cl eHl 〇Cl 2==β03 .Bel. 3. S20 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C, 49. 51 ;-3. 00;N,16. 8° (c, 49. 41 ;-2. 93;-16. 95) C, 41. 70;H, 4. 01 ;·16. 69 (c, 41. 32;-3. 97;N, 16. 81 C, 40.11 ;H,3. 88;N, 18. 43 (c, 39.94-,3. 91 ;N-8. 11) 06(3B,S),4.32(2H,曰), 5. 05(lH,br s),7. 43(l-s), 二.93(l-br s)二 2. 11(1-br s ) _ (缠 a 睹)342 (MH+). C, 3s.84;-3. 62;N, 16. 27 (-38, 77 ;-3_ 59;N, 16. 65) 105 104 i 101 a, b a,13· a, b 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 58 4 54 Ο Ο 4 Α7 Β7 五、發明説明(56 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 59 454 004 A7 B7 明 發 、 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
1 105 104 103 102 ' .1 OH O 〇 S ㈣,π 1 >300 >300 i >300 >300 CisHisClzNsOs. HC1.0.33H2〇. 0. 1*** C18B13CI2N5O3 .0.75丑2〇 C17H11CI2N5O2 .0.5H2〇 C17H11CI2N5O2 .1.75Ha0 C,47. i3;H,3. 13;N, 14.78 (C,47.21;H,3.37;N,14.96) δ =3.65(2B,b),4.01(IB,n), 4.16(1H,m),7.27(3H,n), 7.41(2H,m),7.51(1H,s), 11.26(1H,br,s), 1 2. 14(1H, br, s). C,50.07;H,3.46;N,15.79 (C,50.08;H,3.39;N,16.22) δ =3.98(2H,a),4.53(2H,n), 4.80(1H,br,s),7.37(6H,m), 10.93(1H,br,s), 12.04(1B,br,s). C, 51.55;H,3.33;N,16.02 (C,51.62;H,3.46;N,16.43) δ =4.00C3H,s),7.39(6H,m), 11.00(11,br,s), 12.01(1H,b,s). _:_^_:_ C, 48. 70;H,3.04;N,16.51 (C,48.65;H,3.48;N,16.68) δ =3. 79(3H,s),7.31(3B,m), 7. 42(2H,m),7.55(1H,s), 11. 54(1H,br,s), 12.15(1H,br,s). 112 異構物2 112 異構物1 111 異構物3 Ill 異構物2 P3 P (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐〉 -60 - 4 54 0 〇 4 A7 B7 五、發明説明(58 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 β, 1 )萏对漥一雔ίϊ渖親· <1孩5 00°蹄邙9/>雄。餌wtla^l漭斟®筇溶冷{进贫||»茌9 5:5:::雔¥缩:¥踽«||· «耷睡璀茌80 : 20 : 一:一雔啪筘:¥«:2.强菩||)。 2) 忝深«画雖璲坩澇关(43L)-fi·-还毪BHori寐穷菡豁痒擗。 3) ¾雄瞄庇涟茺瓶#磙拼溉11头(4mL)脔-亦»琊箔N·· 仁)拽弦逑衮普娌齑2 7渚娌a>HH孩15»( hydrazide )-0-¾¾¾¾賭鏵一 一 7海雔热。 107 1 hm-Λ '〇 03 Ο <—2 1 U严丨 j g ,Z'2 3s 291-293 (分解) ! 1 1 I >300 1 C 1 3 Η 8 N 8 0 2 C 1 2 . HC1.HzO ;C18H13C12NS〇3 i C,36.05;fl,2.55;N,25.73 丨 (C, 36% 01 ;H, 2. 56;N, 25. 84). 1 /-N /"S ►— -5 Oj 效 —〇 · ^ Sd · 〇9 H vS * 〇〇 oa 〇s 蹄 σ4 |n〇 /-V . ett M cn oo 败 h- Ed ^ v-/ CO « " ^ w - E9 CO 私. cr ^ taa t-j >· * oo 〇〇 S Co · ^ /—N S-/ - as - —·為 ca · + t~-> i-^ CO m co • t〇 * /-> 0〇 0) CsD ^ as 3 V--· m 112 異構物3 1 1 σ* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(210X297公釐) 一 61 一 4 54 Ο Ο 4 Α7 Β7 五、發明説明(59 ) 實例1 Ο 8 6 ,7 —二氯一5 —(1 一甲氣羰甲基四唑一5 —基)一 2,3 (1H,4H)-晻諾啉二酮
CO,H N = N N Vi CO.CH,
Cl
H 0 N = N / \ N^N'
Cl
H 0 令6,7 —二氯一 5 —(1 一羧甲基四唑一5 —基) —2,3 (1H,4H)—喹諾啉二酮(實例 8,42mg ,0 · 12mmoj?)之飽和氯化氫甲醇溶液(5mL) 於氮氣下加熱回流2天。此反應混合物於減壓下濃縮,殘 留物則分布於水(10mL)與二氯甲烷(10mL)中 。分離水層,用二氯甲烷萃取(2x25mL)。合併有 機萃取液,Mg S 04乾燥後減壓濃縮。殘留物用***碾 製後,過濾得出標題化合物(24mg,55%),其爲淺 3 8 2 1 1± 8 2 Pm 體 固 色 灰 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 RΜ Ν I Η 3 ο 2 3 4 4 7 1 1- ο SΜ D Ζ ΗΜ ο ο
XU Η Η Η
S \1/m
S S Γ b Η + 〇 Η)Μ S ( Γ b 7 , 3 Η ) 1 灑 C 噴 2 熱 /IV Z \m 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -62 - Α7 Β7 4 54 Ο ο 4 五、發明説明(6〇 ) 實例1 Ο 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 —氯一7 —甲基一5 —〔5 —甲氣甲基一3 - (3 —吡 啶某)一 4 Η— 1,2,4 一***一4 —基]—2,3 ( 1 Η,4 Η )—晻諾啉二酮 Ν-Ν
Ν — Ν &| °^nHj
OCH, CH. 類似實例1之方法,將6,7 —二氯一 2,3_二甲 氧基_5-(4 —吡啶基)晻諾啉換成6 —氯_ 2,3 — 二甲氧基一7 —甲基一5 — 〔5 —甲氧甲基一3 — (3 — 吡啶基)—4Η— 1,2,4_***一 4 —基〕瞎諾啉( 製備1 1 4 )而製成標題化合物。反應混合物濃縮後所得 殘留物溶在1Μ氫氧化鈉水溶液中,用2Μ鹽酸水溶液將 pH調爲6,冷卻至0°C。過濾收集形成之固體,水洗後 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 值 P 測 m實 體、 固; 色' 白析 灰分 出素 得元 3 2 1 9 2
C Η Ν 4 Ν 9 9
C 5 1 Η 8 1 C
3ο 6 N c 值 論 理ο 2 Η Η 4 9 5 ο IX IX 例 實 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 63 4^4 〇〇4 Α7 Β7 吡I- 3- 3- 基 甲 氧 甲 I 5 rL I 5 31 9, ^ 2 I U 基 I 4- 唑 三 嗣
Η 如實例1之方法,將6,7 —二氯一 2,3_二甲氧 基一 5 — (4_吡啶基)喹諾啉換成7 —氯一 2,3_二 甲氧基一6 —甲基一5 — 〔5_甲氧甲基一3 — (3—D比 啶基)—4Η— 1,2,4 一***一 4 一基〕喹諾啉(製 備1 1 5 )而製成標題化合物,反應混合物濃縮後所得殘 留物溶在1Μ氫氧化鈉水溶液中,用2Μ鹽酸水溶液將 pH調爲6,冷卻至0°C。過濾收集形成之固體,水洗後 得出淺黃色固體〆m p > 3 0 0 °C。 m / z (熱噴灑)扣芴1 i Μ Η + 7。 I 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 值 ο 測 2 實, ns]8 理 3 ο 1 9 Η ο 析 :5 2 分 3 7 素,..Ν 12ΠΗ ο 值 論 rml 理 ο 2
ο 6 2 5 C 4 3
C 5 1 Η 8 1 C
3 ο 6 N 3 ο 4 Η 3 4 2 5 c 1 1 1 例 實 士 與 5 一 I 氯 二 I 7 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -64 - 4 5 4 0 〇 4 A7 B7 五、發明説明(62 ) 3 —甲氬甲某一5 — (3-肶啶基)一4H—1 ,2 ,4 —三晔—4 —基]—2,3 (1H,4H) —晻諾啉二酮
N och3 Cl Ν’ OCH3 (b) OCH, OCH,
N. .OCH, OCH, Cl (d) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) OCH,
OCH, H 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 a)室溫及氮氣下,將甲氧基乙醯氯(27 · 3mL ’ 32 · 4g ,0 · 30moj?)加至攪拌中之5 — 胺基_6,7 -二氯一 23 —甲氧基喹諾啉(製 備 26,73 · 8g,0 · 27ιτι〇β)與吡啶( 26 · 4mL ,25 . 8g ,0 · 33moj?)在 二氯甲烷(1 · 2L)中所成之混合物。於室溫下 _ ·.· 攪拌1 8小時後,以2M鹽酸水溶液清洗,再以鹽 水清洗,M g S 04乾燥後,減壓下濃縮。殘留物 以甲醇碾製,過濾得出6,7 —二氯一2,3 -二 甲氧基一5 —甲氧基乙醯胺基晻諾啉(82 . Og 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -65 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 〇〇4 A7 B7 五、發明説明(63 ) > 8 8 % ) » 其 爲 灰 白 色 固 體 9 m P 1 7 1 — 1 7 3 °c 〇 元 素 分 析 ( % ) ; 實 測 值 ; C f 4 4 • 9 7 ; Η , 3 7 5 N » 1 2 • 0 3 0 C 13 Η 1 3 C 1 2] N 3 0 4理論{ 直: :C ,4 5 .1 : L t Η 9 3 • 7 9 1 N » 1 2 • 1 4 0 將 2 9 4 一 二 ( 4 一 甲 氧 苯 基 ) — 1 3 -二 硫 雜 一 2 > 4 一 二 磷 院 一 2 > 4 — 二 硫 化 物 ( Lawe sson 試 劑 ) ( 1 9 • 5 g 9 4 8 • 2 m m 0 )加 至 6 » 7 一 二 氯 一 2 > 3 — 二 甲 氧 基 — 5 — 甲 氧基 乙 醯 胺 喹 諾 啉 ( 2 7 S > 7 8 m m 0 il ) 之 四 氫呋喃 ( 4 8 0 m L ) 溶 液 中 t 令 此 混 合 物於 室 溫 下攪 拌 1 8 小 時 9 然 後 減 壓蒸乾 0 殘 留物 以 矽 膠 快速 層 析 純 化 ( 以 己 燒 ; 二 氯 甲 院 作 爲 沖 提 液 進 行梯度 沖 提 > 體 積 比 由 1 : 1 變 至 1 : 4 ) 9 得 出 6 ,7 * 一 氯 一 2 9 3 一 二 甲 氧 基 — 5 ___ 甲 氧 基 硫 代 乙醯 胺 基 晻 諾 啉 ( 2 9 • 1 g t > 1 0 0 % ) » 其 爲白 色 固 體 t m P 1 9 8 — 2 0 0 °c 9 含 有 少 量 雜質 〇 元 素 分 析 ( % ) ·· 實 測 值 ; C 9 4 3 • 0 6 ; Η » 3 • 6 5 N 9 1 1 • 5 9 0 C 13 Η 13 C 1 2N 3 0 3 S理論值: :C, 4 3·] •] t Η f 3 • 6 2 ; N t 1 1 - 6 0 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -66 - 〇〇4 A7 B7 五、發明説明(64 ) (c)令6 ,7 -二氯一2,3 —二甲氧基一5—甲氧基 硫代乙醯胺基喹諾啉(25 · 3g,69 · 9 m m ο β ),薛驗酸醯胼(19 -3g, 140 · 8mmoj?),氧化隶(Π) (15 · 1 g ,69 . 7mmoj?)與 1 ,4 —二嚼焼( 6 0 0 m L )所成混合物加熱回流1 8小時。冷卻 後,以ARBOCEL (商標)助濾劑過濾,殘留 物用二氯甲烷清洗。濾液經減壓濃縮得出淺棕色固 體,令其分布於乙酸乙酯與鹽酸水溶液間,分 離各層,水層用二氯甲烷萃取(2 X 5 0 OmL, 4xl00mL)。合併二氯甲烷萃取液,
Mg S 04乾燥後,減壓下濃縮。殘留物自乙酸乙 酯/甲醇再結晶,得出(±) _6 ,7_二氯一2 ,3 —二甲氧基一5 — 〔3 —甲氧甲基一5 — (3 _吡啶基)—4H— 1 ,2,4 —***—4 —基〕 喹諾啉(11· 6g,3 7%),其爲淺黃色固體 > m p 1 8 9 — 1 9 1 〇C·、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 元素分析(% ):實測值:C,5 0 . 1 0 ; Η,3.57;Ν,18·53。 C 1ΘΗ αβ C 1 2Ν β〇 3 * Ο · 5Η20 理論值: C,50.01;H,3.76;N,18.42 (d)令(±) — 6 ,7 —二氯一2 ’.3 —二甲氧基一5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -67 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(65 ) —〔3 —甲氧甲基一5 — (3 — U比淀基)—411 — 1,2,4 一***—4 —基〕喹諾啉(3 · Og, 6-7mmoj?) ,2M 鹽酸水溶液(10mL) 與1 ,4 —二噁烷(5 0mL )所成混合物加熱回 流9小時,冷卻後減壓濃縮。將殘留物溶在1 Μ氫 氧化鈉水溶液中,以濃鹽酸酸化成ΡΗ4·5,得 出濃稠白色析出物,過濾收集,水洗後得出(±_) —6 ,7 —二氯一5 —〔3—甲氧甲基一5 —(3 —吡啶基)一 4Η— 1,2,4-***—4—基〕 —2,3 (1Η,4Η) —喹諾啉二酮(2-0g ,68%),其爲灰白色固體,mp 230, 2 3 2 0C。 元素分析(% ):實測值:C,46-23; Η,2 . 9 3 ; N,1 9 . 0 0。 C 17H X2 C 1 2 N θ 〇 a * 1 . 2 5H20 理論值: C,46.22;H,3,31;N,19.02 O (e ) (i)室溫下,將(一)一 N —甲基麻黃素( 0 · 88g ,4 · 9mmoj?)加至攪拌中 之(±) - 6 ,7 — 二氯一5 —〔3-甲氧 甲基一5 - (3 —吡啶基)—4H—1 ,2 ,4 —三哩—4_ 基〕—2,3 (1H, 4H)—喹諾啉二酮(1 · 9g,4 · 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210X297公釐) -68 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(66 ) mmo又)的乙酸乙酯(400mL)懸浮 液,然後添加甲醇(66mL)。將此混合 物加熱至其沸點,過濾後,濾液濃縮成3/ 4體積後冷卻至室溫。過濾收集所得固體, 用乙酸乙酯清洗。令此固體自乙酸乙酯/甲 醇結晶,得出睦諾啉二酮起始物之單一非鏡 像立體異構物,即,(―)一N-甲基麻黃 素鹽(l-28g,43%), m ρ 162 — 164 °C。 元素分析(% ):實測值:C,5 5 . 7 4 ;Η,5.38;Ν,14·38。 C 2 8 Η 2 Θ C 1 2 N 7· Ο 4 * C H3C O2C2H5 理論值:C,55 . 98 ;H’ 5.. 43 ; N,1 4 · 2 8。 〔a〕f— 135° (c = 〇-l,乙醇) ο (ii)將e ( i )所得—N —甲基麻黃素鹽 (1 · 2g ,1 . 7mmo 又)於水(13 mL)中所成懸浮液在室溫時用濃鹽酸酸化 成PH5,然後攪拌1小時。過濾收集形成 之固體,水洗後,自水/乙醇結晶得出(一 )一6 ,7 —二氯_5 — 〔3 —甲氧甲基一 5 — (3—B 比 B定基)—4H— 1 ,2,4 — ***—4 —基〕—2,3 (1H,4H) - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -69 - A7 B7 454〇〇4 五、發明説明(67 ) 喹諾啉二酮(〇,48g,62%),其爲 白色固體,mp 220 — 222 °C。 元素分析(% ):實測值:C,45.49 ;H,3.21;N,18.72。 C 17H 12 C 1 2N βΟ a · 1 . 5H20 理論值 :C,45.76;H,3.39; N,1 8 . 8 3。 〔a〕g — 2 14° (c = 〇.l,乙醇) e (iii )將(e ) ( i )所得滤液合併並濃縮至乾, 殘留物溶在水(2 OmL)中後,以濃鹽酸 酸化至PH3,過濾收集所得固體,水洗後 乾燥。室溫下,將(+ ) — N —甲基麻黃素 (0 · 37g ’ 2 · 06mm〇i?)加至攪 拌中之前述固體(0 · 80g,1 · 87 mmo芡)的乙酸乙酯(1 7 OmL )懸浮 液中,然後添加甲醇〜(281111^),再將此 混合物加熱至其沸點,過濾後,濃縮成3/ 4體積,然後冷卻至室溫。過濾收集形成之 固饋,乙酸乙酯清洗後,自乙酸乙酯/甲醇 結晶,得出喹諾啉二酮起始物之單一非鏡像 立體異構物’即,( + )— N —甲基麻黃素 鹽(0.93g,32%),其爲白色固體 ,m p 1 6 5 - 1 6 7 0C。 本紙張尺度適用中國國家梂準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-、tT -欠._ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -70 - 4 54 〇〇4 a7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(68 ) 1 I 元素分析 ( % ) 實測值 c 5 5 • 8 8 1 1 I ;Η 5 4 0 ,· Ν ,1 4 3 1 〇 1 1 C 2 S Η 2 θ C 1 2N 7 0 4 * /-N 1 I 請 1 1 0 · 8 C Η 3 c 0 2 C 2Η 5 理論值 先 閱 1 I 1 I C, 5 6 • 0 1 Η ,5 3 3 背 去 1 之 1 Ν, 1 4 • 6 6 o 注 意 1 事 1 C a ] 25 + 1 2 7 ο (C = 0 1 乙醇) 項 再, 1 1 ο 寫 本 % 頁 1 (iv )將( e ) ( iii ) 所得 (+ ) 一 Ν 一 甲基麻黃 1 素鹽 ( 0 • 9 0 g 1 · 3 5 m m 0 义)於 1 1 水( 1 0 m L ) 中所成懸浮液在室溫時用濃 1 1 鹽酸酸化成 P H 5 然後攪拌 1 小時 。過濾 訂 | 收集形成之固體 水洗後得出 ( + ) —6, 1 I 7 - 二氯 一 5 1: 3 一甲氧甲基 一 5 -(3 1 1 I —吡啶基) 一 4 Η — 1, 2 > 4 — 唑-4 1 C % —基 ) — 2 3 ( 1 Η, 4 Η ) 一 瞎諾啉二 1 酮( 0 • 4 1 g 6 "9 % ) > 其爲白色固體 1 1 » m P 2 2 2 — 2 2 4 °C ο 1 元素分析 ( % ) 實測值 • C 4 6 .44 1 I • ; Η 3 • 1 8 Ν ,1 9 • 0 1 0 1 1 I C 1 Τ Η 12 C 1 2N 6 0 3 · 1 •· 2 5 Η 2 0理論 1 1 I 值: C 4 6 2 2 ;Η 9 3 3 1 » 1 1 Ν, 1 9 • 0 2 ο 1 1 C a 3 25 + 2 1 2 0 (C = 0 1 乙醇) 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -71 - ί454 0〇4 Α7 Β7 五、發明説明(69 ) 實例1 1 2 6 —氯一7_乙某一5-〔3 —甲氧甲某一5 — (3 —吡 2 ,4 —三哩 ~~4 —基〕~ 2 , 3 CH,OCH ch3ch2
CH,OCH
CHjCH
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 尊 .1Τ 12 與( 似於 沫。 元素 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 Η > H C ;、N m / 自上示起始物(自6 -氯—7 —乙基—5_硝基一 2 (1H,4H)—喹諾啉二酮(見WO — A — 95/ 41 7)以類似於製備113,步驟(c) ,( d ) e ),製備1 1 4與製備1 1 5所述方法製成)以類 實例1 0 9之方法製成標題化合物,單離後爲黃色泡 分析(% ):實測值:C,4〜8 . 6 8 ; 4 . 18 ;N,17 · 60»(:”^6〇3(:1 · 1 · H20 理論值:C,48 · 8 3 ; Η,4 · 3 1 ,1 7 · 9 8 ° ζ (熱噴灑)413 · 0 (ΜΗ+)。 實例1 1 3 7 —氯一6-乙某一5 —〔3 —甲氣甲基一5 — (3 —吡 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ2.97公釐) -72 - . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a 4 54 Ο 〇 4 Α7 Β7 五、發明説明(7〇 ) 啶基)一4H— 1 ,2,4 —***一4 一某]—2 ’ 1 Η,4H) _諾啉二酮 Ν-Ν CH3〇CH2
ij ci^^^n^Och, 〇CH3
CHjOCHj CH,CH
自上示起始物(自7 -氯一 6_乙基_5 —硝基_2 Η 4Η) -睦諾啉二酮(見W0 - Α-9 5/ 417)以類似於製備113,步驟(c) ,( d ) e),製備114與製備115所述方法製成)以類 12 與( 似於實例1 0 9之方法製成標題化合物,單離後爲黃色泡 沫。 元素分析(% Η, 2 Η Η, m / 4 .:實測值:C,4 6 . 2 8 ; 7;N,16-70°Ci9Hi7NeO3Cl C1.1/3H20 理論值:C,46.41; 4 · 0 3 ; N,1 7 · 0 9 ° v z (熱噴灑)413·0 (MH+)。 實例1 1 4 —)—6 * 7 —二氯一5 — 〔3~~ 甲氧甲基一5— ( 氣吡啶一 3 —某)—4 Η _ 2,4 —***—4 —基 ]—2,3(1Η,4Η —晻諾啉二酮 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210Χ^7公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ,1Τ -73 - 4 54 Ο 〇 4 附件Ε :第86101412號專利申請策 中文說明書修正頁 1國即年ό月呈^ 五、發明説明(71)
〇
將3 —氯過氧苯甲酸(0,85g m m' 〇又)之丙 6,7 —二氯一 )-4 Η — 1, ,4 Η )—喹諾 2 · 2 4 m m 〇 可使所有固體溶 會有白色固體開 。過濾收集白色 烷:甲醇:冰乙 液),將適當流 色固體之標題化 酮(2 0 m L )溶液一次加至(一)一 5 5 —〔 3 —甲氧甲基一 5 —( 3 —吡啶基 2,4 —***一 4 一基〕一 2,3 (1H啉二酮(見實例111) (l ,〇g, 又)之丙酮(4 OmL)懸浮液中,如此 解。令反應於室溫下攪拌4 0分鐘,然後 始生成。令此反應混合物在室溫攪拌3天 固體,其以矽膠快速層析純化(以二氯甲 酸(9 0 : 1 0 : 1 ,體積比)作爲沖提 分(f r a c t i 〇 n s )合併並濃縮後,得出白 合物(〇*16g,17%), (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 oc3 ο 2 1 I 3 Λ ] Ρ 邙 m c 例 實
C ο 至 例 實 列 表 之 式 通 下 如 有 具 醇 乙 9 2 本紙悵尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 4 54 0〇4 Α7 Β7 五、發明説明(ή-}
R C 丨
I C 丨人 Η 係如實例1般製得,且使用對應2 ,3 —二甲氧基喹諾啉 衍生物,反應時間係以T L C監看起始物完全消耗而估算 之0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐)_ 74-1 - 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明(72 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 116 115 ^ m m m Q Q ! N-N 乂人。/N〇 一—Z I r 〇 Ό 220-223 226-229 1 1 彐 /—N d C23丑ieCl2Ne〇3 .HC1.H2〇 C22丑14〇ΐ2Νβ〇3 .2HC1.0.5Ha〇 ! 分子式 1 C,50.62;Η,3·40 ;N,15.32 (C,50.25;H,3.48;N,15.29) C,46.94;H,3.26;N,14.42 (C,46.92;H,3.04;N,14.92) _____i gt g M SI Φ c— 级 ea «v -T\ w 1 1 φ 燁 ac vin z ^ w c/a 咖 as 党 雄 匕s S « fy ^ as 鐘 F ft /-s σ 細 gg ftt〇 g w i ft 136 135 . 起始物 製備 編號 σ* σ* /-N /—S /—S /-V /—N /-N /-V sr « »-h λ a. 0 σ*» S-/ V-/ s-/ W w v»/ s»/ a丨丨u in r m 关醸 圖!fit脚强 發 娌 •Η 31 Μ 11 璲 辄顔臌顆 痤 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)S_a 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -75 — A7 B7 五、發明説明(Μ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 121 120 119 118 117 Λ «c——之 1 —z 1 -—1 r 〇 / 〇 X C4 k严 ♦—2 1 o < r 〇 b 291-293 257 (分解) 248 (分解) _ ——.. 243 (分解) 254 (分解) CisHeNsOsClz· HC1.B2〇 CisHilClaFsNe 〇3.HC1.1.2H2〇 C22H20CI2Νβ〇3 .HC1.1.2HzO C23H22CI2Νβ〇3 .HC1.1.5H2〇 CseHieClzNeOs .2HC1. fl2〇 C,36.05;H,2.55;N,25.73 (C,36.01;H,2.56;N,25.86) C,39.92;H,2.65;N,15.27 (C,39.91;H,2.61;N,15.51) C,48.42;Bf 4.25;N, 15.37 (C,48.45;H,4.32;N,15.41) C,48.96;H,4.48;N,14.88 (C,48.91;B,4.64;N,14.88) C,47.09;H,3.58;N,14.07 (C, 47. 12;B, 3. 44;N, 14. 30) 141 140 ! 139 138 137 cr cr σ* a* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -76 - 4 54 004 A7 B7 五、發明説明(74 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
126 125 124 123 122 Q N —— N J o q o r N——N ΛΧ —b Γ /^och2ch3 ί Ί Ό 〇 < o c? o C) >300 固髖狀泡沫1 固體狀泡沫 i >300 290-292 Ci〇BieNeOsCl2. 2BC1.1.4B2〇 〇2}Ηι·ιΝθ〇3〇12. 2HC1.2H2〇 C 1 8 H 1 4 C 1 2 N β 0 3 .HC1.0.33 二噁烷 1.1 h2〇 Cz2Hl4Ne〇2Cl2. 1.75H2〇 C23HieNe〇2Cl2. Hz〇 C,42.05;B,3.52;N,15.28 (Cf 41,84;H,3.84;N,15.41) C,43.93;H,3.48;N,14.23 (C,43.62;H,3.49;N,14.53) C,45.08;H,3.81;N,15.74 (C,44.75;H,3.86;N,16.20) C,53. 11;H,3. 12;N, 16. 84 (C,53.19;H,3.55;N,16.92) C,55.65;B,3.43;N,16.76 (C,55.55;H,3.65;N,16.90) 146 145 i 144 143 142 σ* σ* cr cr cr ^ —^1 - - n 1 HI HI
