JP3110467B2 - キノキサリンジオン類 - Google Patents

キノキサリンジオン類

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JP3110467B2 JP09531429A JP53142997A JP3110467B2 JP 3110467 B2 JP3110467 B2 JP 3110467B2 JP 09531429 A JP09531429 A JP 09531429A JP 53142997 A JP53142997 A JP 53142997A JP 3110467 B2 JP3110467 B2 JP 3110467B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体の
選択的アンタゴニストである2,3（1H,4H）−キノキサリ
ンジオン誘導体に関する。更に詳しくは、本発明は、５
−ヘテロアリール−2,3（1H,4H）−キノキサリンジオン
誘導体、およびこのような誘導体の製造、それらを含有
する組成物、それらの使用およびそれらの合成で用いら
れる中間体に関する。
Ｌ−グルタミン酸は、興奮性アミノ酸系神経伝達物質
であり、脳におけるその生理学的役割は４個の受容体と
の相互作用を伴い、それらの内３個は、選択的アゴニス
トに関してNMDA（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）、
AMPA（２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−
イソキサゾールプロピオン酸）およびカイネートと称さ
れる。第四の受容体は、代謝調節型受容体と称される。
グルタミン酸の結合部位の他に、NMDA受容体は、解離性
麻酔薬（例えば、ケタミン）、ポリアミン（例えば、ス
ペルミン）、グリシンおよび若干の金属イオン（例え
ば、Mg2+、Zn2+）に対する高親和性結合部位を有する。
NMDA受容体は、活性化するのにグリシンを結合する絶対
的必要条件を有するので、グリシンアンタゴニストは機
能性NMDAアンタゴニストとして作用しうる。
脳梗塞部位において、無酸素は、例えば、異常に高い
濃度のグルタミン酸を放出させる。これは、NMDA受容体
の過刺激をもたらし、ニューロンの変性および死を引き
起こす。このように、NMDA受容体アンタゴニストは、in
vitroおよびin vivoでグルタミン酸の神経毒作用を阻
止することが示されており、NMDA受容体活性化が重要で
あると考えられるいずれの病理学的状態の治療および／
または予防においても有用でありうる。このような状態
の例には、発作、一過性脳虚血発作、手術時虚血、完全
虚血（心停止後）および脳または脊髄に対する外傷性頭
部損傷などの結果による急性神経変性障害が含まれる。
更に、NMDAアンタゴニストは、老年痴呆、パーキンソン
病およびアルツハイマー病などの若干の慢性神経障害を
治療する場合に用いることができる。それらは、網膜お
よび黄斑変性のように末梢神経機能が損なわれた状態に
おいても用いることができる。
更に、NMDAアンタゴニストは、鎮痙薬および抗不安薬
活性を有することが示されており、したがって、癲癇お
よび不安を治療するのに用いることができる。NMDAアン
タゴニストは、アルコールに身体的に依存した動物の禁
断症状の作用を減衰させることもでき（K.A.グラント
（Grant）ら,J.Pharm.Exp.Ther.,260,1017（1992））、
したがって、NMDAアンタゴニストは、アルコール嗜癖お
よび痛みの治療においても用いることができる。NMDAア
ンタゴニストは、聴覚障害（例えば、耳鳴）、片頭痛お
よび精神医学的障害の治療においても有用でありうる。
EP−Ａ−0572852号は、神経変性疾患および中枢神経
系の神経毒性障害の治療に有用なピロール−１−イル置
換2,3（1H,4H）−キノキサリンジオン誘導体を記載して
いる。
EP−Ａ−0556393号は、グルタミン酸受容体拮抗活
性、特に、NMDA−グリシン受容体およびAMPA受容体拮抗
活性を有するイミダゾリル−またはトリアゾリル置換2,
3（1H,4H）−キノキサリンジオン誘導体を特に記載して
いる。しかしながら、そこには、５−トリアゾリル置換
化合物は具体的に記載されていない。
本化合物は、NMDA（グリシン部位）受容体の強力なア
ンタゴニストである。更に、それらは、それらが親和性
を有するとしても僅かしかないAMPA受容体に対するのと
比較して、NMDA（グリシン部位）受容体に対して極めて
選択的なアンタゴニストである。
本発明は、式 （式中、Ｒは、３個または４個の窒素ヘテロ原子を有す
る５員環ヘテロアリール基であって、環炭素または窒素
原子によってキノキサリンジオン環に対して結合してい
る基であるかまたは、１〜３個の窒素ヘテロ原子を有す
る６員環ヘテロアリール基であって、環炭素原子によっ
てキノキサリンジオン環に対して結合している基であ
り、これらの基はどちらも、場合によりベンゾ縮合して
いて且つ場合により、ベンゾ縮合部分中を含めて、C1−
C4アルキル、C2−C4アルケニル、C3−C7シクロアルキ
ル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C3−C7シク
ロアルキルオキシ、−COOH、C1−C4アルコキシカルボニ
ル、−CONR3R4、NR3R4、−Ｓ（Ｏ）ｐ（C1−C4アルキ
ル）、−SO2NR3R4、アリール、アリールオキシ、アリー
ル（C1−C4）アルコキシおよびhetからそれぞれ独立し
て選択される１個または２個の置換基で置換されてい
て、前記C1−C4アルキルは、場合により、C3−C7シクロ
アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、ハロ
（C1−C4）アルコキシ、C3−C7シクロアルキルオキシ、
C3−C7シクロアルキル（C1−C4）アルコキシ、−COOH、
C1−C4アルコキシカルボニル、−CONR3R4、−NR3R4、−
Ｓ（Ｏ）ｐ（C1−C4アルキル）、−SO2（アリール）、
−SO2NR3R4、モルホリノ、アリール、アリールオキシ、
アリール（C1−C4）アルコキシまたはhetで置換されて
いて、そして前記C2−C4アルケニルは、場合により、ア
リールで置換されていて； R1およびR2は、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、C1−C4アルキルおよびハロ（C1−C4）ア
ルキルから選択され； R3およびR4は、それぞれ独立してＨおよびC1−C4アル
キルから選択されるかまたは、一緒になった場合、C5−
C7アルキレンであり； ｐは０、１または２であり； Ｒおよび「het」の定義で用いられる「アリール」
は、フェニルまたはナフチルを意味し、それぞれ場合に
より、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロ、ハロ（C1−C4）アルキルおよび−NR3R4から
それぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で
置換され； Ｒの定義で用いられる「het」は、フリル、チエニ
ル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジ
アゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルま
たはピラジニルを意味し、それぞれ、場合によりベンゾ
縮合していて且つ場合により、ベンゾ縮合部分中を含め
て、C1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C4ア
ルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、−COOH、C1−C4アルコキ
シカルボニル、アリルオキシカルボニル、−CONR3R4、
−NR3R4、−Ｓ（Ｏ）ｐ（C1−C4アルキル）、SO2NR
3R4、ハロ（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ（C1−C4）
アルキル、C1−C4アルコキシ（C1−C4）アルキル、R3R4
NCO（C1−C4）アルキル、アリール、アリールアルキ
ル、het1およびhet1（C1−C4）アルキルからそれぞれ独
立して選択される１個または２個の置換基で、および／
または「het」がピリジニル基、ピリダジニル基、ピリ
ミジニル基またはピラジニル基を含む場合、環窒素ヘテ
ロ原子上にオキシド置換基で置換されていて；そして
「het」の定義で用いられる「het1」は、フリル、チエ
ニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チア
ジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル
またはピラジニルを意味し、それぞれ、場合により１個
または２個のC1−C4アルキル置換基で置換される） を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関す
る。
上の定義において、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、
ブロモまたはヨードを意味し、そして３個またはそれ以
上の炭素原子を有するアルキル基、アルコキシ基および
アルキレン基、および４個またはそれ以上の炭素原子を
有するアルケニル基は、直鎖または分岐状鎖でありう
る。
「C1−C4アルキル」という定義は、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
第二ブチル基および第三ブチル基を包含する。「C1−C4
アルコキシ」という定義は、対応するアルコキシ基を包
含する。
Ｒが５員環ヘテロアリール基である場合、この定義
は、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリルおよび
テトラゾリルを包含する。
Ｒが６員環ヘテロアリール基である場合、この定義
は、特に、２−、３−および４−ピリジニル、３−また
は４−ピリダジニル、２−、４−または５−ピリミジニ
ルおよび２−ピラジニルを包含する。
「het」がベンゾ縮合ヘテロアリール基である場合、
これは、そのヘテロアリールによってまたは「het」基
のベンゾ縮合部分によって分子の残りの部分に対して結
合していてよい。
好ましくは、Ｒは、トリアゾリルまたはテトラゾリル
であり、それぞれ、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニ
ル、C3−C7シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C4
アルコキシカルボニル、アリールおよびhetからそれぞ
れ独立して選択される１個または２個の置換基で置換さ
れ、前記C1−C4アルキルは、場合により、ハロ、ヒドロ
キシ、C1−C4アルコキシ、ハロ（C1−C4）アルコキシ、
C3−C7シクロアルキル（C1−C4）アルコキシ、−COOH、
C1−C4アルコキシカルボニル、−NR3R4、−SO2（アリー
ル）、モルホリノ、アリール、アリールオキシ、アリー
ル（C1−C4）アルコキシまたはhetで置換されていて；
或いはピリジニルまたはピリミジニルである。
更に好ましくは、Ｒは、1,2,3−トリアゾール−４−
イル、1,2,4−トリアゾール−３−イル、1,2,4−トリア
ゾール−４−イルまたはテトラゾール−５−イルであ
り、それぞれ、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C3
−C7シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C4アルコ
キシカルボニル、アリールおよびhetからそれぞれ独立
して選択される１個または２個の置換基で置換され、前
記C1−C4アルキルは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、
C1−C4アルコキシ、ハロ（C1−C4）アルコキシ、C3−C7
シクロアルキル（C1−C4）アルコキシ、−COOH、C1−C4
アルコキシカルボニル、−NR3R4、−SO2（アリール）、
モルホリノ、アリール、アリールオキシ、アリール（C1
−C4）アルコキシまたはhetで置換されていて；或いは
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−
４−イル、ピリミジン−２−イルまたはピリミジン−５
−イルである。
なお一層好ましくは、Ｒは、1,2,3−トリアゾール−
４−イル、1,2,4−トリアゾール−３−イル、1,2,4−ト
リアゾール−４−イルまたはテトラゾール−５−イルで
あり、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、アリル、
シクロプロピル、シクロヘキシル、ブロモ、ヒドロキ
シ、エトキシカルボニル、２−クロロフェニル、３−ク
ロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ジメチルアミ
ノフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフ
ェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニ
ル、２−メチルフェニル、フェニル、４−トリフルオロ
メチルフェニル、２−アミノ−1,3,4−オキサジアゾー
ル−５−イル、２−カルボキシピリジン−５−イル、1,
5−ジメチル−1H−ピラゾール−３−イル、1H−イミダ
ゾール−１−イル、１−メチルイミダゾール−２−イ
ル、１−メチルイミダゾール−４−イル、１−メチルイ
ミダゾール−５−イル、３−メチルイソチアゾール−４
−イル、４−メチル−1H−イミダゾール−５−イル、３
−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル、１−
メチル−1H−ピラゾール−４−イル、５−メチル−1H−
ピラゾール−３−イル、１−メチル−1H−ピラゾール−
５−イル、１−オキシドピリジン−３−イル、２−メチ
ルピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−５−イ
ル、１−フェニルイミダゾール−４−イル、５−フェニ
ルピリジン−３−イル、２−フェニルピリジン−５−イ
ル、１−メチルピロール−２−イル、４−メチル−1,2,
3−チアジアゾール−５−イル、２−メチルチアゾール
−４−イル、１−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−
５−イル、３−（プロプ−１−イル）−1H−ピラゾール
−５−イル、ピラジン−２−イル、1H−ピラゾール−４
−イル、ピリダジン−４−イル、ピリジン−２−イル、
ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン
−２−イル、チエン−２−イル、1H−1,2,4−トリアゾ
ール−５−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−５−イ
ル、キノリン−３−イルおよびキノリン−６−イルから
それぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で
置換され、前記メチル、エチルまたはプロピルは、場合
により、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、
2,2,2−トリフルオロエトキシ、シクロヘキシルメトキ
シ、シクロペンチルメトキシ、−COOH、メトキシカルボ
ニル、ジメチルアミノ、４−クロロフェニルスルホニ
ル、モルホリノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキ
シ、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピ
リジン−４−イルで置換されていて；或いはピリジン−
２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、
ピリミジン−２−イルまたはピリミジン−５−イルであ
る。
Ｒの例には、 １−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−1,2,
3−トリアゾール−４−イル、 １−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−1,2,
3−トリアゾール−５−イル、 ２−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−1,2,
3−トリアゾール−４−イル、 １−メチル−５−フェニル−1,2,3−トリアゾール−
４−イル、 １−メチル−４−フェニル−1,2,3−トリアゾール−
５−イル、 ２−メチル−５−フェニル−1,2,3−トリアゾール−
４−イル、 ５−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−４−イ
ル、 １−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−３−イル、 ２−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−３−イル、 ４−（２−ヒドロキシエチル）−4H−1,2,4−トリア
ゾール−３−イル、 ４−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−３−イル、 ３−（２−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−５−
イル）−５−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−
イル、 ３−ベンジル−５−（ピリジン−３−イル）−4H−1,
2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−ベンジルオキシメチル−５−（ピリジン−３−イ
ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−ブロモ−５−（ピリジン−３−イル）−4H−1,2,
4−トリアゾール−４−イル、 ３−（３−カルボキシプロプ−１−イル）−５−（ピ
リジン−３−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−
イル、 ３−（２−カルボキシピリジン−５−イル）−５−メ
トキシメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（２−クロロフェニル）−５−メトキシメチル−
4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−4H−1,2,
4−トリアゾール−４−イル、 ３−（３−クロロフェニル）−５−メチル−4H−1,2,
4−トリアゾール−４−イル、 ３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−4H−1,2,
4−トリアゾール−４−イル、 ３−（４−クロロフェニルスルホニルメチル）−５−
メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−シクロヘキシルメトキシメチル−５−（ピリジン
−３−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−シクロペンチルメトキシメチル−５−（ピリジン
−３−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−シクロプロピル−５−メチル−4H−1,2,4−トリ
アゾール−４−イル、 3,5−ジ（メトキシメチル）−4H−1,2,4−トリアゾー
ル−４−イル、 ３−（N,N−ジメチルアミノメチル）−５−エチル−4
H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（N,N−ジメチルアミノメチル）−５−（ピリジ
ン−３−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イ
ル、 ３−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチル−
4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−３−イル）
−５−メトキシメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４
−イル、 ３−（1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−３−イル）
−５−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 3,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イ
ル、 3,5−ジフェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イ
ル、 ３−（２−エトキシエチル）−５−（ピリジン−３−
イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−エトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−
4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−エトキシカルボニル−4H−1,2,4−トリアゾール
−４−イル、 ３−エチル−５−（２−クロロフェニル）−4H−1,2,
4−トリアゾール−４−イル、 ３−エチル−５−（２−メトキシフェニル）−4H−1,
2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−エチル−５−（１−メチルピラゾール−５−イ
ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−エチル−５−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
−４−イル、 ３−エチル−５−モルホリノメチル−4H−1,2,4−ト
リアゾール−４−イル、 ３−エチル−５−（ピリジン−３−イル）−4H−1,2,
4−トリアゾール−４−イル、 ３−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−4H−1,
2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−ヒドロキシメチル−５−メチル−4H−1,2,4−ト
リアゾール−４−イル、 ３−ヒドロキシメチル−５−フェニル−4H−1,2,4−
トリアゾール−４−イル、 ３−ヒドロキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）
−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−ヒドロキシメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−
４−イル、 ３−ヒドロキシ−５−メチル−4H−1,2,4−トリアゾ
ール−４−イル、 ３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−4H−
1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（1H−イミダゾール−１−イル）−５−メチル−
4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（２−メトキシエチル）−５−（ピリジン−３−
イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（１−メチル−1H−ピラゾ
ール−５−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イ
ル、 ３−メトキシメチル−５−（２−メチルピリジン−５
−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（２−メチルチアゾール−
４−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（１−オキシドピリジン−
３−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（１−フェニルイミダゾー
ル−４−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イ
ル、 ３−メトキシメチル−５−（５−フェニルピリジン−
３−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（２−フェニルピリジン−
５−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−
4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イルメチ
ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（キノリン−３−イル）−
4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（キノリン−６−イル）−
4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−4H−1,
2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−4H−1,
2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−4H−1,
2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（１−メチルイミダゾール−２−イ
ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（１−メチルイミダゾール−４−イ
ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（１−メチルイミダゾール−５−イ
ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（３−メチルイソチアゾール−４−イル）−５−
メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（４−メチル−1H−イミダゾール−
５−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（３−メチル−1,2,4−オキサジア
ゾール−５−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−
イル、 ３−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）
−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（２−メチルピリジン−５−イル）
−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（１−メチルピラゾール−５−イ
ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（５−メチル−1H−ピラゾール−３
−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（２−メチルフェニル）−4H−1,2,
4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（１−メチルピロール−２−イル）
−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（４−メチル−1,2,3−チアジアゾ
ール−５−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イ
ル、 ３−メチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イ
ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（１−メチル−1H−1,2,4−トリア
ゾール−５−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−
イル、 ３−メチル−５−（１−メチル−1H−ピラゾール−４
−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−５−（ピリジン−３−イル）−4H−1,2,4−ト
リアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾー
ル−４−イル、 ３−メチル−５−（３−［プロプ−１−イル］−1H−
ピラゾール−５−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−
４−イル、 ３−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−4H−1,2,
4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（1H−ピラゾール−４−イル）−4H
−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−4H−1,2,
4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−4H−1,2,
4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−4H−1,2,
4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−4H
−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−4H
−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（ピリジン−４−イルメチル）−4H
−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−4H−1,
2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−4H−1,
2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（チエン−２−イル）−4H−1,2,4
−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（1H−1,2,3−トリアゾール−５−
イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（1H−1,2,4−トリアゾール−５−
イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−モルホリノメチル−５−（ピリジン−３−イル）
−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−フェノキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）
−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（２−フェニルエチル）−５−（ピリジン−３−
イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（ピリジン−３−イル）−５−（2,2,2−トリフ
ルオロエトキシ）メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−
４−イル、 ３−（ピリジン−３−イル）−4H−1,2,4−トリアゾ
ール−４−イル、 ３−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 １−アリルテトラゾール−５−イル、 １−ベンジルテトラゾール−５−イル、 １−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル、 １−シクロヘキシルテトラゾール−５−イル、 １−エチルテトラゾール−５−イル、 １−（２−ヒドロキシエチル）テトラゾール−５−イ
ル、 １−（３−ヒドロキシプロピル）テトラゾール−５−
イル、 １−メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５−イ
ル、 １−（２−メトキシエチル）テトラゾール−５−イ
ル、 １−メチルテトラゾール−５−イル、 １−（２−フェニルエチル）テトラゾール−５−イ
ル、 １−フェニルテトラゾール−５−イル、 １−（プロプ−２−イル）テトラゾール−５−イル、 １−（2,2,2−トリフルオロエチル）テトラゾール−
５−イル、 ピリジン−２−イル、 ピリジン−３−イル、 ピリジン−４−イル、 ピリミジン−２−イルおよび ピリミジン−５−イルが含まれる。
最も好ましくは、Ｒは、 １−（３−ヒドロキシプロピル）テトラゾール−５−
イル、 ４−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−３−イル、 １−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−1,2,
3−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−4H−1,2,
4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−4H
−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−
4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（キノリン−３−イル）−
4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（キノリン−６−イル）−
4H−1,2,4−トリアゾール−４−イルまたは ３−（1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−３−イル）
−５−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イルで
ある。
好ましくは、R1およびR2は、それぞれ独立して、クロ
ロおよびC1−C4アルキル、具体的にはメチルまたはエチ
ルから選択される。
最も好ましくは、R1およびR2はそれぞれクロロであ
る。
好ましくは、R3およびR4は、それぞれ独立して、Ｈお
よびC1−C4アルキルから選択される。最も好ましくは、
R3およびR4はそれぞれメチルである。
好ましくは、「アリール」は、メチル、メトキシ、ヒ
ドロキシ、クロロ、トリフルオロメチルおよびジメチル
アミノからそれぞれ独立して選択される１個または２個
の置換基で場合により置換されたフェニルを意味する。
「アリール」の例には、２−クロロフェニル、３−ク
ロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ジメチルアミ
ノフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフ
ェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニ
ル、２−メチルフェニル、フェニルおよび４−トリフル
オロメチルフェニルが含まれる。
好ましくは、「het」は、チエニル、ピロリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピ
リジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニ
ルを意味し、それぞれ、場合によりベンゾ縮合していて
且つ場合により、C1−C4アルキル、−COOH、−NR3R4お
よびフェニルからそれぞれ独立して選択される１個また
は２個の置換基で、および／または前記ピリジニル基、
ピリダジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基の
環窒素ヘテロ原子上にオキシド置換基で置換されてい
る。
「het」の例には、チエン−２−イル、１−メチルピ
ロール−２−イル、1H−ピラゾール−４−イル、１−メ
チル−1H−ピラゾール−４−イル、５−メチル−1H−ピ
ラゾール−３−イル、１−メチル−１−ピラゾール−５
−イル、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−３−イル、
３−（プロプ−１−イル）−1H−ピラゾール−５−イ
ル、1H−イミダゾール−１−イル、１−メチルイミダゾ
ール−２−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、
１−メチルイミダゾール−５−イル、４−メチル−1H−
イミダゾール−５−イル、１−フェニルイミダゾール−
４−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−５−イル、1H−
1,2,4−トリアゾール−５−イル、１−メチル−1H−1,
2,4−トリアゾール−５−イル、２−メチルチアゾール
−４−イル、３−メチルイソチアゾール−４−イル、２
−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−５−イル、３−
メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル、４−メ
チル−1,2,3−チアジアゾール−５−イル、ピリジン−
２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、
２−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−
５−イル、１−オキシドピリジン−３−イル、２−カル
ボキシピリジン−５−イル、５−フェニルピリジン−３
−イル、２−フェニルピリジン−５−イル、ピリダジン
−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イ
ル、キノリン−３−イルおよびキノリン−６−イルが含
まれる。
式（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容しうる塩に
は、それらの酸付加塩および塩基塩が含まれる。
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成さ
れ、そして例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水
素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、安息
香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩お
よびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成さ
れ、そして例は、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシ
ウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、エタノー
ルアミン塩、ジエタノールアミン塩およびトリエタノー
ルアミン塩である。
適当な塩の評論については、ベルゲ（Berge）ら,J.Ph
arm.Sci.,66,1−19（1977）を参照されたい。
式（Ｉ）を有する化合物は、１個またはそれ以上の不
斉炭素原子を有することがあり、したがって、２種類ま
たはそれ以上の立体異性体で存在しうるし、またはそれ
は互変異性体として存在しうる。本発明は、式（Ｉ）を
有する化合物の個々の立体異性体および互変異性体並び
にそれらの混合物を包含する。
ジアステレオ異性体の分離は、慣用的な技法によっ
て、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその適当な塩若し
くは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグ
ラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーによって
行うことができる。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性
体は、対応する光学的に純粋な中間体から、または適当
なキラル支持体を用いる対応するラセミ体の高性能液体
クロマトグラフィーまたは対応するラセミ体と適当な光
学活性酸若しくは塩基との反応によって形成されたジア
ステレオ異性体塩の分別結晶などによる分割によって製
造することもできる。
式（Ｉ）を有する若干の化合物は、アトロプ異性体と
して知られる特別な立体異性体の形で存在しうる。アト
ロプ異性体は、単結合での回転が妨げられるかまたは極
めて遅くなるためにのみ分離することができる異性体で
ある（“Advanced Organic Chemistry",第３版，ジェリ
ー・マーチ（Jerry March），ジョン・ウィリー・アン
ド・サンズ（John Wiley and Sons）（1985）を参照さ
れたい）。それらは、前の段落で記載されたような慣用
法によって分離することができる。本発明は、式（Ｉ）
を有する化合物の個々のアトロプ異性体およびそれらの
混合物を包含する。
式（Ｉ）を有する化合物の好ましい例は、 （ｉ）Ｒが１−（３−ヒドロキシプロピル）テトラゾー
ル−５−イルであり、R1がクロロであり、そしてR2がク
ロロである； （ii）Ｒが４−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−３
−イルであり、R1がクロロであり、そしてR2がクロロで
ある； （iii）Ｒが１−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェ
ニル−1,2,3−トリアゾール−４−イルであり、R1がク
ロロであり、そしてR2がクロロである； （iv）Ｒが３−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−
4H−1,2,4−トリアゾール−４−イルであり、R1がクロ
ロであり、そしてR2がクロロである； （ｖ）Ｒが３−メチル−５−（ピリジン−３−イルメチ
ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イルであり、R1
がクロロであり、そしてR2がクロロである； （vi）Ｒが３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−
イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イルであり、R
1がクロロであり、そしてR2がクロロである； （vii）Ｒが３−（1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−３
−イル）−５−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４
−イルであり、R1がクロロであり、そしてR2がクロロで
ある； （viii）Ｒが３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３
−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イルであ
り、R1がクロロであり、そしてR2がメチルである； （ix）Ｒが３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−
イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イルであり、R
1がメチルであり、そしてR2がクロロである； （ｘ）Ｒが３−メトキシメチル−５−（キノリン−３−
イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イルであり、R
1がクロロであり、そしてR2がクロロである；または （xi）Ｒが３−メトキシメチル−５−（キノリン−６−
イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イルであり、R
1がクロロであり、そしてR2がクロロであるもの：また
は それらのいずれかの個々の立体異性体若しくは薬学的に
許容しうる塩である。
式（Ｉ）を有する特に好ましい化合物は、 （ｉ）Ｒ−（−）−6,7−ジクロロ−５−［３−メトキ
シメチル−５−（３−ピリジル）−4H−1,2,4−トリア
ゾール−４−イル］−2,3（1H,4H）−キノキサリンジオ
ンまたはその薬学的に許容しうる塩および （ii）Ｒ−（−）−6,7−ジクロロ−５−［３−メトキ
シメチル−５−（３−ピリジル）−4H−1,2,4−トリア
ゾール−４−イル］−2,3（1H,4H）−キノキサリンジオ
ンナトリウム塩である。
式（Ｉ）の化合物は全て、式 （式中、Ｒ、R1およびR2は、式（Ｉ）の化合物について
前に定義の通りであり、そしてR5およびR6は、単独の場
合かまたは一緒になった場合、酸性または塩基性条件下
で加水分解によって開裂して式（Ｉ）を有するキノキサ
リンジオンを与えることができる１個または複数の基で
ある） を有する化合物の酸性または塩基性加水分解によって製
造することができる。このような１個または複数の基は
慣用的であり、そして適当な例は当業者に周知であろ
う。
好ましくは、R5およびR6は、それぞれ独立して、C1−
C4アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）および
ベンジルであって、場合により、C1−C4アルキル、C1−
C4アルコキシ、ハロ、ニトロおよびトリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で環
置換されたものから選択されるかまたは、一緒になった
場合、C1−C6アルキレン、CH（フェニル）、CH（４−メ
トキシフェニル）またはCH（3,4−ジメトキシフェニ
ル）である。
好ましくは、その反応は、式（II）を有する化合物の
酸性加水分解によって行われる。
典型的な手順では、式（II）の化合物を、適当な酸、
例えば、塩酸などの鉱酸の水溶液で、場合により適当な
有機補助溶剤、例えば、1,4−ジオキサンの存在下にお
いて処理する。その反応は、通常、その混合物を１種類
または複数の溶媒の還流温度まで加熱することによって
行われる。
式（II）を有する中間体は、例えば、下記のような種
々の慣用法によって製造することができる。
（ａ）Ｒが置換テトラゾール−５−イル基である式（I
I）を有する化合物は、スキームＩで示された経路によ
って製造することができる。
式中、R1、R2、R5およびR6は、式（II）の化合物につ
いて前に定義の通りであり、そしてRCは、式（Ｉ）の化
合物のＲについて前に定義の適当な置換基である。
典型的な手順において、式（III）の化合物を、適当
な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中において適当な
塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドで最初に
脱プロトン化した後、得られたカルボアニオンを二酸化
炭素で処理する。得られた式（IV）を有するカルボン酸
を、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中において塩
化オキサリルおよび触媒量のN,N−ジメチルホルムアミ
ドを用いて対応する酸塩化合物に変換した後、これを、
式 RCNH2 を有するアミンを用いる現場での処理によって式（Ｖ）
を有する第二アミドに変換する。
式（Ｖ）を有するアミドを、最初に適当な溶媒、例え
ば、トルエン中において五塩化リンで処理し、そして得
られた中間体をアジ化トリメチルシリルと現場で反応さ
せて、式（II A）を有する化合物を与える。
（ｂ）Ｒが、場合によりベンゾ縮合した／置換された５