n ^^1 HI I n^i i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 77 *54 0 04 A? B7 五、發明説明(75 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -78 — A7 B7 五、發明説明(76 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例1 3 0 ( — ) — 6 9 7 一 二 氣 — 5 3 — 甲 氧 甲 棊 — 5 — ( 3 __ 吡 啶 基 ) 4 Η 1 » 2 > 4 —T 唑 4 棊 2 > 3 ( 1 Η 9 4 Η ) 晻 諾 啉 二 :ηη -1 酮 鈉 颦 將 氫 氧 化 鈉 ( 0 • 9 5 9 m L 之 1 Μ 水 溶 液 0 • 9 5 9 m m 0 ) 加 至 攪 拌 中 之 ( — ) — 6 7 — 二 氯 — 5 — ( 3 一 甲 氧 甲 基 — 5 一 ( 3 — 吡 啶 基 ) — 4 Η — 1 > 2 9 4 — nr 唑 — 4 — 基 ] 一 2 9 3 ( 1 Η 9 4 Η ) — 喹 諾 啉 二 嗣 ( 見 實 例 1 1 1 ) ( 0 • 4 2 8 g 0 • 9 5 9 m m 0 ) 的 水 ( 1 0 m L ) 懸 浮 液 9 令 此 混 合 物 攪 拌 0 • 5 小 時 0 所 成 溶 液 過 濾 後 > 將 濾 液 冷 凍 乾 燥 得 出 白 色 固 體 llsz. 之 標 題 化 合 物 ( 0 • 4 3 S 9 9 4 % ) m Ρ 2 6 0 X ( 分 解 ) 0 元 素 分 析 ( % ) ; 實 測 值 •: C 9 4 2 • 9 0 ? Η 2 • 8 9 ; Ν 9 1 7 • 7 6 〇 C 1 7 Η 11 C 1 2 N 6 Ν a 0 3 . '] L · 5 Η 2 〇 理 論 值 C , 4 2 • 7 8 » Η 9 3 • 1 7 .< f VN < 1 7 • 6 1 0 C a 3 25 二 — 2 2 8 〇 ( C = 0 • 1 Η 2〇 ) 0 實 例 1 3 1 ( _ ) _ 6 9 7 一 二 氣 一 5 一 C 3 一 甲 氧 甲 碁 一 5 一 ( 3 吡 咳 棊 ) 4 Η 1 2 9 4 三 唑 4 碁 ) 2 ., 3 ( 1 Η , 4 Η ) 暸 諾 啉 二 酮 鈉 鹽 之 靜 脈 內 用 耝 A 物 適 於 靜 脈 注 射 而 投 予 劑 量 爲 2 0 mg / m L 活 性 成 分 之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -79 - 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明(77 ) 組合物係如下製成:使用(一)一 6,7 —二氯一5 -〔 3 —甲氧甲基一5 —(3—吡啶基)一4H— 1 ,2 ,4 —***—4 —基〕一2,3 (1H,4H)—喳諾啉二酮 鈉鹽,1 · 5H20 (見實例 130) (22 · 4 mg /單 位劑量),氯化鈉(9 · 0 mg /單位劑量)與注射用水( 加至 1 · 0 m L )。 爲了製備此組合物,於適當容器中,攪拌下將氯化_鈉 溶在總水體積之7 5 %中。然後添加(一) 氯一5 —〔3_甲氧甲基一5 — (3 —吡啶基)一4H — 1 ,2,4 —***一4 —基〕_2,3 (1Ή,4H) — 喹諾啉二酮鈉鹽,1 . 5H20,攪拌溶解之。加水將溶 液體積加足,以澄清用之0·2,濾膜過濾。無菌條件下 ,使用終端澄清濾膜將濾液裝入滅菌之1OmL玻璃瓿瓶 中,然後密封。 下述製備例說明前述實例中所用某些中間物的合成。 (請先閲讀背面之注$項再填窝本頁) 7 - 6 經濟部中央標準局負工消资合作社印製 製備1 " 6,7 —二氯_2,3 —二甲氧基晻諾啉 c丨·^^入丨 OCH,
Cl OCH, 室溫及氮氣下,將甲醇鈉溶液(25% wt/v甲 醇溶液,19〇mL,880mm〇i)逐滴加至攪拌中 之2 ,3 ,6 ,7 —四氯晻諾啉(106g ,400 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -80 - 454 00 4 __B7 五、發明説明(78 ) mmo又)的甲醇(140〇mL)懸浮液。3天後再添 加甲醇鈉溶液(25% wt/v甲醇溶液,4〇mL, 190mmoj?),接著添加四氫呋喃(3〇〇mL)。 令此反應混合物加熱回流5分鐘,冷卻後減壓濃縮至少量 ’然後倒入水中(500mL)。過濾收集析出物,以水 清洗後得出標題化合物(9 7 g,9 5%),其爲粉紅色 固體,mp 144— 146 °〇。 1Η - N M R (300MHz » CDC 13) : δ ~ 4 · 1 4 ( 6 H,s ), 7.88(2H,s)。 m/z(熱噴灑)259(MH+)» 製備 ~-~~T~ -—氣-2_:_3. 甲羞基—5 — (4 —听晚某) 瞎諾瞅 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
Clv^>/N^0CH 3 (a)
B(〇H)2 ^Ν^〇〇Η3 (b) 汐、c'vA^n .OCH, OCH, C1"V^N^〇ch, (a ) — 7 8°C及氮氣下,將二異丙醯胺鋰單(四氫呋喃 )(1.5M環己烷溶液,6.18mL, 9 . 26mmoj?)加至攪拌中之6,7 —二氣— 2,3-二甲氧基晻諾啉(製備1,2 . 〇g, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ~ 81 " 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(79 ) 7· 72mmo)2)之無水四氫呋喃(150mL )的懸浮液。於_78°C歷1小時後,加入三甲基 硼酸酯(1.47mL,2-0g,19-3 mm 〇 j?)。令此溶液再攪拌1小時,然後令其達 到室溫歷1 8小時。加水(5 OmL)後,以2M 鹽酸水溶液將溶液酸化至Ρ Η 1 ,然後用二氯甲烷 萃取(3xi5〇mL)。合併有機萃取液,乾燥 (M g S Ο 4 )後減壓下濃縮。殘留物經矽膠快速 層析(以二氯甲烷:甲醇,體積比由1〇〇 : 〇變 化至99 : 1,作爲沖提液進行梯度沖提)得出6 ,7 —二氯一2,3 —二甲氧基喹諾啉一 5 —硼酸 (0-610g*26%),其爲淺棕色固體。 1 Η - N M R (300MHz *DMSO-d6): 5 = 3. 97(3 H,s), 4 · 0 2 ( 3 Η » s ), 7 * 8 8 ( 1 Η,s ), 8 . 5 0 ( 2 Η,s ) ° v m/z (熱噴灑)303 (MH+)。 (b)令6,7 —二氯一2,3 -二甲氧基晻諾啉—5 — 硼酸(0.27g’0.89mmo^) ,4_ 溴 妣啶(0 . 14g ,0 . 89mmoj?)與四(三 苯膦)鈀(0) (0*031g,0.026 mmoj?)於2M碳酸鈉水溶液(ImL)、乙醇 (0 . 5mL)與甲苯(10mL)混合物中所成 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .^^1 «^1« I-1 - -- Hi 1 a· _ 82 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(8〇 ) 之混合物在氮氣下加熱回流2 4小時。冷卻後令此 混合物分布在水(2 OmL)與二氯甲院(2 0 niL)中。分離各層’水層用二氯甲烷萃取(3 X 5 OmL )。合併有機萃取液,乾燥(Mg S 04 )後減壓濃縮,得出棕色固體,其經矽膠快速層析 純化(己烷:乙酸乙酯3 : 1體積比沖提)得出灰 棕色固體狀之標題化合物(0 . 113g,38% )。 1 Η - N M R (300MHz,CDC13) : δ = 3 · 8 Ο ( 3 Η,s ), 4 · 1 7 ( 3 Η » s )-7.30(2H,d,J = 5Hz), 7 . 9 7 ( 1 Η,s ), 8.73(2H,d,J = 5Hz)。 m/z (熱噴灑)336 (MH+)。 製備3 - 5〜 表列化合物係如製備2,部分b,之方法類似製得, 即使用6,7 —二氯一2,3 -二甲氧棊喹諾啉一 5 —硼 '酸,且將4 —溴吡啶換成適宜之雜環溴化物(R-Br)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X297公釐) -83 - 4 54 Ο 〇4 Α7 Β7 五、發明説明(81 )
R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I C 丨人 製備 編號 R 4 NMR( 3 0 0 MHz, CDCU)與 m/z 3 1 产Ν f <5 =3. 77(3H, s), 4. 14(3H, s), 7.35(2H,m),7.80(lH,m), 7.97(1H,s),8.77(1H,d,J=5Hz) 。(熱噴灑)336 (MH+) 4 ίΛι Ν丫 Ν Τ δ =3.77(3H,s),4.15(3H,s), 7.38(1H,t,J=3Hz),8.00(1H,s) ,8. 5(2H,d,J = 3Hz) ° (熱噴灑)3ί7(ΜΗ+) 5 1 r δ =3.89(3H,s),4.19(3H,s), 8.02(1H,s),8.83(2H,s), 9. 26( 1H,s) (熱噴灑)337 (MH + ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2丨ΟΧ297公釐) 454〇〇4 A7 B7 五、發明説明(82) 製備6 6,7 —二氯一2 ’ 3-二甲氧基啳
Cl
Cl
OCH, 一 7 8°C氮氣下,將二異丙醯胺鋰單(邙氫呋喃)( 1 · 5M 環己熔溶液 ’ 15 . 5mL,23 . 3mmoj? )加至攪拌中之6 ’ 7 —二氯一 2,3 —二甲氧基喹諾啉 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (製備1,1 · 5 呋喃(1 5 0 m L 攪拌1小時,然後 溶液中1小時。添 所成混合物達到室 再用乙酸乙酯萃取 以1 Μ氫氧化鈉水 液酸化至ρ Η 1 , 併二氯甲烷萃取液 題化合物(4 . 0 〇g,19.3mmo)2)之無水四氫 )懸浮液。令此反應混合物於該溫度下 於—7 8 °C時將無水二氧化碳氣體通入 加飽和氯化銨水溶液(8〇mL),令 溫,以2 Μ鹽酸水溶液酸化至pH 1, (3 X 5 0 m L )。合併有機萃取液, 溶液萃取,此水溶液再以2 Μ鹽酸水溶 以二氯甲烷萃取"(3x5〇mL)。合 ,Mg SO 4乾燥後減壓濃縮,得出標 g · 6 8 % ),其爲淺棕色固體, m、p 2 3 0 - 2 3 2。。。 1 Η - N M R ( 3 0 0 MHz 3 · 9 8 ( 3 Η,s ), 4 · 0 4 ( 3 Η,s ), 8 . 0 2 ( 1 Η,s ), D M S 0 - d β ) : δ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ---------{.a------訂 /IV'' (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) -85 - 454004 A7
製備7 7—:复二_2_:__3 :二甲氢農^ 5 - 醯基)晻諾嫩 石一(N —甲某胺田
〇.v .0H Η N、 ^〇CH, OCH,
CH3 N OCH3 、OCH, 室溫及氮氣下,將無水N,N —二甲基甲醯胺(5 〇 β * 47 · 2mg* 〇 - 64mm (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 氯一 2 , 3 —二甲氧基喹諾啉— 0.890g,2.93mmo mL)溶液中,然後添加草:酸氯 3.8mmo^)»〇.5小時 濃縮。室溫及氮氣下,將二氯甲 物中,接著加入甲胺(33% mL,80 . 3moj?) 。1〇 物蒸乾,令殘留物分布在二氯甲 酸、水溶液間。有機萃取液經Mg 。殘留物經矽膠快速層析純化( 提液進行梯度沖提,體積比由1 得出固體,其自甲苯再結晶得出 (0 · 570g »61%)。 芡)加至6 ,7 -二 5 -羧酸(製備6, 发)之二氯甲烷(25 (〇 · 3 3 8 m L, 後’令此混合物於減壓下 烷(1 OmL )加至殘留 w"/ w乙醇溶液,1 〇 分鐘後,減壓下將此混合 烷(20mL)與1M鹽 S 04乾燥後,減壓蒸乾 以二氯甲焼:甲醇作爲沖 0 0 : 0 變至 9 9 : 1 ) 白色固體狀之標題化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨〇父2.97公釐) ----------'「''^------訂----------------------- -86 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 〇〇4 A7 _____B7___ 五、發明説明(84 ) 1 Η -_N_ M ,R_ (3〇〇MHz,CDC13) · δ = 3· 11 (3H.d, j = 3Hz), 4 · 1 0 ( 3 H , s ), 4 · 0 5 ( 3 H,s ), 5-87 ( 1 H . b r d,J=3Hz), 7.87(1H,S)。 m/z (熱噴灑)3i6 (MH+)。 製備8 -β—'~~Ί-~ιζ__2 * 3 —二甲氣基—5 — (.1—甲基一 1 Η —四哩二.5二某)腌諾瞅
將五氯化磷(〇 · 1 36g,,0 . 65mmo芡)加 至6 ’ 7 -二氯一2,3 —二甲氧基一 5 — (N —甲基胺 甲醯基)喹諾啉(製備7,0 . 197g,0 . 62 m、mo )?)之甲苯(7mL)溶液,令此混合物於氮氣下 .·.· 加熱回流1小時,冷卻至室溫後,添加三甲基矽烷基昼氮 K*(123)aL,0.107g,0.93m.m〇^) 。於室溫下攪拌1 8小時後,添加稀氣水(2 0 m L ), 用二氯甲烷萃取(3 X 5 OmL )此混合物。合併有機萃 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) n -- I .....Is— 1-n I If ^ - - - I - - I.....1— 1^1 - I HI I ^^1 'c: -87 - 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明(85 ) 取液,Mg S 04乾燥後減壓下蒸乾。殘留物以矽膠快速 層析純化(二氯甲烷沖提)得出標題化合物(〇 · 〇 8 0 g * 3 8 % ),其爲白色固體。 Η N M R ( 3 Ο Ο Μ Η C D C 1 <5 3 · 8 4 ( 3 Η - s ) * 3 · 9 Ο ( 3 Η - s ) » 4 . 1 4 ( 3 Η,s ), 8 · 1 5 ( 1 Η,s )。 m/z (熱噴灑)341 (ΜΗ+) 製備9 17 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 表列化合物係以製備7與8之方法類似製得,即使用 7 —二氯—2,3-二甲氧基喹諾啉—5-竣酸,並 將甲胺換成適宜之一級胺(r — nh2 v 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(210X297公釐) -88 - 4 54 00 4 A7 B7 CC /( 明説 明發 、 £ 56)
*—Λ I» 繼瓣 m 0 —CH2CH3 0X0 CH, 人 o o
I 黎=,, β: 一 蘸二 • CO CO CO O、 CJ1 ^ rr· CO «· /^N tX: <—· as ^ ii txs b — ♦ w 〇 - acj 〇0 M • s»^ l-~* » 0¾ CO /—N . m M 雜 y*—» · —〇1 ac oo ~ y—s m σ> •w ac oo s • S»pX ►—» w as co JXJ 一 . ♦ >—· oo 黎· · ^ >—* CO M M ^ ^ y*"N /«—S . 链 H ~ 0¾ 脚cc an么 c/> o. N—^ - tn ts) w oo o (Λ
Z txj w N (Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Oj, ►—· * ac ·〇- II w ο CO (/} /—N · to — • M oo /-"s 一 /*™s 黎已S a -、 Oi 3 链,w 脚1 ς〇、 to OO y—·* · US*. CO co cd 0¾ I—· 、 /<—N & CO ^-N £T3 as - 、 sd -a w i · -w t—^ 、 〇 JS». y*·"-» · CO I—· td⑦ - \ S CO W^ S3 OO (/) >—< - m s M : 雜 & 一 · w to 一 - M oo OO 、 /*~N . a c〇 CO W cc CO » - a C〇 目 cc 〇5、 ac - oo ·—· SC £/) /·~ν . ♦ ^ co tn (N掛 越漭 (N鋪 翻¢1 m聋α 廟 m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μκϋ (300ϊ41ΙΖ,ί:αί:13)^θ/ζ 潞雔瓣 8 .^13^® A Cl /\ 2 OCH3 ο-/λ/\ζ<οοχ. ΝΠΝ / 〆 Nz .N, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) 4 §4 〇〇4 7 B7五、發明説明(87 ) 1U1 14 -CH0F3 ▲- -OCH, λ/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) OJ=3.8fo(coH,s),.4· 16(MH,s),.4.0000(MH,f J = 8wz),oe.18(I«,s). (维録路)409 (. MH + ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΟΙ=ω·80(3Μ,η),Λ· 1M«H,S),7.M8(5H,S), 8 _ 0 6 ( 1 Η , s ). (缴β»)· 403 (ΗΗ+) 0)=3. I>C>.(3H,S),M. 66(N>H,B),CO.80(3H,S), 私·1.4(ωΜ,8),.4.2ι(>·(1Η,Β),.4·.40(1Β,Β)··8.1Μ (1 H, s ). (绺β»)385(ΜΗ + ) 〜 o,=3.M(coB,s),<4· M(3H,s),5.26(lM,d, J = 5· ·4 私(1M, d, J = 18MZ), 6. 8^(2«, B) 7.12(MB,s),oo.0c»(l«,s)· (pan) 417 (HH + ) *n 却¾¾ 钿薄:52C1JSF "η- β ^ 0 0 ^ ^ 一二雎泠 W 3 : 7 藤¾¾ »菩》 ffl-璀益娌盡睹HPLC, spherisorb(® 碰)s5 0DS2effl:alis« it 70:30头:¥晡瞒邙¥ 猫,锢鸛圧搿 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -90 - 4 §4 Ο Ο 4 五、發明説明(88 ) 6,7 -二氯-2 甲醯某)瞎諾啉 Α7 Β7 製備1 8 3 —二甲氧某_5—(Ν —烯丙某腌 ΌΗ
Cl 儿 /0CH3 Η Cl
N 0CH3
Cl I ^^^n^〇ch3
Cl OCH, 以類似製備7之方法,將甲胺換成烯丙基胺,製成標 題化合物。 1 Η - N M R (300MHz ,CDC13) : 5 =
4 . 1 0 ( 3 Η ,S ), 4 . 1 4 ( 3 Η 5 S ), 4 . 1 9 ( 2 Η ,m ), 5 · 2 0 ( 1 Η ,d ,j =1 0 H z ), 5 . 3 8 ( 1 Η ,d d , J = 2 , 1 OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 6 7 m
Η HH灑 1± IX (((0 5 ο 8 ( 8 ο 8 Z 2 I氯 二 I 7 6 s Γ \)/b m ο 2 ) 4 s 3 + ΗΜ 91 1 備製 基丙烯- 1± /IV- 5-基氧 甲
啉諾睦 xiy基 - 5 I唑 四- Η II 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -91 - ^ 54 〇 〇 4 Α7 Β7 五、發明説明(89 ) Η Ν = Ν ch2 .OCH, N. ,VN'v-/^ch2 OCH3 OCH, N^^OCH, 以類似製備8之方法,將6,7 —二氯一2,3—二 甲氧基_5 —(N -甲基胺甲醯基)喹諾啉換成6 ,7_ — 二氯一2,3 —二甲氧基_5 —(N —烯丙基胺甲醯基) 喹諾啉(製備18),製成標題化合物。 Η Ν Μ R (30 0 MHz ,CDC1 :δ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 4 5 5 5 8 m 0 4 0 2 6 0 8 18 0 18 tha TJ1 J1 TJA TJA p p ΤΓ t T_x ΤΓ \J/ X)/ Nl/ \Iy \ly \ly s s m mmm 7 6 3, ) H 灑 1 噴{熱 0 ( 1 ζ s
+HM ο 2備製 Μ 二-Η 5 I基氧甲 羥 基丙
唑四-Η II 啉諾晻基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > Α4規格(210X297公釐) -92 - 454 004 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 發明説明(9〇 ) N = N n=n / \ OH n/ N /OCH3 Cl Jv. 〇CH —> 1 c1A^n^〇ch3 室溫及氮氣下’將9 —棚一環〔3 · 3 · 1〕壬院( 0 . 5M 四氫呋喃溶液,9 . ImL,4· 55mm〇)2 ) 逐 滴 加 至 攪 拌 中 之 6 7 — 二 氯 一 2 3 一 二 甲 氧 基 一 5 — ( 1 — 烯丙 基 — 1 Η — 四 唑 — 5 — 基 ) m 諾 啉 ( 製 備 1 9 > 0 • 6 7 g 1 8 2 ΙΪ1 ΙΪ1 0 9. ) 之無 水 四 氫 呋喃 ( 1 5 τη L ) 懸 浮 液 中 ο 令 此 反 應 混 合 物 加 熱 回 流 1 8 小 時 > 冷卻 後 9 分 次 將 二 甲 胺 一 Ν — 氧 化 物 ( 1 · 0 3 g ί 1 3 • 7 m m 0 9. ) 再 加 熱 回 流 2 小 時 然 後 於 減 壓 下 濃 縮 » 殘 留 物 經 矽 膠 快速層析 純 化 ( 以 二 氣 甲 燒 甲 醇 > 體 積 Ε比 由 1 0 0 0 ia& 變 至 9 9 • 5 0 5 > 進 行梯 度 沖 提 ) 得 出 標 題 化 合 物 ( 0 5 1 0 S 9 7 3 % ) 其 爲 白 色 固 體 > m P 1 8 8 一 1 8 9 °c ^ 〇 1 Η -N M R (3 0 0 Μ H j ζ ,C D C 3) * δ = 2 0 4 ( 2 Η t m ) » 3 6 0 ( 2 Η > m ) 9 3 8 2 ( 3 Η 9 s ) i 4 1 6 ( 3 Η 9 s ) 9 4 3 0 ( 2 Η 9 m ) 9 8 1 2 ( 1 Η > s ) 0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 OX297公羞) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 -93 - Α7 Β7 4 54 0〇4 五、發明説明(01 ) m/z (熱噴灑)769 (ΜΗ + 製備2 1 6 ,7 —二氯一2,3 —二甲氧某一 乙基)一1H —四唑一5 —某Ί晻諾t
-及氮氣下,將氫化r異丁 0(1M四氮映 喃溶液,0 . 7mL,0 . 7mmoi2)$滴加至攪拌中 之6 ,7 —二氯一2 ,3 —二甲氧基一 甲基一 1 H —四唑一5 —基)喹諾啉( 0 . 126g ,0 · 32mmo.又)之 mL)溶液。1小時後,令此反應混合 次添加氫化二異丁基鋁(1 Μ四氫夫喃 • 〇 · 7 m m 〇 ) ,3 0分鐘後再次 鋁(1Μ四氫呋喃溶液,〇 . 7mL, 。、0· 2 5小時後,將飽和氯化銨(2 物中,水層用二氯甲烷萃取(2X25 萃取液,鹽水(50mL)清洗後,Μ 壓濃縮。殘留物經矽膠快速層析純化( 9 9 : 1體積比沖提)得出標題化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 OX297公釐) ! n n n n Λ . I -^ I----- 丁 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) —(1 -甲氧羰 製備1 1 ’ 二氯甲烷(1 5 物溫熱至室溫,再 溶液,0 · 7 m L 添加氫化二異丁基 〇 · 7 m m 〇 j?) 〇 m L )加至混合 m L )。合併有機 g S Ο 4乾燥後減 以二氯甲烷:甲醇 C 9 3 mg > 7 9 % 經 濟 部 中 央 標 準 局 Μ 合 作 社 印 製 -94 - 4δ4〇〇4 A7 B7五、發明説明(92 ) ),其爲白色固體。 1 Η - N M R (300MHz,CD Cl3) : δ = 3 · 8 4 ( 3 Η,s ), 4 · 0 8 ( 2 Η,m ), 4 · 1 8 ( 3 Η > s ), 4 . 2 8 ( 2 Η,m ), 8 · 1 4 ( 1 Η > s ) » m/z (熱噴灑)371 (MH+)。 2 2 備 製 61 2 I 氯 二 5 I 基 氧 甲 4 羥 基 乙 Η 4 啉 諾 0 基 I 3 1 唑 三 - 4 2
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N)/ a /V . 氯基 3 二醯 , I 甲 g7 胺 7 , 基 6 6 丙 . 之烯 ο 中 I C 拌 N 磷攪 C 化至 I 氯加 5 五 > I 將 V 基 下 ο 氧 溫m甲 室 m 二 2 ---------\^------1τ-------"---------------- -,/(\. .'/丨''. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -95 - 454 0〇4 A7 B7 五、發明説明(93 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製 備 1 8 > 1 • 0 g t 2 • 9 3 m m 0 9. ) 之 甲 苯 ( 4 0 m L ) 懸 浮 液 中 9 然 後 加 熱 回 流 1 小 時 〇 冷 卻 後 添 加 甲 醯 肼 ( 0 • 5 8 5 g 8 • 7 9 m m 0 ) 與 二 乙 胺 ( ό 5 9 2 g » 8 7 9 τη m 0 Si ) » 令 此 混 合 物 加 熱 回 流 1 小 時 冷 卻 後 令 其 分 布 於 乙 酸 乙 酯 ( 6 0 m L ) 與 1 0 % W / W 碳 酸 鉀 水 溶 液 ( 6 0 m L ) 中 〇 分 離 各 層 > 水 層 用 乙 酸 乙 酯 萃 取 ( 2 X 4 0 m L ) 0 合併 有 機 萃 取 液 Μ g S 0 4乾燥後 減壓下濃縮 >殘留物 以 矽 膠 快 速 層 析 純 化 ( 以 甲 苯 : 乙 酸 乙 酯 進 行 梯 度 沖 提 體 積 比 由 1 0 變 至 1 : 1 ) 得 出 6 7 — 二 氯 — 2 3 一 二 甲 氧 基 — 5 — ( 4 — 烯 丙 基 — 4 Η — 1 » 2 4 — 三 唑 一 3 — 基 ) 喹 諾 啉 ( 0 • 1 1 2 g 1 0 % ) 其 爲 白 色 固 體 m Ρ 2 0 6 — 2 0 8 °C 0 1 Η - -N M R (3 ( )0 Μ Η z ,C D C ] 3) ; δ = 3 8 8 ( 3 Η s ) 4 1 4 ( 3 Η 9 s ) 4 3 7 ( 2 Η 9 d > J = 3 Η Z ) 5 1 6 ( 2 Η t m ) 9 5 7 9 ( 1 Η 9 m ) 8 0 6 ( 1 Η > s ) 8 3 4 ( 1 Η » s ) 〇 m/ζ (熱噴灑)366 (MH+)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -96 - A7 B7 4 54 00 4 五、發明説明(94 ) (b )將 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
將 6 ) 7 —— 二 氯 一 2 » 3 — 二 甲 氧 基 — 5 一 ( 4 — 烯 丙 基 — 4 Η — 1 2 4 — 二 唑 — 3 — 基 ) 喳 諾 啉 ( 0 • 1 g > 0 • 2 7 3 m m 0 ) 之 二 氯 甲 院 ( 3 m L ) 溶 液 冷 卻 至 — 7 0 °c 通 入 臭 氧 / 氧 氣 流 Fpy 歷 0 • 5 小 時 > 然 後 是 氮 氣 流 0 2 5 小 時 接 著 添 加 甲 醇 ( 3 m L ) 與 硼 氫 化 鈉 ( 0 0 2 6 g 0 6 8 3 m m 0 义 ) 0 溫 熱 至 室 溫 後 令 混 合 物 分 布 在 二 氯 甲 院 ( 1 0 m L ) 與 鹽 水 ( 1 0 m L ) 中 〇 分 離 各 層 水 層 用 乙 酸 乙 酯 萃 取 ( 2 X 1 0 m L ) 〇 合 併 有 機 萃 取 液 Μ g S 0 4乾燥後減壓 下 濃 縮 〇 殘 留 物 經 矽 膠 快 速 層 析 ( 以 乙 酸 乙 酯 ; 甲 醇 進 行 梯 度 沖 提 體 積 比 由 1 0 0 ; 0 變 至 9 5 5 ) 得 出 標 題 化 合 物 ( 0 0 4 2 g 4 0 % ) 9 其 爲 灰 白 色 固 體 m P 2 1 2 — 2 1 4 V 〇 1 Η N Μ R ( 3 0 0 Μ Η Z C D C 1 3) δ = 3 7 8 ( 2 Η m ) 1 3 8 7 ( 3 Η S ) » j 3 9 2 ( 2 Η m ) * 4 1 8 ( 3 Η s ) > 8 0 7 ( 1 Η s ) 8 6 3 ( 1 Η s ) 〇 m / Z ( 熱 噴 灑 ) 3 7 0 ( Μ Η + ) C 製備2 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) -97 - 4 54 Ο ο 4 Α7 Β7 五、發明説明(95 4 Η 7 — •氯~ 2 ’ 3 ~~二甲氣某—5 ~ (4 —申某 -1,2,4 一***—3 —基)晻諾峨:
nV0CH3 OCH,