員または６員環ヘテロアリール基であって、環炭素原子
によってキノキサリン環に結合している基である式（I
I）を有する化合物は、スキームIIで示された経路によ
って製造することができる。
式中、R1、R2、R5およびR6は、式（II）の化合物につ
いて前に定義の通りであり、そしてRDは、式（Ｉ）の化
合物のＲについて前に定義のように、場合によりベンゾ
縮合した／置換された５員または６員環ヘテロアリール
基であって、環炭素原子によってキノキサリン環に結合
している基である。
典型的な手順において、式（III）の化合物を、上の
方法（ａ）で記載のように最初に脱プロトン化した後、
ホウ酸トリメチルを用いて現場で処理し、続いて処理中
に酸加水分解して、式（VI）を有するホウ酸を与える。
次に、これを式 RDX （式中、Ｘは、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチ
ルスルホニルオキシであり、そしてRDは上に定義の通り
である） を有する化合物と、適当な触媒、例えば、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）の存在下
および適当な条件下で反応させて、式（II B）を有する
化合物を与える。
（ｃ）Ｒが、場合により４−置換された4H−1,2,4−ト
リアゾール−３−イル基である式（II）を有する化合物
は、式（Ｖ）を有する化合物を、適当な溶媒、例えば、
トルエン中において五塩化リンで最初に処理した後、適
当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において
ホルミルヒドラジンを用いて現場で得られる中間体の反
応によって製造することができる。
（ｄ）Ｒが、１−または２−（場合により置換されたC1
−C4アルキル）−置換−1,2,4−トリアゾール−３−イ
ル基である式（II）を有する化合物は、RCがＨである式
（Ｖ）を有する化合物を、N,N−ジ（C1−C4アルキル）
ホルムアミドジ（C1−C4アルキル）アセタール、好まし
くは、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
で処理し、得られた中間体ホルムアミジンとヒドラジン
とを、適当な酸、例えば、酢酸の存在下において反応さ
せた後、得られた５−（1H−および2H−1,2,4−トリア
ゾール−３−イル）−置換キノキサリンの互変異性体混
合物を、適当な溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムア
ミド中において最初に適当な塩基、例えば、水素化ナト
リウムで処理し、続いて適当な場合により置換されたC1
−C4アルキルハライド（例えば、Ｎ−メチル置換生成物
を与えるヨードメタン）で処理することによって製造す
ることができる。
得られた１−および２−（場合により置換されたC1−
C4アルキル）−置換−1,2,4−トリアゾール−３−イル
生成物の混合物は、慣用法、例えば、クロマトグラフィ
ーによって分離することができる。
（ｅ）Ｒが、場合により置換された1,2,4−トリアゾー
ル−４−イル基である式（II）を有する化合物は、スキ
ームIIIで示された経路によって製造することができ
る。
式中、R1、R2、R5およびR6は、式（II）の化合物につ
いて前に定義の通りであり、そしてRAおよびRBは、それ
ぞれ独立して、Ｈまたは式（Ｉ）の化合物のＲについて
前に定義の適当な置換基である。
典型的な手順において、式（VII）を有する５−アミ
ノキノキサリンと、式 RACOX1 （式中、X1は適当な脱離基、例えば、クロロまたはブロ
モである） を有する化合物とを、適当な溶媒、例えば、トルエンま
たはジクロロメタン中において、場合により適当な酸受
容体、例えば、ピリジンの存在下において反応させて、
式（VIII）を有するアミドを与える。
式（VIII）を有するアミドは、適当な溶媒、例えば、
トルエンまたはテトラヒドロフラン中において2,4−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホ
スフェタン−2,4−ジスルフィド（ローソン（Lawesso
n′ｓ）試薬）を用いる処理によって式（IX）を有する
チオアミドに変換することができる。
式（IX）を有するチオアミドは、酸化水銀（II）、場
合により乾燥剤、例えば、4Aモレキュラーシーブおよび
適当な溶媒、例えば、ｎ−ブタノールの存在下におい
て、式 RBCONHNH2 を有する化合物を用いる処理によって式（II C）を有す
る化合物に変換することができる。
（ｆ）Ｒが、場合によりベンゾ縮合した／置換された５
員または６員環ヘテロアリール基であって、環炭素原子
によってキノキサリン環に結合している基である式（I
I）を有する化合物は、式 （式中、R1、R2、R5およびR6は、式（II）の化合物につ
いて前に定義の通りである） を有する化合物を、適当な条件下において適当な触媒、
例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（Ｏ）の存在下で、式 REX2 （式中、X2は、Sn（C1−C4アルキル）３、ZnCl、ZnBr、
ZnIまたは−Ｂ（OH）２であり、そしてREは、Ｒについ
てこの方法に定義の通りである）を有する化合物とカッ
プリングさせることによって製造することができる。
（ｇ）Ｒが、場合により置換された1,2,3−トリアゾー
ル−４−イル基である式（II）を有する化合物は、スキ
ームIVで示された経路によって製造することができる。
式中、R1、R2、R5およびR6は、式（II）の化合物につ
いて前に定義の通りであり、そしてRFはＨであるし、ま
たはRFおよびRGは、それそれ独立して、式（Ｉ）の化合
物のＲについて前に定義の適当な置換基である。
典型的な手順では、式（Ｘ）を有する５−ヨードキノ
キサリンを、例えば、塩化ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）、ヨウ化銅（II）およびトリエチ
ルアミンを用いる適当な条件下において、式 RF−Ｃ≡CH を有するアセチレンとカップリングさせる。次に、製造
された式（XI）を有する化合物をアジ化トリメチルシリ
ルと反応させて、式（II D）を有する化合物を与え、こ
れは、慣用法によって、例えば、RGがC1−C4アルキルで
ある場合、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムを用
いて式（II D）の化合物を最初に脱プロトン化した後、
C1−C4アルキルハライド、例えば、ヨードメタンと反応
させることによって式（II E）を有する化合物に変換す
ることができる。式（II E）を有する化合物の１−、２
−および３−置換−1,2,3−トリアゾール−４−イル異
性体の混合物が得られたところで、これらを慣用法、例
えば、クロマトグラフィーによって分離できる。
式（Ｉ）または（II）を有する若干の化合物を、慣用
法によって、例えば、官能基相互変換技術によって式
（Ｉ）または（II）を有するもう一方の化合物にそれぞ
れ変換できることは理解されるであろう。
上の反応および前述の方法で用いられる新規出発物質
の製造はいずれも慣用的であり、そしてそれらの性能ま
たは製造に適当な試薬および反応条件、並びに所望の生
成物を単離する手順は、文献前例、およびその実施例お
よび製造例に関して当業者に周知であろう。
式（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容しうる酸付加
塩または塩基塩は、式（Ｉ）を有する化合物および適
宜、所望の酸または塩基の溶液を一緒に混合することに
よって容易に製造できる。その塩は、溶液から沈澱し且
つ濾過によって集めることができるしまたは溶媒の蒸発
によって回収できる。
NMDA受容体のグリシン部位に対する式（Ｉ）の化合物
およびそれらの塩の結合親和性は、Brit.J.Pharm.,104,
74（1991）で記載のように、ラット脳膜からの選択的グ
リシン部位放射性リガンドを置換するそれらの能力を試
験することによって測定できる。この方法の変法におい
て、充分に洗浄された膜タンパク質を、トリス−酢酸緩
衝液（pH7.4）を用いて［3H］−Ｌ−689,560（Mol.Phar
macol.,41,923（1992））と一緒に90分間インキュベー
トする。放射性リガンドの置換は、一定範囲の試験化合
物濃度を用いて、IC50（50％阻害濃度）値を導くのに用
いられる。
機能的in vitroグリシン拮抗作用は、J.Med.Chem.,3
3,789（1990）およびBrit.J.Pharm.,84,381（1985）で
記載されたのと同様の方法により、NMDAによって誘導さ
れたラット皮質切片における脱分極を阻害する化合物の
能力によって示される。その変法において、標準濃度の
NMDAに対する応答は、一定範囲の試験化合物濃度の存在
下で測定され、そしてその得られた結果を用いてEC
50（50％有効濃度）値を導く。
AMPA受容体に対する本発明の化合物の結合親和性は、
ラット脳膜からの放射性リガンド［3H］−AMPAを置換す
るそれらの能力を試験することによって測定できる。膜
ホモジネートを、種々の濃度の試験化合物の存在下また
は不存在下において放射性リガンド（10nM）と一緒に４
℃で45分間インキュベートする。遊離のおよび結合した
放射性標識を急速濾過によって分離し、そして液体シン
チレーション計数によって放射能を測定する。
式（Ｉ）を有する化合物およびそれらの塩は、治療さ
れる対象に対して単独で投与できるが、概して、予定の
投与経路および標準的な薬事慣例に関して選択された薬
学的に許容しうる希釈剤または担体との混合物で投与さ
れるであろう。例えば、それらは、舌下を含めた経口に
よって、デンプンまたはラクトースのような賦形剤を含
有する錠剤の形で、または単独でかまたは賦形剤との混
合物でのカプセル剤または小卵剤で、或いは着香剤また
は着色剤を含有するエリキシル剤、液剤または懸濁剤の
形で投与できる。それらは、非経口によって、例えば、
静脈内、筋肉内または皮下に注射できる。非経口投与用
には、それらは、他の物質、例えば、その溶液を血液と
等張にさせるのに充分な塩類またはグルコースを含有し
うる滅菌水溶液の形で最もよく用いられる。
それら化合物は、胃腸管を介する吸収が可能であり、
したがって、徐放製剤による投与も可能である。
概して、式（Ｉ）を有する化合物およびそれらの塩の
治療的に有効な１日経口用量は、治療される対象の体重
につき0.1〜100mg/kg、好ましくは、１〜20mg/kgである
と考えられ、そして静脈内１日量は、治療される対象の
体重につき0.01〜20mg/kg、好ましくは、0.1〜20mg/kg
であると考えられる。式（Ｉ）を有する化合物およびそ
れらの塩は、静脈内注入によっても、0.01〜10mg/kg/時
であると考えられる用量で投与できる。
それら化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、１個
だけでまたは一度に２個若しくはそれ以上で投与でき
る。
担当医師は、個々の患者に最も適した実際の投与量を
決定するであろうが、それは、特定の患者の年齢、体重
および応答によって異なるであろう。上の投与量は、平
均的な場合を代表するものである。当然ながら、更に高
いまたは更に低い用量範囲に価値がある別々の場合があ
りうるが、それらは本発明の範囲内である。
或いは、式（Ｉ）を有する化合物は、吸入によってま
たは坐剤若しくはペッサリーの形で投与できるし、また
はそれらは、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤
または散布剤の形で局所に適用しうる。別の経皮投与手
段は、皮膚パッチの使用による。例えば、それらは、ポ
リエチレングリコールまたは流動パラフィンの水性エマ
ルジョンから成るクリーム中に配合することができる。
それらは、白色ろうまたは白色ワセリン基剤から成る軟
膏中に、必要とされうる安定剤および保存剤と一緒に１
〜10重量％の濃度で配合することもできる。
治療の意味が、予防並びに疾患の慢性症状の緩和を含
むということは理解されるはずである。
したがって、本発明は、 （ｉ）式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容
しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一
緒に含む医薬組成物； （ii）薬剤として用いるための式（Ｉ）を有する化合物
またはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物； （iii）NMDA受容体で拮抗作用を生じることによる疾患
の治療用薬剤の製造のための式（Ｉ）を有する化合物ま
たはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物の使用； （iv）疾患が急性神経変性障害または慢性神経障害であ
る（iii）の場合の使用； （ｖ）NMDA受容体で拮抗作用を生じることによって疾患
を治療する哺乳動物の治療方法であって、該哺乳動物を
有効量の式（Ｉ）を有する化合物でまたはその薬学的に
許容しうる塩若しくは組成物で治療することを含む上記
方法； （vi）疾患が急性神経変性障害または慢性神経障害であ
る（ｖ）の場合の方法； および （vii）式（II）を有する化合物 を提供する。
次の実施例および製造例は、式（Ｉ）を有する化合物
の製造を、それらの合成で用いられる中間体と一緒に詳
しく説明する。
融点は、ガラス毛管中でバチ（Buchi）装置を用いて
測定されたが、補正されていない。低分解質量分析（LR
MS）データは、フィソンズ・トリオ（Fisons Trio）100
0マススペクトロメーターで記録された（担体として水
性メタノール中で酢酸アンモニウムを用いるサーモスプ
レー、または担体として97.5:2.5容量のメタノール：酢
酸および気体窒素を用いる大気圧化学イオン化（APC
I））。NMRデータは、ブルカー（Bruker）AC300または
バリアン・ユニティ（Varian Unity）300 NMR装置（両
方とも300MHz）またはユニティ・イノバ（Unity Inov
a）400（400MHz）装置で記録され、そして与えられた構
造と一致した。フラッシュクロマトグラフィーは、E.メ
ルック（Merck），ダルムシュタットからのキーゼルゲ
ル（Kieselgel）60（230〜400メッシュ）で行われた。
E.メルックからのキーゼルゲル60F254プレートは、薄層
クロマトグラフィー（TLC）に用いられ、そして化合物
は、紫外線またはクロロ白金酸／ヨウ化カリウム溶液で
可視化された。化合物が水和物として分析された場合、
水の存在は、プロトンNMRスペクトルにおいて水のため
に増大したピークによって示された。化合物の純度は、
分析用TLCおよびプロトンNMR（300MHz）を用いて慎重に
評価され、そして後者の技術は、溶媒和試料中の溶媒の
量を計算するのに用いられた。多段階順序で、中間体の
純度および構造は、プロトンNMRによる分光法によって
示された。プロトンNMRシフトは、テトラメチルシラン
からのppmダウンフィールドで引用される。
当業者が熟知しているいくつかの略語が、実施例およ
び製造例で用いられた。
実施例１ 6,7−ジクロロ−５（４−ピリジル）−2,3（1H,4H）−
キノキサリンジオン 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（４−ピリジ
ル）キノキサリン（製造例2,110mg,0.327ミリモル）、2
M塩酸水溶液（1mL）および1,4−ジオキサン（7mL）の混
合物を還流下で２時間加熱し、冷却し、そして減圧下で
濃縮した。固体残留物を水で研和し、濾過によって集
め、そして水およびジエチルエーテルで洗浄して、標題
化合物（17mg,17％）を白色固体,mp＞300℃として与え
た。
m/z（サーモスプレー）308（MH+）。
元素分析（％）：実測値:C,49.58;H,2.36;N,12.93。
C13H7Cl2N3O2.0.5H2O計算値:C,49.24;H,2.54;N,13.25。
実施例２〜107 一般式 を有する次の表で示された実施例を、実施例１の場合と
同様の方法によって、指示された対応する2,3−ジメト
キシキノキサリン誘導体、およびTLCによる出発物質の
完全な消費にほぼ対応した反応時間を用いて製造した。
実施例８、82および84においては、付随するエステル加
水分解が起こったが、実施例104〜106では、トリチル基
を開裂させる。
実施例108 6,7−ジクロロ−５−（１−メトキシカルボニルメチル
テトラゾール−５−イル）−2,3（1H,4H）−キノキサリ
ンジオン 6,7−ジクロロ−５−（１−カルボキシメチルテトラ
ゾール−５−イル）−2,3（1H,4H）−キノキサリンジオ
ン（実施例8,42mg,0.12ミリモル）の飽和メタノール性
塩化水素（5mL）中溶液を、窒素下の還流下で２日間加
熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその
残留物を水（10mL）とジクロロメタン（10mL）とに分配
した。水性相を分離し且つジクロロメタン（2x25mL）で
抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）且
つ減圧下で濃縮した。その残留物をジエチルエーテルで
研和し且つ濾過して、標題化合物（24mg,55％を淡灰色
固体,mp281〜283℃として与えた。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ＝3.60（3H,s）,5.32
（2H,m）,7.44（1H,s）,11.60（1H,br ｓ）,12.12（1
H,br ｓ）。
m/z（サーモスプレー）371（MH+）。
実施例109 ６−クロロ−７−メチル−５−［５−メトキシメチル−
３−（３−ピリジル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４
−イル］−2,3（1H,4H）−キノキサリンジオン 標題化合物を、実施例１の場合と同様の方法によっ
て、６−クロロ−2,3−ジメトキシ−７−メチル−５−
［５−メトキシメチル−３−（３−ピリジル）−4H−1,
2,4−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（製造例1
14）を6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（４−ピ
リジル）キノキサリンの代りに用いて製造した。反応混
合物を濃縮することで得られた残留物を1M水酸化ナトリ
ウム水溶液中に溶解させ、その混合物を2M塩酸水溶液で
pH6に調整し、そして０℃まで冷却した。生成された固
体を濾過によって集め且つ水で洗浄して、オフホワイト
固体,mp229〜231℃を与えた。
元素分析（％）：実測値C,51.33;H,4.16;N,19.99。
C18H15ClN6O3.0.25H2O計算値:C,51.31;H,4.19;N,19.9
5。
実施例110 ７−クロロ−６−メチル−５−［５−メトキシメチル−
３−（３−ピリジル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４
−イル］−2,3（1H,4H）−キノキサリンジオン 標題化合物を、実施例１の方法によって、７−クロロ
−2,3−ジメトキシ−６−メチル−５−［５−メトキシ
メチル−３−（３−ピリジル）−4H−1,2,4−トリアゾ
ール−４−イル］キノキサリン（製造例115）を6,7−ジ
クロロ−2,3−ジメトキシ−５−（４−ピリジル）キノ
キサリンの代りに用いて製造した。反応混合物を濃縮す
ることで得られた残留物を1M水酸化ナトリウム水溶液中
に溶解させ、その溶液を2M塩酸水溶液でpH6に調整し、
そして０℃まで冷却した。生成された固体を濾過によっ
て集め且つ水で洗浄して、淡黄色固体,mp＞300℃を与え
た。
m/z（サーモスプレー）399（MH+）。
元素分析（％）：実測値:C,52.60;H,3.91;N,20.34。
C18H15CIN6O3.0.75H2O計算値:C,52.43;H,4.03;N,20.3
8。
実施例111 （±）−、（−）−および（＋）−6,7−ジクロロ−５
−［３−メトキシメチル−５−（３−ピリジル）−4H−
1,2,4−トリアゾール−４−イル］−2,3（1H,4H）−キ
ノキサリンジオン （ａ）塩化メトキシアセチル（27.3mL,32.4g,0.30モ
ル）を、５−アミノ−6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ
キノキサリン（製造例26,73.8g,0.27モル）およびピリ
ジン（26.4mL,25.8g,0.33モル）のジクロロメタン（1.2
L）中撹拌混合物に対して窒素下において室温で加え
た。室温で18時間撹拌した後、その混合物を2M塩酸水溶
液で、続いてブラインで洗浄した後、乾燥させ（MgS
O4）、そして減圧下で濃縮した。その残留物をメタノー
ルで研和し且つ濾過して、6,7−ジクロロ−2,3−ジメト
キシ−５−メトキシアセトアミドキノキサリン（82.0g,
88％）をオフホワイト固体,mp171〜173℃として与え
た。
元素分析（％）：実測値:C,44.97;H,3.75;N,12.03。
C13H13Cl2N3O4計算値;C,45.11;H,3.79;N,12.14。
（ｂ）2,4−ビス（４−メトキシフェニル）−1,3−ジチ
ア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド（ローソ
ン試薬）（19.5g,48.2ミリモル）を、6,7−ジクロロ−
2,3−ジメトキシ−５−メトキシアセトアミドキノキサ
リン（27g,78ミリモル）のテトラヒドロフラン（480m
L）中溶液に対して加え、そしてその混合物を室温で18
時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。その残留物を、
シリカゲル上において溶離剤としてヘキサン：ジクロロ
メタン（1:1〜1:4容量まで変化する）を用いる勾配溶離
によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−メトキシチ
オアセトアミドキノキサリン（29.1g,＞100％）を、少
量の不純物を含有する白色固体,mp198〜200℃として与
えた。
元素分析（％）：実測値:C,43.06;H,3.65;N,11.59。
C13H13Cl2N3O3O計算値:C,43.11;H,3.62;N,11.60。
（ｃ）6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−メトキシ
チオアセトアミドキノキサリン（25.3g,69.9ミリモ
ル）、ニコチン酸ヒドラジド（19.3g,140.8ミリモ
ル）、酸化水銀（II）（15.1g,69.7ミリモル）および1,
4−ジオキサン（600mL）の混合物を、還流下で18時間加
熱した。冷却後、その混合物をアーボセル（ARBOCEL）
（商標）濾過助剤を介して濾過し、そしてその残留物を
ジクロロメタンで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し
て淡褐色固体を与え、これを酢酸エチルと2M塩酸水溶液
とに分配した。層を分離し、そして水性層をジクロロメ
タン（2x500mL,4x100mL）で抽出した。合わせたジクロ
ロメタン抽出物を乾燥させ（MgSO4）且つ減圧下で濃縮
した。残留物を酢酸エチル／メタノールから結晶化させ
て、（±）−6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−
［３−メトキシメチル−５−（３−ピリジル）−4H−1,
2,4−トリアゾール−４−イル）］キノキサリン（11.6
g,37％）を淡黄色固体,mp189〜191℃として与えた。
元素分析（％）：実測値:C,50.10;H,3.57;N,18.53。
C19H16Cl2N6O3.0.5H2O計算値:C,50.01;H,3.76;N,18.4
2。
（ｄ）（±）−6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−
［３−メトキシメチル−５−（３−ピリジル）−4H−1,
2,4−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（3.0g,6.