OCH, N 〇CH3 h,c,n\ Ν 類似製備22,步驟(a)方法,將6,7 —二氯一 2,3 —二甲氧基—5- (N-烯丙基胺甲醯基)睦諾啉 換成 7 —二氯一2,3 —二甲氧基一 5 —(N —甲基 胺甲醯基)-晻諾啉(製備7 ),製成標題化合物。經矽 膠快速層析純化(以甲苯··乙酸乙酯進行梯度沖提,體積 比由1 : 1變至0 : 1)得出灰白色固體。 !—Η N M R (300MHz,CDC13) : δ = 3 · 5 2 ( 3 Η » s ) * 8 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 8 8 m 6
7 IX IX ___' 7 ο 7 3 Η ' Η Η Η
S
s S + Η Μ /IV ο 4 3 \ϊ/ 灑 噴 熱 /V ζ 4 2 備 製 #3 7 氯 啉 諾 0 基 氧 甲 胺 醯 甲 1 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐〉 -98 - 4 54 Ο 〇4 Α7 Β7 五、發明説明(96 )
OCH,
CI OCH,
Cl 'OCH, 類 似. 製 備 7 之 方 法 > 將 甲 胺 換 成 氨 水 1 製 成 標題化 物, 其 爲 淺 黃 色 固 體 ttS?. ( Λττ·. m 需 以 層 析 進 行 單 離 純 化 )。 1 Η N Μ R ( 3 0 0 Μ Η ζ D Μ S 0 — d β) <5 = 4 · 0 0 ( 3 Η > S ) > 4 · 0 6 ( 3 Η » S ) 9 7 . 8 0 ( 1 Η 9 b r • s ) 9 7 . 9 2 ( 1 Η > b r • s ) > 8 · 0 0 ( 1 Η s ) Ο m / Z ( 熱 噴 灑 ) 3 0 2 ( Μ Η + ) 0 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備2 5 6 ,7 -二氯一2,3 —二甲氣基一5— (2 —甲基一 2H-1,2,4 一***—3 -基〜)晻諾啉(異構物1) 與6 ,7—二氯一 2,3 —二甲氣某一5- (1_甲某一 1H-1,2,4-***-3-基)睦諾啉(異構物2) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) 99 - 五、發明説明(97) Α7 Β7 〇、.ΝΗ
n^^och3 ch3 V V、CH, C,V^/N^〇CH3 (b)
OCH,
Cl 人n"^ OCH, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 構物 異構物2 (a)令6,7 -二氯一 2,3-二甲氧基喹諾啉一5 — 甲醯胺(製備24,l-96g,6-49 mmo j?)在N,N —二甲基甲醯胺二甲基縮醛( 2 5mL )中加熱回流2小時,冷卻後減壓濃縮。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
It g N 3 4 出. , 1 得 2 · 後一 2 製氯c 碾二胖 醚 I 甲 乙 7 -—\ 〇 用,基體 Μ 物 6 羰固Ν 留纟基色 殘 I I 黃 Η
R Η Η Η Η 3 3 3 3 /V /IV /' /(\ 8 4 9 5 IX οώ OW 1 3 3 4 4 2 5 淺 NI 爲 一 啉其 基諾’ 甲睦 二基%I 氧 2 1 甲 9 N, · XU Ί/ 3 Ι οD C ΖΗ Μ ο
S
s s S 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > Α4規格(210Χ297公釐) -100 - 454 〇〇4 A7 ____B7_' _._ 五、發明説明(98 ) 7 · 8 8 ( 1 Η * s ), 8 . 6 2 ( 1 Η,s ) 〇 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) m/z (熱噴灑)357 (ΜΗ+)。 (b)令 N1,N1-二甲基一N2—〔6 ,7 —二氯 _2 ’ 3 —二甲氧基喹諾啉—5 —基羰基〕甲脒( 2 · 14g,5 · 99mm〇5)與讲水合物( 〇 · 599g,11 . 98mmoi2)在冰乙酸( 8 0 m L )中所成混合物加熱回流2小時。冷卻後 ’過濾收集固體,並以***清洗。將一部分之固體
(1 · 108g)在室溫及氮氣下,懸浮於無水N ,N —二甲基甲醯胺(80mL)中,以氫化鈉( 8 0 % w/w油懸浮液,〇.122g, 4.08111111〇^)處理,攪拌0.2 5小時後, 加入碘甲烷(0. 579g ,4 . 08mm〇i?) ,令此混合物於5 0°C加熱6小時。冷卻後過濾, 濾液於減壓下濃縮。將殘留物分布於二氯甲烷( 80mL)與鹽水(80πΓ1)中。分離各層,水 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 層用二氯甲烷萃取(2 X 8 0 m L )。合併有機萃 取液,M g S 04乾燥後,減壓濃縮。殘留物經矽 、 膠快速層析純化(以甲苯:乙酸乙酯進行梯度沖提 ,體積比由4:1變至1:1)得出第一沖提出之 產物,異構物1 ,暫時定爲6,7 -二氯一2,3 —二甲氧基-5— (2 —甲基一2H-1 ,2,4 —***—3 —基)喹諾啉(0 · 18g,10%) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) : -101 - 〇〇4 A? B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(99 ) 1 I 1 其爲白色固體,m P 2 0 8 -2 1 0 0C。 1 1 1 1 Η N Μ R ( 3 0 0 Μ Η ζ 9 C DC 1 a ) : δ = = 1 1 1 3 • 7 3 ( 3 Η,s ) 1 I 請 1 I 3 * 8 9 ( 3 Η,s ) 9 先 閱 it 1 1 4 1 8 ( 3 Η,s ) ) •Ά 背 ft 1 I 之 1 8 1 0 ( 1 Η,s ) » 注 意 1 I 事 1 8 1 3 ( 1 Η,s ) 0 項 再 1 m / Z (熱噴灑)3 4 0 ( Μ Η + )。 寫 本 X 頁 1 1 第二沖提出之產物, 異構 2 暫時定爲 6*7- —* 1 1 氯 — 2 3 — 二甲氧基 — 5 — ( 1 - 甲 基-1 Η — 1 1 1 2 4 — 三哇— 3 — 基 ) 喹諾啉 ( 0 · 1 1 S 訂 j » 6 % ) 其爲白色固體 9 m P 1 8 4-18 6 1 I °c 6 1 1 1 Η N Μ R ( 3 0 0 Μ Η Ζ C DC 1 3 ):占= 1 1 厂... 3 9 0 ( 3 Η,s ) 9 4 0 9 ( 3 Η,s ) 9 1 1 4 1 6 ( 3 Η,s ) 9 1 8 0 2 ( 1 Η,s ) $ 1 | 、8 • 2 8 ( 1 Η,s ) 0 1 I m / Z (熱噴灑)3 4 0 ( Μ Η + ) 0 1 1 1 製備2 6 1 1 1 5 —胺基 一 6 9 7 一 二氯_ 2 9 3 一 二甲氧某腌諾啉 1 | 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) -102 一 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明(100)
0 (a)
(b) α'Α;ϊ:^/Λν'Ν/^〇 Η
經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 d^^N^CI Cl v、N,、〇CH3 ..------- ~ (a)令 6 ’ 7 —二氯—5 —硝基-2,3 (1H,4H )喹諾咐二酮(WO- A - 9 4/0 〇 1 24之實 例 1 ,84g,〇 . 34m〇i ),硫醯氯( 840mL)與二甲基甲醯胺(〇 . 5mL)所成 混合物加熱回流3小時,冷卻後減壓濃縮。加入乙 酸乙酯(300mL),於減壓下蒸餘,並以石油 醚(bp 1 00 — 120 °C)重覆此步驟》固體 殘留物自石油醚(bp 100 - 12 0 °C)再結 晶,得出2,3,6,7—四氯-5 —硝基晻諾啉 (7 8 g,7 3 % ),其爲殘黃色固體。 1 Η N M R ( 3 0 0 ΜΗ ζ * C D C 1 3) δ = 8 . 6 ( 1 Η,s )。 (、b )將氯化亞錫(Π )二水合物(3 4 6 3 g, 1 -.· 1 · 5 4 m 〇 芡)加至 2 ,3 ,6 ,7 —四氯一5 一硝基喹諾琳(96 . 2g,0 · 31mo^)之 乙酸乙酯(1 · 8L)溶液中。令此混合物加熱回 流4小時,冷卻後小心地倒入過量之飽和碳酸氫鈉 ^^1 i^i i in HI ^ In «i^i /.iv (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS > A4規格(210X297公釐) -103 - 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明(101) 水溶液中。以CELITE (商標)過滹’用乙酸 乙酯充分清洗。濾餅再以乙酸乙酯泡軟’減胃固體 物》合併乙酸乙酯層,MgS ◦ 4乾燥後減壓濃縮 ,得出5-胺基一 2,3,6,7 -四氯11奎諾啉( 7 3 · 4 g - 8 4 % ),其爲黃色固體° 1 Η N M R (300MHz,CDC13) : 5 = 5-45(2H,br,s), - 7 · 4 7 ( 1 H · s )。 m/z (熱噴灑)3 85 (MH+)。 (在另一製備法中,還原步驟以乙酸水溶液中之鐵 屑來進行)。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (c)將甲醇鈉溶液(25% w/w甲醇溶液*274 mL,1 . 28mo^)加至 5— 胺基一 2 ’ 3 ’ 6,7 -四氯晻諾琳(72 . 4g,0 · 256 ίπ〇$)之無水甲醇(1 L)懸浮液,令所成混合 物加熱回流3 0分鐘,冷卻後減壓濃縮,將殘留物 分布在水與乙酸乙酯(共81 )中。有機萃取液以 Mg S 04乾燥,減壓濃縮。粗製產物用甲醇碾製 後,溶入二氯甲烷(2L)中,過濾。濾液在減壓 、 下濃縮得出黃色固體之標題化合物(5 5 . 0 g, 7 9%)。 1 Η N M R (300MHz,CDC13) : δ = 4 . 1 3 ( 3 Η,s ), 4 · 1 4 ( 3 Η,s ), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X29*7公釐) -104 - 4f4〇〇4 A7 I-----_B7 五、發明説明(102) 5.07(2H,br s ) 7 · 2 6 ( 1 η,s ) »
(a)將乙醯氯(57 . lmL,"6 . 3〇g,80 . 3 mmoj?)加至激烈攪拌之5 —胺基-6,7 -二 氯一 2,3 —二甲氧基喹諾啉(製備2 6 , . 20 · 49g ,64 · 8mmo)2)之甲苯( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 0 OmL)懸浮液,令所成混合物加熱回流2小 時。冷卻後過濾收集產物’甲苯清洗後以抽濾乾燥 1 5小時,得出5 —乙醯胺基一6 , 7 —二氯一 2 ,3 -二甲氧基喹諾啉(20 . 49g,89%) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2l〇X297公釐) -105 - 〇〇4 A7 B7 五、發明説明(1〇3) ,其爲灰棕色固體。 1 Η N M R (300MHz,DMSO-de) : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 = 2.11(3H,s), 4-04(3H,s), 4 · 0 5 ( 3 H · s ) > 7.91(lH,s), 9.80(lH,s)。 m/z (熱噴灑)316 (MH+)。 (b)室溫及氮氣下,將5 —乙醯胺基—6,7 —二氯一 2,3 -二甲氧基喹諾啉(20 . 49g, 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 64 . 8mmoj?)加至攪拌中之2 ,3 —二(4 一甲氧苯基)一1,3 —二硫雜一2,4 一二磷烷 一 2,4 一二硫化物(Lawesson試劑)(1 5 . 7 g,38 · 9mm〇5)之甲苯(432mL)懸 浮液。令此混合物溫熱至回流溫度2 5分鐘,並於 該溫度再保持9 0分鐘。冷卻後減壓濃縮,殘留物 經矽膠快速層析純化(以二"氯甲烷沖提),得出黃 色泡沬狀之6,二氯—2,3 —二甲氧基一5 —硫代乙醯胺睦諾啉(17 . 54g,81%)。 1 Η N M R (300MHz ’DMS0-de): 5 = 2- 70(3H,s), 3 · 9 9 ( 3 H,s ), 4 · 0 5 ( 3 H,s ), 8 · 0 5 ( 1 H,s ), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 OX297公釐) -106 - A7 B7 五、發明説明(1〇4) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 1 * 7 4 ( 1 Η, s ) 0 m / Ζ ( 熱 噴 灑 3 3 2 ( Μ Η +〕 < 令 6 » 7 — 二 氯- -2 > 3 — 二 甲 氧 基 — 5 - 硫代 乙 醯 胺 睦 諾 啉 ( 2 5 0 mg 0 • 7 5 3 m m 〇 5 ) 9 3 一 氯 苯 醯 肼 ( L 6 7 mg ♦ 0 • 9 7 8 mm 0 5 ) 氧 化 汞 ( Π ) (1 6 3 mg > 0 7 5 3 m m 〇 9. ) 粉 碎 之 4 Α分子 篩 ( 1 7 5 mg ) fffi 與 正丁 醇( 7 m L ) 所 成 混 合物加 熱 回 流 1 8 小 時 〇 冷卻 後以 A R Β 0 C E L (商 標 ) 助 濾 劑 過 濾 殘留 物以 二 氯 甲 烷 清 洗 e 濾液於 減 壓 下 濃 縮 得 出綠 色固 Htte 體, 將 之 溶 在 二 氯 甲 烷中, 用 2 Μ 鹽 酸 水 溶 液 清洗 2次 後 再 用 趨 水 清 洗 ,M g S 0 4乾燥後減壓濃縮 "殘留 物 經 矽 膠 快 速 層析純 化 ( 以 二 氯 甲 烷 ; 甲醇 9 8 : 2 脑 體 積 比 沖提) 得 出 淺 黃 色 固 體 之 標題 化合 物 ( 1 2 0 mg 3 5 % ) 0 1 Η N Μ R ( 3 ( )0 Μ Η Ζ t C D C 1 3) δ = 2 2 1 ( 3 Η s ) ) 3 8 4 ( 3 Η s ) 9 4 1 4 ( 3 Η s ) 9 7 1 3 ( 2 Η s ) 9 7 2 5 ( 1 Η 模 糊 ) 7 4 9 ( 1 Η s ) 9 8 0 8 ( 1 Η s ) 0 ΙΪ1 / Z ( 熱 噴 灑) 4 5 0 ( Μ Η + ) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) -107 - 4^4 Ο〇4 Α7 _Β7_^_ 五、發明説明(105) 製備2 8 - 9 5 下文中表列化合物係如製備2 7般製成,且係使用5 —胺基—6,7 —二氯—2,3-二甲氧基喹諾啉與適宜 醯氯(RACOCj?)與醯胼(RBCONHNH2)。 --- n I I 1 n m I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇Χ297公釐) -108 - λ7 Β7 〇〇4 説 \)/ 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 03 to CO to oo 製備 編號 〇 X U 〇 X Μ 1 0 ¢0 〇 X N 1 0 X u 〇 to 1 由醯氯而來之 R Α 〇 个 ^ 1 〇 σ 1 o u 6 由醯肼而來之 R Β 1 1 1 3 *〇 /-Ν d δ =1.20(3H,t,J=8Hz),2.47(1H,dq, J=15,8Hz),2.68(1H,dq,J=15,8Hz), 3.38(3H,s),3.89(3H, s),4.10C3B,s) ,6.63(lH,d, J = 9Hz),6.86(lH,J = 9Hz) ,7.23(18,《1,模糊),7.48(1丑,^ = 9^ ),7.94(1H,s). m/z (熱嗔灌)460 (0 + ). B ^ M 〇, 、CO . N U CO 11 , 〇s ·-* r-s M 丨· 播 >-/ tO 一 5?** ·* · QQ ja oo οι /--N ® · 〇 03 路 〇 M 拓 eo to w /™\ Bd r+· l~4 <* - £〇 bd B tx 〇S * s-/ II 00 w 00 w CO M r-v · · N BC 00 、✓ M "* 4 N> 一 03 · ea *-* - to M 〜 v_/ CO * M > - • W 1-· 〇〇 , B ^ S €0«-«〇. 、 f- 一 . 11 N W ^ 00 ·-* II - -J OO cn K-* /~s 〇* - · 玻 1 00 03 00 CC ^ os ce ea 办 JS CO N /-N w ·-· m w ω 路- w N-/ - m « 〇〇 - - to , · Θ 私 · rf cn · tn "* 私 CO 03 1 〇0 OS /"n II »-*00· ^-N N- 00 * 〇 CO W M /-s oi <〇 taa * N as cji /"n * cl 、《^ t33 /~s ·-· 〇5 * + ·-· sa ^ * to 、> ta · -· t—t ·* 05 -q II 私 s v»/ · »-» CJl v_-/ · to CJ1 /-N 00 私- 一 «•-N 〇〇 ca 办 l_> txj w c〇 « n a* «* β Μ m 幽 2 SC PO /-N CO a s Ml £ 躲.N Φ S /^\ u vp v-/ ^ M v__/ 狗 S N 1 沒有酸洗 _1 沒有酸洗 m & &哚 浒額 Nte 嬅o Ϊ ^ W· ttfc 1 那撷 ^ m 1 \ 1 鐮阱之參考文獻
N — NR>>-r' (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS >八4規格(210X297公釐) 109 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明(107) CO cn c〇 CO 09 CO to
CO 0 K »0 0 K «0 K »1 0 a «0 ffi »1 C H 3C Η 2 — .2, NC5H3}, 01- Iz.—Λ -z a
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) o)=1.20(3H,t,J = 8HZ),2.21(2H,br ),2.49(2H,m),3.21(2H,br d), 3.51(2H,m),3·83(3H,s), 4.18(3H,s),8·19(1H,s)· e/N(绺 a») 45. 9 (MH+)_ OJ=l. 19(3H, t, J = 8HZ),1. 99(6H, s), 2.44(2B,m),3_38(2H,q,J = 12HZ), 3.86(3B,s),4.18(3H,s), 8.15(1H,S)_ Θ/Ζ (缓 a») 41P6 (MH+). 0)=1. 24(3H, t, J = 8HZ),2. 50(2H,n), 3·81(3H,s),4.17(3H,s),4.21(3H,s) ,5· 29(1H, s),5· 44(1H,s),7.19(1H,s ),8·08(1H,s)· m/z (_eif) 433. 6 (MH+)· 07=1. S(3H, t, J = 8HZ),2_ 55(2H, B), 3.89(3H,s),4.19(3H,s),8·09(1H,s: ,8.11(1H, s).. π/z (缓fiii) 354 (HH + ). ¢=1.24(3H,t,J=8BZ),2·48-2·58(2Η ,B),3.98(3H,s),4·13(3H,s),7.05 (1"|11),7.26(3»1|1,葙逋),7.98 (1H,s). s/z (缓8路)460 (MH + ). 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印製 浠埘港sf wur. J,i!ed. Chem. · 199- 0300·0, 娌_ 121 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -110 一 4 54 004 A7 B7 五、發明説明(1〇8) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CO «0 CO 00 CO CO Oi 〇 X U 1 Ο X u 1 〇 tt 1 Ο u 1 〇 ffi u 1 6 A Λ 6 '0. 1— 〇〇 ca 1 v—i Οθ CJ1 1 /*> to Φ s 通 1 *W to s>/ O t\3 1 J S 一- 〇, 、•一· w n cxa η - - N5 /-N CO * a» v-/ · to ^ - Cs3 CO lS 00 tn 蹄· rs 03 磁办 PS 明 CO M * W /^S ·· 0i ·—> B s-/ 办 β 一 -ι—* - ·· 09 -4 S -Ί · W 00 /-s - 00 C71 ac 〇〇 〇〇 /*~N C〇 r-\ CO + cji »—· ca w tO M -• . /—V - CO h-> S ea ^ " - - rfs» S 00 ♦ ♦ μ··* • O -J 00 /-N 03 u s 〇〇 - 〇 、》 · CO N CJ1 w II o - to —4 . 嫩 to . to ilP" Cd 〇 —4 «a » eo /-s 瓣 〇- /~s CO m w — w cn m II "* W 〇l Η- V-/ t&fc Bd · *· ^ tq 00 II · CJ1 -J /-N ed -j SS N ^ m w c〇 + - m V-/ 00 - • · w 〇s-/ CJ1 -办 l-rf H *-* - 备 CO /-N \-y CO - ed B ^ - 〇, S ·»- CO n ea v^/ ii * ·* CO ^-s B -Ϊ * V» * tC 還 w CD -J β f° ^ S 篇 vi ·-· Ed 期 to w - r-\ , os B w ^ Bfl >-/ -i—* * - CO 00 S 〇〇 ' v-/ · —3 /-v ' O CJ1 Ββ -J /-> W ^ CO + 一 w v-/ W -• - w w ^ w -- 00 ·—> 09 C71 CO /-N CO m B ^ · 〇i \ · co M bd «ο ^ κ ^ oo - to /—N Qi —J · 嫌·· — · *-* ^*· ta 〇 co a ά '〇. - « 路 bd v «-· ed « N W - N-/ V-/ II · CO • cji 5 'w/ ea w ·* ·_> N * CO —3 w -0 - · —3 /-v 00 03 K -J Cd 〇 /-N 〇a + cn ·—· m W /-N β ^ * *-· - « m r+ V-^ II , - 00 — 00 Bfl ·-· • N r-N to w CO oo - td B 〇〇 - 〇, 、· w N υι w ii O'* to Γ~\ <~·\ —J 效 to · o 炉 td to “ tJ3 - CO ^ 〇. /-> CO 雄 w co m 明匕i ea * 、•/ II w w 03 CL w ^ - -1^· N 03 -q II · ♦ 03 OO r-N β O as n /-> ta3 w CO + - ca N-/ OO w ·- w co -Λ ea »— ·* 公 M 八 V-/ CO 蟮 w % 谢 猓 1 M笫, 撖埘 M雜 瞰》 M雖浴 鄹琎埘 IN茌雜 鼯s漭 -B — 聩 Μ繭浴 藤薄埘 MSS 瞰S辂 -Ά ^ " na 眼 1 -« ->齑 i Ρ1 CJ1 *-* Γ w 〇 卜 to* 0Θ κο ¢0 \r+ S5 Γ /-N c〇 in p»· <-* 〇〇 p* e «Ο /-v ΚΪ X 0P B r+ «1 Ο Γ 知 CD 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -111 - 454 004 A7 B7 五、發明説明(109) 09
C Η 3 — Λ/13 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) o?=2」6(3h,s),3.75(3h,s),4.12(1h ,s),4.17(1H,s),6.91(1H,t,J=4HZ), T. 26(1H,疵盏),7. 42(1H, t, J=4BZ), 8.00(1H,s). m/z (澇βΗ) 430_ 8 (MH+)_ 01=2. 27(3H, s),2. 71(3H, s),3. 89 .(3H, s),4. 15X,3B, s),8. 00(1H, s), 8.08(1H,s). Θ/Ζ (绺a») 437 (MH+)· OI=2.16(3H,S),3.74(3H,S),4.08 (3h,s),7.24(1h,b),8.30(1h,s), 9. 08(1B, s),9.24(1H,s). B/z (p® 结)418 (HH + ). δ =2.20(3H,s),3.86(3B,s),3.99 (3H,s),4.12(3H,s),5.4(1B,m), 5· 85(1H,π),6·65(1H,B), 8.10(1H,s). m/z (黎 esl) 419 (MH + ). δ=2·21 (3Β, s),2. 32( 3Β, s),3 · 78 (3H, s),4. 13(3H, S),7.69(1H, s), 8. 08(1H,s). s/z (维 a 睹)437 (MH + ). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 洚埘睡漭 C1J筘:(N!lcsIg (繭® It 1 :1) J.Am.chem. SQr - ϋ 1933(1953). J.Chem· soc.· 1963, S3~ J> Am.CJem. soc. . 7^. 4=86(1953). chem..38 ( 8 ), 1257(1985) A1】SIH·. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -112 - “4 00 4 Α7 Β7 五、發明説明(110) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CJ1 «〇 00 03 〇 ffi 0) 1 〇 tfi \ 0 X u 1 〇 tc eo 1 〇 ffi (A 1 〇 \ J 斤 A S 1 u ▲"〇 1 \ 1 1 \ B 00 B ^ •Vs. · - 03 Ν Ξ疵产ά ^广''雄Μ · 进—· CO 承 Ccj 、/ ^ e〇 ls - - —a ® w —3 · 09 CjU o tSj SB CO CD ^ 、✓私 /-N CO /-s *—· V-/ CJ1 W -h-> - r+ Cu 〇 to - t—< O C-« II /-N H 00 CO bc 〇〇 ed ca ea cd n - + N w CO S-/ s-/ - V-/ • » -J - bo · ςη *—· /—s cn CO u B ^ O, 、oa n m ii - to /-N €0 嫌 No/ iO ^ - 00 e ^ s fiM *- M 两 oo - W CO CO V-/ tad 4 co - os -a co · • o 05 - CO OO /-V r-s * CO SC —· w ea 〇〇 -+ w \w/ t—» V-/ M 一 - 〇3 W · S_X 00 • B CO ^> 〇. 、'--/ CO n n ii 〇〇 - to /-N * 05 a* o w ϊό ^ oo * o /-N Wi (_i · 篇 « — tt 限· 〇5 - 、✓ co w W 03 V-/ * &a ^ to _ to O 03 • to 〇 - ts〇 03 /-N /-% * CO S5 — W w <〇 - + /-N W Nw/ ·—* v-/ • Ed - «· 〇0 cr •-t 00 o 〇 P CL. Θ ^ ^ 〇j 、 M- · N-t N Μ *— β II - -J - to /-N CO /-N Cu 雄 W CO ·* ·"* 螬 ca <—« —j JS 00 * II /-> 雕.w H CO 路 t>9 V»/ cn Ed to - m * v_^ /-N 03 N M to W N-/ ^ β -J - -CO ·» CD iCk. CO t-- /^S * . • · fO O —J o <-i &d > oo II r-\ /-> — Pi t—· w sc tn - m ta W S3 <-i - ·* + n ti a, co 、>·、✓〇! - 、*✓ • td -N 11 09 - cn oo 00 Μ O N O s_/ VI - 曰 〇〇 t-1 /^s ^ 、· II 1—· N *-·«〇*-· Cd II 办 M -J 、 to /*~n r-\ N CX Μ» N- \«/ co ^ ^ 6d - tsd t-ι oi \S * -J ” it 珊 CL . CO n-· CO 路 《 〇〇 、> cji ea » 〇3 - m - \-/ tl /~s OS N CO m »—* \»> v—✓ ^ ea n co ^ - CO N * 00 CO O W 09 r-s · * , · >—· 〇 —J 〇〇 ^ fcd Ol CD OO - /-s /-> /-N · S ·-* CO K o w u m ca 〇5 *· ·* ·* + /-s 〇- M %._✓ t—* · - • cd co <-m w - O II CO CO ^ ·-· · 一 ·一· 〇l —3 * n m 〇〇 - N 〇. **_✓ 1 1 i 浴 3¾ % % 谢 雜 漭 1 1 1 ·"· |CO 卜 CO 〇 CO f> >· c〇 \ a ►— 〇 CO 3* tn n &a a —Μ to ° m - Jli mu --- ^^^1 (m 1^1 1^1 ^^1· In .