7ミリモル）、2M塩酸水溶液（10mL）および1,4−ジオキ
サン（50mL）の混合物を還流下で９時間加熱し、冷却
し、そして減圧下で濃縮した。その残留物を1M水酸化ナ
トリウム水溶液中に溶解させ、そして濃塩酸でpH4.5ま
で酸性にして、濁った白色沈澱を与えた。これを濾過に
よって集め且つ水で洗浄して、（±）−6,7−ジクロロ
−５−［３−メトキシメチル−５−（３−ピリジル）−
4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル］−2,3（1H,4H）
−キノキサリンジオン（2.0g,68％）をオフホワイト固
体,mp230〜232℃として与えた。
元素分析（％）：実測値:C,46.23;H,2.93;N,19.00。
C17H12Cl2N6O3.1.25H2O計算値:C,46.22;H,3.31;N,19.0
2。
（ｅ）（ｉ）（−）−Ｎ−メチルエフェドリン（0.88g,
4.9ミリモル）に続いてメタノール（66mL）を、（±）
−6,7−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−５−
（３−ピリジル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イ
ル］−2,3（1H,4H）−キノキサリンジオン（1.9g,4.3ミ
リモル）の酢酸エチル（400mL）中撹拌懸濁液に対して
室温で加えた。その混合物をその沸点まで加熱した。そ
の混合物を濾過し、その濾液をその容量の４分の３まで
濃縮した後、室温まで冷却した。得られた固体を濾過に
よって集め且つ酢酸エチルで洗浄した。その固体を酢酸
メチル／メタノールから結晶化して、キノキサリンジオ
ン出発物質の１種類のジアステレオ異性体を（−）−Ｎ
−メチルエフェドリン塩（1.28g,43％）,mp162〜164℃
として与えた。
元素分析（％）：実測値:C,55.74;H.5.38;N,14.38。
C28H29Cl2N7O4.CH3CO2C2H5計算値:C,55.98;H,5.43;N.1
4.28。
［α］25 D−135゜（Ｃ＝0.1,エタノール）。
（ii）（ｅ）（ｉ）部分からの（−）−Ｎ−メチルエフ
ェドリン塩（1.2g,1.7ミリモル）の水（13mL）中室温懸
濁液を、濃塩酸でpH5まで酸性にし、そしてその懸濁液
を１時間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、
水で洗浄し、そして水／エタノールから結晶化して、
（−）−6,7−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−
５−（３−ピリジル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４
−イル］−2,3（1H,4H）−キノキサリンジオン（0.48g,
62％）を白色固体,mp220〜222℃として与えた。
元素分析（％）：実測値:C,45.49;H,3.21;N,18.72。
C17H12Cl2N6O3.1.5H2O計算値:C,45.76;H,3.39;N,18.8
3。
［α］25 D−214゜（Ｃ＝0.1,エタノール）。
（iii）（ｅ）（ｉ）部分からの合わせた濾液を濃縮乾
固させ、その残留物を水（200mL）中に溶解させ、濃塩
酸でpH3まで酸性にし、そして得られた固体を濾過によ
って集め、水で洗浄し且つ乾燥させた。（＋）−Ｎ−メ
チルエフェドリン（0.37g,2.06ミリモル）に続いてメタ
ノール（28mL）を、この固体（0.80g,1.87ミリモル）の
酢酸エチル（170mL）中撹拌懸濁液に対して室温で加
え、そしてその混合物をその沸点まで加熱した。その混
合物を濾過し、その容量の４分の３まで濃縮した後、室
温まで冷却した。得られた固体を濾過によって集め且つ
酢酸エチルで洗浄した。その固体を酢酸エチル／メタノ
ールから結晶化して、キノキサリンジオン出発物質の１
種類のジアステレオ異性体を（＋）−Ｎ−メチルエフェ
ドリン塩（0.93g,32％）として白色固体,mp165〜167℃
として与えた。
元素分析（％）：実測値:C,55.88;H,5.40;N,14.31。
C28H29Cl2N7O4.0.8CH3CO2C2H5計算値:C,56.01;H,5.33;
N,14.66。
［α］25 D＋127゜（Ｃ＝0.1,エタノール）。
（iv）（ｅ）（iii）部分からの（＋）−Ｎ−メチルエ
フェドリン塩（0.90g,1.35ミリモル）の水（10mL）中室
温懸濁液を、濃塩酸でpH5まで酸性にし、そしてその懸
濁液を１時間撹拌した。その固体を濾過によって集め且
つ水で洗浄して、（＋）−6,7−ジクロロ−５−［３−
メトキシメチル−５−（３−ピリジル）−4H−1,2,4−
トリアゾール−４−イル］−2,3（1H,4H）−キノキサリ
ンジオン（0.41g,69％）を白色固体,mp222〜224℃とし
て与えた。
元素分析（％）：実測値:C,46.44;H,3.18;N,19.01。
C17H12Cl2N6O3.1.25H2O計算値:C,46.22;H,3.31;N,19.0
2。
［α］25 D＋212゜（Ｃ＝0.1,エタノール）。
実施例112 ６−クロロ−７−エチル−５−［３−メトキシメチル−
５−（３−ピリジル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４
−イル］−2,3（1H,4H）−キノキサリンジオン 標題化合物を、示された出発物質（製造例113の工程
（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）、製造例114および製造例1
15で記載されたのと同様の方法によって６−クロロ−７
−エチル−５−ニトロ−2,3（1H,4H）−キノキサリンジ
オン（WO−Ａ−95/12417号を参照されたい）から製造さ
れた）から、実施例109の場合と同様の方法によって製
造した。それを黄色泡状物として単離した。
元素分析（％）：実測値:C,48.68;H,4.18;N,17.60。
C19H17N6O3Cl.HCl.H2O計算値:C,48.83;H,4.31;N,17.9
8。
m/z（サーモスプレー）413.0（MH+）。
実施例113 ７−クロロ−６−エチル−５−［３−メトキシメチル−
５−（３−ピリジル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４
−イル］−2,3（1H,4H）−キノキサリンジオン 標題化合物を、示された出発物質（製造例113の工程
（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）、製造例114および製造例1
15で記載されたのと同様の方法によって７−クロロ−６
−エチル−５−ニトロ−2,3（1H,4H）−キノキサリンジ
オン（WO−Ａ−95/12417号を参照されたい）から製造さ
れた）から、実施例109の場合と同様の方法によって製
造した。それを黄色泡状物として単離した。
元素分析（％）：実測値:C,46.28;H,4.17;N,16.70。
C19H17N6O3Cl.2HCl.1/3H2O計算値:C,46.41;H,4.03;N,1
7.09。
m/z（サーモスプレー）413.0（MH+）。
実施例114 （−）−6,7−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−
５−（１−オキシドピリジン−３−イル）−4H−1,2,4
−トリアゾール−４−イル］−2,3（1H,4H）−キノキサ
リンジオン ３−クロロペルオキシ安息香酸（0.85g,4.93ミリモ
ル）のアセトン（20ml）中溶液を、（−）−6,7−ジク
ロロ−５−［３−メトキシメチル−５−（３−ピリジ
ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル］−2,3（1
H,4H）−キノキサリンジオン（実施例111を参照された
い）（1.0g,2.24ミリモル）のアセトン（40ml）中懸濁
液に対して一度に加え、これは固体を全て溶解させた。
その反応を室温で40分間撹拌し、その後、白色固体が形
成し始めた。その反応混合物を室温で３日間撹拌した。
白色固体を濾過によって集め、そしてシリカゲル上にお
いて溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：氷酢酸
（90:10:1容量）を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して、適当な画分を一緒にし且つ濃縮し
た後に標題化合物（0.16g,17％）を白色固体,mp＞310℃
として与えた。
［α］25 D−235゜（Ｃ＝0.1,エタノール）。
実施例115〜129 一般式 を有する次の表で示された実施例を、実施例１の場合と
同様の方法によって、対応する2,3−ジメトキシキノキ
サリン誘導体、およびTLCによる出発物質の完全な消費
にほぼ対応した反応時間を用いて製造した。
実施例130 （−）−6,7−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−
５−（３−ピリジル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４
−イル］−2,3（1H,4H）−キノキサリンジオンナトリウ
ム塩 水酸化ナトリウム（１モル水溶液0.959ml,0.959ミリ
モル）を、（−）−6,7−ジクロロ−５−［３−メトキ
シメチル−５−（３−ピリジル）4H−1,2,4−トリアゾ
ール−４−イル］−2,3（1H,4H）−キノキサリンジオン
（実施例111を参照されたい）（0.428g,0.959ミリモ
ル）の水（10ml）中懸濁液に対して加え、そしてその混
合物を0.5時間撹拌した。得られた溶液を濾過し、そし
て濾液を凍結乾燥させて、標題化合物（0.43g,94％）を
白色固体,mp260℃（分解）として与えた。
元素分析（％）：実測値:C,42.90;H,2.89;N,17.76。
C17H11Cl2N6NaO3.1.5H2O計算値:C,42.78;H,3.17;N,17.6
1。
［α］25 D＝−228゜（Ｃ＝0.1,H2O）。
実施例131 （−）−6,7−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−
５−（３−ピリジル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４
−イル］−2,3（1H,4H）−キノキサリンジオンナトリウ
ム塩の静脈内用製剤 静脈内注射によって20mg/ml用量の活性成分を投与す
るのに適当な製剤を、（−）−6,7−ジクロロ−５−
［３−メトキシメチル−５−（３−ピリジル）−4H−1,
2,4−トリアゾール−４−イル］−2,3（1H,4H）−キノ
キサリンジオンナトリウム塩,1.5H2O（実施例130を参照
されたい）（22.4mg/単位用量）、塩化ナトリウム（9.0
mg/単位用量）および注射用水（1.0mlまで）を用いて調
製した。
製剤を製造するためには、適当な容器中において塩化
ナトリウムを全容量の75％の水中に混合しながら溶解さ
せる。次に、（−）−6,7−ジクロロ−５−［３−メト
キシメチル−５−（３−ピリジル）−4H−1,2,4−トリ
アゾール−４−イル］−2,3−（1H,4H）−キノキサリン
ジオンナトリウム塩,1.5H2Oを加え且つ混合することに
よって溶解させる。次に、その溶液を水で容量まで調製
し、そして透明化用0.2ミクロンフィルターを介して濾
過する。その濾液を、最終透明化用フィルターを用いて
無菌条件下で滅菌10mlガラスアンプル中に充填し、そし
てアンプルを密封する。
次の製造例は、前述の実施例で用いられたいくつかの
中間体の合成を詳しく説明する。
製造例１ 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン ナトリウムメトキシドの溶液（メタノール中25％wt/
v,190mL,880ミリモル）を、2,3,6,7−テトラクロロキノ
キサリン（106g,400ミリモル）のメタノール（1400mL）
中撹拌懸濁液に対して窒素下の室温で滴加した。３日
後、ナトリウムメトキシドの溶液（メタノール中25％wt
/v,40mL,190ミリモル）に続いてテトラヒドロフラン（3
00mL）を加えた。その反応混合物を還流下で５分間加熱
し、冷却し、減圧下で濃縮して少量にし、そして水（50
0mL）中に注いだ。その沈澱を濾過によって集め且つ水
で洗浄して、標題化合物（97g,95％）を桃色固体,mp144
〜146℃として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝4.14（6H,s）,7.88（2
H,s）。
m/z（サーモスプレー）259（MH+）。
製造例２ 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（４−ピリジ
ル）キノキサリン （ａ）リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒド
ロフラン）（シクロヘキサン中1.5M,6.18mL,9.26ミリモ
ル）を、6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン
（製造例1,2.0g,7.72ミリモル）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（150mL）中撹拌懸濁液に対して窒素下において−7
8℃で加えた。−78℃で１時間後、ホウ酸トリメチル
（1.47mL,2.0g,19.3ミリモル）を加えた。その溶液を更
に１時間撹拌した後、18時間放置して室温に達しさせ
た。水（50mL）を加え、その溶液を2M塩酸水溶液でpH1
まで酸性にし、そしてジクロロメタン（3x150mL）で抽
出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）且つ
減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上におい
て溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（100:0〜9
9:1容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製して、6,7−ジク
ロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−ホウ酸（0.6
10g,26％）を淡褐色固体として与えた。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ＝3.97（3H,s）,4.02
（3H,s）,7.88（1H,s）,8.50（2H,s）。
m/z（サーモスプレー）303（MH+）。
（ｂ）2M炭酸ナトリウム水溶液（1mL）、エタノール
（0.5mL）およびトルエン（10mL）の混合物中の6,7−ジ
クロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−ホウ酸
（0.27g,0.89ミリモル）、４−ブロモピリジン（0.14g,
0.89ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（Ｏ）（0.031g,0.026ミリモル）の混
合物を、窒素下の還流下で24時間加熱した。冷却した
後、その混合物を水（20mL）とジクロロメタン（20mL）
とに分配した。相を分離し、そして水性相をジクロロメ
タン（3x50mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥
させ（MgSO4）且つ減圧下で濃縮して褐色固体を与え、
これを、シリカゲル上においヘキサン：酢酸エチル（3:
1容量）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して、標題化合物（0.113g,38％）をベージュ
色固体として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.80（3H,s）,4.17（3
H,s）,7.30（2H,d,J＝5Hz）,7.97（1H,s）,8.73（2H,d,
J＝5Hz）。
m/z（サーモスプレー）336（MH+）。
製造例３〜５ 次の表で示された化合物を、製造例２のｂ部分の場合
と同様の方法によって、6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキ
シキノキサリン−５−ホウ酸、および４−ブロモピリジ
ンの代りの適当な複素環式臭化物（Ｒ−Br）を用いて製
造した。
製造例６ 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−カ
ルボン酸 リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフ
ラン）（シクロヘキサン中1.5M,15.5mL,23.3ミリモル）
を、6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン（製
造例1,5.0g,19.3ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン
（150mL）中撹拌懸濁液に対して窒素下において−78℃
で加えた。その反応混合物をこの温度で１時間撹拌した
後、その溶液中に無水二酸化炭素を−78℃で１時間通気
した。飽和塩化アンモニウム水溶液（80mL）を加え、そ
して得られた混合物を室温に達しさせ、2M塩酸水溶液を
用いてpH1まで酸性にし、そして酢酸エチル（3x50mL）
で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を1M水酸化ナト
リウム水溶液で抽出した。その水溶液を、2M塩酸水溶液
を用いてpH1まで酸性にし、そしてジクロロメタン（3x5
0mL）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾
燥させ（MgSO4）且つ減圧下で濃縮して、標題化合物
（4.0g,68％）を淡褐色固体,mp230〜232℃として与え
た。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ＝3.98（3H,s）,4.04
（3H,s）,8.02（1H,s）,13.85（1H,br ｓ）。
製造例７ 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（Ｎ−メチルカ
ルバモイル）キノキサリン 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−
カルボン酸（製造例6,0.890g,2.93ミリモル）のジクロ
ロメタン（25mL）中、窒素下室温溶液に対して、乾燥N,
N−ジメチルホルムアミド（50μL,47.2mg,0.64ミリモ
ル）に続いて塩化オキサリル（0.388mL,3.8ミリモル）
を加えた。0.5時間後、その混合物を減圧下で濃縮し
た。その残留物に対して窒素下の室温で、ジクロロメタ
ン（10mL）に続いてメチルアミン（エタノール中33％w/
w溶液,10mL,80.3モル）を加えた。10分後、その混合物
を減圧下で蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン
（20mL）と1M塩酸水溶液とに分配した。有機抽出物を乾
燥させ（MgSO4）且つ減圧下で蒸発させた。その残留物
を、シリカゲル上において溶離剤としてジクロロメタ
ン：メタノール（100:0〜99:1容量まで変化する）を用
いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して固体を与え、これをトルエンから再結晶さ
せて、標題化合物（0.570g,61％）を白色固体として与
えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.11（3H,d,J＝3Hz）,
4.10（3H,s）,4.05（3H,s）,5.87（1H,br d,J＝3Hz）,
7.87（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）316（MH+）。
製造例８ 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）キノキサリン 五塩化リン（0.136g,0.65ミリモル）を、6,7−ジクロ
ロ−2,3−ジメトキシ−５−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）キノキサリン（製造例7,0.197g,0.62ミリモル）の
トルエン（7mL）中溶液に対して加え、そしてその混合
物を窒素下の還流下において１時間加熱した。その反応
を室温まで冷却し、そしてアジ化トリメチルシリル（12
3μL,0.107g,0.93ミリモル）を加えた。室温で18時間撹
拌した後、希アンモニア水溶液（20mL）を加え、そして
その混合物をジクロロメタン（3x50mL）で抽出した。合
わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）且つ減圧下で蒸
発させた。その残留物を、シリカゲル上においてジクロ
ロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して、標題化合物（0.080g,38％）を白色固体
として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.84（3H,s）,3.90（3
H,s）,4.14（3H,s）,8.15（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）341（MH+）。
製造例９〜17 次の表で示された化合物を、製造例７および８の場合
と同様の方法によって、6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキ
シキノキサリン−５−カルボン酸、およびメチルアミン
の代りの適当な第一アミン（Ｒ−NH2）を用いて製造し
た。
製造例18 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（Ｎ−アリルカ
ルバモイル）キノキサリン 標題化合物を、製造例７の場合と同様の方法によっ
て、メチルアミンの代りにアリルアミンを用いて製造し
た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝4.10（3H,s）,4.14（3
H,s）,4.19（2H,m）,5.10（1H,d,J＝10Hz）,5.38（1H,d
d,J＝2,10Hz）,5.85（1H,br ｓ）,6.00（1H,m）,7.88
（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）342（MH+）。
製造例19 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（１−アリル−
1H−テトラゾール−５−イル）キノキサリン 標題化合物を、製造例８の場合と同様の方法によっ
て、6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）キノキサリンの代りに6,7−ジクロロ
−2,3−ジメトキシ−５−（Ｎ−アリルカルバモイル）
キノキサリンを用いて製造した。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.80（3h,s）,4.14（3
H,s）,4.80（2H,m）,5.02（1H,m）,5.16（1H,m）,5.80
（1H,m）,8.10（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）367（MH+）。
製造例20 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［１−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−1H−テトラゾール−５−イル］キ
ノキサリン ９−ボラビシクロ［3.3.1］ノナン（テトラヒドロフ
ラン中0.5M,9.1mL,4.55ミリモル）を、6,7−ジクロロ−
2,3−ジメトキシ−５−（１−アリル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）キノキサリン（製造例19,0.67g,1.82ミ
リモル）の乾燥テトラヒドロフラン（15mL）中撹拌懸濁
液に対して窒素下に室温で滴加した。その反応混合物を
還流下で18時間加熱し、トリメチルアミン−Ｎ−オキシ
ド（1.03g,13.7ミリモル）を、その冷却反応混合物に対
して少量ずつ加え、そしてその混合物を還流下で２時間
加熱した後、減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカ
ゲル上においてジクロロメタン：メタノール（100:0〜9
9.5:0.5容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化
合物（0.510g,73％）を白色固体,mp188〜189℃として与
えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.04（2H,m）,3.60（2
H,m）,3.82（3H,s）,4.16（3H,s）,4.30（2H,m）,8.12
（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）769（MH+）。
製造例21 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−1H−テトラゾール−５−イル］キノ
キサリン 水素化ジイソブチルアルミニウム（テトラヒドロフラ
ン中1M,0.7mL,0.7ミリモル）を、6,7−ジクロロ−2,3−
ジメトキシ−５−（１−メトキシカルボニルメチル−1H
−テトラゾール−５−イル）キノキサリン（製造例11,
0.126g,0.32ミリモル）のジクロロメタン（15mL）中撹
拌溶液に対して窒素下において−78℃で滴加した。１時
間後、その反応混合物を室温まで暖め、そして水素化ジ
イソブチルアルミニウム（テトラヒドロフラン中1M,0.7
mL,0.7ミリモル）を加え、続いて30分後に更に水素化ジ
イソブチルアルミニウム（テトラヒドロフラン中1M,0.7
mL,0.7ミリモル）を加えた。更に0.25時間後、飽和塩化
アンモニウム溶液（20mL）をその混合物に対して加え、
そして水性相をジクロロメタン（2x25mL）で抽出した。
合わせた有機抽出物をブライン（50mL）で洗浄し、乾燥
させ（MgSO4）、そして減圧下で濃縮した。その残留物
を、シリカゲル上においてジクロロメタン：メタノール
（99:1容量）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、標題化合物（93mg,79％）を白色固
体として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.84（3H,s）,4.08（2
H,m）,4.18（3H,s）,4.28（2H,m）,8.14（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）371（MH+） 製造例22 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−4H−1,2,4−トリアゾール−３−イ
ル］キノキサリン （ａ）五塩化リン（0.67g,3.22ミリモル）を、6,7−ジ
クロロ−2,3−ジメトキシ−５−（Ｎ−アリルカルバモ
イル）キノキサリン（製造例18,1.0g,2.93ミリモル）の
トルエン（40mL）中撹拌懸濁液に対して室温で加えた
後、還流下で１時間加熱した。冷却した後、ホルミルヒ
ドラジン（0.585g,8.79ミリモル）およびトリエチルア
ミン（0.592g,8.79ミリモル）を加え、そしてその混合
物を還流下で１時間加熱した。冷却した後、その混合物
を酢酸エチル（60mL）と10％w/w炭酸カリウム水溶液（6
0mL）とに分配した。相を分離し、そして水性相を酢酸
エチル（2x40mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾
燥させ（MgSO4）且つ減圧下で濃縮した。その残留物
を、シリカゲル上においてトルエン：酢酸エチル（1:10
〜1:1容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製して、6,7−ジ
クロロ−2,3−ジメトキシ−５−（４−アリル−4H−1,
2,4−トリアゾール−３−イル）キノキサリン（0.112g,
10％）白色固体,mp206〜208℃として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.88（3H,s）,4.14（3
H,s）,4.37（2H,d,J＝3Hz）,5.16（2H,m）,5.79（1H,
m）,8.06（1H,s）,8.34（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）366（MH+）。
（ｂ）6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（４−ア
リル−4H−1,2,4−トリアゾール−３−イル）キノキサ
リン（0.1g,0.273ミリモル）のジクロロメタン（3mL）
中溶液を−70℃まで冷却し、そしてオゾン／酸素流を0.