-..... /IV (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 〇Χ 297公釐) "113 - 454 004 A7 B7 五、發明説明(111) 經濟部中央標準局頁工消費合作社印製 cn CJl 私 ϋΐ CO ςπ to CJl Ο X u 1 a a: u 1 Ο ffi u 1 a u 1 〇 ffi (ΰ 1 ό V ο X u n w: 0 1 ,〇 X w I 1 1 1 1 Β ^ 、一 Η W Ν η 00 tsd H - m - to W Ν W * a» w ν-** Μ « W « ^ a ?° r5 s gu m 〇〇 i-· txa w c〇 〇» - Vw/ /"n /—ν c〇 i»> i—· CO ^ 私 bd » u * to —CO 〇< CO · • S-J * v*> 私 I-* - 00 ti -a /-N 00 CO bs m ^ ta W Ν η- -* + V-/ /-N M - 、《✓ * oe m - • ^ 09 o 03 - 00 CO Θ 00 ^ O, 、* CO N 〇 tZ3 II CO ^ to /-ν /-s CO . m ^ ^ JS ^ /-v 蹄 CO · CO M ^ « -M ν-/ ^ (Λ CO W ta ^ to , to O 03 · * V·«✓私 o _ <〇 -q /-v . CO ss *— w ea ® * + « • to - - 09 CO · V-/ 00 - ND ® V « °> M e〇 雄 〇〇 W II -j *® m - n> /—v ν-/ Λ M · 雄 m « w w b〇 清 w —3 , * 00 lS · · 03 tU 〇3 ςτι · · Co 5« V_x 1—1 oo ·—* w 两-· /-ν cn I-* * V-/ ^-· 03 BS — 〇9 Ο, H Ed M •Ch ^ - CO 〇3 t-ι <-f CO ' * II v-> OS t—· 〇〇«—(-〇〇 Ed II 03 /-V /-s n cn · co BB w Qd 03 &S « - N CO ·* + /-s CO \w/ w ^ • -3 w v • ^ CO to o* · tn - CO >-· — &d β o N 各 09 U II K) CJl - to /—s r~v /—n m ♦ 雄— kj W tO ^ eo w - to s k k « 路 <# - i— M ®* t—i i_( cn ^ v-> |( II /-N M 0〇 &9 ^ .u » bd ca * CO N N "* to — 、✓、✓ CO . • · - 03 ·-- oe w <〇 ♦ 03 /-v 〇 * CO BS »-· eo Ed ed /*~s os w + ►-· /-V « ta i_i v,./ • * μ * M - CO Nw/ S "» v-«- «〇 - o B -J ^ 、· CO N — U II 〇〇 - to r-s /-> M · 进 CO ^ CO ^ ea - c〇 蹄 w ♦ CO fi« w ·—* M 限 《 _^3 - —4 /—ν ζ/3 • CO / 4a» «Ο td ^ to CO 嶠 to ς〇 /-ν W . • — 办 to ta - os » 05 \ CO ♦ 〇〇 s ^ 〇〇 u ta · «〇 ·* + /"V CO \»/ to S-/ • n - - CO M · v—/ CO - 頦. 漭 掛 頦 漭 1 % m 猓 漭 1 |〇 K-r CO 3* CO Λ ^ tN〇 S 1 - PS μ- L ?r CO CO 二燁 m 1 二燁 00 m 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -114 - 4 54 004 A7 B7 五、發明説明(II2) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 05 to U1 OQ CJI CJI CT5 〇 X t a ee 1 〇 X (d 1 Ο ffi u 1 0 Cd 1 4-<^>-n(ch3)2 o X u f 9 o J1 ZU0 / 〇 o 5 c? ά。 o X u . i s t>0 OO to 1 to 09 菡画 雜骧 % 菡画 笫繭 a ^ c〇 、 H tso · N ΟΘ M OO II m ^ to /-N N Cu * »» w a. c〇 *-· ^ - - ta 〇〇 ySl OO <—1 /-N 蹄· t| CO CO 路 〇 00 w M 限办 M ·* - N*-/ /-> N 私 CO »_i ν_> · W 私 Cd * I-—-CJl » 09 to CD Oi 广-N · . tv〇 CO 0Θ CJ1 ΕΌ S3 —J r~\ - r-\ to Μ Ο K w &d n + a. os co v-/ a. * w • - 私 - —3 Θ ^ B 〇, 、 CO II ^ N W 03 ** II - Cd to 〇 广、W N · · Sttfr S-/ to «Ο 濟- - 〇 〇 β ® ς ς CM 03 00 td Ed ® o o -- /-N CO H- 1-- Ca3 W w m oa * 私- - to II 00 CO CO * 〇〇 • ^ ¢71 U VI ·* ON 00 ^ /<~N · · to * *〇·—«·-· « 03 CO - · + /-N rf cn V^/ M , 〇0 • ea ^ - to co &d w · 之::严〇> N td ·-* II 螬 私 to /^N w /-N · m W CO ts〇 进· u os lH * r\ ® w c〇 6» w Cd —a os • ^ 办 C71 · 〇〇 O CO /-N · 00 cji taa co 讀 r~s /-> e c〇 K 一 w M -+ OO 03 V»/ * w • O ·* OO </ B ^ M Oi 、CO . M Ed 00 II - 私 to M /-\ · 进 v-/ CO O 货- U co js cn ^ rs 娜.co CO 路 to w td 期 CJI · ·* 、> r~\ w 1—> · N—X 私 w ·»-- co - cn co 私 M 广N , Sw^ 03 to /-s'* ta 〇 as 〇〇 - Bd 0) 09 + ·—· w Dd s-/ O >· ^ /"S 办 CO I_i · \^/ ea ·-·- - --j CO B /-n/^nCOq. 、k—· tN〇 · N U « 00 II -- to /*~N w Θ ^ · 嫌 w w CO to 贷 - Cd to e ”; Q 路 t.y -M 、•✓广N 私 W to . s-/ w ·-* ** 私 - Ι-» co 03 S ^ N^/ CO 03 广s ·* td cji as oe w 一 ta a co co + ο V»/ ta ςη - - • 〇> w • s_/ OO -tv9 ,》11 埘 s « » ® Z ^ ^ ^ m ^ m - eQ i*w 31 w茌鴉 m- m 2 ^ ;^ cu * S 3f Bl· ^ M ^ ® ,•批雜 co 湖[\| VAt L l o 1-^ r * 5Ξ ^ 5¾ [11 rr Ϊ n S * in S & ES ::扭·瞄 CN 强 M 廠 M 賻 [N 撖 1 二堪 03 m 1 1C ICO ICO ^ a n s ςπ —· m /-> < — * CO ^ > T3 <〇 h-· w =r 〇 co co pa r-s — *i to = S v-^ r+ 1 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(210X297公釐) -115 - 4 54 Ο Ο 4 Α7 Β7 五、發明説明(113) 03 tn 05
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2-0 ^ 工 〜ζ ω 固謅萍00 aas00 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) δ =2.23(3B,s),3.85(3H,s), 4.15(3H,s),4.23(3H,s),5.48 (1H,s),7.2(1H,s),8.10(1H,s). b/z (绺 sag) 420.5 (MH+). ο>=2· 26(3H, s),3. 79(3H, s), 4· 17(3H, s),8.12(1H,s),8· 15 (1H,br s). b/z (缡鑼睹).407 (MH + ). OJ=2_ 20(3H, s),3. 60(3H, s), 3_ 80(3H, s),4· 16(3H, s),7. s (1H, s),7_ 50(1H, s>, 8. 0.5(1H, s). m/z (_es 420. 1 (HB+). ¢=2. 22(3-s),3. 83(3-s), 4. 02(3H,S),4. 17(3H,S),6. 21 (1H, s),7. 48(1H,S),8_ 10(l's: 曰/z (PS 结)419. 8 (MH+). ¢=2. 20(3-S),M80(3-S), 3. 83(3-s-4.15(3H,s),6. S (l-s),7. 51(1-S),8.05(1H,S). m/z (黎e銷)420.8 (HH+)· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [N婼IN瞰 浴埘强漭; ίΞΙΝ甥2.覼:-5|磺蹄邙 雜珅菩滿(fgseJtffl· 100:0嫌w98:2) 浴埘餓漭; ^z.婼 Z,瞰:-0¾ 雔 ίϊ 雜»菩》(雖«玮肝 100:0 嫌蝴98:2) 2,頰2,撖:Ψ硪(骧龙 it 2:98) m 娌i$ 1203 .31 1928, J.Chem. 194- J·Am.Chem. 娌赛 1 = 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格'(210Χ297公釐) —116 - 五、發明説明(II4) —a 03 ¢0 Α7 Β7 03 00 σ> 03 C H 3- C H 3 — C Η 31
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2 仁00—^^50 涟 lcool—lcooo 2ΜΜ — 2105 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5=2· 27(3H,S),3. 78(3-s), 4. 14(3H,S),4. 38(3-s),7. 53 (1-s),8.08(1H,S). s/z (澇sffi) 421 (HH+). ¢=2. 23(3's),3. 81(3-s), 4. 12(3-s),4. 16(3-s),7, 03 (1H, s),7. 50(l-s-8. 05 m/z (黎aa) 420 (MH+). 07=1. 1T(3H, t, J = 5HZ),2· Ξ (3H,s),3.53(1H,d,J=14HZ), 3. 66(1H, d, V14HZ),3· 91 (3H, s),3. 93(2B, q,葙.兹), 4·18(3H,s),8.08(1H,s). 曰/z (澳β») 426 (MH + )· 01=1. 24(3H, t, J = 7HZ),2.S (3H, s),3. 82(303, s),4. 16 (3H,s),4·24(2H,q,J=7HZ), 8·0T(1H,s). m/z (f^sag) 412 (HH + ). 01=2. 25(3B, s),3. 90(3H, S), 4.20(3Η,s),4.38(2Η,s),7.48 (2Η, d, V10HZ),7. 66(2Β, d, V10BZ),8. 13(1H, s). m/z (黎eii) 528 (MB+). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 洚埘强漭; 兗邙痱:Z:賻Z,齦勝f? *»茗銪(繭«it® 1:1 嫌wl:3 嫌妝0:1) 雔盡m 浴埘賻漭 娌齑m J.prak. chem. . 121°1 218(1930). J.prak. Che? , 91, 431(1915). 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇Χ297公釐〉 -117 一 ^z.睡(Nlg:CIl箝雔¾ 雜»菩滿(釀« itEB· 454 004 A7 B7 五、發明説明(115 ) 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 -j 〇 a CO 1 η X U 1 O u 1 ο ffi (β 1 〇 tc U 1 φ ο Λ^§ 1 CO b h X Μ ! 1 1 1—> —ϊ »—t 1 »—* —3 CO 1 =,V 严 Ν — Ο * II 〇ύ Μ to /-Ν /~Ν Ν /"Ν · 猫— W CO 贷 w ^ ca ο lh - —a ^ /-s co w co 09 W Ed 限 Q >* * s_·/ ,·Ν —J W tsS . 私 M tvD - CJ\ * to 03 O CL· y~\ ' - to 00 r-N t-ι ea to S II - η ο» p« os + e * as w n - • 、^ CO 讀 、•/ B r-s -a ^ Of fc—· . · M ta 〇 ·-- a - CO 03 (s? y^\ 曰 r~\ /~n * Μ» f- CO CO ^ - Cd tad co \S 〇〇 - - ^-N _ · CL· W CO 路. td 限 〇〇 «_(- -v-/ /-N H , 03 CO h>· cn . v_^ W U ** 03 - N CO to CO w /·"> · 、> * to —3 · —3 td —3 BS - r~-\ td — S co + -4 cd V-/ * * ♦ (Λ V-/ N <_(«〇·—· || if ro -j ro ςη /-^n . 猫 M CO CO 货 Ν Μ β ·-· S 〆-p· : S 路 〇e _ w m Wl « ·· V-^ *-· II 05 CO to ifik. ^/-vcdoo"· to — N 〇3 CO to Cd N-/ /-s · - «· 1—» 00 /-Ν CO -J t=3 to bs ^ ^ n * Cs9 Θ CO + ; ·—· w td \__y r-s "* * • >-» w trj B ^ ^ 〇9 、一. ^ Ν Μ — II - CJI fND /-n CO * 缠 w co to jg ® X ® C〇 〇0 ^ ta MS - « V-/ -J W • s-/ it^ ^ O CO 03 05 /-N * to 00 /-Ν β to as - /-> Bd CO CO + m w - ♦ oo co • — -fat ®, ^ Ο» Ν 〇 — 11 CD —J ts〇 /—Ν · 嫌一 CO to ^ ed ed 〇〇 dS v r~\ ® CO CO CO 驗 w w es s-/ CJI W • ^ to - ts9 Ο» CO CO /-> . to 00 /-ν M〇 s - ^ m σ- co + h ca s-/ -• w w 5雜兗漭 ^ Λ C1J # Z ^ ^ ^ 匕睡强 38 (N 祐硪 m m 、 卬 s雜妇笫 ::» OJ 埘 g W ??繭强 C * ^ 祐硪 be- m a ^ m ;;Λ ni 埘 3菩筘婼 s is is SI M 3 s瞰 »勝 r雜妇浴 S » (Ν ^ ϋ苳婼强 3 二瞰 *· 〇1跟 ^ «丑 & m M漭 婼埘 in m 鼯漭 1 1 1 ^ 5S —鏵 ;:燁 ~鏵 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) _ 118 _ 454004 A7 B7 五、發明説明(116 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -J 〇 X (ΰ 1 O ffi tt 1 〇 X u [ 〇 〇} ί λ 1 o EC u 9 ο ο I Cl t 1 1 1 Β ^ Ο, 、 ω ν η ιι - /-Ν W * β , S Η 3 ; W /~Ν CO 09 &d to 00 · · Ο Μ ►-· /-Ν » BC 〇〇 C0 ta · . η + 〇 - * /-Ν ν-/ k—» ^ m c〇 co 〇〇 ν-/ 〇i B 广s ^ 〇, 、 . N W ·"* II _ VI tc /-N CO 嫂 w 〇〇 to 货· td m J5 - /-N 郷· w CO SAi w td 蹈 00 〇) • CO o --^09 O /-\ · — 00 /-N w os as ^ ca co co + w m \^y - <· · ♦ 〇〇 CO • >»-✓ — -tc s N — II 00 tc N · 秘 09 — ^ β lU· dS ^ r~\ 蹄 C〇 03 故一 &d ^ 00 w • w CO *-· * ςτι 〇〇 co /-v * — 00 β OO K ^ &q 〇) co •t· N-/ bd w * * 03 W 5. V Q ^ ^ Ν οι &d oc ιι • 03 C/T CO /—Ν Ν Ο- /"Ν , 进 Ν·/ ·* CO ts〇 ^ 匕| Μ 03 dS 00 ιι - /-ν W · CJ1 CO CO Ο Εϋ w u ** -J Ν * ^ 、✓ /-Ν V·/ 私 W — «· 、 ' ^ m -j - 私 《 . cn ca 09 «0 tO · W CO CO —9 /-v ca co 9S to -m m co co + * v_/ ca v-/ * • » 03 co ♦ %·_/ —3 - :: 雜穷洚 $ 姆以埘 =菩强躇 S as in s CJ1 /~Ν Μ _. • · Hfc SCf ςπ 躍.· w 琎 阵聩 s- m 、 卬 rr 雜妇浴 S » IN 4 ^菩强强 S a in * 亡 2 鼸..… 〇3 ^ · · w 5¾ -ffl 祐 《 a- m :r 氟兗洚 s » in ^ 2菩頻賻 =猫n辂 5嫌^ W 聰 Xr 狼 CT «Λ ΓΠ /SP G » CU 埘 3菩Si難 〇 ® ^ ^ 二雖强 苗(N 茌瞰 a- m j 1 t 1 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -119 - 454 0〇4 A7 B7 五、發明説明(117 ) 00
00 CO 〇〇 to 00 〇〇 CH3OCH2 丨 CH30C» cmsoorn10丨 C Η 3丨 CHS —
I 0 ffi ό
212 — 2H μ0^—μ07 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 01=3. 15(3B, s),3. 70(3H, s),3. 79 (1H, d, V15HZ),4. 08(IH, d, V15HZ), 4. 15(3H, s),4. 28(1H, d, V12BZ), 4.40(lH,d, J = 12HZ),6,90(lH,m), 7.85(1H, d, V3HZ),8. 03(1H, s),8. 21 (1H, d, V5HZ). s/z (绺»») 461.4 (MH+). OJ=3. 20(3B, s),3. 95(3B, s),4. 14 (3H, s),4. 45(1B, d, V14HZ),4. 56 (IB, d, V14BZ),7. 10(1H, m),7. 20-7. 35(3H, m,5!ts9 ),7. 95(1B, s). 日/z (绺as) 480· 3 (MH+)· ¢=2. 05( 3-S-3. 20 (3's),3,82 (3-s),4. 15U-S),4. 37(1·-J = 13HZ),4. 47(1--J = 1 3HZ-5. 28 (一-s,滿筮),8.°8(1H,S). m/z (绺爾趙)464. 4 (MH+). ^=1.98(3--,4.00(3--,4. 15 (3-S-8. 05(1-s),'74(l-s ), a/z (缓es) 356 (MH + ). 5=2. 20(3-s-3. 82(3-s),4. 10 (3-S-7. 22( 3-m),7. 35(2-s), 8. 06(l-s). m/z (澇 3¾) 416 (MH + ). 經濟部4-央標準局員工消費合作社印製 漭埘锇漭; IN强IN瞰:-ffl«(lis»Jt 95:5) 穷5,筘:2.强2.瞰雜f? 3 : i w 1 : 3雎妝0 :1 ) 52邙筘娥Z.撖雔fi *»菩滿(雖璉涔& 3-雉眯1:3雎妝0:1) 浴埘媒漭; 穷邙筘:z.58^瞰 (鱅»茌& 1二) 漭跗躍漭; 雜»菩雜(酿弥托肝 , 1 :0 嫌w97:3)
Un i ν·, 12X2),145 (1990).
Bu 二. Phara. sci: Ass i u^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -120 - 454 0〇4 五、發明説明(118) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 00 CO 00 00 00 00 03 00 Cl CHaOCHz- ο m u ο <n u M \ o ffi a o 0 n to 1 Ο Ed CD Ο ο η Ν \ O tq ta 〇 o m to 1 /—N <^JJ>-co2ch3 /χ ο X 1 o PUB « rtr tc o to o ta u A J\ .〇 Cr Φ 〇 工 u 197-198 1 1 1 \ Μ Ο Μ M| * 的 -CO _ CO ^ CJ1 ·- 05 >i>| <〇 « CD ^ ·*· o as as - M - /-s 1—t SZS M ^ 09 9 09 ^ 4 〇 * σ» M CJ1 ·· 09 ^ w 遒 Ο Ο C〇 C〇 CD —5 CO 00 B CO 〇, [Ν〇 · n η η «1 ·* ·* 00 ts〇 W S ^ · CO CO 费 · - W 私 M ”; S 篇 w M 限 〇 « · v-/ /-s ^ CO 1—1 * V»/ w ·-- * 〇9 蝙 私 CO -J M /^ · CO to r-\ -wo BE 00-/^ M · « 03 + o w m V-/ rfi.- -• ^ CO 私 -00 B 〇〇 〇, N 〇 ·-* II 00 03 CO S /-N /^N · 嫂 !_·« ¢0 M ^ ca w 〇5 ® CO w 〇s 趙 w 乂 ta Bn ·* 、•/ 私 CO • v> 私 私 * O CO 私 ^ · 私 〇c ^ w to K, ' * /-*v tad s co + V-/ tB w -• W V-/ 自 ^ ^ “ Cn 、 !"* to · N &d CS3 O II _ ·· OS OP B B * 雄 W W 03 O 贷 _ «· Ed 03 JS 00 CJi * /-V · 〇J CO 路 to 03 W M 明 to o . ·- V-/ /-S /-N rfSk. CO |_l — S«/ 1(^. S Ed o w CJ1 - - 00 CO O W B * V-/ V-/ CO -*4 · - m 〇〇 BC -3 * /-s » * M CO + to v«/ ea \-/ 00--♦ 办 CO * V-/ o S ^*N /-V CO ^ — tc . N n » M 0〇 II « - , ’ to /-v θ B S r-\ 进 v>_·/ w W CO Ol ^P" · - ·* cd 〇 JS 00 -J * ® · ♦ w co 〇 ·-* V-/ S3 M3 私 ¢5 ·· ->«/ /-v /-N CO «—»·—·* 、_/* m m ^ ^ 09 - · 〇〇 ·—· CO B ^ * 一 v-/ CO — /^s * - S3 00 K t3d · * M CO + co 00 ^ (33 一 t〇 O _ 一 • 私 CO • w - 00 S n ::教埘 ^ -ffl JS 筘漭 -¾ 聩 /-N twM 、m 琎 r: * 5ϊ 浴 g » 11 埘 3菩独硪 » as -a ss !° S 筘·· _4 M .. ^ si -ffl »勝 ::雜穸浴 ° » u ^ f滿"ffl辂 ?° 2 ^ t«〇 0· ^ 31 -a 扭蹄 η m ^ ^ ° M [1 # =菩»藤 :滿啯漭 ts〇 g| .· ro· _ 5¾ 斯 鄹 漭 製備 116 ·— ΙΟ J>-to sr = CJl Φ M -ί B r+ /-N ' ·_·* L C-4 <〇 ICO oo bo CJ1 r-N w 〇〇 j ^ m —l〇 卜 03 D* ' co ft -α a 1 » u ^- 一 rf CO 09 to (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 一 121 - 454004 Α7 Β7 五、發明説明(119 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CD CO eo to CO 1—* eo -C〇2CH2CH3 •CO2CH2CH3 C&S〇2C(CHs)3 CH3〇(CHa)2- ό K (S 6 1 1 1 1 Β —3 ^ 〇5 、 · CO CO, Ν c〇 td u ιι - « * ι—· W /—v «Q CO 进 N-_·/ — - tv3 · gd ^ ^ 適 - J| ^ /-s W S CJ1 * 00 路 w β «-* β w · N -v—/ Γ+ • - 09 -私 办-α H <·>< o · - !! •fa», /-N to w cn to > td /-N Efl /'-s * N K. ·* to 私 v«/ Bd B W * -+ W "* ts9 CO w - B • 〇〇 >w/ oo • ^ o o «1 5 0° ^ ^ Oi 、· N> CO m co u u 11 〇 >* >* 1—· 广、广、公 <Λ . 嫂—* 讀 、/ to ta <—· ** oa _ W ςχι · eo 路 w Bd — ea β* N 〇ι , s.-/ Γ+ - CO *· 09 00 Cd <-< eo · · II 00 0 03 cn td /-s ^ N Bg 一私 w β M * - + - to CO N-/ W -0 * ♦ Sw/ 00 δ =1. 98(2H, m), 2.38(2H,m), 2. 46(1H, m), 2.62(1H,m),3.56 (3H, s), 3. 84(3H,s),4. 16 (3H,s),7.20(1H,m),7.82 (1H, m), 8.06(1H,s),8.44 (1H,s),8.50(1H,b). π/z (APCI) 503 (MH+). B ^ /-s CO * 1— CO · n η n ta <^3 n - - - tO to 广s B B CO /~v * 嫌 v·/ w \»/ ts〇 —3 VP- · - «· &» β .0° .=° ^ gu cji 0 to ^ u 限 to 00 0 * * v-/ /-N CO Θ «—< ·_· * \^y •t». s n &a 〇〇 M OS - * * tffc 03 ·-* Β Μ B * CO t〇 /-v · - a 0 BC 00-4-^ M * * CO CO + iU 〇〇 ^ u 私 CO * V»> — , σ» 75 *穷 ^ Μ P m ά m HH f „ CO M s S 5S a m 芘® & m \ 邙 »雠穷 rr 邙11 s * ^ S ^ ^ ^ m 〇〇 ttfc ·· .•袖 _ra to 池 w睡骑 v:r雜穷洚 g » 11 # s ^ ^ ^ =钿ή済 ® --V 3f · 二鑲i & J XT:狼 CT SAJf m擗 rr雜穷浴 s » li 4 =宅:餌强 =碰喵漭 ??二筘· w Sg -ffl 茌聩 ffl- m a 1 1 1 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) -122 - 454 0〇4
A
7 B 明1 )^slM-fflistNiffif-ITfll「蹯眾」ffis:逑。g洚(^雒卽邻麴该:^-«梂丑苕缓到勝邙 説 l 2)茬I»迓 MqMsg雜 1 1 81S1WN·沛醯aas。 、 五 \—/ 0 2 1 0 0°1 94 oi tn OJ=3. 84(3H, s),4. 12(3H, s), 7·28(6H,m),7.38(4H,B),8.00 (1H,s). π/z (缵β») 478 (MH + ). .C02CH2CU3
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) OJ=l_ 23(3H, t, J = 5HZ),3. 80 (3H,s),4.10(3H,s),4·25 (2H,q,J=5HZ),τ·20(1H,s,滋盏), 7. 83(1H, m),8.03(1H, s),~51 (1H,m),8.60(1H,m). n/z (缠a®) 475 (HH + ). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7:1. CIJ筘:1N蹯Z.瞰(繭« Jt 洚琳强漭; 11髀喵钸:书聩(膝强茌 99:1) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) 3 2 4 54 0〇4
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(m) 製備9 6 6 ,7 —二氯一2,3 —二甲氬某一5 —〔3 - (3 一甲 基一1 ,2 ,4 —囉二哗-5 —基)—5 — (_3 — ΠΗ:瞭其 )~ 4 Η — 1 ,2,4 —三哩一4 —基〕11奎辦附 Ν-Ν