5時間通過させた。次に、窒素流を0.25時間通過させた
後、メタノール（3mL）および水素化ホウ素ナトリウム
（0.026g,0.683ミリモル）を加えた。室温まで加温した
後、その混合物をジクロロメタン（10mL）とブライン
（10mL）とに分配した。相を分離し、そして水性相を酢
酸エチル（2x10mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を
乾燥させ（MgSO4）且つ減圧下で濃縮した。その残留物
を、シリカゲル上において酢酸エチル：メタノール（10
0:0〜95:5容量まで変化する）を用いる勾配溶離による
フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題
化合物（0.042g,40％）をオフホワイト固体,mp212〜214
℃として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.78（2H,m）,3.87（3
H,s）,3.92（2H,m）,4.18（3H,s）,8.07（1H,s）,8.63
（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）370（MH+）。
製造例23 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（４−メチル−
4H−1,2,4−トリアゾール−３−イル）キノキサリン 標題化合物を、製造例22の工程（ａ）の場合と同様の
方法によって、6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−
（Ｎ−アリルカルバモイル）キノキサリンの代りに6,7
−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（Ｎ−メチルカル
バモイル）キノキサリン（製造例７）を用いて製造し
た。シリカゲル上においてトルエン：酢酸エチル（1:1
〜0:1容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラ
ッシュクロマトグラフィーによる精製は、オフホワイト
固体を与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.52（3H,s）,3.88（3
H,s）,4.17（3H）,8.07（1H,s）,8.37（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）340（MH+）。
製造例24 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−カ
ルボキサミド 標題化合物を、製造例７の場合と同様の方法によっ
て、メチルアミンの代りに気体アンモニアを用いて製造
して、淡黄色固体を与えた（処理中にクロマトグラフィ
ーは必要なかった）。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ＝4.00（3H,s）,4.06
（3H,s）,7.80（1H,br.s）,7.92（1H,br.s）,8.00（1H,
s）。
m/z（サーモスプレー）302（MH+）。
製造例25 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（２−メチル−
2H−1,2,4−トリアゾール−３−イル）キノキサリン
（異性体１）および6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−
５−（１−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−３−イ
ル）キノキサリン（異性体２） （ａ）N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
（25mL）中の6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサ
リン−５−カルボキサミド（製造例24,1.96g,6.49ミリ
モル）を、還流下で２時間加熱した。冷却した後、その
混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をジエチルエー
テルで研和して、N1,N1−ジメチル−N2−［6,7−ジクロ
ロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−５−イルカルボニ
ル］ホルムアミジン（2.14g,92％）を淡黄色固体として
与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.18（3H,s）,3.24（3
H,s）,4.09（3H,s）,4.15（3H,s）,7.88（1H,s）,8.62
（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）357（MH+）。
（ｂ）N1,N1−ジメチル−N2−［6,7−ジクロロ−2,3−
ジメトキシキノキサリン−５−イルカルボニル］ホルム
アミジン（2.14g,5.99ミリモル）およびヒドラジン水和
物（0.599g,11.98ミリモル）の氷酢酸（80mL）中混合物
を、還流下で２時間加熱した。冷却した後、その固体を
濾過によって集め且つジエチルエーテルで洗浄した。こ
の固体の一部分（1.108g）を、乾燥N,N−ジメチルホル
ムアミド（80mL）中に窒素下の室温で懸濁させ、そして
水素化ナトリウム（油中80％w/w分散液,0.122g,4.08ミ
リモル）で処理した。0.25時間撹拌した後、ヨードメタ
ン（0.579g,4.08ミリモル）を加え、そしてその混合物
を50℃で６時間加熱した。その混合物を冷却し、濾過
し、そして濾液を減圧下で濃縮した。その残留物をジク
ロロメタン（80mL）とブライン（80mL）とに分配した。
相を分離し、そして水性相をジクロロメタン（2x80mL）
で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）
且つ減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上に
おいてトルエン：酢酸エチル（4:1〜1:1容量まで変化す
る）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製して、最初に溶離される生成物とし
て、6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（２−メチ
ル−2H−1,2,4−トリアゾール−３−イル）キノキサリ
ン（0.18g,10％）として暫定的に与えられる異性体１を
白色固体,mp208〜210℃として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.73（3H,s）,3.89（3
H,s）,4.18（3H,s）,8.10（1H,s）,8.13（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）340（MH+）。
次に溶離される生成物である、6,7−ジクロロ−2,3−
ジメトキシ−５−（１−メチル−1H,1,2,4−トリアゾー
ル−３−イル）キノキサリン（0.11g,6％）として暫定
的に与えられる異性体２は、白色固体,mp184〜186℃と
して得られた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.90（3H,s）,4.09（3
H,s）,4.16（3H,s）,8.02（1H,s）,8.28（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）340（MH+）。
製造例26 ５−アミノ−6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサ
リン （ａ）6,7−ジクロロ−５−ニトロ−2,3（1H,4H）−キ
ノキサリンジオン（WO−Ａ−94/00124号の実施例1,84g,
0.34モル）、塩化チオニル（840mL）およびジメチルホ
ルムアミド（0.5mL）の混合物を、還流下で３時間加熱
し、冷却し、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチル（30
0mL）を加え、そして減圧下の蒸発によって除去した
後、この手順を石油エーテル（bp100〜120℃）で繰返し
た。固体残留物を石油エーテル（bp100〜120℃）から再
結晶させて、2,3,6,7−テトラクロロ−５−ニトロキノ
キサリン（78g,73％）を淡黄色固体として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝8.6（1H,s）。
（ｂ）塩化スズ（II）二水和物（346.3g,1.54モル）
を、2,3,6,7−テトラクロロ−５−ニトロキノキサリン
（96.2g,0.31モル）の酢酸エチル（1.8L）中溶液に対し
て加えた。その混合物を還流下で４時間加熱し、冷却
し、そして過剰の飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注意
深く注いだ。その混合物を、セライト（CELITE）（商
標）を介して濾過し、酢酸エチルで充分に洗浄した。濾
過ケーキを追加の酢酸エチルで浸軟させ、そしてその固
体材料を濾過した。合わせた酢酸エチル相を乾燥させ
（MgSO4）且つ減圧下で濃縮して、５−アミノ−2,3,6,7
−テトラクロロキノキサリン（73.4g,84％）を黄色固体
として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝5.45（2H,br,s）,7.47
（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）385（MH+）。
（別の製造において、この還元工程は、水性酢酸中にお
いて鉄やすり屑を用いて行われた）。
（ｃ）ナトリウムメトキシドの溶液（メタノール中25％
w/w,274mL,1.28モル）を、５−アミノ−2,3,6,7−テト
ラクロロキノキサリン（72.4g,0.256モル）の乾燥メタ
ノール（1L）中懸濁液に対して加え、そして得られた混
合物を還流下で30分間加熱した。その混合物を冷却し、
減圧下で濃縮し、そして残留物を水と酢酸エチルとに分
配した（合計8L）。有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）且
つ減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノールで研和した
後、ジクロロメタン（2L）中に溶解させ、そして濾過し
た。その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色固
体（55.0g,79％）として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝4.13（3H,s）,4.14（3
H,s）,5.07（2H,br ｓ）,7.26（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）274（MH+）。
製造例27 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［３−（３−ク
ロロフェニル）−５−メチル−4H−1,2,4−トリアゾー
ル−４−イル］キノキサリン （ａ）塩化アセチル（5.71mL,6.30g,80.3ミリモル）
を、５−アミノ−6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノ
キサリン（製造例26,20.49g,64.8ミリモル）のトルエン
（500mL）中で激しく撹拌された懸濁液に対して加え、
そして得られた混合物を還流下で２時間加熱した。冷却
した後、その生成物を濾過によって集め、トルエンで洗
浄し、そして吸引によって15時間乾燥させて、５−アセ
トアミド−6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリ
ン（20.49g,89％）をベージュ色固体として生成した。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ＝2.11（3H,s）,4.04
（3H,s）,4.05（3H,s）,7.91（1H,s）,9.80（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）316（MH+）。
（ｂ）５−アセトアミド−6,7−ジクロロ−2,3−ジメト
キシキノキサリン（20.49g,64.8ミリモル）を、2,4−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホ
スフェタン−2,4−ジスルフィド（ローソン試薬）（15.
7g,38.9ミリモル）のトルエン（432ml）中撹拌懸濁液に
対して窒素下の室温で加えた。その混合物を還流温度ま
で25分間暖め且つその温度で更に90分間維持した。冷却
した後、その混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物
を、シリカゲル上においてジクロロメタンで溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製した。6,7−
ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−チオアセトアミドキ
ノキサリン（17.54g,81％）を黄色泡状物として得た。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ＝2.70（3H,s）,3.99
（3H,s）,4.05（3H,s）,8.05（1H,s）,11.74（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）332（MH+）。
（ｃ）6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−チオアセ
トアミドキノキサリン（250mg,0.753ミリモル）、３−
クロロベンズヒドラジド（167mg,0.978ミリモル）、酸
化水銀（II）（163mg,0.753ミリモル）、粉末４Åモレ
キュラーシーブ（175mg）およびｎ−ブタノール（7mL）
の混合物を、還流下で18時間加熱した。冷却した後、そ
の混合物を、アーボセル（ARBOCEL）（商標）濾過助剤
を介して濾過し、そしてその残留物をジクロロメタンで
洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して緑色固体を与え、こ
れをジクロロメロタン中に溶解させ、2M塩酸水溶液に続
いてブラインで２回洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）且
つ減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上にお
いてジクロロメタン：メタノール（98:2容量）で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標
題化合物（120mg,35％）を淡黄色固体として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.21（3H,s）,3.84（3
H,s）,4.14（3H,s）,7.13（2H,s）,7.25（1H,不明瞭）,
7.49（1H,s）,8.08（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）450（MH+）。
製造例28〜95 次の表で示された化合物を、製造例27の場合と同様の
方法によって、５−アミノ−6,7−ジクロロ−2,3−ジメ
トキシキノキサリン、および適当な酸塩化物（RACOCl）
およびヒドラジド（RBCONHNH2）を用いて製造した。
製造例96 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［３−（３−メ
チル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−５−
（３−ピリジル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イ
ル］キノキサリン アセトアミドオキシム（120mg,1.62ミリモル）に続い
て水素化ナトリウム（油中80％w/w分散液,8mg,0.27ミリ
モル）を、6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［３
−エトキシカルボニル−５−（３−ピリジル）−4H−1,
2,4−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（製造例9
4,250mg,0.53ミリモル）の乾燥トルエン（15mL）中撹拌
懸濁液に対して窒素下の室温で加えた。その混合物を還
流下で3.5時間加熱し、冷却し、そしてその溶液を酢酸
エチルとブラインとに分配した。水性相を酢酸エチル
（2x20mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ
（MgSO4）且つ減圧下で濃縮した。その残留物を、シリ
カゲル上においてヘキサン：酢酸エチル（7:3〜1:1容量
まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製して、標題化合物（210mg,
82％）を白色固体として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.25（3H,s）,3.77（3
H,s）,4.14（3H,s）,7.28（1H,不明瞭）,7.93（1H,m）,
8.10（1H,s）,8.58（2H,m）。
m/z（サーモスプレー）485（MH+）。
製造例97 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［５−メチル−
３−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル］キノキサ
リン 標題化合物を、製造性96の場合と同様の方法によっ
て、6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［３−エト
キシカルボニル−５−（３−ピリジル）−4H−1,2,4−
トリアゾール−４−イル］キノキサリンの代りに6,7−
ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（３−エトキシカル
ボニル−５−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−
イル）キノキサリン（製造例67）を用いて製造した。シ
リカゲル上においてジクロロメタン：メタノール（1:0
〜95:5容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラ
ッシュクロマトグラフィーによる精製は、白色固体を与
えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.26（3H,s）,2.33（3
H,s）,3.79（3H,s）,4.20（3H,s）,8.15（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）422（MH+）。
製造例98 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［３−（３−ピ
リジル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル］キノ
キサリン 1M水酸化ナトリウム水溶液（17.25mL,17.25ミリモ
ル）を、6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［３−
エトキシカルボニル−５−（３−ピリジル）−4H−1,2,
4−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（製造例94,
8.2g,17.25ミリモル）の1,4−ジオキサン（68mL）およ
び水（50mL）中撹拌溶液に対して10℃で滴加した。その
溶液を室温まで加温し且つ20時間撹拌し、水（50mL）で
希釈し、氷酢酸で酸性にし、そして酢酸エチル（1x100m
L,2x50mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン
で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）且つ減圧下で濃縮した。
その残留物を、シリカゲル上においてジクロロメタン：
メタノール（1:0〜9:1容量まで変化する）を用いる勾配
溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製
して、標題化合物（5.82g,84％）を白色固体,mp206〜20
7℃として与えた。
元素分析（％）：実測値:C,50.49;H,3.06;N,20.44。
C17H12Cl2N6O2計算値:C,50.63;H,3.00;N,20.84。
製造例99 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［５−ブロモ−
３−（３−ピリジル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４
−イル］キノキサリン Ｎブロモスクシンイミド（58mg,0.33ミリモル）を、
6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［３−（３−ピ
リジル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル］キノ
キサリン（製造例98,102mg,0.25ミリモル）の1,1,1−ト
リクロロエタン（6mL）中撹拌懸濁液に対して窒素下の
室温で加え、そしてその混合物を還流下で18時間加熱し
た。その混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残留物
を、シリカゲル上においてヘキサン：酢酸エチル（7:3
〜1:1容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合
物（87mg,71％）を白色固体として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.86（3H,s）,4.16（3
H,s）,7.28（1H,m,不明瞭）,7.88（1H,m）,8.12（1H,
s）,8.49（1H,m）,8.58（1H,m）。
m/z（サーモスプレー）481（MH+）。
製造例100 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［３−（１−イ
ミダゾリル）−５−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
−４−イル］キノキサリン （ａ）6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（３−ブ