室溫及氮氣下,將乙醯胺肟(120rng,1 . 62 mmoj?)加至攪拌中之6,7 —二氯一2,3 —二甲氧 基—5 —〔3 —乙氧羰基—5 — (3 -吡啶基)—4H — 1,2,4 —***—4 —基〕喹諾啉(製備94,250 mg,0 . 53mmo$)之無水甲苯(l5mL)懸浮液 中,然後加入氫化鈉(80% w/w油分散液,8mg, 〇 . 27mm〇i)。令此混合物加熱回流3 . 5小時, 冷卻後令其分布在乙酸乙酯與鹽水中。水層用乙酸乙酯萃 取(2x20mL),合併有機萃*取液,M g S ◦ 4乾燥 後,減壓下濃縮。殘留物經矽膠快速層析純化(以己烷: 乙酸乙酯進行梯度沖提,體積比由7 : 3變至1 : 1), 得.出白色固體之標題化合物(210mg,82%)。 1 Η N M R (300MHz · CDC13) · δ = 2 . 2 5 ( 3 Η,s ) * 3 . 7 7 ( 3 Η,s ), 4 . 1 4 ( 3 Η · s ) > 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 策-------訂------------------------ .'c、 L . (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) -124 - 4 54 0 ο 4 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(122) 7.28(lH,m,模糊), 7 . 9 3 ( 1 Η » m ), 8 . 1 Ο ( 1 Η > s ), 8 . 5 8 ( 2 Η · m )。 m/z(熱噴灑)485(MH+)。 製備9 7 _ 6 ,7 —二氯 _2 ,3_ 二甲氣基一 5 — 〔 5_ 甲基 _3 —(3_甲基一 1,2,4_嚼二哩一5_基)—4 Η — 1,2,4 —***—4 一基〕_諾啉 Ν-Νc»v^N 乂'C〇2CH2CH3I _Cl N 八 〇CH3 類似製備96之方法,將6,7 —二氯—2,3 -二 甲氧基一5 —〔3 —乙氧羰基一 5 —(3 —吡啶基)一 4H— 1,2,4 —***—4 —基"〕喹諾啉換成6,7 — 二氯一2,3—二甲氧基一5 — (3 —乙氧鑛基一5 —甲 基- 4H— 1,2,4 -***-4 -基)喹諾啉(製備 6,7 ),而製成標題化合物。經矽膠快速層析純化(以二 氯甲烷:甲醇進行梯度沖提,體積比由Γ:0變至95: 5 )得出白色固體。 1 Η N M R (300MHz,CDC13) : δ = 2 · 2 6 ( 3 Η,s ), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
CI
N_N o-N 1 N N
CH3 och3 OCH, -125 - 454 0〇4
co2ch2ch3 N^0CH3 C 丨入
N-N
N、 N* 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(123) 2 . 3 3 ( 3 Η, s ), 3 . 7 9 ( 3 Η, s ), 4 . 2 0 ( 3 Η, s ), 8 . 1 5 ( 1 Η, s )° m / Z (熱噴灑) 4 2 2 製備9 8 ~~!~1————氯— 2,3 —二甲氧基一5 —〔 3 — ( 3—Π比 啶基)- 4H-1,2,4-四唑-4-某]晻带咐 ,〇CH, 、OCH, 1 〇°C時,將1M氫氧化鈉水溶液(1 7_. 2 5mL ,17 · 25mm〇e)逐滴加至攪拌中之6,7 —二氯 —2,3 —二甲氧基一5_〔3 —〜乙氧羰基一5 — (3-吡啶基)一 4H— 1,2,4 —***-4 —基〕睦諾啉( 製備 94 ,8 . 2g ,17 . 25mmoj?)的 1 ,4 — 二.嗯烷(68mL)與水(5 OmL)之溶液中。令此溶 液溫熱至室溫並攪拌2 0小時,以水稀釋(5 OmL )後 用冰乙酸酸化,再用乙酸乙酯萃取(lxlOOmL, 2x50mL)。合併有機萃取液,以鹽水清洗, M g S 04乾燥後減壓濃縮。殘留物經矽膠快速層桁純化 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
126 454004 A7 _B7_^_ 五、發明説明(124) (以二氯甲烷··甲醇進行梯度沖提,體積比由1 : 0變至 9 : 1)得出白色固體之標題化合物(5 · 82g,84 % ) ,mp 206 — 207。(:。 元素分析(% ):實測值: H,3.06; N,20. 理論值:C,5 0 . 6 3 ; N , 2 0 . 8 4 。 C,5 0 · 4 9 ; 4 4。C17H12C 1 2 N 6 〇 2 Η , 3.00; 製備9 9 6 ,7 -二氯一2,3 —二甲氧基一5_ Γ5 —溴一3_ (3 —吡啶某)—4Η— 1 ,2,4 —***-4 —基]瞎 諾啾 Ν-Ν
N 〇CH3 Ν’ OCH, Ν-Ν
OCH, OCH, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 室溫及氮氣下,將N -溴琥珀v醯亞胺(5 8 mg, 0 . 33mmoj?)加至攪拌中之6 ,7 —二氯一2 ,3 —二甲氧基一5 -〔3 —(3 —吡啶基)-4H— 1,2 ,.4 —***—4 —基〕喳諾啉(製備9 8,1 0 2 mg, 0 . 25mmoj?)之 1 ,1 ,1_ 三氯乙烷(6mL) 懸浮液中,然後令此混合物加熱回流1 8小時,減壓下濃 縮,殘留物經矽膠快速層析純化(以己烷:乙酸乙酯進行 梯度沖提,體積比由7:3變至1:1)得出白色固體之 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -127 - 五、發明説明(〗25) Α7 Β7 標題化合物 ( 8 7 mg -71%)。 1 Η -] Μ Μ :R (3 0 0 Μ Η ζ ,C Ε 3 . 8 6 ( 3 Η, S ), 4 . 1 6 ( 3 Η, S ), 7 . 2 8 ( 1 Η, m ,模糊), 7 . 8 8 ( 1 Η, m ), 8 . 1 2 ( 1 Η, s ), 8.4 9 ( 1 Η, m ), 8 . 5 8 ( 1 Η, τη )° m / ζ (熱噴灑) 4 8 1 ( Μ Η +) :δ 製備1 Ο Ο 6 ,7 —二氯一 2,3-二甲氣基一5 —〔3- (1—咪 唑某)一5 —甲某一4Η—1 ,2,4 —***一4 —基〕 晻諾啾 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν-Ν Ν-Ν CH3^N^Br
OCH,
OCH, OCH, a)類似製備99之方法,將 7 —二氯一2 ,3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210父29<7公釐) -128 - 4540〇4 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(126) 二甲氧基一5 —〔3 — (3 — D比陡基)一4H—1 ,2,4 —***—4 —基〕睦諾啉換成6,7 —二 氯一2 ,3 —二甲氧基_5 — (3 —甲基一4H — 1 ,2,4 —***—4 —基)喹諾啉(製備78, 5〇mg,0 · 147mmoj?)·,製成 6 ,7 — 二 氯一2 ,3 —二甲氧基一5 — (3 —溴一 5—.甲基 —4H— 1,2,4 —***—4 —基)喹諾啉,其 爲淺棕色固體(53mg,86%)。 1 Η - N M R (300MHz,DMSO-de): <5 = 2.27(3H,s), 3 · 9 1 ( 3 H - s ) > 4 . 1 9 ( 3 H > s ), 8 · 1 6 ( 1 H,s )。 m / z (熱噴灑)4 1 9 ( Μ H + )。 (b)令咪唑(78mg,1 · 15mmoj?)與 6 ,7 — 二氯一 2 ,3 —二甲氧基_5—(3 —溴一 5 —甲 基- 4H-1,2,4 —三噼-4 -基)晻諾啉( 48mg,0 . 1 15mmoj?)所成混合物於10 0 °C加熱1小時,然後於1 2 0 °C加熱3小時。冷 卻後令其分布於水(15mL)與二氯甲烷(2X 1 5mL)中。合併有機萃取液,MgS04乾燥 後過濾,減壓下濃縮。殘留物經矽膠快速層析純化 (以二氯甲烷:甲醇進行梯度沖提,體積比由9 8 :2變至9 5 : 5 )得出棕色固體之標題化合物( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -129 - 4 54 〇〇4 A7 B7 五、發明説明(127)
15 mg > 3 2 % ) 0 1 Η - -N Μ ] R (3 i 0 0 Μ H z * : δ = 2 • 2 7 (3 Η 5 S ) 9 4 . 1 1 ( 6 Η, S ), 7 . 1 6 ( 2 Η, b r s ), 7 . 7 9 ( 1 Η, b r s ), 7 . 9 5 ( 1 Η « s )0 m / z ( 熱 噴 灑) 4 0 6 ( Μ H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 6 7 —二氯一2 製備1 0 1 一二甲氧基一 5 —〔3 —羥甲基 5 — ( 3 —吡啶某)一 4 Η Ί H套諾啉 2,4 —***—4 —基
*1T
N-N
N-N
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於密閉容器中,令6,7 —二氯_2 ,3 —二甲氧基 _5_〔3 — (3-吡啶基)—4H-1 ,2 ’ 4 一*** -4 —基〕喹諾啉(製備98,1 · 008g,2 .5 mm〇5)與多聚甲醛(0 · 75g ,25mmo芡)之 乙酸(1 4mL )懸浮液在1 2 5°C加熱3小時。冷卻後 減壓濃縮,殘留物經矽膠快速層析純化(以二氯甲烷:甲 醇進行梯度沖提,體積比由1 : 0變至9 5 : 5)得出白 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格( 210X297公釐)_ 13〇 _ ^54 0 04 A7 B7 五、發明説明(128) 色固體之標題化合物(0 . 6〇g,56%)。 元素分析(% ):實測值·· C,4 9 . 8 6 ; 9 τ—ΗΝ 1- 3 3Η ο 9 9 ο 4 9 , 3 C · : 9 值 1 論, 理Ν 3 〇 6N 2 IX C 4 1 ·Η 6 8 1 2 C ο 3 81 Η 2ο 1 備製 61 7 氯 21 31 5-基氧甲 31 基甲羥 啉諾喹 /—V基- 41唑I三 I 4 2 1±IΗ 4-基甲- 5
01ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - , I I 爲 3 2 3 嗤其 , > ,三 , 2 1 2 | 物 I I I 4 合 氯Η氯,化 二 4 二 2 題 I I I ,標 T Nly 7 1 成 ,基,>_製 6 陡 6H而 將吡成 4 , ,一換 I > 法 3 啉基 8 方 C 諾甲 7 之一睦 I 備 1 3 J 3 00 基 c C 1 I - -啉 備 5 4 5 諾 製- I 1 喹 。 似基唑基}體 類氧三氧基固 甲 I 甲-色 二 4 二 4 白 XU \J β d I οsΜ D zHMo 0 3 /«V IRl M IN1 H: sH 3 rvo 2 2 sH 3 9 8 3
sH 3 /iv 8 IX sH 2 /{V 4 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) -131 - 4 54 0〇4 A7 B7 五、發明説明(129) 8 . 1 1 ( 1 Η,s )。 . m/z (熱噴灑)370 (ΜΗ+)。 製備1 0 3 ,7 —二氯一2 ,3 —二甲氣基一5 — 〔3 —二甲胺甲 某—F5 — (3 —吡啶基)—4H— 1 ,2,4 —***—4
—某]_諾咻 _ N-N N-N
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇 令 6 ,7 —二氯一2 ,3 —二甲氧基一5 —〔3_ ( 3 - D比啶基)- 4H-1,2,4-***-4 —基〕瞎諾 啉(製備 98 ,lOlmg’O · 25mmoJ2),多聚甲 醛(15mg,0 · 5mmoj?)與二甲胺鹽酸鹽(22mg ,0 . 27mmoj?)在乙酸(5mL)中所成混合物加 熱回流5小時,冷卻後減壓濃縮。珈水(2 0 m L )後, 以碳酸鉀水溶液將其鹼化,用乙酸乙酯萃取(3 X 2 0 m L )。合併有機萃取液,MgS04乾燥後減壓濃縮。 殘、留物經矽膠快速層析純化(以二氯甲烷:甲醇進行梯度 沖提,體積比由1:0變至95:5)得出白色固體之標 題化合物,mp 192 — 194 °C。 1 Η - N M R (300MHz,CDC13) : δ = 2 . 0 ( 6 H , s ), ---------,s.私— Γν (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 本紙張尺度適用肀國國家橾準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -132 - 4 54 004 Α7 Β7 五、發明説明(130) 3 · 4 8 ( 2 Η,m ), 3 . 8 2 ( 3 Η,s ), 4 . 1 5 ( 3 Η,s ), 7 . 2 ( 1 Η * m ), 7 . 8 5 ( 1 Η > m ), 8 . Ο 5 ( 1 Η,s ), 8.5(2H,m)。 m/z (熱噴灑)460 (MH+) 製備1 Ο 4 fi . 7 —二氯一2,3-二甲氧某一5 —〔3 —嗎啉甲某 —5— (3 — D 比陡基)~ 4 Η — 1,2,4 一二哩—4 — 某〕_諾啉
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似製備1 0 3之方法,將二甲胺鹽酸鹽換成嗎啉鹽 酸、鹽,製成標題化合物,其爲白色固體。 1 Η - N M R (300MHz,CDC13) : δ = 2 . 1 0 ( 4 Η * m ) · 3 . 1 0 ( 4 Η,m ), 3 . 5 6 ( 2 Η ,m ), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) -133 - 454〇〇4 五、發明説明(131) A7 ____B7 3 . 8 0 ( 3 Η, S ) f 4 . 1 8 ( 3 Η * S ) t 7 . 2 1 ( 1 Η, m ) 9 7 . 8 0 ( 1 Η, m ) t 8 . 0 5 ( 1 Η, s ) , 8 . 5 5 ( 2 Η, m ) 0 m / Z (熱噴灑) 5 0 2 ( Μ H + ) 製備1 0 5 6 ,7 -二氯一2 ,3 —二甲氧基一5 - Γ3 —羥甲某一 5 -苯某—4H— 1,2,4 一***—4 —某)晻諾瞅
N-N
N-N Q^n>-co2ch2ch3 丫。CH:
c丨人^人OCH 室溫及氮氣下,將氫化二異丁基鋁(1 Μ四氫呋喃溶 液,2 . 5mL ,2 · 5mmojT)加至 6 ,7 -二氯一 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2,3 —二甲氧基一 5 —(3_乙氧羰基一5 —苯基一 4H—1,2,4 一***一 4 —基)喹諾啉(製備9 3, 2、37呢,0 .5mmo芡)之二氯甲烷(l〇mL)溶 液中。1小時後再添加氫化二異丁基鋁(1M四氫呋喃溶 液,lmL,lmmoj?),令此混合物再攪拌1小時, 然後添加飽和氯化銨水溶液(1 OmL )添加二氯甲烷( 50mL)與水(5〇mL)後,以 ARBOCEL (商 ^紙乐尺度適用中國國家標準(〇奶)厶4規格(210父297公釐) — -134 - B7 五、發明説明(132) 標 ) 過 濾 此混合物 > 殘留 物以溫熱之二氯甲烷 :甲醇 (體 積 比 9 ; 1*10 0 m L )清洗。分離有機層 9 Μ g S 0 4乾燥後減壓下蒸乾 。殘留物經矽膠快速層析純 化 ( 以 己 烷:乙酸 乙 酯: 甲醇進行梯度沖提, 體積比 由 1 ; 1 0變至0 - 1 : 0, 再變至0 : 9 5 :5 ) 得出 灰 白 色 固 體之標題 化 合物 (7 '0 mg - 7 9%) 0 1 Η - -N M R ( 3 f )1 D Μ Η z ,C D C 1 3): δ = 2 • 7 8 (1 Η, S ), 3 • 8 5 (3 Η, S ), 4 • 1 4 (3 Η, S ), 4 • 6 ( 2 Η > m ) y 7 • 2 5 (2 Η, m ), 7 • 3 2 (2 Η, m ), 7 • 3 8 (1 Η, m ), 8 • 0 8 (1 Η, s )° m / z ( 熱噴灑) 4 3 2 (Μ [Η + )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 6 ο 1 備 製 5 - 基 氧 甲 1 3 2 I 氛二- 7 6 Η 4 啉 諾 睦 \ly 基- 4 I 唑三 I 4 2
A Ns c /V 準 標 家 國 國 中 用 I適一! -紐 本
釐 公 i 7 29 X 31 基 甲 羥
CI CI
Η C ο
OCH ,0〇4 A7 B7 五、發明説明(133) 類似製備105之方法,將6,7 —二氯—2,3 — λ 二甲氧基一5 —(3 —乙氧羰基一5 —苯基一 4Η— 1 , 成基 2 換羰 9 琳氧備 諾乙製 睦 I ( } 3 啉 基C諾 --0 4 5) I - 基 唑基一 三氧 4 1 甲 | 4 二哩 , -三 2 3 一 2 I 氯 二- 7 IX I Η 4 4 物 合 化 題 標 成 製 R Μ Ν I Η XU 3 11 C D C Ζ Η Μ ο ο xly. \J/ \JX s s 0 Η Η H 3 3 2 /V /V ΓΝ 9 4 4 8 16 3 4 4 + H M /IV , o c*° \i/ \l/ 5 s s 3 , , NJy Η· H 灑 1 1 噴 c c 熱 8 6( o 1 z .,\ 8 8m 7 o IX 備 製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 氯 5- 基 氧 甲 羥 \3/ I 2 ___' 基 乙 基I- 4- 唑I 三 I 41 % 2 II I Η 4- 基 甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 啉 諾 pi
ο ο ο 3 1 , -2 Η I 4 氯| 二基 - 苯 7 1 , 5 6 | 將基 , 羰 法氧 方乙 之-5 3 ο ( 1 I 備 5 製 I 似基 類氧 甲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -136 - 454〇〇4 A7 _______B7 五、發明説明(134) 2,4 —***一 4 —基)喹諾啉換成6,7 —二氯一 2, 3 —二甲氧基一5 —〔 3 —乙氧羰甲基一5 —甲基一 4H —1,2 , 4 —***—4 一基〕喹諾啉(製備68),製 成標題化合物。此反應係於甲苯中進行而非二氯甲焼,且 矽膠快速層析純化係以二氯甲烷:甲醇進行梯度沖提(體 積比由1 : 0變至9 5 : 5)。自二異丙基醚結晶得出灰 白色固體。 1 Η - N M R (300MHz,CDC13) : 5 = 2 . 1 ( 3 Η,s ), 2 . 5 ( 2 Η,m ), 3 . 5 ( 2 Η » m )- 3 . 9 ( 3 Η,s ), 4 . 1 8 ( 3 Η,s ), 8 . 1 ( 1 Η,s )。 m/z (熱噴灑)384 (MH+)。
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 令5 —胺基—6,7 -二氯—2,3 -二甲氧基睦諾 啉(製備 26 ,38 · 12g,0 . 14moj?)之丙酮 溶液於0_°C時以機械攪拌之,然後添加2M鹽酸水溶液( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -137 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(135) 3 9 6mL.〇.79moj2),接著逐滴添加1M亞硝 酸鈉水溶液(208mL,〇 . 28moJ?) 。〇°C 歷 0 . 25小時後,添加5M碘化鉀水溶液(278mL, 1 · 3 9 m 0 5 ),且將反應溫度保持在5 °C以下。然後 令混合物在0 . 5小時期間溫熱至1 〇°C,減壓下移去丙 酮’令殘留物分布在水與乙酸乙酯間。有機萃取液用1 〇 %亞硫酸氫鉀水溶液清洗,然後用飽和碳酸氫鈉水溶液清 洗,Mg S 04乾燥後於減壓下濃縮。殘留物經矽膠快速 層析純化(以甲苯沖提)得出標題化合物(1 6 . 9 g, 3 2 % )。 1 Η — N M R (300MHz,CDC13): <5 = 4 . 1 7 ( 3 Η,s ), 4 . 2 4 ( 3 Η * s ) > 7 . 9 1 ( 1 Η ,s )。 製備1 0 9 6,7 —二氯一2,3 —二甲氩基〜一 5 — ( 3 -吡啶基) 晻諾瞅 ,OCH, OCH, 令6,7 —二氯—2,3-二甲氧基一 5 —喹諾啉( 製備108,0.2£,0.519111111〇)2),3-吡 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) m_ 訂 N、/OCH3
d ^ N 〇CH3 -138 - 54 ο 〇4 Α7 ____Β7___ 五、發明説明(136) 陡.基棚酸(Rec. Trav. Ch i m. Pavs-Bas. . 84. 439 ( 1965)) (0.077g,0.623mmo 芡),四(三 苯膦)鈀(0) (0.03g,0.026mm〇i)與 碳酸紳(0 . 143g,1 . 038mm〇5)於 1 ,4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注?項再填寫本頁) — 二 噁 焼 (1 2 m L ) fh~t 與 水 ( 4 m L )中所成 混 合物 加 熱 回 流 1 6 小時 〇 冷卻 後 減 壓 下 濃縮, 令殘留物 分 布於 乙 酸 乙 酯 ( 2 0 m L ) 與 水 ( 2 0 m L ) 中。分離 各 層, 水· 層 用 乙 酸 乙 酯萃 取 ( 2 X 4 0 m L ), 合併有機 萃取液 Μ g S 0 4乾燥後減壓下濃縮 殘留物經矽膠快速層析純 化 ( 以 二 氯甲 院 - 甲 醇 進 行 梯 度沖提 ,體積比 由 1 : 0 變 至 9 9 ; 1 ) 得 出 黃 色 固 體 之 標題化 合物(0 0 5 1 S 2 9 % )° 1 Η - -N M R (3 0 0 Μ Η 2 : C D C 1 3): δ = 3 8 4 (3 Η 9 s ) 4 1 8 (3 Η 9 s ) 7 4 2 (1 Η 1 m ) 7 7 5 (1 Η 9 m ) 7 9 9 (1 Η 9 s ) 8 6 3 (2 Η 9 m ) 〇 m. / Ζ ( 熱噴 灑 ) 3 3 6 ( Μ Η + ) > 製 備 1 10 6 7 一 二氯 一 2 » 3 — 二 甲 氣基一 5 - f 5 __ 苹基 — 1 Η - 1 ,2 3 —τ 唑 _ 4 -基] _諾瞅 本紙張尺度適用中國囤家楯準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -139 - ^§4〇〇4 A7 B7 五、發明説明(l37)
(a)令6,7 —二氯—2,3 —二甲氧基—5 -碘喹諾 啉(製備 1 0 8,5 . 0 g,1 3 m m 〇 J2 ),苯 基乙炔(.3 · 9 8g「3 9m.mo.芡),氯化二( 三苯膦)鈀(Π ) ( 〇 . 9 1 3 g,1 . 3 m m 〇芡)與碘化亞銅(I ) ( 〇 . 2 4 8 g, 1 . 3 m m 〇又)於三乙胺(1 〇 〇 m L )中所成 混合物加熱回流4小時。冷卻後減壓濃縮,令殘留 . ........ ... ...... .物分布於二氯甲焼(2 0 0 m L )與鹽水(2 0 0 .... m L )中。分離各層’水層用二氯甲烷萃取(2 X 1 0 0 m L ),合併有機萃取液,M g S 0 4乾燥 後減壓下濃縮。殘留物經矽膠快速層析純化(以己 烷:二氯甲烷進行梯度沖提,體積比由1 : 0變至 1 :1)得出6,7-二氯-2,3 —二甲氧基- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 啉 p 諾m 喹 ’ Λν 體 基固 炔色 乙黃 基爲 苯其 1 » 2 ) (% | 7 ο 5 7Ρ R Μ Ν I Η Η Μ ο ο 7 2 , 7
\]/ 3 IX C D C 4 4 7 6 9 Η Η Η
S
S XI/ m (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 140 4 54 0 〇 4 Α7 Β7 五、發明説明(138) 7 . 6 7 ( 2 Η - m ) >
I 7 . 8 7 ( 1 Η,s )。 m/z (熱噴灑)3 5 9 (MH+)。 (b )令 6,7 —二氯一2,3 —二甲氧基一5 — ( 2 — 苯基乙·炔基)瞎諾啉(2 . 0 g,5 . 5 7 m m 〇义)與三甲基矽烷疊氣化物(2 0 m L )之 混合物在密閉容器中於1 7 0 °C加熱1 8小時。_冷 卻後加水(2 0 m L ),接著加入飽和碳酸氫鈉水 溶液(5 0 m L ),令此.混合物以乙酸乙酯萃取( 3 X 5 0 m L ),合併有機萃取液,M g S 0 4乾 - . .. ... 燥後於減壓下濃縮。殘留物經矽膠快速層析純化( ......... ........ . . . . ... ...... . .. 以二氯甲垸:甲醇進行梯度沖提,體積比由1 : 0 • 變至9 8 : 2 )得出棕色泡沫狀之標題化合物( 1 . 3 g >58%)» 1 Η - N M R ( 3 〇 Ο Μ Η ζ,C D C 1 3 ) : δ = 3 . 6 7 ( 3 Η,s ), ^^1 HI a^n Hal In eL-.. .Tn c:" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I張 -紙 本 4 7 7 8 m s -9 Η 3 /V 3 Η Η H 灑 3 2 1 噴 (((0 3 0 2 ( 2 4 ο ζ ) Nl/ m m s HM /V 2 o 4 1 X 1- 備製 5 I基 甲- 2 Γι' 1 5-基 氧 甲 二- 3 2-氯 二- 7 6 A \/ S N C /V 準 標 家 國 國 中 用 適
釐 29 X -141 - 五、發明説明(139) A7 B7 !_基一 2 I— 1,2 j_.3 —***—4 —某〕睦諮啉f里 氯一2 ,3 甲氣某 _甲基一5 —苯.基一1H — 1 ,2 ,3 —三哗一4 —基〕 墜諾啉(異構物2 )與6,7 -二氣-2,3 田鋥甚 —·5 — 〔 1—.甲基一4 —苯某.一1H—1 ,2,·?一二 tS 二5 —基]_諾瞅(基構物3 )
N-NH
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 0°C及氮氣下,將氫化鈉(8 0% w/w油分散液 ,0 . 041g,1 . 37mmoj2)加至攪拌中之 6, 7 —二氯一2,3 —二甲氧基—5 —〔5_ 苯基一1H — 1,2,3 —***一 4 —基〕喹諾啉(製備1 10, 0 · 5g·,1 . 24mmoj?)的無水 N’N — 二甲基甲 醯胺(2〇mL)溶液中。〇°C歷0 . 5小時後’加入碘 甲烷(0 . 194g,1 . 37mm〇5),令此混合物 在0 °C攪拌0 . 5小時,然後於室溫攪拌〇 · 5小時。加 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -142 - 4 54 004 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(140) 入 鹽 水 ( 5 0 m L ) 後 ,以 二 氯甲烷 萃 取 ( 3 X 5 0 m L ) 此 混 合 物 9 合併有 機 萃取 液 ,M g S 〇 4乾燥後於減壓^ 下 濃 縮 〇 殘 留 物經 矽 膠 快速 層 析純化 ( 以 甲 苯 : 乙 酸 乙 酯 進 行 梯 度 沖 提 ,體 積 比 由1 0變至 9 ; 1 ) 得 出 第 一- 沖 提 出 之 產 物 異構 物 1 ,暫 時 定爲6 7 — 二 氯 — 2 3 — 二 甲 氧 基 — 5 - 〔 2 -甲 基 -5 - 苯 基 — 2 Η — 1 2 9 3 — 三 唑 — 4 - 基 〕 喹諾 啉 (0 · 1 9 g , 3 7 % 9 其 爲 淺 黃 色 固 體, m P 2 3 3-2 3 5 V 〇 1 Η - -N M R (3 C )0 Μ Η ζ C D C 1 3 ) 6 = 3 6 7 ( 3 Η, s ) 9 4 1 4 ( 3 Η, s ) 9 4 3 8 ( 3 Η, s ) 9 7 2 3 ( 3 Η, m ) » 7 3 8 ( 2 Η, m ) 9 8 0 5 ( 1 Η, s ) 〇 m / Ζ ( 熱 噴 灑) 4 1 6 ( Μ Η +)。 第 二 沖 提 出 之 產物 9 異 構物 2 ,暫時 定 爲 6 7 — 二 氯 — 2 3 — 二 甲 氧基 — 5 一〔 1 —甲基 — 5 苯 基 — 1 Η "- 1 2 9 3 — *** — 4 -基 ) 喹諾啉 ( 0 1 3 5 g 2 6 % ) 其 爲淺 黃 色 固體 m ρ 1 8 9 — 1 9 0 °C 〇 1 Η - -N M R ( 3 0 0 MHz C D C 1 3 ) δ = 3 7 5 ( 3 Η, s ) 3 8 4 ( 3 Η, s ) 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -143 - 4 54 004 Α7 Β7 五、發明説明(141) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 . 1 7 ( 3 Η,s 7 · 2 6 ( 3 Η,m 7 . 4 8 ( 2 Η,m 8 . 1 3 ( 1 Η,s m / z (熱噴灑)4 第二 沖提出之產物, 2, 3 — 二甲氧基一 1, 2 > 3 — 三哩一 % ) 其爲橙色油。 1 Η - -N M R (30 3 . 8 4 ( 3 Η,s 4 . 1 1 ( 3 Η,s 4 . 1 6 ( 3 Η,s 7 . 2 0 ( 3 Η,m 7 . 3 3 ( 2 Η,m 7 . 9 6 ( 1 Η * s m / ζ (熱噴灑)4 6 ( Μ Η + ) 7 —二氯一 :<5 製備1 1 2 ,7 —二氯—2,3 —二甲氧基—5 —〔 5 —苯基—2 (2—(三苯基甲氧基)乙基)_2Η— 1 ,2,3_ ***-基]晻諾啉(異構物 6 7 —二氯 _ 2 二甲氧基一5 —〔5 —苯基一1— (2 —(三苯基甲氧 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -144 - 4 54 Ο Ο 4 A7B7 五、發明説明(M2) 二-三哩—-4二^基]瞎諾啉 LM 構物 2 )與 L-7 ——f .氯-__2,3 _ 二吏〜氧某—5 — 苹基一1二一(2 — 三苹—电氧基)乙笔j ] η 一 2 ,3 l·- 5 —基〕_諮啉(異構
〇ΙγΛγ-Ν^)ΟΗ3 CI^SsJ^S'N^X0CH,
PhjCO, N-N
異構物1 OCPh, Cl
Cl 人'^'N 八 〇CH, 異構物2 N=N 3
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似製備1 1 1之方法,將碘甲烷換成2 -(三苯基 甲氧基)乙基溴(Liebigs Ann·,6 35. 3 (I960)),而製 成、標題化合物,且經矽膠快速層析純化(以甲苯:***進 行梯度沖提,體積比由1 : 0變至9 : 1 )得出第一沖提 出之產物,異構物1 ,暫時定爲6,7 —二氯—2,3~ 二甲氧基一5 —〔5_苯基一 2_ (2 —(三苯基甲氧基 )乙基)—2H-1 ,2,3 —***一4-基〕喹諾咻( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-145 - ’454 004 A7 ( __._B7_:_ 五、發明説明(143) 0.336g,45%),其爲白色固體。 1 Η - N M R (300MHz,CDC13) : δ = (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 . 3 2 ( 3 Η,s ), 3 . 7 3 ( 2 Η > m ) * 4 · 1 1 ( 3 Η,s ), 4 . 7 3 ( 2 Η « m ) * 7 . 2 2 ( 1 2 Η,m ), 7.40(6H,m), 7.47(2H,m), 8.02(lH,s)。 m / z (熱噴灑)6 8 8 ( Μ H + )。 第二沖提出之產物,異構物2,暫時定爲6,7 —二氯一 2,3_二甲氧基一5 —〔:5 —苯基一1_ (2_二苯基 甲氧基)乙基)一1H— 1 ,2,3 —三哇一4 —基)喹 諾啉(0 . 104g,14%),其爲白色固體。 1 Η - N M R (300MHz,CDC13) :5 = 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 xly XJ. \)/m\)y N—/m s s m > ms t f t t , ,Η Η Η H 8 Η H 2 3 3 2 1 2 1 Γν κιιν rv /t\ /fv /«V /IV 0 4 7 5 2 9 2 4 4 1 2 2 3 0 3 3 4 4 7 7 8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -146 - Α7 ____ Β7 __ 五、發明説明(144) m/z (熱噴灑)68 8 (MH+)。 第三沖提出之產物,異構物3,暫時定爲6,7 —二氯一 2,3 —二甲氧基一5-〔4 一苯基—1- (2 —(三苯 基甲氧基)乙基)一1H-1 ,2,3—***一5—基〕 睦諾啉(0 . 2 3 7 g,5 % ),其爲灰白色固體。 1 Η - N M R (300MHz >CDC13) δ = 3 . 4 7 ( 3 Η,s ), 3 . 7 3 ( 2 Η > m ), 4 . 1 0 ( 3 Η - s ) » 4 . 5 8 ( 2 Η,m ), 7 . 2 4 ( 2 0 Η * m ) ν 7 . 9 4 ( 1 Η · s )。 m / z (熱噴灑)6 8 8 ( Μ Η + )。 製備1 1 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺某-6-氛-2,3 -二甲氧某-7 —甲某晻諾啉 與5—胺基—7 -氛一 2,3 -二甲氣基_ 6. — 甲基睦諾
iL 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -147 - 454 004 A7 B7 五、發明説明(145)
ch3^^ I (b) ⑹ (d)
yOCH, N OCH, ch3^^n^
ch3/V^n^〇 Η
CH3^^^n 、CI
N OCH, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ί— ·-I — — —IT----- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a)令1 ,2_二胺基-4-氯-5 —甲基苯鹽酸鹽( 1 . 90g ,9 . 84mm〇i2),草酸( 1 · 24g,13 .8mmoj?)與 4M鹽酸水溶 液(4 9 m L )所成混合物加熱回流4 · 5小時。 、 冷卻後,過濾收集固體析出物,以水充分清洗,減 壓與80°C下乾燥,得出6 —氯—7_甲基一2, 3 ( 1 Η,4 Η )-喹諾啉二酮(1 · 6 8 g, 8 1%),其爲深灰色固體,mp>330 °C。 元素分析(% ):實測值:C,5 1 . 5 8 ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 148 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 54 Ο Ο 4 Α7 ______ Β7_.___ 五、發明説明(146) Η,2.98;Ν,13.27β C9H7ClN2〇2理論值:C,51 . 32 ; H,3.35;N,13.30。 (b )室溫下,於3分鐘內將6 —氯-7 -甲基—2,3 (1 Η,4 Η )-睦諾啉二酮(1 . 2 6 g, 5 . 9 8 mm 〇又)分次加入激烈攪拌中之濃硝酸 (1 0 m L,d = 1 · 4 2 )。所成不均勻相摄合 物溫熱至4 0 °C後攪拌1 2小時,冷卻後,將此黃 色混合物倒入冰-水(l OOmL)中攪拌30分 鐘。過濾收集所成黃色析出物,水洗後抽乾,得出 6 -氯—7 -甲基 一 5 —硝基 一 2,3 ( 1 Η、 4 Η ) -晻諾啉二酮與7 -氯-6 —甲基-5 -硝 基一 2,3 ( 1 Η,4 Η )—瞎諾啉二酮(1 : 2 莫耳比,1 . 3 5 g,8 8 %),其爲黃色固體。 1 Η - N M R ( 3 0 0 Μ Η ζ * C D C 1 3 ) δ = 2 . 2 3 ( 2 Η,s ), 2 . 3 5 ( 1 Η,s ), 7 . 1 9 ( 0 . 3 Η,s ), 7.30(0.7H,s), 1 1 . 9 — 1 2 . 2 5 ( 2 Η,b r m )。 (c)將上述6 —氯一 7 —甲基一5 —硝基—2,3 ( 1H,4H)—喹諾啉二酮與7 —氯一6-甲基一 5—硝基-2,3 (1H,4H)-睦諾啉二酮( 1 . 35g,5 . 73mmo芡)之混合物,硫醯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐〉 ~ -149 - X請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 訂- Α7 Β7 五、發明説明(147) 氯(12.5mL,20.4g,0.172 m 〇又)與二甲基甲醯胺(44#L,42mg, 0 . 5 7 3 m m ο ) —同加熱回流4小時。冷卻 後將此混合物小心地加入激烈攪拌中之冰—水( 3 0 0 m L )中。過濾收集所成析出物,水洗後抽 乾,得出2,3,7 -三氯—6 -甲基一 5 -硝基 喹諾琳與2,3,6 —三氯-7 —甲基—5—硝基 晻諾啉混合物(2 : 1 ,莫耳比,1 . 4 5 g,8 7 % ),其爲麥草色粉末。爲了鑑定特徵,此混合物 可以如下分離之,但並不容易:矽膠快速層析,以 . ..... . . -己烷:二氣甲院進行梯虔沖提(體積比由9 : 1變 至3 : 1)得出第一沖提出之異搆物,.2,3,7 -三氯-6 -甲基-5 -硝基喹諾啉,其爲白色固 體,m P · 1 6 4 …1 6 5 0C。 元素分析(% V :實測值:C,3 6 . 7 6 ; Η ’ 1 . 3 7 ; N,1 4 · 4 3。 C9H4C13N30 2理論值:C,36 . 96 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) Η,1 . 3 8 ; N,1 4 . 3 7。 (d)氮氣下》令上述2,3,7 —三氛一 .6—甲基一5 、 一硝基喹諾啉與2,3,6 —三氯—7-甲基_5 —硝基喹諾啉的混合物(250呢,0 . 855 mm〇$)與氯化亞錫二水合物(1 . 35g, 5 . 98mmo又)在乙酸乙酯(8 . 5mL)中 加熱回流3小時。冷卻後以乙酸乙酯稀釋(5 0 本紙張尺度適用中國國家操準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 、、 -150 - A7 B7 五、發明説明(148) m L ),用10%碳酸鈉水溶液(2x25mL) 與鹽水(2 5 m L )清洗,M g S 04乾燥後’過 濾,減壓下濃縮得出5 -胺基一 2 ’ 3 ’ 7 —三氯 —6_甲基D奎諾啉與5 —胺基— 2 ’ 3 ’ 6 —三氯 —7 —甲基晻諾啉之混合物(2 : 1莫耳比, 2 1 7 mg,9 7 % ),其爲橙色固體。 1 Η - N M R (300MHz,CDC13) : δ = 2 · 4 1 (.. 2. Η,s ), 2 _ 5 5 ( 1 Η,s ), 5 . 0 3 ( 1 · 3 Η ’ b r s ) ’ 5 . 0 8 ( 0 . 7 H » b r s ) » 7 · 2 3 ( 0 . 3 H , s ) , · .... . 7 . 4 4 ( 0 · 7 H,s )。 m/z (熱噴灑)26 2 (MH+) » 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (e ) 〇 °及氮氣下將2 5 % w/w甲醇鈉甲醇溶液( 4 3 3仁L,1 . 8 9 m m 〇发)逐滴加至上述5 -胺—2,3,7 -三氯—6—甲基喹諾啉與5-胺基-2,3,6 —三氯—7-甲基睦諾啉之混合 物(200mg,0 . 7 88m〇J2)在無水四氫呋 、 喃(7 . 9mL)中所成溶液。令此混合物攪拌3 小時後,以乙酸乙酯稀釋(3 0 m L ),水(2 X 10mL)與鹽水(10mL)洗後,MgS04 乾燥,過濾,減壓下濃縮。固體殘縮物經矽膠快速 層析純化(以己烷:乙酸乙酯進行梯度沖提,體積 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS } A4規格(210X297公釐) -151 - 454004 A7 __^___B7_^_ 五、發明説明(149) 比由9 5 : 5變至1 : 1)得出第一沖提出之異構 物,5 —胺基一6 —氯一 2,3 -二甲氧基一7 — 甲基喹諾啉(48mg,25%),其爲灰白色固體 ,mp 169 — 170。0。 . 元素分析(% ):實測值:C,53.80;H, 5 . 1 6 ; Ν » 16 . 1 8 ° CX1H12C 1 N3〇2 • 0.15己烷理論值:C,53. 61; H,5.33;N,15.76。 第二沖提出之異構物,5—胺基一7 —氯_2,3 —二甲 氧基—6 _甲基喹諾啉(8 5 mg,4 4 % ),其爲橙色固 體,m p 1 8 1 — 1 8 2 °C » 元素分析(% ):實測值:C ,5 2 . 5 5 ; H,4 . 72 ;N,16 . 61 °CiiHi2C1N302· 0 · 0 5 己烷理論值:C,5 2 . 6 1 ; Η,4 . 9 6 ; N,1 6 . 2 9。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備1 1 4 6 —氛—2 ’ 3 —二甲氧基—7 -甲基—5 —〔 5 —甲氧 ’ 基甲基—3 — ( 3 —吡啶基)-4 Η — 1,2,4 —三哩 —4 _某·]膝諾啉 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -152 - 4 54 〇〇4 A7 B7 五、發明説明(150)
N^0CH3 N^^OCH A^〇CH3 ch3ox n-n (b) OCH,
S
N、 OCH N^^OCH,
ch7〇^n Y 3(c) _ c,v^n/n ,〇CH, '〇CH3 a ) 0 °C時將甲氧基乙醯氯(2 , i 6 m L,2 . 5 7 g 2 3.66 m m o 加至5 —胺基—6 -氯 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C D C 1 -2 ’ 3 —二甲氧基一 7〜甲基睦諾啉(製備 .1.1 3.’ .5 g 1 9'. 7.2. mm. 〇.. .£.)與J比...陡 . . .. .. .. . . 1 . 9 1 m L ’ 1 . 8 9 g ,2 3 . 6 6 m m 〇 又 )在二氯甲院(80m L)中之溶液。在此溫度下 再經過1小時後’以2 Μ鹽锻水溶液與鹽水清洗此 混合物’ Mg S 04乾燥後,減壓下濃縮。殘留物 經二異丙醚碾製後,過爐得出6 -氯_ 2,3 ―二 甲氧基一5 —甲氧基乙醯胺基一 7 -甲基瞎諾琳( 6 . 0 6 g > 9 8 % ),其爲灰白色固體, m p 170 — 171 〇C。 1 Η - N M R ( 3 0 0 MHz 2 . 5 5 ( 3 H,s ) ’ 3 . 6 ( 3 H,s ) ’ 4 . 1 ( 3 H ,s ), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -153 - 4 54 0 0 4 A7 B7 .Μ濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(U1) 4 . 1 3 ( 3 Η s ) 9 4 . 1 8 ( 2 Η s ) 9 7 . 6 1 ( 1 Η s ) f 8 . 4 7 ( 1 Η b r s ) 〇 m / Ζ (熱噴灑). 3 2 6( Μ Η + )。 (b )將 2 4 — 二 ( 4 — 甲氧苯基)一1,3 —二硫雜 -2 4 — 二磷烷 — 2 ,4 — 二硫化物(Lawesson 試劑) ( 4 4 7 g 1 1 06mmoj?)加至 6 — 氯 — 2 3 i— — 甲氧基 — 5 -甲氧基乙醯胺基 -7 — 甲基喹諾啉 ( 6 g , 1 8 . 4 3 m m 〇 芡) 之四氫呋喃 ( 1 2 0 m L ) 溶液中,令此混合物攪 拌1 8小時後 減壓下蒸乾 0 殘留物於砂膠上進行 快速層析純化 (以己烷 :二氯甲焼進行梯度沖提, 體積比由 1 1 變至. 1 :4 變至0 : 1 )得出6 — 氯一 2 » 3 — 二甲氧基 —"5 — 甲氧基硫代乙醯胺基 -7 — 甲基睦諾啉 ( 5 .4 8 g,8 7 % ),其爲 黃色泡沬狀 m P 1 7 4 — 1 7 6 0C。 1 Η - -N M R (3 C 1 0 Μ H z -C D C 1 3) : δ = 2 · 5 5 ( 3 Η 9 s ) » :、3 . 6 5 ( 3 Η 9 s ) 9 4 . 0 5 ( 3 Η , s ) 4 . 1 5 ( 3 Η s ) > 4 . 5 5 ( 2 Η s ) > 7 . 7 ( 1 Η 9 s ) .—--------〈:.^袭------ir! (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210Χ;297公釐) ί -154 - 454 〇〇4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(152) 9 · 6 5 ( 1 Η · b r s )。 m/z (熱噴灑)342 (MH+)。 (c)令6 —氯一2,3 —二甲氧基一 5 —甲氧基硫代乙 醯胺基—7 —甲基喹諾啉(1 · 4 5 g ’ 4 . 2 5 mmo 芡),蔽鹼酸醯肼(1. _ 1_ 6 g,8 . 5 _ m m 〇 义)’.氧化录(.1 . ..8.4 g,8 . 5 … mmo芡),_粉碎之4A分子筛(1 · 〇68)_與 正丁醇(60mL)之混合物加熱回流8小時。冷 卻後以A R B 0 C E L (商標)助濾劑過濾,殘留 物以二氯甲烷清洗。濾液於減壓下濃縮,得出淺棕 色固體,令其分布於乙酸乙酯與2 Μ鹽酸水溶液中 ' 、 ' . 。水層用二氣甲烷萃取(4 X 5 0 m L ),合併二 . . .... ... .::…:.. .... . . ' .. 氯甲烷萃取液,M g S 0 4乾燥後減Μ下濃縮。殘 留物自二異丙醚/甲醇結晶得出固體(3 9 4 mg ) 。將結晶之母液減壓蒸乾·,殘留物經矽膠快速層析 純化(乙酸乙酯沖提).,二異丙醚碾製後,可再得 到一些固體(3 6 4 mg )。合併兩份固體,得出標 題化合物(740mg,41%),其爲淺黃色固體 ,m p 1 8 3 - 1 8 4 〇C » 、 1 Η - N M R (300MHz,CDC13) : δ = 2.5(3H,s), 3 . 1 8 ( 3 H,s ), 3 · 8 ( 3 H,s ), 4 . 1 6 ( 3 H * s ) » 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐.) 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ、 -155 - 4 54 〇 〇 4 五 發明説Β A7 B7 明(153) 4 7 7 8 8 8 m 2 1 1 4 5 5 8 8 6 3 5 ( 1 4 5(1 6 5 ( 1 z (辫噴 Η Η Η Η Η m ) m ) s ) m ) m ) £ 製備1
5 2 〔5 —甲氧 4 _***
Ν, OCH, ,och3 ch (a)
N、/〇CHa N 八 OCH, (b) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 Ν
OCH, 類似製備 4 3 —二甲氧基一 7 一 2,3 —二甲氧基一 成標題化合物,其爲 本紙張U適用中國國家標準(CNS ) Λ4& -H, ch3o 严%) ch3
之方法,將5 —胺基〜6 _氯_ 2, 甲基晻諾啉換成5〜胺基一 7 _氯一 6 一甲基喹諾啉(製備i i 3 ),製 灰白色固體,mp 166—168 格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
-156 〜 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明(154) 1 Η - N M R (300MHz > CDC1 :δ 2 5 ( 3 Η - s ), 2 ( 3 Η,s ), 7 8 ( 3 Η - s ), 1 5 ( 3 Η,s ), 3 5 ( 2 Η,m ),2 ( 1 Η,m ), 8 2 ( 1 Η > m ),0 ( 1 Η,s ), 4 5 ( 1 Η,m ), 5 5 ( 1 Η,m )。 z (熱噴灑)42 7 (MH+) 製備1 1 6 2 —甲氧羰某吡啶—5 —羧酸醯肼 2 4 4 7 7 8 8 8 m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH,0
ο CH,0
ο Μ ΝΗΝΗ, 、令2 —甲氧羰基吡啶—5 -羧酸(Chem. Abstr. , 68. ,68840h (1968))( 0 . 4 0 g , 2 . 2mmoj?)與 Ν —乙氧羰基一2 —乙氧基一1 ,2 —二氫喹啉(0 . 60 g ,2 . 4mmo又)於二氯甲院(l〇mL)中所成混 合物在室溫及氮氣下攪拌0.75小時。然後加入肼水合 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -157 - 或 §4 〇〇4 A7 B7 五、發明説明(155) 物(0.110mL’2.2mmoJ?), 濾收集所成析出物,二氯甲院清洗後乾燥, 之標題化合物(0 . 349g,81%), 一 1 8 0 °C。 1 Η - N Μ R (300MHz «DMSO-ι 4 . 9 0 ( 3 Η,s ), 5.00(2H,br s), .8 * 10 (lH,.d·,J = l〇H.z), 8 _ 2 7 (1H,dd,J = 2 及 10Hz 9 · 0 5 ( 1 H » d » J = 2 H z ), 10.05 (lH,br s ) 〇 m / z (熱噴灑)i 9 6 ( Μ H + )。 5分鐘後,過 得出白色固體 m p 1 7 7 1 β ) : δ = (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備1 1 7 嚼啶—2 —申醮种 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 r=.H 〈\ /)—co2ch2ch3
N Ο ΝΗΝΗ, 令喃陡一2 —羧酸乙酯(Ann. Chim·,L, 351 (1960 ))、(〇 . 866g,5 . 7mm〇j?)與阱水合物( 0 . 332mL ,6 . 8mmo 又)在乙醇(20mL) Φ所成混合物加熱回流3小時,然後減壓下濃縮。殘留物 以***®製後,過濾收集,乙酸乙酯清洗後得出標題化合 物(〇.542g,69%),其爲黃色固體, 冬紙張;^通用中國國家標準(CNS )八视^( 21〇><297公楚) 158 - 4 0〇4 A7 B7五、發明説明(156) m p 173 — 175 °C。 1 Η - N M R (300MHz >DMS〇-d6) : δ = 4.2O(2H,br s ), 7.50(lH,t,J = 4Hz), 8.83(2H,d,J=4Hz), 9.93(lH,br s)° m/z (熱噴灑)139 (ΜΉ+)。 製備 118 — 132 類似製備1 1 7之方法,使用肼水合物與適當乙酯( R B C 0 2 C 2 Η 5 )製得下表列化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - 訂 ί.;ί: . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -159 - 錢4 Q〇4 A7 B7 五、發明説明(157) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 »—* to 〇 1—· 1—> CO i—i l»4 00 m m 薄m /J : Z2 I 1 1 ! ^ ! / 〇 Q i/ < 1 x r w ; » i x : CO to O CD 3 1 CO 1 OO 1 Ό to .〇 o /-N o° N-/ /-S 00 — J 〇, ^ o, 一 OO - 〇, M SCfi. ♦ · 澇二c 3 N 黎. H m * ^ 私 · It bd 1 ® .二二·ω . s t Γ3 M 03 ^ M . /-N tO · 2S s 键=; -» CO a co 鏟 —03 m co 醯—夂 A « N- CJ1 >a 曰 B r〇 CO CO a ** c〇 斜Ξ tn - ^ - CJl v_/ Mi 5 trO c〇 - •3 CO <=5 CO 05 —-蒎 td Nw/ • · V-X • · -ί 热N 〇 ►-* C D 03 CJ1 - -j ^ 蓮 00 ^ 03 私 03 φ 〇 s .S . 一 ·- S 一 to ω » o s — ^ ea ta « s + * - rs + r~\ + - m · 1 w 〇* c • *-t - L CO u W CO CO • w m V-/ CO ^ ^ * Vw/ 〇* 03 CL O c. CO 1 v-/ 〇 -1 〇* 0 M cr 卜《 . ·* r-s 4 to u ta • b a CO CO 〇〇 -MO* S v_/ v-/ N 叫 \ - w ' M !9 N- \ j 1 ψ )4 燁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,¾. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1R0 心 4 〇、〇 4 A7 B7 五、發明説明(I58) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ·—1 CO CJ1 1—i to 1—1 CO CO 1—· to to 1-^ to ο : KnJ ψ X r u i o ! Z、〆:!:丨 au : / 〇 X u yk X Κ» 2 k2: O i : 广2 1 <- ?S! w I 1 — — 1 1—· ·—· CO 00 oo 1 — CO ·—· 1—t to 1 A ^ to CO K5 03 CJI 1 to 03 03 1—> cn 办 1 — cn Ol ^ 00 03 〇9 缓· · 。3 «Ο II g| ° ^ M = = Ξ P3 CQ 03 V_/ ** - /-N σ4 w to *—··-< v_/ μ ^ w -a cr /-N · O S —1 » B3 /-N V-X + *-» V-/ te ^ W 〇 CO ·* /-N 03 m CO s-/ ^ -J 〇, 黎* * to II a ° *» ω /"N /—s . 驢―—〇〇 S &d CO V-/ ^ ^ σ* co co ·—» *-i bd ipk. ^ ·--«〇〇« • v-/ * N-/ —* 〇 -cn 1^. \ /-V · as ·—* tc m Cd -q + - /·~ν W CO to 4 ^ m σ* CO Vw/ ^ ^ - o, 黎- to 03 II ft · ° 辱 CO 為 · 链 Οβ /-S CD ^ /-N tO O w *—* iaa CQ 03 *— - «Q tt 03 M - -OO >w/ r+ * - II , c〇 -4 t—i * m h /-s t—· N -〇 S 〇 ^ C33 «/-ν'* N + 1—· s-/ w td · -·* CO ·—1 co —a · V-X /-N CJI CO CO sa /—s - to cr w M -S CO 、> ^ ^ 〇5 1。丨丨 e 3 , 鐘c e — 00 V-/ tfl - to ·-- σ- M 05 *-l -ο σ* w ·-< /-N V_/ .s w SS w M -备 -J + · v-/ ςη 1—> /-N to &a CO V-/ ^ CD 03 Qj 雄 · * ^ 03 -J II m ^ ^ f~\ · 鐘——0 tt n to \w/ w *· r^\ σ* B CO ·— *1 V-/ β ·-* 03 CO V-/ . V·/· /-N 4^- s 〇 备 M ^ · + —to . w m to ♦ * /-V CO CO w m σ* •-1 (Λ \^y /-N pi k—i 一 |t〇 <〇 〇 〇〇 气 -j C〇 iq * CO o os re a p 一 - sa OO CD 05 H-cn n /-N rr 一 fC co a CO c〇 · — |Cd p CJ1 C D* 〇5 一 Φ 00 — 3 /•"N t—> ·* c〇 |c〇 =r oo po P V-N '-I w ^ 3 • 、_✓ ^ w CO 一· CO o to · CO ·-- o CO 〜 05 03 - up /-s cn V-X -JCO K-I |co ** σ ^ 1 _ •U IQ CJI — 〇 /-N »* ·—· fD c〇 3 05 oo 螬 Nw/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公嫠) 161 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明(159) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1—| 03 〇 1—· Cs〇 CO ·_·> ts〇 00 CO —a to 05 2: 丨: η P; 2 1 r、 Ϋ_ Λ2丨 y- tsO CD Ο l to <〇 to 1 -a o 1 t—> —3 to -a 〇〇 1 00 o σ> OS 1 to 09 OO ^ o, 攀· 一 05 II m ^ 00 M 仁 -* s w 3 ·—· Μ CJ1 « _ • /-N s co td + -N-/ OO 03 eo /—N 1—> n » ^ ^ ^ o, 〇►—·〇〇 • · tt cd ii o w * 私 ·—1 05 Θ · /-N V_/ Sw/ CJ1 ^ OO td oo -q /-N ^ * I>0 σ- «〇 ts H ts〇 «〇 « • /-s r-v 〇* W ·—· CO ·-< v-x β W * • ^ CO M O- v-/ v-/ - - <—< —3 OO II · • 00 tCk co a 〇 CO N 1 /—N v«/ —3 t—t ·* bd oo cji - · C〇 CO 私 WO ^ 黎. «Ο II μ Ξ : - /—S W CO 一 ^ w μ - CO 03 • ν-/ CO ·* s to ^ td · + ►— CJ1 V-/ ad Ο • - /-Ν σ* to Η » (Λ σ* ν-/ ·1 W ^ — -a Oj m °° * 09 II s Ξ X, 鐘^ - CO *-· td ea ·* /-N - w to ·—· o* ^ td to 1 · - -J CO cr* CO *-i /^s W tO SS CJl CO -a /-\ \»/ td — - 办 td os + - · V««/ 〇* 03 • M OO /"N CO ·—· ca CO '—/ ^ 00 〇, 缵. O II Μ ^ τ ea 仁 V_/ *» /-N σ* to 一i h ea tvD -〇〇 Co σ" /-N · S CO ta3 w + v 〇0 o -0 r~\ l»t m CQ 1 • t*3 - C |tO I |cc · - <—1 CO · 00 s CO o /-N Cl, M . «〇 o 〇〇 cr —a n 'w/ s *—· ΙΟ D* Ο (D • 3 h->< · ΟΝ 一 Ci /-Ν 1—« *-*!+ CD 00 . 03 1 卜 卜 - 〇ϊ 05 叫 Γ5 μ ?»r d* ->J C6 ^n d 3 — 气 <D PS CO OO 3 O tO CO f5 Nw/ · (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 162 4^4 0〇4 A7 B7 五、發明説明(160)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