ロモ−５−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イ
ル）キノキサリンを、製造例99の場合と同様の方法によ
って、6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［３−
（３−ピリジル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イ
ル］キノキサリンの代りに6,7−ジクロロ−2,3−ジメト
キシ−５−（３−メチル−４−Ｈ−1,2,4−トリアゾー
ル−４−イル）キノキサリン（製造例78,50mg,0.147ミ
リモル）を用いて製造した。それは、淡褐色固体（53m
g,86％）として得られた。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ＝2.27（3H,s）,3.91
（3H,s）,4.19（3H,s）,8.16（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）419（MH+）。
（ｂ）イミダゾール（78mg,1.15ミリモル）および6,7−
ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（３−ブロモ−５−
メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル）キノキ
サリン（48mg,0.115ミリモル）の混合物を、100℃で１
時間、続いて120℃で３時間加熱した。冷却した後、そ
の混合物を水（15mL）とジクロロメタン（2x15mL）とに
分配した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、
濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残留物を、シリ
カゲル上においてジクロロメタン：メタノール（98:2〜
95:5容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
（15mg,32％）を褐色固体として与えた。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ＝2.27（3H,s）,4.11
（6H,s）,7.16（2H,br ｓ）,7.79（1H,br ｓ）,7.95
（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）406（MH+）。
製造例101 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［３−ヒドロキ
シメチル−５−（３−ピリジル）−4H−1,2,4−トリア
ゾール−４−イル］キノキサリン 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［３−（３−
ピリジル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル］キ
ノキサリン（製造例98,1.008g,2.5ミリモル）およびパ
ラホルムアルデヒド（0.75g,25ミリモル）の酢酸（14m
L）中懸濁液を、密封容器中において125℃で３時間加熱
した。冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮し、そし
てその残留物を、シリカゲル上においてジクロロメタ
ン：メタノール（1:0〜95:5容量まで変化する）を用い
る勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製して、標題化合物（0.60g,56％）を白色固体,mp2
09〜210℃として与えた。
元素分析（％）：実測値C,49.86;H,3.31;N,19.18。
C18H14Cl2N6O3計算値:C,49.90;H,3.26;N,19,39。
製造例102 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［３−ヒドロキ
シメチル−５−（３−ピリジル）−4H−1,2,4−トリア
ゾール−４−イル］キノキサリン 標題化合物を、製造例101の場合と同様の方法によっ
て、6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［３−（３
−ピリジル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル］
キノキサリンの代りに6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ
−５−（３−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−
イル）キノキサリン（製造例78）を用いて白色固体とし
て製造した。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ＝2.20（3H,s）,3.89
（3H,s）,4.18（3H,s）,4.54（2H,s）,8.11（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）370（MH+）。
製造例103 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［３−ジメトキ
シアミノメチル−５−（３−ピリジル）−4H−1,2,4−
トリアゾール−４−イル］キノキサリン 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［３−（３−
ピリジル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル］キ
ノキサリン（製造例98,101mg,0.25ミリモル）、パラホ
ルムアルデヒド（15mg,0.5ミリモル）およびジメチルア
ミン塩酸塩（22mg,0.27ミリモル）の酢酸（5mL）中混合
物を、還流下で５時間加熱した。冷却した後、その混合
物を減圧下で濃縮し、水（20mL）を加え、その溶液を炭
酸カリウム水溶液で塩基性にし、そして酢酸エチル（3x
20mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Mg
SO4）且つ減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲ
ル上においてジクロロメタン：メタノール（1:0〜95:5
容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（75
mg,65％）を白色固体,mp192〜194℃として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.0（6H,s）,3.48（2H,
m）,3.82（3H,s）,4.15（3H,s）,7.2（1H,m）,7.85（1
H,m）,8.05（1H,s）,8.5（2H,m）。
m/z（サーモスプレー）460（MH+）。
製造例104 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［３−モルホリ
ノメチル−５−（３−ピリジル）−4H−1,2,4−トリア
ゾール−４−イル］キノキサリン 標題化合物を、製造例103の場合と同様の方法によっ
て、ジメチルアミン塩酸塩の代りにモルホリン塩酸塩を
用いて製造した。それは、白色固体,mp178〜179℃とし
て得られた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.10（4H,m）,3.10（4
H,m）,3.56（2H,m）,3.80（3H,s）,4.18（3H,s）,7.21
（1H,m）,7.80（1H,m）,8.05（1H,s）,8.55（2H,m）。
m/z（サーモスプレー）502（MH+）。
製造例105 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（３−ヒドロキ
シメチル−５−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−
４−イル）キノキサリン 水素化ジイソブチルアルミニウム（テトラヒドロフラ
ン中1M,2.5mL,2.5ミリモル）を、6,7−ジクロロ−2,3−
ジメトキシ−５−（３−エトキシカルボニル−５−フェ
ニル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル）キノキサ
リン（製造例93,237mg,0.5ミリモル）のジクロロメタン
（10mL）中溶液に対して窒素下の室温で加えた。１時間
後、追加部分の水素化ジイソブチルアルミニウム（テト
ラヒドロフラン中1M,1mL,1ミリモル）を加え、その混合
物を更に１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶
液（10mL）を加えた。ジクロロメタン（50mL）および水
（50mL）を加え、そしてその混合物をアーボセル（商
標）を介して濾過し、その残留物を温ジクロロメタン：
メタノール（9:1容量,100mL）で洗浄した。有機層を分
離し、乾燥させ（MgSO4）、そして減圧下で蒸発させ
た。その残留物を、シリカゲル上においてヘキサン：酢
酸エチル：メタノール（1:1:0〜0:1:0〜0:95:5容量まで
変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、標題化合物（70mg,79
％）をオフホワイト固体として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.78（1H,s）,3.85（3
H,s）,4.14（3H,s）,4.6（2H,m）,7.25（2H,m）,7.32
（2H,m）,7.38（1H,m）,8.08（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）432（MH+）。
製造例106 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（３−ヒドロキ
シメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル）キノ
キサリン 標題化合物を、製造例105の場合と同様の方法によっ
て、6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（３−エト
キシカルボニル−５−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾ
ール−４−イル）キノキサリンの代りに6,7−ジクロロ
−2,3−ジメトキシ−５−（３−エトキシカルボニル−4
H−1,2,4−トリアゾール−４−イル）キノキサリン（製
造例92）を用いてオフホワイト固体として製造した。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.89（3H,s）,4.14（3
H,s）,4.64（2H,m）,8.08（1H,s）,8.16（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）356（MH+）。
製造例107 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［３−（２−ヒ
ドロキシエチル）−５−メチル−4H−1,2,4−トリアゾ
ール−４−イル］キノキサリン 標題化合物を、製造例105の場合と同様の方法によっ
て、6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（３−エト
キシカルボニル−５−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾ
ール−４−イル）キノキサリンの代りに6,7−ジクロロ
−2,3−ジメトキシ−５−［３−エトキシカルボニルメ
チル−５−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イ
ル］キノキサリン（製造例68）を用いて製造した。その
反応は、ジクロロメタンの代りにトルエン中で行われ、
そして精製は、シリカゲル上においてジクロロメタン：
メタノール（1:0〜95:5容量まで変化する）を用いる勾
配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによった。
ジイソプロピルエーテルからの結晶化は、オフホワイト
固体を与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.1（3H,s）,2.5（2H,
m）,3.5（2H,m）,3.9（3H,s）,4.18（3H,s）,8.1（1H,
s）。
m/z（サーモスプレー）384（MH+）。
製造例108 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−ヨードキノキサ
リン ５−アミノ−6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキ
サリン（製造例26,38.12g,0.14モル）の０℃アセトン中
機械的撹拌溶液に対して、2M塩酸水溶液（396mL,0.79モ
ル）を加えた後、1M亜硝酸ナトリウム水溶液（208mL,0.
28モル）を滴加した。０℃で0.25時間後、その反応温度
を５℃未満に維持しながら、5Mヨウ化カリウム水溶液
（278mL,1.39モル）を加えた。次に、その混合物を10℃
まで0.5時間にわたって加温し、アセトンを減圧下で除
去し、そして残留物を水と酢酸エチルとに分配した。有
機抽出物を10％重亜硫酸ナトリウム水溶液で、続いて飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（MgS
O4）、そして減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカ
ゲル上においてトルエンで溶離するフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、標題化合物（16.9g,32
％）を与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝4.17（3H,s）,4.24（3
H,s）,7.91（1H,s）。
製造例109 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（３−ピリジ
ル）キノキサリン 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−ヨードキノキ
サリン（製造例108,0.2g,0.519ミリモル）、３−ピリジ
ルホウ酸（Rec.Trav.Chim.Pays−Bas.,84,439（196
5））（0.077g,0.623ミリモル）、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（0.03g,0.026ミ
リモル）および炭酸カリウム（0.143g,1.038ミリモル）
の1,4−ジオキサン（12mL）および水（4mL）中混合物
を、還流下で16時間加熱した。冷却した後、その混合物
を減圧下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル（20mL）
と水（20mL）とに分配した。相を分離し、そして水性相
を酢酸エチル（2x40mL）で抽出した。合わせた有機抽出
物を乾燥させ（MgSO4）且つ減圧下で濃縮した。その残
留物を、シリカゲル上においてジクロロメタン：メタノ
ール（1:0〜99:1容量まで変化する）を用いる勾配溶離
によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、標題化合物（0.051g,29％）を黄色固体として与え
た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.84（3H,s）,4.18（3
H,s）,7.42（1H,m）,7.75（1H,m）,7.99（1H,s）,8.63
（2H,m）。
m/z（サーモスプレー）336（MH+）。
製造例110 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［５−フェニル
−1H−1,2,3−トリアゾール−４−イル］キノキサリン （ａ）6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−ヨードキ
ノキサリン（製造例108,5.0g,13ミリモル）、フェニル
アセチレン（3.98g,39ミリモル）、塩化ビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（II）（0.913g,1.3ミリモ
ル）およびヨウ化銅（Ｉ）（0.248g,1.3ミリモル）のト
リエチルアミン（100mL）中混合物を、還流下で４時間
加熱した。冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮し、
そして残留物をジクロロメタン（200mL）とブライン（2
00mL）とに分配した。相を分離し、そして水性相をジク
ロロメタン（2x100mL）で抽出した。合わせた有機抽出
物を乾燥させ（MgSO4）且つ減圧下で濃縮した。その残
留物を、シリカゲル上においてヘキサン：ジクロロメタ
ン（1:0〜1:1容量まで変化する）を用いる勾配溶離によ
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、6,
7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（２−フェニルエ
チニル）キノキサリン（3.60g,77％）を黄色固体,mp170
〜172℃として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝4.14（3H,s）,4.26（3
H,s）,7.39（3H,m）,7.67（2H,m）,7.87（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）359（MH+）。
（ｂ）6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−（２−フ
ェニルエチニル）キノキサリン（2.0g,5.57ミリモル）
およびアジ化トリメチルシリル（20mL）の混合物を、密
封容器中において170℃で18時間加熱した。冷却後、水
（20mL）に続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50m
L）を加え、そしてその混合物を酢酸エチル（3x50mL）
で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）
且つ減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上に
おいてジクロロメタン：メタノール（1:0〜98:2容量ま
で変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、標題化合物（1.3g,58
％）を褐色泡状物として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.67（3H,s）,4.13（3
H,s）,7.23（3H,m）,7.40（2H,m）,8.02（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）402（MH+）。
製造例111 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［２−メチル−
５−フェニル−2H−1,2,3−トリアゾール−４−イル］
キノキサリン（異性体１）、6,7−ジクロロ−2,3−ジメ
トキシ−５−［１−メチル−５−フェニル−1H−1,2,3
−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（異性体２）
および6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［１−メ
チル−４−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−５−
イル］キノキサリン（異性体３） 水素化ナトリウム（油中80％w/w分散液,0.041g,1.37
ミリモル）を、6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−
［５−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−４−イ
ル］キノキサリン（製造例110,0.5g,1.24ミリモル）の
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（20mL）中撹拌溶液に
対して窒素下において０℃で加えた。０℃で0.5時間
後、ヨードメタン（0.194g,1.37ミリモル）を加えた。
その混合物を０℃で0.5時間に続いて室温で0.5時間撹拌
した。ブライン（50mL）を加え、そしてその混合物をジ
クロロメタン（3x50mL）で抽出した。合わせた有機抽出
物を乾燥させ（MgSO4）且つ減圧下で濃縮した。その残
留物を、シリカゲル上においてトルエン：酢酸エチル
（1:0〜9:1容量まで変化する）を用いる勾配溶離による
フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、最初
に溶離される生成物として、6,7−ジクロロ−2,3−ジメ
トキシ−５−［２−メチル−５−フェニル−2H−1,2,3
−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（0.19g,37
％）として暫定的に与えられる異性体１を淡黄色固体,m
p233〜235℃として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.67（3H,s）,4.14（3
H,s）,4.38（3H,s）,7.23（3H,m）,7.38（2H,m）,8.05
（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）416（MH+）。
次に溶離される生成物である、6,7−ジクロロ−2,3−
ジメトキシ−５−［１−メチル−５−フェニル−1H−1,
2,3−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（0.135g,
26％）として暫定的に与えられる異性体２は、淡黄色固
体,mp189〜190℃として得られた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.75（3H,s）,3.84（3
H,s）,4.17（3H,s）,7.26（3H,m）,7.48（2H,m）,8.13
（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）416（MH+）。
３番目に溶離される生成物である、6,7−ジクロロ−
2,3−ジメトキシ−５−［１−メチル−４−フェニル−1
H−1,2,3−トリアゾール−５−イル］キノキサリン（0.