P: Ml t—» 〇〇 〇〇 〇〇 <〇 1—> CO 03 1 <〇 ° 0 W 01 ° m 00 W - . M R 00 ο -4 Ζ · · Λ ο td; ο - » · CJ1 cn οο • ο · ο · οο Ji. ·—* 03 -· CC «· 'Ζ Μ td • ο _ 〜 細 > . 鄴 CO 00 03 β -.. -to o <〇 -· ra 城 -z » m ① w ft M -4 z ·· V-* U O «O'* 1¾ 3 驟: e , • · Cfl o - - 〇l 03 · —1 一 oo CJ1 -· CO Z V · ·* ta 一 - CO cji · • σ> to to o . iUA m 鸯 t—< CO M 龜 CO CO (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 163 - A7 B7 五、發明説明(iei) 製備1 3 3 2 —苯基吡啶一 5 —羧酸乙酯 (i) ί^Υ c〇2c2hs (Η)
c〇2c2h5 經濟部中央摞準局貝工消費合作社印製 (i ) 室 Chem., m m o 喹啉( 3 0m m L ) 留物分 鉀水溶 ).,.合 快速層 酸、乙酯 元素分 2 —溴吡啶—5 —羧酸Z.網 溫及氮氣下,令2 —溴吡啶-5 -羧酸(J. 〇rg. 12., 45 6 (1947) (2. 32g ,11.49 t 3 . 1 L )中 ,令此 布於二 液(4 併有機 析純化 (2 . 析(%
與 ΝΓ —乙氧:羰基’―,:2 — 乙..氧.基—2V 氣 1^1.¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I I n n n n Η,3 理論值 .45 :C , 2 g ’ 1 2 · 6 4 m m 0芡)在二氯电燒( 所成混合物攪拌1小時。添加絕對酒精(5 混合物攪拌3 0分鐘後於減壓下濃縮。令殘 氯甲院(40mL)與1〇% w/w碳酸 0 m L )。水層以二氯甲烷萃取(2 5 m l 層,Mg S 04乾燥後減壓下濃縮,經矽膠 (二氯甲烷沖提)得出2 —溴吡啶—5 —羧 1 8 g « 8 3%),其爲無色油。 J_:實測值:C,4 1 . 5 7 ; ;N’5.98°C8H8N02Br 41.77;H,3.50;N,6.09 ; -m n^i 1^1 In 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -164 - 454〇〇4 A7 _;_ B7_ 五、發明説明(162) (ii ) 2 —苯某吡啶一 5 —羧酸乙酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氮氣下,令2 —溴吡啶一 5 —羧酸乙酯(見(i )) (1 . 855g,8 . O65mm〇i2),苯基三甲基錫 (3.89g,16.13mm〇i?),氯化二(三苯膦 )鈀(Π)(371呢)與氯化鋰(1.038, 24 . 1 9 5 m. mo芡)於無水_二甲基甲.醯胺(40m_L )中於100 °C加熱1 . 5小時。冷卻後減壓濃縮,令殘 留物經矽膠快速層析純化(己烷:乙酸乙酯,體積比1 0 :1)得出標題化合物(0 . 843g,46%),其爲 白色固體。 1 Η - N M R ( 3 0 0 Μ Η ζ * C D C 1 a ) δ = 1 . 4 3 ( 3 Η,t,J = 8 Η z ), 4.42(2H>q*J = 8 Hz) 7 4 9 ( 3 H,m ), 7 8 ο 8 Η Η 2 /ι\ 7 ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 9 2 Η Η m m m 灑 噴 熱 κ{ν ζ \ m +Η Μ /«V 0 8 xly 2 m 2 4 3 r-H 備 製 酯 乙 酸 羧 - 4 - I 唑 咪 基 苯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) —165 - 454〇〇4 A7 B7 五、發明説明(163)
HN^N Μ (丨) 丨/ 八 (ϋ) co2c2h5 < C〇2C2H5 P)
K co2c2H5 < C〇2C2H5 )1 — ( 4 —硝苯基)咪唑 羧酸乙酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 令1 Η —咪唑— 253 (1982)) ( 5 8 硝基苯(5 8 8 mg, 4 8 7 mg * 4 · 5 9 1OmL)在氮氣及 後,將此混合物倒入 所成固體,水洗後, 4 —羧酸乙酯(J. Het. Chem.,19., 4mg,4. 17mmoj?) ,4 -氟 4 . 17mm 〇 P)與無水碳酸鈉( mm o j?)在無水二甲基甲醯胺( 5 0 °C下加熱2 4小時。冷卻至室溫 冰冷的水中(60m L),過濾收集 於60°C減壓下乾燥,得出1一(4 -硝苯基)咪唑一4 —羧酸乙酯(980mg,90%), ---------广.V1袭------訂----- vm... 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其爲灰白色固體,m 元棄分析(% ):實 H、,4 . 2 1 ; N, :C ,5 5 . 1 7 ; P 1 9 8 - 2 0 0。!:。 測值:C,5 5 . 0 6 ; 1 5 . 9 9。C ι2Η hN 3〇 4理論值 Η,4·24;Ν,16.08。 ϋ ) 1— (4_胺苯基)咪唑_4 一羧酸乙酯 令1— (4 —硝苯基)咪唑_4 —羧酸乙酯(見(i 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -166 - 4 54 〇〇4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(164) ))(95 0呢,3.64111111〇又)與氯化亞錫(11) (4. llg,18 . 2mmo)2)在絕對酒精(30 mL)中所成混合物在氮氣下加熱回流3 0分鐘。冷卻至 室溫後,令此混合物於減壓下濃縮,然後分布於乙酸乙酯 (30mL)與飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)中。水層 用乙酸乙酯(3 0 m L )萃取,合併有機層,M g S. ◦ 4 乾燥後,減壓下濃縮,得出1 一( 4 一胺苯基)咪唑一_ 4 -羧酸乙酯(810 mg,9 6%),其爲黃色油。 1 Η - N M R ( 3 0 0 Μ Η ζ,C D C 1 3 ) : 5 = 1 . 4 〇 ( 3 Η,t,J = 7 Η z ), . - ... ........: .. 2 .攻 6 ( 2 Η ’ 寬 s ), .. - . . . . . 4 · 3 9 ( 2 Η,q,J = 7 Η z ), 6 · 7 6 ( 2 H » d > J = 9 H z ) » 7 · 1 8 ( 2 H,d,J = 9 H z ), 7 . 7 2 ( 1 H,s ), 7 . 8 3 ( 1 H,s )。 m/z (熱噴灑)23 2 (M H + )。 (iii ) 1 一苯某咪哗一4 一羧酸乙酯 、氮氣下令硝酸第三丁酯(535mg,5.19 mmoj?)在無水二甲基甲醯胺(1 5 m L )中加熱至 65°C,然後於10分鐘期間將1— (4~胺苯基)咪唑 -4-羧酸乙酯(見(i)) (800rag’3.463 mmo$)之二甲基甲醢胺(5mL)溶液加入。令此混 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 、、 -167 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 454〇〇4 A7 B7 五、發明説明(165) 合物於65 °C加熱2 0分鐘,然後冷卻至室溫,倒入飽和 鹽水(50mL)中,用二氯甲烷萃取(3x2〇mL) β合併有機層,Mg S 0 4乾燥後減壓濃縮。矽膠快速層 析純化(二氯甲烷沖提)得出標題化合物(5 2 〇呢, 7 〇 % )’其爲灰白色固體。 1H - N M R (3〇〇MHz,CDC13) : δ = 1.43(3H,t,J=7Hz), 4 · 42 (2Η» q > J=7Hz), 7·4 5 (3H>m), 7 · 54 (2H>m) » 7 8 8 ( 1 H » s ) > 7 . 9 8 ( 1 H > s ) « m / z (熱噴灑)2 1 7 ( Μ H + )。 製備135至149 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 下表列化合物係如製備2 7般製成,且係使用5 —胺 基,6,7 —二氯-2,3 -二甲氧基喹諾啉與適當醯氯 (RACOCj?)與醯肼(RBCONHNH2)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 一 168 - 454〇〇4 A7 B7 五、發明説明(l66) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-* CO 05 H-* oo οι m a 9 〇 S : 8 ’ 1 宮: 工 ΙΟ . 由醯鹵而來之RA 0: ό丨 由醯肼而來之R.B 1 1 m p (°C ) δ =3. 7'4(3H, s),4. 08(3H,.s), 4. 32(2H,m),4r60(2H,m), 6.82(2H,m),,7. 18(3H,m), 7. 20(lH,ni), 7. 86(lH,m), 8. OOCiH, s),8. 50(2H>m)> m/z (熱噴灑)523 (MH+) δ=3.50(3Η, s),4. 10(3Η, s), 5. 18(lH, d, J=14Hz),5.28 (lH.d, J=14Hz),6. 50(2H, d, 10Hz), 6.82(1H,t, J=8Hz), 7.04(2H, t, J=8Hz),7.2〇ClH,m ),7.84(lH,n),8.04(lH,s), 8.52(2H,br's). m/z (熱噴灑)509 (MH+) M t3S M g Ml ^ 灤芑 母 td /-v - ^ s ^ O 0 n N 沒有酸洗 沒有酸洗 1 _麴 〇 15 糊I jpn 故*pa 潑趣 κι ^ m t 冷 rv 1 1 醯肼之參考文獻 Ν — ΝR>^-r' 0^<^{z O0X, I ο-ν/\/ΖΑλ.οοχ« 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再」
訂 板 本紙張从適财關家鮮(CNS ) Μ驗(W姆)_ 169 4〇〇4 A7 B7 五、發明説明(167) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I 〇 〇 〇 b: 1 o ca N 〇 o m u p 1 \ 3' * 〇1 · II to. CO · to · N i=d 〇〇 pd co . ω it ·» ca - ςτι - σ> 〇 /-s 03 N A CO 丨 S /-N 幾 V-/ » V»/ CO .N-/ 03 lS 00 OO 1! O ·-· 1 雕 · · i—· 〇〇 S O fetf CJ1 C3 CJI *-· ^ v_/ · 顧 oicjiwcntcco'* oa v_/ /-s /-s N /"n.M 1 ·—» CJI !_» 一 、_/ CO «· t—> /-N CJI Μ M m B * ; — to to'*.'* —a - v^-jooca CO P* W · « 03 1 «· s_/〇〇v>C〇/->t«* 曰 /-N ( - C〇 - V-/ s II 〇〇 /-S ^ 00 Cd CO 〇3 —'· C〇 - i—i 〇 + ea -όι w cn 曰 · v»/ N o »—· v-/ «〇 w - — • - \ 曰 /·»\ t_( 〇〇 . <-H 為 ... 、•一* Η · It N td CO 〇 I-* >—· II ^ ca 〇〇 cd c〇 /-s M bq /-v td ^ · 邀.· N·»/ w *- N CO tc lS OO - ^ ^ /-N 蹄 * M -q 03 OO 路 CO W V-/ Cd 級l —4 - CO ” "* /-N 00 00 tfi. 05 — · | V—/ cn Cd — —3 办 w to - -0 · 00 03 CO Co /^\rfik/-N· V-/ »—· CD M 00 /-N - S3 八 W to S 00 - CJI ^ /-N U · f+ β Λ CO + -o'*'·'· Cd 一 -3 S w w CO ·* ___- 1 t l \N» M 翰 tsD eo I n I I I n I I I I ί-'v,.--(..-¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 170 4 54 〇 0 4 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製. 五、發明説明(168) 1-> 私 o μ-· CO CO 〇 « U 1 o » N o o « 〇 **3 U I g ro § 6 1 | < 1 : \^2 /^\ ' \ I o \ to CO 私 1 to to 1 1 rs 瞄 cv: to 嬙 蟑 π™ M OS S郾二〇建 N ft » « CO . · 5¾ · · -· β . 〇 ta o _ - M 私 CO o CO • 1-^ · *-» . 私 CJI ~J '2S . · n - CJI -CO U CO OS M · .· 〇 CO co cn CO _· • 25 曰 <_«w -J C-I /-N «-Ι ¢. '•«s. II V-/ * II CO II N tf». - 00 tX3 00 II W . 00 -q ca - Ed. 一 /-N N * /-N N CO N .· .. .撤 v*/ > t~· - . VI .货. 〇〇 w - 〇〇 OS /-Ν'* tO Jifc. CO 跚 ea · · to 链 td w n 〇i 〇〇 m • - <-· \»/ 〇5 tO ^ W 〇5 II ^ « OO -J CO CP ^ cn - taa * β β *· I-* OO N to - - CO ςπ · V-/ 03 >> 03 * ςη ·* /-v ed v_y ―3 /-N 〇3 oo ·-· v® ^ ω as /-> · ca 唯私^ w, *«·〇-.触· to μ M Cn 〇 W ·» W ^ ^ σ* β 05 " • Ο- »-* Μ ^ ·Ω w - ta - - >« w B oo oo 0 ® “ 00 ^— Λ, 、·.·. QiW. · to ss N cji o u oo. ca eo ii .ss.. -a oo v-/ <-j oo co - o q pa /-N /-N VS . - . || | /-N S 1 ·. V 維...·一·.. i-· -q I-* ^ c〇 v-/ *-· -a ^ ed w · co · « - ·. ιΡ»> o JS - - CO td 09 ^ CO 1 o ..m CO CO O N to 03 · -0 〇 BS 路 /"S - /-\ v-/ 〇 x-v · td 限· - ·-•tO.tO'* oo CO M w 〇〇bao〇td*c»*icd*— • «· ta * co w /·~ν . ♦ cji otCLN 遞—· S to —•O'* v-/ ** os to Ed οι /-N - ωι o -' ** 一 || -q w1 ω /«s »-* Θ /^s tn 〇〇 ♦ 思 ca to · 一 s - fcdto 评- ea ο -ta 01 N 03 »L co - 〇 + w r-N s-/ . B | Vw/ * ^ H-* Wft w N-/ ·-* tcj f*W - · ·· ω -4 W oo 5 IN ^ ^ » if 〇 IN ^ ,鼯-·. to ·. Ξ ® 、 fp 1 A它 β Ii a n 阵a S箝 ;«ί .•输 iUdQi m 識 ·—> CO o 1 I . —. 訂 ]'、» /!\ 〜丨..--:, (請先閲讀背面之注意事項再Ik本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(710X297公釐〉 一 171 - 4 54〇04 A7 B7 五、·發明説明(169 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1—> 私 CJ1 t—1 1—t 03 ·—· to 〇 〇 I Ο <1 i . i k Q Η Q p: p A / 1 / to I—> Ο 1 to to 1 1 1 s 〇〇 〇〇 -〇 ta *t>. 、· · ♦ N · n co o cn t-* ii to ◦ 03 - . to c*i /—S 'N . /""N rfifc · ^ W td trj ϋΐ W ¢0 - -. - 〇3 - /~s W. g 曰 g /-N m . 〇〇 v-/ v-/ v-/ i—· v-/ td W 00 CO y Ipw CO· (JSfc -0 O -4 - -CO 〇0 —9 一 <—l CO —J /-S \ II /—s * t—· l—* to ·>-* OO /-s m « ta td cn ss - ·* *· tn - rs » s CO S M d. 03 + V-/ v-/ N»-/ W ^ Cd 、__/ *«·-»·* «· II 〇} 1—· H - S /-N OO /-N M /-> Q. \ t—t · l—* V-/ to n β 〇 β r u ii - 00 » ** o 日 /-N . 〇< · S * .幾.· N__X »«* >· «&. 00 货- ta <_J ^ - co e :丄二 p ς 路 Od s_·/ CO M 0〇 M \-/ /-\ 〇〇 n a. /-> r+ · W - CO ^ w ·-· - *-i m «-· 03 - OO -3 U w II »—* 曰 /'S · *-* CO 〇〇 v-x ►-» CJ1 ts〇 v-/ td /-N ' C3d 00 U M N S' " /-S N tP^ Ed Θ — — + · v-/ cd - ·-· co 、-/ - co * OO s * /-V CO ^ CJ1 CO o CJl » -4 td 03 ·* S 00 /-V -~5 <—» Q. 、· 1-· * to ·-· H ^ __J X 〇〇 - - «Jl CO /-N i s i 曰 . Cd.. · a* oo —a s-/'· n ov 351 · « · <· <—j 〇5 蔬 Ol-^tsDOD"'* /-N W · 私· ·—· tfa* 03 链 /-N <〇 /-\ oo oi · ca 、•/ m W 1 NOW « —* - OS V_/ /—V 私曰 td θ , ·* co -CO s-/ W CD 03 Cd CO CO * 0) ·* co · ·· · v-^ -«3 CD CO -4 /~s ** 09 办、> --4 BS OO « 1 ^ m co ^ os t^· »— + i 曰· · ca ««_✓ -q 〇5 CO * • . - 00 00 〇-oo - • CO Θ OO V-/ ^ —J Cfl CsD /-v 、+.. · - —a · N-/ ISD · Z N . OO * «-· - M 00 II S *^ * —3 N- 03 - fC fO W | 〇〇 CD /-N * s 1 · · 凝..00<0 | 03 CD W tc U1 该· i Bd co - . co o 備.私 OO.· * f 09 CO 1 O W oo ♦ oo B 09 * i—1 to S .路 /-v 如' co >«✓ · —j /^n · ea 酿 «Ο to ·-- CD N w ca I-* -g 〇〇 /-> ca -j w «· td * /-N co ^ <·**> · cnBCd- *—· ind ea b *—* o v-/ * s ed v w taa —a ♦ B ^ i ^ co ^ v-/ - -J B W 03 S /-N - OO * W - * v_/ s. · to - ^ o ^ M 0 0—5. O + CO /-v * ·-· 1 ·—· td to /-V · ta * i os 〇 -曰 W 03 M 、✓ - 兗 IN ® CN m 菩 m CN 娥 CN 藤 m 二交 雕M vr ® °? H tvD ·♦ 5丑 Ξ ϊί fp 01 IN 91 U S M CO .. S-ffl Ξ® 挪 CO · 仏 〇 • co cr - o ^ S 1—> CO CO o o « (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 〇〇4 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(170) 私 CO μ_> •U OO -3 Ν-1 09 〇 Μ CO Ο ο η Μ 1 o tt io o o » 10 1 〇 » ce o o n to « Ο tc s σι ο ο Ed Ν Ο » Μ 1 / p P 8 CO CJ1 1 ι—ι CO -4 to ι—ι eo 1 to to o to 1 Cs9 一 1 3 〇〇 -«α —i m ^ 、· · · N * N 〇 CO tfi* W ·—· It 00 to "* 私 CO \ S Z-N 私 /—N . 趣 ts〇 03 , CO *—* ^ Cd fid ts cji td co lS - - * CO ^ ^ CO B B /-N 05 CO eg v-/ ·<-/ w ·—· v-/ td ·Λ ·Λ ·* ·* X W 00 〇0 -SI - > w CJI *p*. 〇 ^ -tN〇 —1 — O (-4 私 CO CO /-N /-N /"N II * >·_>·_! μ-Ι !_» t_l OO /-N td ea ta ·-* w σ> 塞 《 - » Cd w » 日 S 日 N CO + V-/ W Nw/ - Cd \___z . ·Λ ·Λ ·Φ i_, 'w • II CO — N·/ t—i » f5瞄p产减 =謬t Ξ簦 ο β Ξ '〇= S5 oj ♦ · C〇 · · O -J 〇 - o - C71 U CJ1 03 O CO • — · to CJ1 CJl · —5 … 〇 -V m tn «* ts〇. - CO CJ1 OO • bd · OO to —3 〇 〇 〇 as ο ο 〇 z: wt <« · · ^ <j —如 t〇 M 站 os oa o ea 〇i ® .M » M * ή O O « 00 o ^ CO ·· 〇 Z CJI ·· • 〇 〇 0 o - MO -CJ1 ο Cfl tn 私 to o 办 • 故— · ~4 01 to 03 cji ςπ m ca CO 03 ¢0 OO tfs- ·—* 曰 〇C »0 私 CO to . Ν *Ρ>* «Ο ·-· -J -J II •U tO -4 CO OO — /"Ν /~N /·~Ν · 进 一 ·_» co to to 〇 ^camcdtacdtn 温 * * "*. * ~ /""N θ B W B Θ 〇〇 路 w 一 v-x w Sd w 〇0 OO 09 CO r+ 私 cn ·—· co oo 私 -4 O OO -J ►-· II CJ1 /-N /-N /-S /-N /-V eo i-^ i—> 03 cc Cd taa m w w td N s - w - - - ^ n 5 CO 5 0) B M + Ν*-/ Nw/ V-/ w w v-/ · «*>*>·>· M 賻 M 9 菩 » M 頻 M 龉 錨 IN 镊 ΕΝ 鼯 滿 菩^扫 滿® (Ν «頦 S Μ m ^ ¢0 .. eo -ffi ^ m m 薄 t—i CO m 商 I—· CO to CD . 私 〇 CO ET - (Ϊ 09 5 >->· · G0 〇 η 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -119, 一 五、發明説明(171) Α7 Β7 製備1 0 0 i =胺基_ 6,_ 7二‘氯一 9 » 3 —二甲氩其眩 ci ci
(a) >
Cl
(b) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ( a )將2 5% w/w甲醇鈉之甲醇溶液(7 0 OmL ’ 5 . 1 5 m 〇又)加至回流中之2,3 ,6 ,7 —四氯喹諾琳(1 75 g,〇 · 6 5 3 m〇芡)之 甲醇(1 · 4 L )懸浮液中’並令此混合物保持在 該回流溫度歷4小時,冷卻後加水(2 . 1 L )。 該淤漿過濾後,固體.用水(0 · 3 5L)與異丙醇 (0 . 17 5 L )清洗後,得出6,7 -二氯-2 ,3 —二甲氧基喹諾啉(15 9g,94%),其 爲灰棕色固體,mp 1 4 6-148 °C。 1 Η - N M R (300MHz,CDC13) : δ = 4 · 1 3 ( 6 H - s ) · 、 7.83(2H,s)。 (b)分次將6,7 —二氯一 2,3_二甲氧基喹諾啉( 2 5 g ,0 . 0 .9 6 m m 〇芡)加至冷卻到一5 °C 的發煙硝酸(0 · 113L)中,令此溶液溫熱至 1 0 °C繼續攪拌2小時,然後倒入冰/水混合物( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 餐来.· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -174 - · ________ 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(m) 0.5L)中。此淤漿過濾後,固體經水與異西醇 (0 . 05L)清洗後得出6,7—二氯-2,3 -二甲氧基-5 -硝基喹諾啉(2 7 g,9 2 % ) ,其爲灰棕色固體,m p 1 8 4 — 1 8 6 °C。 - N M R ( 3 0 0 MHz,C D C 1 3 ) : § = 4 . 1 2 ( 3 H,s ), 4 . 1 7 ( 3 H,s ), 7 . 9 8 ( 1 H,s )。 (c )令6,7 —二氯-2,3 -二甲氧基—5 —硝基瞎 諾啉(2 0 g,0 . 0 6 6 m m 〇 £ )與 5 % w /w P d / C ( 5 0 %溼)(1 . 2 g )懸浮 . . . . .. . 在四氫呋喃(0 . 1 2 L )與乙酸乙酯(0' . 1 2 L )之混合物中,令其於β 〇 °C及4 1 4 k P.a (6 0 p s i )氫化.2 2小時,冷卻後用二氯甲烷 (0 . 4 8 L )稀釋,以C E L I T E (商標)助 濾劑過濾而移除觸媒。溶液於減壓下濃縮(同時並 . . 逐步添加甲苯),然後過爐此混合物,以甲苯( 2 OmL )清洗後得出標題化合物,其爲棕色固體 (14.2g,78%)°mp 182 — 184 1 Η - N M R (300MHz,CDC13) : δ = 4 · 1 3 ( 3 Η,s ), 4 . 1 4 ( 3 Η,s ), 5 . Ο 7 ( 2 Η · b r s ), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)
17R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----—訂------本冰·-- 4 54 〇 〇4 Α7 _^_Β7 _ 五、發明説明(173) 7 . 2 6 ( 1 Η » s )。 藥理數據 以說明書所載〔3H〕_ L — 6 8 9,5 6 0之方法 測定某些實例化合物對NMD Α受體之甘胺酸位置的結合 親和力。所得結果列表如下。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
«^1 -—- I I —II I 訂_---- -- . 經濟部中央標準局員工消費合作來印製 實例編號 I C 5〇( η Μ ) 5 3 2 0 1 9 7 3 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -17R -
Claims (1)
- 454 0〇4 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件A : 第8 6 1 Q 1 4 1 2號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 國年8 9年 s\. 一種如下式之化合物(I) 劍 (請先閲讀背面之注意事項再^^本頁) e '""^更廣實質内賣 o'5» \ 及其藥學可接受鹽, 其中 R爲***基或四唑基,各經1或2個各選自下列之取代基 取代:Ci—C*烷基,C2— C 4烯基,C 3- C 7環烷基, 鹵素,羥基,Ci—C*烷氧羰基,芳基與he t ,該(:1 —C4烷基任意經鹵素、羥基、Ci— C4烷氧基、鹵素( Ci— C4)烷氧基,C C 7環烷基(C C 4)烷氧基 .士來—I 1— 11— 訂-- ,一COOH,Ci— C4烷氧羰基,一NR3R4, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — SO 2芳基,嗎啉基、芳基、芳氧基、芳基(Ci— C4 )烷氧基或h e t所取代;或是爲吡啶基或嘧啶基; R 1與R 2各選自氟,氯,溴,C 1 — C 4烷基; R 3與R 4各選自η與C 1 — C 4烷基; R定義中所用「芳基」指任意經1或2個各選自甲基,甲 氧基,羥基,氯,三氟甲基與二甲胺基之取代基所取代之 苯基; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4说格(210X297公釐) 4 54 0 〇 4 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 r定義中所用「h e t」指卩塞吩基,吡咯基,吡唑基’咪 唑基,***基,卩塞唑基,異卩塞唑基,噁二唑基,埵二唑基 ,吡啶基,嗒阱基,嘧啶基或吡阱基,各可任意與苯稠合 ,且任意經1或2個各選自下列之取代基所取代:Ci-C4烷基,一 COOH,— NR3R4與苯基及/或位於該 吡啶基、嗒阱基、嘧啶基或吡阱基之環上氮雜原子上之氧 取代基。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物,其中R爲1 , 2,3 -***—4 —基,1 ,2,4 一***—3 —基,1 ,2 ’ 4 一三哩一4 —基或四哩一5 —基,各被1或2個 各選自下列之取代基所取代:C i — C 4烷基,C 2 _ c 4嫌 基,C3— C7環烷基,鹵素,羥基,烷氧羰基, 芳基與he t ,該Ci_C4烷基任意經鹵素,羥基,Cl —C4烷氧基,鹵素(Ci— C4)烷氧基,c3-c 7環院 基(Ca— C4)烷氧基,一COOH ’ 烷氧幾基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,—NR3R4,— S02(芳基),嗎啉基,芳基,芳氧 基’芳基(Ci — C4)院氧基或h e t所取代;或者是爲 Π比淀一2 _基,卩比B定一3 _基,卩比陡_ _4 —基,喷陡—.2 —基或喃陡—5-基。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物,其 1,2,3 —***—4 —基,1,2,4~***—3 —基 ,1 ’ 2 ’ 4 -三哩一 4 一基或四哇-5 ~基,各被丄或 2個各選自下列之取代基所取代:甲基,乙基,胃s,# 丙基,環丙基,環己基,溴,羥基,乙氧羰基,2_氛苯 本紙張尺度適用中國國家榇準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ' --------- -2 - AB!CD454 〇〇4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 1 I 基, 3 -氯苯基 1 4 — 氯苯基 9 4 一 二 甲胺基苯基 > 2 — 1 1 I 羥苯基 ,2 — 甲氧苯基 3 — 甲氧苯基 > 4 — 甲氧苯基 > 1 1 1 2 - 甲基苯基 > 苯基 4 一 三氟甲基苯基 » 2 — 胺基 — 1 1 I 請 1 ! ,3 > 4 — 噁 二 唑 — 5 一 基 > 2 -羧基吡陡 — 5 — 基 , 1 先 閱 1 I 1 1 ,5 — 二甲 基 — 1 Η — 吡唑 — 3 -基, 1 Η — 咪唑 — 1 — 背 1 | 之 1 基, 1 一甲基咪唑 — 2 — 基 > 1 一甲基咪唑 — 4 — 基 j 1 注 意 1 事 1 一甲基咪唑 — 5 — 基 > 3 — 甲基異噻唑 一 4 — 基 j 4 — 甲 項 ! 基— 1 Η - 咪唑 — 5 — 基 3 — 甲基一 1 2 > 4 — 二 噁 % 寫' 本 裝 頁 1 唑— 5 -基 > 1 一 甲 基 — 1 Η 吡唑- 4 一 基 j 5 — 甲 基 1 —1 Η -吡唑 — 3 — 基 1 — 甲 基-1 Η — 吡唑 — 5 — 基 1 1 ,1 — 氧基Q比淀 — 3 — 基 2 — 甲基吡啶 — 3 — 基 2 — 1 1 甲基吡啶- 5 — 基 1 — 苯基咪唑- 4 一 基 5 一 苯基吡 訂 I n定一 3 —基 2 — 苯基吡啶 — 5 —基, 1 一 甲基吡咯 — 2 1 I 一基 4 - 甲 基 — 1 2 9 3 — 口塞二唑 — 5 — 基 2 — 甲 1 1 I 基一 瞎二唑 — 4 — 基 1 — 甲 基 -1 Η — 1 2 4 — 二 / 1 1 唑一 5 -基 3 — ( 丙 — 1 — 基 )-1 Η — 吡唑 — 5 — 基 1 威 1 ,吡阱 -2 — 基 1 1 Η — 吡唑 — 4 一基 > 嗒阱 — 4 — 基 1 1 口比n定 — 2 - 基 9 吡啶 — 3 — 基 > 吡啶— 4 — 基 嘧 u定 — 2 1 1 —基 9 瞎吩 — 2 — 基 > 1 Η — 1 ,2, 4 — 三 唑 — 5 — 基 I ,1 Η -1 » 2 > 3 — *** — 5 -基, 喹啉 — 3 — 基與喹 1 1 I 啉- 5 -基 > 該 甲 基 > 乙基或丙基任意經氟 、 羥基 、 甲 氧 1 1 基、 乙氧基 2 9 2 > 2 — 三氟乙氧基 > 環己甲氧基 、 環 1 1 戊甲氧基、 — C 〇 〇 Η 、 甲氧羰基、二甲胺基 、 4 — 氯苯 1 1 磺醯基 ,嗎啉基 1 苯基 » 苯氧基 ,苯甲氧基 > 吡啶 — 2 — 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210父29?公釐) -3 — 4 54 Ο ο 4 β8 Μ' C8 D8 六、申請專利範圍 基,吡啶_ 3 —基,或吡啶一 4 —基所取代;或是爲吡ti定 一 2 —基,社u定—3 —基,社u定—4 —基,喃n定_ 2 —基 或喃II定—5 —基。 4 .如申請專利範圍第1或2項之化合物,其中R爲 1— (2 —經乙基)—5 —苯基一1 ’ 2 ,3 —二哩一 4 -基, 1— (2 —羥乙基)一4 —苯基—1 ,2,3 —***—5 —基, 2— (2 —羥乙基)-5 —苯基—1 ,2,3 —***—4 -基, 1—甲基一5 —苯基一1 ,2,3 —***一 4 一基, 1—甲基一4 —苯基一1 ,2,3 —二哩一5 —基, 2_甲基—5 —苯基—1 ,2,3 —***一4 —基, 5 —苯基—1H— 1 ,2,3 —二哩—4 —基, 1—甲基一1H— 1 ,2,4 一三哩—3 —基, (請先閱讀背面之注意事項再填一馬本頁) , 哩 基三 -I 3 4 1 > 哗 2 三 , | 1 4 1 , Η 2 4 > I 一—- _ 基 Η乙 2 羥 - -基 2 甲 C - I 2 4 3 基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η 基 1 5 基基 4 胺- - I 甲 | I Η I基.4 氧 基 2 4 甲 I 甲 甲{ I 苯唑苯 I | 基 I 三一 4 3 甲 3 _ 3 1 1 2 2 3 4 啶 ’ 妣 4 4---3 - 5 ' Η 3 - 基 4 -哩 - -哩 二.4 ) 三噁 I 基 基 基 2 基 I 3- 啶 妣 /{V- 5 Η 4 IX 5 4 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、 申請專利範圍 1 I , 4 — 三 唑 —4 -基 1 1 I 3 — 溴 — 5 一(社U定 — 3 — 基 ) — 4 Η — 1 > 2 > 4 — 二 1 1 | 唑 — 4 _ 基 , 1 I 請 1 I 3 — ( 3 — 羧丙一 1 — 基 ) — 5 — (H比u定 — 3 — 基 ) — 先 閱 1 I 1 | 4 Η — 1 j 2,4 - 三 唑 — 4 — 基 背 1 I 之 1 3 — ( 2 — 羧吡啶- 5 — 基 ) — 5 — 甲 氧 甲 基 — 4 Η — 1 注 意 1 事 1 > 2 4 — ***—4 —— 基 項 S, 1 I 3 — ( 2 — 氯苯基) — 5 — 甲 氧 甲 基 — 4 Η — 1 j 2 » 4 裝 頁 1 — 二 唑 — 4 —基, ^ 1 3 — ( 2 — 氯苯基) — 5 — 甲 基 — 4 Η — 1 2 4 — — 1 1 唑 — 4 — 基 » 1 1 3 — ( 3 — 氯苯基) — 5 — 甲 基 — 4 Η — 1 2 4 — 二 訂 1 唑 一 4 — 基 > 1 I 3 — ( 4 — 氯苯基) — 5 — 甲 基 — 4 Η — 1 2 4 — 二 1 1 I 唑 — 4 — 基 » 1 1 3 — ( 4 — 氯苯磺醯甲基) — 5 — 甲 基 — 4 Η — 1 2 , ( ;皋 1 4 — 二 唑 一 4 -基, 1 1 3 — 環 己 甲 氧甲基一 5 — (吡啶 — 3 — 基 ) — 4 Η — 1 » 1 1 2 , 4 — 三哩一4 — 基 > I 3 — 環 己 甲 氧甲基一 5 — (ϋ比n定 — 3 — 基 ) — 4 Η — 1 1 1 I 2 » 4 — 三 哩一4 - 基 1 1 3 — 環丙基 —5 -甲 基 — 4 Η — 1 > 2 4 — 二 唑 — 4 — 1 1 基 , 1 1 3 » 5 — 二 (甲氧甲 基 ) — 4 Η — 1 2 4 — 三 唑 — 4 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X297公釐) 一 5 - 4οο 4 5 ABCD 六、申請專利範圍 -基, 請 先 閲 讀 背 意 事 項 再 壤ί 3 — (N ,N-二甲胺甲基)一5-乙基一4H— 1 ,2 ,4_三哩一4 —基, 3 — (N,N —二甲胺甲基)一5—(吡啶一3 —基)一 4H— 1 ,2 ,4 —***一4一 基, 3— (4 —二甲胺苯基)一5 —甲基一4H— 1 ,2 ,4 _***一 4 —基, 3— (1 ,5 —二甲基一1H —吡唑一3 —基)一5 —甲 氧甲基-4 Η - 1 ,2,4 —***—4 —基, 3 —(1 ,5 —二甲基一1Η — D 比哩一3 —基)一5_ 甲 基一 4Η—1 ,2,4_ ***—4 —基, 3 ,5— 二甲基一4Η— 1 ,2 ,4 —***一 4 —基, 3 ,5-二甲基一4Η— 1 ,2,4 —***—4 一基, 3 — (2 —乙氧乙基)—5 — (Β比n定—3 —基)一.4Η — 1 ,2,4一 ***—4 —基, 3 —乙氧甲基一5—(吡啶一3 —基)一4Η— 1 ,2 , 4 —***—4 —基, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 —乙氧羰基一4Η— 1 ,2,4 —***—4 —基, 3 —乙基—5— (2-氯苯基)一4Η— 1 ,2,4 -三 唑—4 一基, 3 —乙基一5— (2 —甲氧苯基)一4Η-1 ’ 2 ,4 — ***_ 4 —基, 3 —乙基一5— (1—甲基吡唑一 5 —基)—4Η— 1 , 2,4 —***—4 —基, 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -6 - 4 54 Ο 〇 4 a8 ' Η〇 C8 D8 六、申請專利範圍 3 —乙基一5 —甲基一4H— 1 ,2 ,4 —***一4 —基 > 3 -乙基一5 —嗎啉甲基一4H— 1 ,2 ,4 —***一4 -基, 3 —乙基一5 —(U 比 u定一 3 —基)一4H— 1 ,2,4 — 三嗤—4 —基, 3 —乙基一4H— 1 ,2,4 —二嗤一4 —基, 3 — (2 —經乙基)一5~~ 甲基一4H— 1 ,2,4 —二 唑_ 4 -基, 3 —經甲基一5 —甲基一4H— 1 ,2 ,4—二哩一4 — 基, 3 —經甲基 ~*5 —苯基一4H — 1 ’ 2 ’ 4 —二嗤—4 — 基, 3 —經甲基—5 — (D比陡一3 —基)—4H— 1 ,2,4 —三嗤一4 —基, 基唑 I 三 4 I - 4 唑, 三 2 _ > 4* ix , I 2 Η , 4 1 i - 基 Η 甲 4 - - 5 基 I 甲基 羥羥 I I 3 3 4 基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 IX I Η 4- 基 甲- 5- NJ/ 基 苯 羥 1 2 /«V I 3 4 三 一—- NIy 4 I 基基一 唑 I 乙唑 咪 4 氧三 , I I 甲 I 基 Η 唑 I 4 I 1 三2, 4(-(2 -14 1, 哩 3 , 3 1 基 Η 4 I 基 甲 I 5 基 I 3 I 啶 ft /IV I ) 5 基 IX 2 Η 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 4 54 〇〇 4 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 —甲氧甲基一5— (1—甲基一1H —吡唑一5 —基) —4H— 1 ,2,4 —***一 4 —基, 3 —甲氧甲基一5— (2 —甲基吡啶一5 —基)一4H — 1 ,2 ,4_ ***—4 —基, 3 —甲氧甲基一5 — (2 —甲基P塞唑一5 —基)一4H — 1 ,2,4 —***—4 —基, 3 —甲氧甲基一5— (1—氧基吡啶一3 —基)一4H — 1 ,2 ,4一 ***一4 —基, 3 —甲氧甲基一 5— (1_苯基咪唑一4 —基)一4H — 1 ,2,4 —***—4—基, 3 —甲氧甲基一5 — (5 —苯基U比H定一3 —基)一411一 1 ,2,4 —***—4 —基, 3 —甲氧甲基一5—(2 —苯基吡啶一5 —基)一4H-1,2,4 —***一4 一基, 3 —甲氧甲基一5— (0比ΰ定一3 —基) — 4H— 1 ’ 2 ’ 4 —三嗤一4 一基, 3 —甲氧甲基一5—(吡啶一3 —基甲基)一4Η— 1 ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2,4 一***—4 —基, 3 —甲氧甲基—5 —(喹啉—3 —基)一4Η— 1 ,2 , 4 —***一4 —基, 3 —甲氧甲基一 5 —(睦琳一6 —基)一4Η— 1 ’ 2 ’ 4_***一4 —基, 3— (2 —甲氧苯基)一5 —甲基一4Η-1 ’ 2 ,4 — ***_ 4 _基, 本紙張尺度逋用中國國家橾準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 4 54 Ο ο 4 Β8 ^ C8 D8 六、申請專利範圍 3— (3 —甲氧苯基)一5 —甲基一4Η— 1 ,2 ,4 — ***一 4 —基, 3— (4 — 甲氧苯基)一5 —甲基一4H— 1 ,2 ,4 — ***一 4 一基, 3 —甲基一5 — (1—甲基咪唑一2 —基)一4H— 1 , 2,4 —***一4 —基, 3 —甲基一5 — (1—甲基咪唑一4 —基)一4H-1 , 2,4一***一4 —基, 3 —甲基一5 — (1-甲基咪唑一5 —基)一4H— 1 , 2,4 —***—4 —基, 3— (3 —甲基異睡唾一4 —基)一5 —甲基一 4H — 1 ,2,4 —***—4 —基, 3 —甲基一 5— (4 —甲基一1H —咪唑一5 —基)一 4H— 1,2,4 —***-4 —基, 3 —甲基一5— (3 — 甲基 一1 ,2 ,4 —噁二唑一5 — 基)-4H— 1,2,4 —***—4 —基, 3 —甲基—5 — (2 —甲基一Dttn定一3 —基)—4H— 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 2 3 2 唑 三 1 4 2 基 5 唑 I 三 基-甲 4 5 唑 - 三 基 I 甲 4 5 2 I ’ 基 1 甲 一 I Η 3 4 基- 5- 啶 Dth 基 甲- 2 /V Η 4 T—I - Η 基 啶 1 -吡 -4 基 基一 , 甲,甲唑 基一基 I 三 -1-5-4(4(4 5 基 Η 4 τ-Η 唑 nth 3 基 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 4 54 〇 〇4 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 —— 、 申請專利範圍 1 | 3 — 甲 基 — 5 — ( 2 — 甲基苯基 ) — 4 Η — 1 > 2 1 4 — 1 I 二 唑 — 4 — 基 » 1 1 | 3 _ 甲 基 — 5 一 ( 1 一 甲基吡咯 — 2 一 基 ) 一 4 Η — 1 ) 1 1 請 ! I 2 > 4 — 二 唑 — 4 — 基 > 先 閎 1 I 1 I 3 — 甲 基 — 5 — ( 4 — 甲 基 — 1 2 > 4 — m 二 唑 — 5 — 背 ιέ 1 I 之 1 基 ) — 4 Η — 1 > 2 » 4 — 三 唑 — 4 — 基 » 注 意 1 I 1 3 — 甲 基 — 5 — ( 2 — 甲基噻唑 — 4 — 基 ) — 4 Η — 1 » 項 再 1 | 2 4 — 唑 — 4 — 基 > % 本 頁 1 3 — 甲 基 — 5 — ( 1 — 甲 基 — 1 Η — 1 2 4 — 三 唑 — '—^ 1 5 — 基 ) — 4 Η — 1 2 4 — 二 唑 — 4 — 基 1 1 3 — 甲 基 — 5 — ( 1 — 甲 基 — 1 Η — 吡唑 — 4 — 基 ) — 1 1 4 Η — 1 2 4 — *** — 4 — 基 訂 1 3 — ( 3 — 甲 基 — 1 ** 2 4 — 噁二唑 — 5 — 基 ) — 5 — 1 1 (0比啶 — 3 — 基 ) — 4 Η — 1 2 4 — 二 唑 — 4 — 基 7 1 1 3 — 甲 基 — 5 — 苯基 — 4 Η — 1 2 » 4 — 三嗤 — 4 — 基 1 1 » Λ 1 3 — 甲 基 — 5 — ( 3 — C 丙 — 1 — 基 ) — 1 Η — 吡唑 — 5 1 1 — 基 ) — 4 Η — 1 2 4 — *** — 4 — 基 » 1 1 3 — 甲 基 — 5 — (吡阱 — 2 — 基 ) — 4 Η — 1 » 2 > 4 — | 二 唑 — 4 — 基 j 1 I 3 — 甲 基 — 5 — ( 1 Η — 吡唑 — 4 — 基 ) — 4 Η — 1 , 2 1 I » 4 — 三 唑 — 4 — 基 » 1 1 3 — 甲 基 — 5 — (吡啶 — 2 — 基 ) — 4 Η — 1 > 2 » 4 — 1 1 二 唑 — 4 — 基 » 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4说格(210X297公釐) -10 - A8 B8 C8 D8 4^4 〇〇4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 > —™ 、 申請專利範圍 1 | 3 — 甲 基 — 5 — (吡啶 — 3 — 基 ) — 4 Η — 1 > 2 1 4 - 1 I 二 唑 — 4 — 基 » 1 1 I 3 _ 甲 基 _ 5 一 ([I比u定 一 4 — 基 ) — 4 Η — 1 » 2 » 4 - 1 1 請 1 I rr 唑 — 4 — 基 » 先 閱 1 I 讀 1 | 3 — 甲 基 — 5 — (0比陡 — 2 — 基 甲 基 ) 一 4 Η — 1 j 2, 背 1¾ 1 I 之 1 4 — — 唑 — 4 — 基, 注 意 1 1 事 1 3 — 甲 基 — 5 — (ϋ比啶 — 3 — 基 甲 基 ) — 4 Η — 1 5 2, 項 真· 1 1 4 — 唑 — 4 — 基, 寫 本 裝 頁 3 甲 基 — 5 — (吡啶 — 4 — 基 甲 基 ) 一 4 Η — 1 ) 2, 1 j 4 — 二 唑 — 4 — 基, 1 1 3 — 甲 基 — 5 — (嗒阱 — 4 — 基 ) — 4 Η — 1 > 2 4 - 1 I 二 唑 — 4 — 基 訂 1 3 — 甲 基 — 5 — (嘧啶 — 2 — 基 ) — 4 Η — 1 2 4 - 1 I 二 唑 — 4 — 基 1 I 3 一 甲 基 一 5 —* (噻吩 — 2 — 基 ) — 4 Η — 1 2 4 - 1 ,泉 二 唑 __ 4 — 基 1 3 — 甲 基 — 4 Η —1, 2 4 — *** — 4 — 基 1 1 3 — 甲 基 — 5 — (1 Η — 1 j 2 » 3 — 三哩 — 5 — 基 )一 1 1 4 Η — 1 j 2 > 4 -三 唑 — 4 — 基 > I 3 — 甲 基 — 5 — (1 Η — 1 ♦ 2 > 4 — *** — 5 一 基 )- 1 I 4 Η — 1 > 2 > 4 —*** - 4 — 基 > 1 1 | 3 — 嗎啉甲基 — 5 —(吡啶 — 3 — 基 ) — 4 Η — 1 > 2, 1 1 4 — 二 唑 — 4 — 基, 1 1 3 — 苯氧甲基 — 5 —(吡啶 — 3 — 基 ) — 4 Η — 1 » 2, 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -11 - 4 54 〇〇4 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、 申請專利範圍 4 — 二嗤一 4 - 基 » 3 — (2 - 苯乙基) — 5 — ([I比Β定一 3 — 基 )— 4 Η - 1 > 2 ,4 — *** — 4 — 基 > 3 — (Π比u定 -3 —, 基 ) — 5 — ( 2, 2 2 —二 氟 乙氧基 ) 甲 基-4 Η - 1 > 2 » 4 — 二 唑一 4 — 基 > 3 — (吡啶 —3 — 基 ) — 4 Η — 1, 2 4 —二 唑 —4 — 基 > 3 — 甲基一 5 - ( 4 — 三氟甲苯基) — 4 Η -1 2,4 — 二 唑一4 -基 1 — 烯丙基 -四 唑 — 5 — 基 1 1 — 苯甲基 —四 唑 — 5 — 基 9 1 — 羧甲基 —四 唑 — 5 — 基 9 1 — 環己基 —四 唑 — 5 — 基 } 1 — 乙基— 四唑 — 5 — 基 1 — (2 - 羥乙基) 四 唑 — 5 — 基, 1 — (3 — 羥丙基) 四 唑 — 5 — 基, 1 — 甲氧羰甲基四唑 — 5 — 基 , 1 — (2 - 甲氧 乙 基 ) 四 唑 — 5 -基 » 1 — 甲基四 唑一 5 — 基 > 1 — (2 - 苯乙 基 ) 四 唑 — 5 — 基, 1 — 苯基四唑— 5 — 基 » 1 — (丙_ 2 — 基 ) 四 唑 — 5 — 基, 1 — (2, 2, 2 — 三氟乙基) 四唑 — 5 — 基, 吡啶 —2 ~ 基, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 4 54004 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 六、 申請專利範圍 吡 n定 — 3 -基 > 吡 B定 — 4 -基 > 嘧 D定 — 2 一基 > 或 嘧 n定 — 5 -基 0 5 • 如申 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 化 合 物 > 其 中 R 爲 1 — ( 3 -羥 丙 基 ) 四 唑 — 5 — 基 » 4 — 甲 基 -4 Η — 1 » 2 4 — 三 唑 — 3 — 基 j 1 — ( 2 -羥 乙 基 ) — 5 — 苯 基 — 1 » 2 3 — 三 唑 —4 — 基 3 — 甲 基 -5 — ( 吡 陡 — 3 — 基 ) — 4 Η — 1 2 ) 4 — 二 唑 — 4 -基 3 — 甲 基 -5 — ( 吡 Β定 — 3 — 基 甲 基 ) — 4 Η — 1 > 2, 4 — 三 唑 —4 — 基 > 3 — 甲 氧 甲基 — 5 — ( 吡 陡 — 3 — 基 ) — 4 Η 一 1 2, 4 — 二 唑 -4 — 基 3 — 甲 氧 甲基 — 5 — ( 喹 啉 — 3 — 基 ) — 4 Η — 1 » 2, 4 — 二 唑 -4 — 基 3 — 甲 氧 甲基 — 5 — ( 喹 啉 — 6 — 基 ) — 4 Η — 1 2, 4 — 二 唑 -4 — 基 或 3 — ( 1, 5 — 二 甲 基 — 1 Η — 吡 唑 — 3 — 基 ) — 5 - 甲 基 — 4 Η - 1 , 2 » 4 一 三 唑 — 4 — 基 〇 6 • 如申 請 專 利 範 圍 第 1 或 2 項 之 化 合 物 » 其 中 R 1與 R 2 各選 白 氯 與 C 1 " -C 4 L院 基 〇 7 • 如申 請 專 利 範 圍 第 1 或 2 項 之 化 合 物 > 其 中 R 1 寫 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再/ 454 〇〇4 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、 申請專利範圍 與 R 2各爲氣 ^ 0 8 * 如申請專利範圍第1項之化合物,其 中 ( i ) R 爲 1 - ( 3 — 羥丙基) 四唑一5 _基 > R 1爲氯 > R 2爲氯》 ( η ) R 爲 4 - 甲 基 — 4 Η - 1 ,2,4 —*** 一 3 — 基 > R 1爲氯, R 2 爲氯 1 ( iii ) R 爲 1 - ( 2 — 羥乙基) —5 —苯基_ 1 > 2 3 — 二 唑 — 4 -基 j R 1爲氯,R 2 爲氯, ( iv ) R 爲 3 - 甲 基 — 5 —(吡啶—3 —基) — 4 Η — 1 > 2 4 — 三唾 — 4 — 基,R \爲氯,R 2爲氯 t ( V ) R 爲 3 - 甲 基 — 5 —(吡啶一3 —基甲 基 ) — 4 Η — 1 > 2 4 - *** — 4 -基, R 1爲氯,R 2 爲氯 1 ( vi ) R 爲 3 — 甲 氧 甲 基—5 — (D比 D定—3 基 ) — 4 Η 一 1 j 2 4 - 二 唑 — 4 —基, R 1爲氯,R 2 爲氯 1 ( vii ) R 爲 3 - ( 1 5 -二甲 基一 1 Η —吡唑 — 3 — 基 ) — 5 — 甲 基— 4 Η — 1,2, 4 —***—4 — 基 R 1 爲氯 > R 2爲氯 1 ( viii ) R 爲 3 - 甲 氧 甲 基-5 - (妣n定—3 - 基 ) — 4 Η — 1 » 2 > 4 - 三 唑 — 4 -基, R 1爲氯,R Σ :爲 甲 基 > ( ix ) R 爲 3 - 甲 氧 甲 基-5 - (吡啶—3 - 基 ) — 4 Η — 1 > 2 > 4 — *** — 4 -基, R 1爲甲基, R 2 爲氯 I ( X ) R 爲 3 - 甲 氧 甲 基—5 — (喹啉—3 - 基 ) — 4 Η — 1 > 2 4 - 二 唑 — 4 -基, R 1爲氯,R 5 2爲氯 或是 ( X ) R 爲 3 - 甲 氧 甲 基—5 ~~ (喹啉—6 — 基 ) — 4 Η 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 4 54 004 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -1,2,4 —***-4-基,Ri爲氯,R2爲氯; 或是其個別之立體異構物或藥學可接受鹽。 9.如申請專利範圍第1項之化合物,其爲 R— (-) — 6 ,7-二氯一 5 — 〔3 —甲氧甲基—5-(3 —吡啶基)—4H — 1,2,4 一***—4 —基〕— 2 ’ 3 (1H,4H) —喹諾啉二酮或其藥學可接受鹽。 1 0 .如申請專利範圍第1項之化合物,其爲 R — (―) — 6 ,7 —二氯一5. — .〔.3 —甲氧甲基—5 — (3 —吡啶基)一 4H — .1,2,4 一***—4 一基〕— 2,3 (1H,4H)_喳諾啉二酮鈉鹽。 11·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學可接 受鹽,係用來製造對NMD A受體產生拮抗效應而治療疾 病之藥物。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之化合物,其中該疾 病爲急性神經退化性疾病或慢性神經疾病。 1 3 .如申請專利範圍第1 1項之化合物,係用來製 造治療中風,短暫絕血發作,周圍運作(peri-operative )絕血,或頭部外傷的藥物。 14·一種對NMDA受體產生拮抗效應之醫藥組合 物,其包括 有效量之如申請專利範圍第1項之式(I ) 化合物或其藥學可接受鹽。 1 5 ..如申請專利範圍第1 4項之醫藥組合物’係用 來治療急性神經退化性疾病或慢性神經疾病。 1 6 ·如申請專利範圍第1 4項之醫藥組合物’係用 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再"(寫本頁) 、-· I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 4^4〇〇4 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 來治療中風、短暫絕血發作、周圍運作絕血、或頭部外傷 〇 1 7 .—種如下式之化合物,N OR5 OR6 (Η) > 其中R,Ri與R2如申請專利範圍第1項中之式(ϊ )化 合物所定義, R 5與R β,單獨或合併地,表示可於酸性或鹼性條件下水 解斷裂而得出如申請專利範圍第1項之式(I )化合物之 基團。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之化合物,其中R 3 與R6各選自Ci-Ca烷基,與苯甲基,且環上任意經1 至3個各選SCx-Cd烷基、Ci-Cd烷氧基、鹵素、硝 基與三氟甲基之取代基所取代,或者是合併爲C 1— C 6伸 烷基,CH (苯基),CH(4-甲氧.苯基)或C Η ( 3 ,4 —二甲氧苯基)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 9 · 一種製備如申請專利範圍第1項之化合物(其 中R,R1與R 2如申請專利範圍第1項定義)的方法,其 包括令下式化合物進行酸性或鹼性水解:(II) 〇Ό) 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) ~ 16 _ 54 〇〇4 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中R,Ri與R2如本項中之式(I )化合物所定義, R 5與R β ’單獨或合併地,表示可於酸性或鹼性條件 下水解斷裂而得出式(I)化合物之基團, 此方法後任意地再將式(I )化合物轉化成其藥學可接受 ο 2 0 ·如申請專利範圍第1 9項的方法,其中R5與 R 6各選自Ca— C4烷基與苯甲基,且環上任意經1至3 個各選自C:i — C4院基、Ci — c4院氧基、鹵素、硝基與 三氣甲基之取代基所取代,或者是合併爲C i - c e伸烷基 ,CH (苯基)’ CH (4-甲氧苯基)或CH (3,4 —二甲氧苯基)。 21·如申請專利範圍第19或20項的方法,其中 反應係經由式(Π )化合物之酸性水解而進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A \—/ NS C 準 標 家 一國 -國 一^ 用 適 尺一¾ J紙 本 If I公 7 29 X (請先閱讀背面之注意事項#.喊寫本頁)7 1A
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