046g,9％）として暫定的に与えられる異性体３は、橙色
油状物として得られた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.84（3H,s）,4.11（3
H,s）,4.16（3H,s）,7.20（3H,m）,7.33（2H,m）,7.96
（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）416（MH+）。
製造例112 6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［５−フェニル
−２−（２−（トリフェニルメトキシ）エチル）−2H−
1,2,3−トリアゾール−４−イル］キノキサリン（異性
体１）、6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−［５−
フェニル−１−（２−（トリフェニルメトキシ）エチ
ル）−1H−1,2,3−トリアゾール−４−イル］キノキサ
リン（異性体２）および6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキ
シ−５−［４−フェニル−１−（２−（トリフェニルメ
トキシ）エチル）−1H−1,2,3−トリアゾール−５−イ
ル］キノキサリン（異性体３） 標題化合物を、製造例111の場合と同様の方法によっ
て、ヨードメタンの代りに臭化２−（トリフェニルメト
キシ）エチル（Liebigs Ann.,635,3（1960））を用いて
製造し、そしてシリカゲル上においてトルエン：酢酸エ
チル（1:0〜9:1容量まで変化する）を用いる勾配溶離に
よるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、
最初に溶離される生成物として、6,7−ジクロロ−2,3−
ジメトキシ−５−［５−フェニル−２−（２−（トリフ
ェニルメトキシ）エチル）−2H−1,2,3−トリアゾール
−４−イル］キノキサリン（0.336g,45％）として暫定
的に与えられる異性体１を白色固体として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.32（3H,s）,3.73（2
H,m）,4.11（3H,s）,4.73（2H,m）,7.22（12H,m）,7.40
（6H,m）,7.47（2H,m）,8.02（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）688（MH+）。
次に溶離される生成物である、6,7−ジクロロ−2,3−
ジメトキシ−５−［５−フェニル−１−（２−（トリフ
ェニルメトキシ）エチル）−1H−1,2,3−トリアゾール
−４−イル］キノキサリン（0.104g,14％）として暫定
的に与えられる異性体２は、白色固体として得られた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.40（2H,m）,3.44（3
H,s）,4.17（3H,s）,4.25（2H,m）,7.22（18H,m）,7.39
（2H,m）,8.02（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）688（MH+）。
３番目に溶離される生成物である、6,7−ジクロロ−
2,3−ジメトキシ−５−［４−フェニル−１（２−（ト
リフェニルメトキシ）エチル）−1H−1,2,3−トリアゾ
ール−５−イル］キノキサリン（0.037g,5％）として暫
定的に与えられる異性体３は、オフホワイト固体として
得られた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.47（3H,s）,3.73（2
H,m）,4.10（3H,s）,4.58（2H,m）,7.24（20H,m）,7.94
（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）688（MH+）。
製造例113 ５−アミノ−６−クロロ−2,3−ジメトキシ−７−メチ
ルキノキサリンおよび５−アミノ−７−クロロ−2,3−
ジメトキシ−６−メチルキノキサリン （ａ）1,2−ジアミノ−４−クロロ−５−メチルベンゼ
ン塩酸塩（1.90g,9.84ミリモル）、シュウ酸（1.24g,1
3.8ミリモル）および4M塩酸水溶液（49mL）の混合物
を、還流下で4.5時間加熱した。冷却した後、その固体
沈澱を濾過によって集め、水で充分に洗浄し、そして減
圧下において80℃で乾燥させて、６−クロロ−７−メチ
ル−2,3（1H,4H）−キノキサリンジオン（1.68g,81％）
を暗灰色固体,mp＞330℃として与えた。
元素分析（％）：実測値:C,51.58;H,2.98;N,13.27。
C9H7ClN2O2計算値:C,51.32;H,3.35;N,13.30。
（ｂ）６−クロロ−７−メチル−2,3（1H,4H）−キノキ
サリンジオン（1.26g,5.98ミリモル）を、室温で激しく
撹拌された濃硝酸（10mL,d＝1.42）に対して３分間にわ
たって少量ずつ加えた。次に、得られた不均一混合物を
40℃まで加温し且つ12時間撹拌した。冷却した後、その
黄色混合物を氷水（100mL）中に注ぎ且つ30分間撹拌し
た。得られた黄色沈澱を濾過によって集め、水で洗浄
し、そして吸引によって乾燥させて、６−クロロ−７−
メチル−５−ニトロ−2,3（1H,4H）−キノキサリンジオ
ンおよび７−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−2,3（1
H,4H）−キノキサリンジオン（1:2モル比,1.35g,88％）
を黄色固体として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.23（2H,s）,2.35（1
H,s）,7.19（0.3H,s）,7.30（0.7H,s）,11.9−12.25（2
H,br ｍ）。
（ｃ）上の６−クロロ−７−メチル−５−ニトロ−2,3
（1H,4H）−キノキサリンジオンおよび７−クロロ−６
−メチル−５−ニトロ−2,3（1H,4H）−キノキサリンジ
オンの混合物（1.35g,5.73ミリモル）、塩化チオニル
（12.5mL,20.4g,0.172モル）およびジメチルホルムアミ
ド（44μL,42mg,0.573ミリモル）を、還流下で４時間加
熱した。冷却した後、その混合物を、激しく撹拌された
氷水（300mL）に対して注意深く加えた。得られた沈澱
を濾過によって集め、水で洗浄し、そして吸引によって
乾燥させて、2,3,7−トリクロロ−６−メチル−５−ニ
トロキノキサリンおよび2,3,6−トリクロロ−７−メチ
ル−５−ニトロキノキサリン（2:1モル比,1.45g,87％）
を淡黄色粉末として与えた。この混合物は、シリカゲル
上においてヘキサン：ジクロロメタン（9:1〜3:1容量ま
で変化する）を用いる勾配溶離によるフラッシュクロマ
トグラフィーによって、特性決定のためにかろうじて分
離することができ、最初に溶離される異性体として、2,
3,7−トリクロロ−６−メチル−５−ニトロキノキサリ
ンを白色固体,mp164〜165℃として与えた。
元素分析（％）：実測値:C,36.76;H,1.37;N,14.43。
C9H4Cl3N3O2計算値:C,36.96;H,1.38;N,14.37。
次に溶離される異性体2,3,6−トリクロロ−７−メチ
ル−５−ニトロキノキサリンは、淡黄色固体,mp121〜12
2℃として得られた。
元素分析（％）実測値:C,39.78;H,2.02;N,13.23。
C9H4Cl3N3O2.0.22ヘキサン計算値:C,39.80;H,2.29;N,1
3.49。
（ｄ）酢酸エチル（8.5mL）中の上の2,3,7−トリクロロ
−６−メチル−５−ニトロキノキサリンおよび2,3,6−
トリクロロ−７−メチル−５−ニトロキノキサリンの混
合物（250mg,0.855ミリモル）および塩化第一スズ二水
和物（1.35g,5.98ミリモル）を、窒素下の還流下におい
て３時間加熱した。冷却した後、その混合物を酢酸エチ
ル（50mL）で希釈し且つ10％炭酸ナトリウム水溶液（2x
25mL）、ブライン（25mL）で洗浄し、乾燥させ（MgS
O4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、５−アミノ−
2,3,7−トリクロロ−６−メチルキノキサリンおよび５
−アミノ−2,3,6−トリクロロ−７−メチルキノキサリ
ンの混合物（2:1モル比,217mg,97％）を橙色固体として
与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.41（2H,s）,2.55（1
H,s）,5.03（1.3H,br ｓ）,5.08（0.7H,br ｓ）,7.23
（0.3H,s）,7.44（0.7H,s）。
m/z（サーモスプレー）262（MH+）。
（ｅ）ナトリウムメトキシドのメタノール中25％w/w溶
液（433μL,1.89ミリモル）を、上の５−アミノ−2,3,7
−トリクロロ−６−メチルキノキサリンおよび５−アミ
ノ−2,3,6−トリクロロ−７−メチルキノキサリンの混
合物（200mg,0.788モル）の乾燥テトラヒドロフラン
（7.9mL）中溶液に対して窒素下において０℃で滴加し
た。その混合物を３時間撹拌し、酢酸エチル（30mL）で
希釈し、水（2x10mL）、ブライン（10mL）で洗浄し、乾
燥させ（MgSO4）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。
固体残留物を、シリカゲル上においてヘキサン：酢酸エ
チル（95:5〜1:1容量まで変化する）を用いる勾配溶離
によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、最初に溶離される異性体として、５−アミノ−６−
クロロ−2,3−ジメトキシ−７−メチルキノキサリン（4
8mg,25％）をオフホワイト固体,mp169〜170℃として与
えた。
元素分析（％）：実測値:C,53.80;H,5.16;N,16.18。
C11H12ClN3O2.0.15ヘキサン計算値:C,53.61;H,5.33;N,1
5.76。
次に溶離される異性体５−アミノ−７−クロロ−2,3
−ジメトキシ−６−メチルキノキサリン（85mg,44％）
は、橙色固体,mp181〜182℃として得られた。
元素分析（％）：実測値:C,52.55;H,4.72;N,16.61。
C11H12ClN3O2.0.05ヘキサン計算値:C,52.61;H,4.96;N,1
6.29。
製造例114 ６−クロロ−2,3−ジメトキシ−７−メチル−５−［５
−メトキシメチル−３−（３−ピリジル）−4H−1,2,4
−トリアゾール−４−イル］キノキサリン （ａ）塩化メトキシアセチル（2.16mL,2.57g,23.66ミリ
モル）を、５−アミノ−６−クロロ−2,3−ジメトキシ
−７−メチルキノキサリン（製造例113,5g,19.72ミリモ
ル）およびピリジン（1.91mL,1.89g,23.66ミリモル）の
ジクロロメタン（80mL）中溶液に対して０℃で加えた。
この温度で更に１時間後、その混合物を2M塩酸水溶液、
ブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして減圧下
で濃縮した。その残留物をジイソプロピルエーテルで研
和し且つ濾過して、６−クロロ−2,3−ジメトキシ−５
−メトキシアセトアミド−７−メチルキノキサリン（6.
06g,98％）をオフホワイト固体,mp170〜171℃として与
えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.55（3H,s）,3.6（3H,
s）,4.1（3H,s）,4.13（3H,s）,4.18（2H,s）,7.61（1
H,s）,8.47（1H,br ｓ）。
m/z（サーモスプレー）326（MH+）。
（ｂ）2,4−ビス（４−メトキシフェニル）−1,3−ジチ
ア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド（ローソ
ン試薬）（4.47g,11.06ミリモル）を、テトラヒドロフ
ラン（120ml）中の６−クロロ−2,3−ジメトキシ−５−
メトキシアセトアミド−７−メチルキノキサリン（6g,1
8.43ミリモル）に対して加え、そしてその混合物を18時
間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シ
リカゲル上においてヘキサン：ジクロロメタン（1:1〜
1:4〜0:1容量まで変化する）を用いる勾配溶離によるフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−ク
ロロ−2,3−ジメトキシ−５−メトキシチオアセトアミ
ド−７−メチルキノキサリン（5.48g,87％）を黄色泡状
物,mp174〜176℃として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.55（3H,s）,3.65（3
H,s）,4.05（3H,s）,4.15（3H,s）,4.55（2H,s）,7.7
（1H,s）,9.65（1H,br ｓ）。
m/z（サーモスプレー）342（MH+）。
（ｃ）６−クロロ−2,3−ジメトキシ−５−メトキシチ
オアセトアミド−７−メチルキノキサリン（1.45g,4.25
ミリモル）、ニコチン酸ヒドラジド（1.16g,8.5ミリモ
ル）、酸化水銀（II）（1.84g,8.5ミリモル）、粉末４
Åモレキュラーシーブ（1.06g）およびｎ−ブタノール
（60mL）の混合物を、還流下で８時間加熱した。冷却し
た後、その混合物を、アーボセル（商標）濾過助剤を介
して濾過し、そしてその残留物をジクロロメタンで洗浄
した。濾液を減圧下で濃縮して淡褐色固体を与え、これ
を酢酸エチルと2M塩酸水溶液とに分配した。水性層をジ
クロロメロタン（4x50mL）で抽出し、合わせたジクロロ
メタン抽出物を乾燥させ（MgSO4）且つ減圧下で濃縮し
た。その残留物をジイソプロピルエーテル／メタノール
から結晶化させて固体（394mg）を与えた。結晶化から
の母液を減圧下で蒸発させ、そしてその残留物を、シリ
カゲル上において酢酸エチルで溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製して、ジイソプロピルエー
テルでの研和後に、追加量の固体（364mg）を与えた。
二つの固体を一緒にして、標題化合物（740mg,41％）を
淡黄色固体,mp183〜184℃として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.5（3H,s）,3.18（3H,
s）,3.8（3H,s）,4.16（3H,s）,4.45（2H,m）,7.58（1
H,m）,7.86（1H,s）,8.35（1H,m）,8.45（1H,m）,8.65
（1H,m）。
m/z（サーモスプレー）427（MH+）。
製造例115 ７−クロロ−2,3−ジメトキシ−６−メチル−５−［５
−メトキシメチル−３−（３−ピリジル）−4H−1,2,4
−トリアゾール−４−イル］キノキサリン 標題化合物を、製造例114の場合と同様の方法によっ
て、５−アミノ−６−クロロ−2,3−ジメトキシ−７−
メチルキノキサリンの代りに５−アミノ−７−クロロ−
2,3−ジメトキシ−６−メチルキノキサリン（製造例11
3）を用いて製造した。それは、オフホワイト固体,mp16
6〜168℃として得られた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.25（3H,s）,3.2（3H,
s）,3.78（3H,s）,4.15（3H,s）,4.35（2H,m）,7.2（1
H,m）,7.82（1H,m）,8.0（1H,s）,8.45（1H,m）,8.55
（1H,m）。
m/z（サーモスプレー）427（MH+）。
製造例116 ２−メトキシカルボニルピリジン−５−カルボン酸ヒド
ラジド ２−メトキシカルボニルピリジン−５−カルボン酸
（Chem.Abstr.,68,68840h（1968））（0.40g,2.2ミリモ
ル）およびＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,
2−ジヒドロキノリン（0.60g,2.4ミリモル）のジクロロ
メタン（10mL）中混合物を、窒素下の室温で0.75時間撹
拌した。次に、ヒドラジン水和物（0.110mL,2.2ミリモ
ル）を加え、そして更に５分後、生成された沈澱を濾過
によって集め、ジクロロメタンで洗浄し、そして乾燥さ
せて、標題化合物（0.349g,81％）を白色固体,mp177〜1
80℃として与えた。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ＝4.90（3H,s）,5.00
（2H,br ｓ）,8.10（1H,d,J＝10Hz）,8.27（1H,dd,J＝
２および10Hz）,9.05（1H,d,J＝2Hz）,10.05（1H,br
ｓ）。
m/z（サーモスプレー）196（MH+）。
製造例117 ピリミジン−２−カルボン酸ヒドラジド ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ann.Ch
im.,5,351（1960））（0.866g,5.7ミリモル）およびヒ
ドラジン水和物（0.332mL,6.8ミリモル）のエタノール
（20mL）中混合物を、還流下で３時間加熱した後、減圧
下で濃縮した。その残留物をジエチルエーテルで研和
し、濾過によって集め、そして酢酸エチルで洗浄して、
標題化合物（0.542g,69％を黄色固体,mp173〜175℃とし
て与えた。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ＝4.20（2H,br ｓ）,
7.50（1H,t,J＝4Hz）,8.83（2H,d,J＝4Hz）,9.93（1H,b
r ｓ）。
m/z（サーモスプレー）139（MH+）。
製造例118〜132 次の表で示された化合物を、製造例117の場合と同様
の方法によって、ヒドラジン水和物および適当なエチル
エステル（RBCO2C2H5）を用いて製造した。
製造例133 ２−フェニルピリジン−５−カルボン酸エチルエステル （ｉ）２−ブロモピリジン−５−カルボン酸エチルエス
テル ２−ブロモピリジン−５−カルボン酸（J.Org.Chem.,
12,456（1947））2.32g,11.49ミリモル）およびＮ−エ
トキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノ
リン（3.12g,12.64ミリモル）のジクロロメタン（30m
l）中混合物を、窒素下の室温で１時間撹拌した。無水
エタノール（5ml）を加え、そしてその混合物を30分間
撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残留物をジクロロ
メタン（40ml）と10％w/w炭酸カリウム水溶液（40ml）
とに分配した。水性層をジクロロメタン（25ml）で抽出
し、そして合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）且つ減
圧下で濃縮した。シリカゲル上においてジクロロメタン
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製
は、２−ブロモピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ル（2.18g,83％）を無色固体として与えた。
元素分析（％）：実測値:C,41.57;H,3.45;N,5.98。
C8H8NO2Br計算値:C,41.77;H,3.50;N,6.09。
（ii）２−フェニルピリジン−５−カルボン酸エチルエ
ステル ２−ブロモピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
（（ｉ）の部分を参照されたい）（1.855g,8.065ミリモ
ル）、フェニルトリメチルスズ（3.89g,16.13ミリモ
ル）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）（371mg）および塩化リチウム（1.03g,24.195ミ
リモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（40ml）中混合物
を、窒素下において100℃で1.5時間加熱した。冷却後、
その混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残留物を、シ
リカゲル上においてヘキサン：酢酸エチル（10:1容量）
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製
して、標題化合物（0.843g,46％）を白色固体として与
えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.43（3H,t,J＝8Hz）,
4.42（2H,q,J＝8Hz）,7.49（3H,m）,7.80（1H,m）,8.07
（2H,m）,8.36（1H,m）,9.29（1H,m）。
m/z（サーモスプレー）228（MH+）。
製造例134 １−フェニルイミダゾール−４−カルボン酸エチルエス
テル （ｉ）１−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−
カルボン酸エチルエステル 1H−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
（J.Het.Chem.,19,253（1982））（584mg,4.17ミリモ
ル）、４−フルオロニトロベンゼン（588mg,4.17ミリモ
ル）および無水炭酸ナトリウム（478mg,4.59ミリモル）
の乾燥ジメチルホルムアミド（10m1）中混合物を、窒素
下において50℃で24時間加熱した。室温まで冷却した
後、その混合物を氷冷水（60ml）中に注ぎ、そして得ら
れた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、そして減圧
下において60℃で乾燥させて、１−（４−ニトロフェニ
ル）イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（98
0mg,90％）をオフホワイト固体,mp198〜200℃として与
えた。
元素分析（％）：実測値:C,55.06;H,4.21;N,15.99。
C12H11N3O4計算値:C,55.17;H,4.24;N,16.08。
（ii）１−（４−アミノフェニル）イミダゾール−４−
カルボン酸エチルエステル １−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−カル
ボン酸エチルエステル（（ｉ）の部分を参照されたい）
（950mg,3.64ミリモル）および塩化スズ（II）（4.11g,
18.2ミリモル）の無水エタノール（30ml）中混合物を、
窒素下の還流下で30分間加熱した。室温まで冷却後、そ
の混合物を減圧下で濃縮した後、酢酸エチル（30ml）と
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20ml）とに分配した。水
性層を酢酸エチル（30ml）で抽出し、そして合わせた有
機層を乾燥させ（MgSO4）且つ減圧下で濃縮して、１−
（４−アミノフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸
エチルエステル（810mg,96％）を黄色油状物として与え
た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.40（3H,t,J＝7Hz）,
2.86（2H,幅広ｓ）,4.39（2H,q,J＝7Hz）,6.76（2H,d,J
＝9Hz）,7.18（2H,d,J＝9Hz）,7.72（1H,s）,7.83（1H,
s）。
m/z（サーモスプレー）232（MH+）。
（iii）１−フェニルイミダゾール−４−カルボン酸エ
チルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド（15ml）中の亜硝酸ｔ−ブ
チル（535mg,5.19ミリモル）を、窒素下において65℃ま
で加熱した後、乾燥ジメチルホルムアミド（5ml）中の
１−（４−アミノフェニル）イミダゾール−４−カルボ
ン酸エチルエステル（（ii）の部分を参照されたい）
（800mg,3.463ミリモル）を10分間にわたって加えた。
その混合物を65℃で更に20分間加熱した後、室温まで冷
却した。その混合物を飽和ブライン（50ml）中に注ぎ、
そしてジクロロメタン（3x20ml）で抽出した。合わせた
有機層を乾燥させ（MgSO4）且つ減圧下で濃縮した。シ
リカゲル上においてジクロロメタンで溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーによる精製は、標題化合物（520m
g,70％）をオフホワイト固体として与えた。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝1.43（3H,t,J＝7Hz）,
4.42（2H,q,J＝7Hz）,7.45（3H,m）,7.54（2H,m）,7.88
（1H,s）,7.98（1H,s）。
m/z（サーモスプレー）217（MH+）。
製造例135〜149 次の表で示された化合物を、製造例27の場合と同様の
方法によって、５−アミノ−6,7−ジクロロ−2,3−ジメ
トキシキノキサリン、および適当な酸塩化物（RACOCl）
およびヒドラジド（RBCONHNH2）を用いて製造した。
製造例150 ５−アミノ−6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサ
リン （ａ）ナトリウムメトキシドのメタノール中25％w/w溶
液（700ml,5.15モル）を、2,3,6,7−テトラクロロキノ
キサリン（175g,0.653モル）のメタノール（1.4L）中懸
濁液に対してその還流温度で加え、そしてその混合物を
その還流温度で４時間維持した。その混合物を冷却し、
そして水（2.1L）を加えた。そのスラリーを濾過し、固
体を水（0.35L）およびイソプロパノール（0.175L）で
洗浄して、6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリ
ン（159g,94％）をページュ色固体,mp146〜148℃として
与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.43（6H,s）,7.83（1
H,s）。
（ｂ）6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン
（25g,0.096モル）を、予め−５℃まで冷却された発煙
硝酸（0.113L）に対して少量ずつ加えた。その溶液を10
℃まで暖め且つ撹拌を２時間続けた。次に、その溶液を
氷／水混合物（0.5L）中に注いだ。そのスラリーを濾過
し、そして固体を水およびイソプロパノール（0.05L）
で洗浄して、6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−ニ
トロキノキサリン（27g,92％）をベージュ色固体,mp184
〜186℃として与えた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝4.12（3H,s）,4.17（3
H,s）,7.98（1H,s）。
（ｃ）6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシ−５−ニトロキ
ノキサリン（20g,0.066モル）および５％w/w炭素上パラ
ジウム（湿潤度50％）（1.2g）を、テトラヒドロフラン
（0.12L）および酢酸エチル（0.12L）の混合物中に懸濁
させた。その混合物を60℃および414kPa（60psi）で22
時間水素化し、冷却し、ジクロロメタン（0.48L）で希
釈し、そしてセライト（商標）濾過助剤を介する濾過に
よって触媒を除去した。その溶液を、トルエンを徐々に
加えながら減圧下で濃縮した。次に、その混合物を濾過
し、そして固体をトルエン（20ml）で洗浄して、標題化
合物を褐色固体（14.2g,78％）,mp182〜４℃として与え
た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝4.13（3H,s）,4.14（3
H,s）,5.07（2H,br ｓ）,7.26（1H,s）。
薬理データ NMDA受容体のグリシン部位に関して選択された実施例
の化合物の結合親和性は、本明細書の第25頁で記載され
た［3H］−Ｌ−689,560法を用いて測定された。得られ
た結果を下記の表で示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 403/04 403/04 403/14 403/14 409/14 409/14 413/14 413/14 417/14 417/14 (72)発明者 カー，クリストファー・リー イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード，ファイザー・セントラ ル・リサーチ (72)発明者 フレイ，マイケル・ジョナサン イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード，ファイザー・セントラ ル・リサーチ (72)発明者 ゴーチェ，エリザベート・コレット・ル イーズ イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード，ファイザー・セントラ ル・リサーチ (72)発明者 モーブレイ，チャールズ・エリック イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード，ファイザー・セントラ ル・リサーチ (72)発明者 ストビー，アラン イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード，ファイザー・セントラ ル・リサーチ (56)参考文献 特開 平６−56799（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−324084（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−228112（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／7847（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/04 C07D 401/14 C07D 403/04 C07D 403/14 C07D 409/14 C07D 413/14 C07D 417/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中、Ｒは、３個または４個の窒素ヘテロ原子を有す
    る５員環ヘテロアリール基であって、環炭素または窒素
    原子によってキノキサリンジオン環に対して結合してい
    る基であるかまたは、１〜３個の窒素ヘテロ原子を有す
    る６員環ヘテロアリール基であって、環炭素原子によっ
    てキノキサリンジオン環に対して結合している基であ
    り、前記基はどちらも、場合によりベンゾ縮合していて
    且つ場合により、ベンゾ縮合部分中を含めて、C1−C4ア
    ルキル、C2−C4アルケニル、C3−C7シクロアルキル、ハ
    ロ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C3−C7シクロアル
    キルオキシ、−COOH、C1−C4アルコキシカルボニル、−
    CONR3R4、NR3R4、−Ｓ（Ｏ）ｐ（C1−C4アルキル）、−
    SO2NR3R4、アリール、アリールオキシ、アリール（C1−
    C4）アルコキシおよびhetからそれぞれ独立して選択さ
    れる１個または２個の置換基で置換されていて、前記C1
    −C4アルキルは、場合により、C3−C7シクロアルキル、
    ハロ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、ハロ（C1−C4）
    アルコキシ、C3−C7シクロアルキルオキシ、C3−C7シク
    ロアルキル（C1−C4）アルコキシ、−COOH、C1−C4アル
    コキシカルボニル、−CONR3R4、−NR3R4、−Ｓ（Ｏ）ｐ
    （C1−C4アルキル）、−SO2（アリール）、−SO2NR
    3R4、モルホリノ、アリール、アリールオキシ、アリー
    ル（C1−C4）アルコキシまたはhetで置換されていて、
    そして前記C2−C4アルケニルは、場合により、アリール
    で置換されていて； R1およびR2は、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロ
    ロ、ブロモ、C1−C4アルキルおよびハロ（C1−C4）アル
    キルから選択され； R3およびR4は、それぞれ独立してＨおよびC1−C4アルキ
    ルから選択されるかまたは、一緒になった場合、C5−C7
    アルキレンであり； ｐは０、１または２であり； Ｒおよび「het」の定義で用いられる「アリール」は、
    フェニルまたはナフチルを意味し、それぞれ場合によ
    り、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、
    ハロ、ハロ（C1−C4）アルキルおよび−NR3R4からそれ
    ぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換
    され； Ｒの定義で用いられる「het」は、フリル、チエニル、
    ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、
    テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾ
    リル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾ
    リル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたは
    ピラジニルを意味し、それぞれ、場合によりベンゾ縮合
    していて且つ場合により、ベンゾ縮合部分中を含めて、
    C1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコ
    キシ、ハロ、ヒドロキシ、−COOH、C1−C4アルコキシカ
    ルボニル、アリルオキシカルボニル、−CONR3R4、−NR3
    R4、−Ｓ（Ｏ）ｐ（C1−C4アルキル）、SO2NR3R4、ハロ
    （C1−C4）アルキル、ヒドロキシ（C1−C4）アルキル、
    C1−C4アルコキシ（C1−C4）アルキル、R3R4NCO（C1−C
    4）アルキル、アリール、アリールアルキル、het1およ
    びhet1（C1−C4）アルキルからそれぞれ独立して選択さ
    れる１個または２個の置換基で、および／または「he
    t」がピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基
    またはピラジニル基を含む場合、環窒素ヘテロ原子上に
    オキシド置換基で置換されていて；そして「het」の定
    義で用いられる「het1」は、フリル、チエニル、ピロリ
    ル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラ
    ゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、
    イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、
    ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジ
    ニルを意味し、それぞれ、場合により１個または２個の
    C1−C4アルキル置換基で置換される） を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】Ｒが、トリアゾリルまたはテトラゾリルで
    あり、それぞれ、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、
    C3−C7シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C4アル
    コキシカルボニル、アリールおよびhetからそれぞれ独
    立して選択される１個または２個の置換基で置換され、
    前記C1−C4アルキルは、場合により、ハロ、ヒドロキ
    シ、C1−C4アルコキシ、ハロ（C1−C4）アルコキシ、C3
    −C7シクロアルキル（C1−C4）アルコキシ、−COOH、C1
    −C4アルコキシカルボニル、−NR3R4、−SO2（アリー
    ル）、モルホリノ、アリール、アリールオキシ、アリー
    ル（C1−C4）アルコキシまたはhetで置換されていて；
    或いはピリジニルまたはピリミジニルである請求項１に
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒが、1,2,3−トリアゾール−４−イル、
    1,2,4−トリアゾール−３−イル、1,2,4−トリアゾール
    −４−イルまたはテトラゾール−５−イルであり、それ
    ぞれ、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C3−C7シク
    ロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシカル
    ボニル、アリールおよびhetからそれぞれ独立して選択
    される１個または２個の置換基で置換され、前記C1−C4
    アルキルは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、C1−C4ア
    ルコキシ、ハロ（C1−C4）アルコキシ、C3−C7シクロア
    ルキル（C1−C4）アルコキシ、−COOH、C1−C4アルコキ
    シカルボニル、−NR3R4、−SO2（アリール）、モルホリ
    ノ、アリール、アリールオキシ、アリール（C1−C4）ア
    ルコキシまたはhetで置換されていて；或いはピリジン
    −２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イ
    ル、ピリミジン−２−イルまたはピリミジン−５−イル
    である請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R3およびR4が、それぞれ独立して、Ｈおよ
    びC1−C4アルキルから選択される請求項１〜３のいずれ
    か１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】「アリール」が、メチル、メトキシ、ヒド
    ロキシ、クロロ、トリフルオロメチルおよびジメチルア
    ミノからそれぞれ独立して選択される１個または２個の
    置換基で場合により置換されたフェニルを意味する請求
    項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】「het」が、チエニル、ピロリル、ピラゾ
    リル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソ
    チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリ
    ジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル
    を意味し、それぞれ、場合によりベンゾ縮合していて且
    つ場合により、C1−C4アルキル、−COOH、−NR3R4およ
    びフェニルからそれぞれ独立して選択される１個または
    ２個の置換基で、および／または前記ピリジニル基、ピ
    リダジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基の環
    窒素ヘテロ原子上にオキシド置換基で置換されている請
    求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒが、1,2,3−トリアゾール−４−イル、
    1,2,4−トリアゾール−３−イル、1,2,4−トリアゾール
    −４−イルまたはテトラゾール−５−イルであり、それ
    ぞれ、メチル、エチル、プロピル、アリル、シクロプロ
    ピル、シクロヘキシル、ブロモ、ヒドロキシ、エトキシ
    カルボニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニ
    ル、４−クロロフェニル、４−ジメチルアミノフェニ
    ル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、
    ３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メ
    チルフェニル、フェニル、４−トリフルオロメチルフェ
    ニル、２−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−５−イ
    ル、２−カルボキシピリジン−５−イル、1,5−ジメチ
    ル−1H−ピラゾール−３−イル、1H−イミダゾール−１
    −イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチ
    ルイミダゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−
    ５−イル、３−メチルイソチアゾール−４−イル、４−
    メチル−1H−イミダゾール−５−イル、３−メチル−1,
    2,4−オキサジアゾール−５−イル、１−メチル−1H−
    ピラゾール−４−イル、５−メチル−1H−ピラゾール−
    ３−イル、１−メチル−1H−ピラゾール−５−イル、１
    −オキシドピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−
    ３−イル、２−メチルピリジン−５−イル、１−フェニ
    ルイミダゾール−４−イル、５−フェニルピリジン−３
    −イル、２−フェニルピリジン−５−イル、１−メチル
    ピロール−２−イル、４−メチル−1,2,3−チアジアゾ
    ール−５−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、１
    −メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−５−イル、３−
    （プロプ−１−イル）−1H−ピラゾール−５−イル、ピ
    ラジン−２−イル、1H−ピラゾール−４−イル、ピリダ
    ジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−
    イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、チ
    エン−２−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−５−イ
    ル、1H−1,2,3−トリアゾール−５−イル、キノリン−
    ３−イルおよびキノリン−６−イルからそれぞれ独立し
    て選択される１個または２個の置換基で置換され、前記
    メチル、エチルまたはプロピルは、場合により、フルオ
    ロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフ
    ルオロエトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロペン
    チルメトキシ、−COOH、メトキシカルボニル、ジメチル
    アミノ、４−クロロフェニルスルホニル、モルホリノ、
    フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−２
    −イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル
    で置換されていて；或いはピリジン−２−イル、ピリジ
    ン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−
    イルまたはピリミジン−５−イルである請求項１〜６の
    いずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒが、 １−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−1,2,3
    −トリアゾール−４−イル、 １−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−1,2,3
    −トリアゾール−５−イル、 ２−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−1,2,3
    −トリアゾール−４−イル、 １−メチル−５−フェニル−1,2,3−トリアゾール−４
    −イル、 １−メチル−４−フェニル−1,2,3−トリアゾール−５
    −イル、 ２−メチル−５−フェニル−1,2,3−トリアゾール−４
    −イル、 ５−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−４−イル、 １−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−３−イル、 ２−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−３−イル、 ４−（２−ヒドロキシエチル）−4H−1,2,4−トリアゾ
    ール−３−イル、 ４−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−３−イル、 ３−（２−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−５−イ
    ル）−５−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イ
    ル、 ３−ベンジル−５−（ピリジン−３−イル）−4H−1,2,
    4−トリアゾール−４−イル、 ３−ベンジルオキシメチル−５−（ピリジン−３−イ
    ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−ブロモ−５−（ピリジン−３−イル）−4H−1,2,4
    −トリアゾール−４−イル、 ３−（３−カルボキシプロプ−１−イル）−５−（ピリ
    ジン−３−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イ
    ル、 ３−（２−カルボキシピリジン−５−イル）−５−メト
    キシメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（２−クロロフェニル）−５−メトキシメチル−4H
    −1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−4H−1,2,4
    −トリアゾール−４−イル、 ３−（３−クロロフェニル）−５−メチル−4H−1,2,4
    −トリアゾール−４−イル、 ３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−4H−1,2,4
    −トリアゾール−４−イル、 ３−（４−クロロフェニルスルホニルメチル）−５−メ
    チル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−シクロヘキシルメトキシメチル−５−（ピリジン−
    ３−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−シクロペンチルメトキシメチル−５−（ピリジン−
    ３−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−シクロプロピル−５−メチル−4H−1,2,4−トリア
    ゾール−４−イル、 3,5−ジ（メトキシメチル）−4H−1,2,4−トリアゾール
    −４−イル、 ３−（N,N−ジメチルアミノメチル）−５−エチル−4H
    −1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（N,N−ジメチルアミノメチル）−５−（ピリジン
    −３−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチル−4H
    −1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−３−イル）−
    ５−メトキシメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−
    イル、 ３−（1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−３−イル）−
    ５−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 3,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 3,5−ジフェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イ
    ル、 ３−（２−エトキシエチル）−５−（ピリジン−３−イ
    ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−エトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−4H
    −1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−エトキシカルボニル−4H−1,2,4−トリアゾール−
    ４−イル、 ３−エチル−５−（２−クロロフェニル）−4H−1,2,4
    −トリアゾール−４−イル、 ３−エチル−５−（２−メトキシフェニル）−4H−1,2,
    4−トリアゾール−４−イル、 ３−エチル−５−（１−メチルピラゾール−５−イル）
    −4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−エチル−５−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−
    ４−イル、 ３−エチル−５−モルホリノメチル−4H−1,2,4−トリ
    アゾール−４−イル、 ３−エチル−５−（ピリジン−３−イル）−4H−1,2,4
    −トリアゾール−４−イル、 ３−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−4H−1,2,
    4−トリアゾール−４−イル、 ３−ヒドロキシメチル−５−メチル−4H−1,2,4−トリ
    アゾール−４−イル、 ３−ヒドロキシメチル−５−フェニル−4H−1,2,4−ト
    リアゾール−４−イル、 ３−ヒドロキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−
    4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−ヒドロキシメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４
    −イル、 ３−ヒドロキシ−５−メチル−4H−1,2,4−トリアゾー
    ル−４−イル、 ３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−4H−1,
    2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（1H−イミダゾール−１−イル）−５−メチル−4H
    −1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（２−メトキシエチル）−５−（ピリジン−３−イ
    ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（１−メチル−1H−ピラゾー
    ル−５−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イ
    ル、 ３−メトキシメチル−５−（２−メチルピリジン−５−
    イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（２−メチルチアゾール−４
    −イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（１−オキシドピリジン−３
    −イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（１−フェニルイミダゾール
    −４−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（５−フェニルピリジン−３
    −イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（２−フェニルピリジン−５
    −イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−4H
    −1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イルメチ
    ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（キノリン−３−イル）−4H
    −1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（キノリン−６−イル）−4H
    −1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−4H−1,2,
    4−トリアゾール−４−イル、 ３−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−4H−1,2,
    4−トリアゾール−４−イル、 ３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−4H−1,2,
    4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（１−メチルイミダゾール−２−イ
    ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（１−メチルイミダゾール−４−イ
    ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（１−メチルイミダゾール−５−イ
    ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（３−メチルイソチアゾール−４−イル）−５−メ
    チル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（４−メチル−1H−イミダゾール−５
    −イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾ
    ール−５−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イ
    ル、 ３−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−
    4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（２−メチルピリジン−５−イル）−
    4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（１−メチルピラゾール−５−イル）
    −4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（５−メチル−1H−ピラゾール−３−
    イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（２−メチルフェニル）−4H−1,2,4
    −トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（１−メチルピロール−２−イル）−
    4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（４−メチル−1,2,3−チアジアゾー
    ル−５−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イ
    ル、 ３−メチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）
    −4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（１−メチル−1H−1,2,4−トリアゾ
    ール−５−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イ
    ル、 ３−メチル−５−（１−メチル−1H−ピラゾール−４−
    イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
    ル）−５−（ピリジン−３−イル）−4H−1,2,4−トリ
    アゾール−４−イル、 ３−メチル−５−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
    −４−イル、 ３−メチル−５−（３−［プロプ−１−イル］−1H−ピ
    ラゾール−５−イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４
    −イル、 ３−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−4H−1,2,4
    −トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（1H−ピラゾール−４−イル）−4H−
    1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−4H−1,2,4
    −トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−4H−1,2,4
    −トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−4H−1,2,4
    −トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−4H−
    1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−4H−
    1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（ピリジン−４−イルメチル）−4H−
    1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−4H−1,2,
    4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−4H−1,2,
    4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（チエン−２−イル）−4H−1,2,4−
    トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（1H−1,2,3−トリアゾール−５−イ
    ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（1H−1,2,4−トリアゾール−５−イ
    ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−モルホリノメチル−５−（ピリジン−３−イル）−
    4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−フェノキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−
    4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（２−フェニルエチル）−５−（ピリジン−３−イ
    ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−（ピリジン−３−イル）−５−（2,2,2−トリフル
    オロエトキシ）メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４
    −イル、 ３−（ピリジン−３−イル）−4H−1,2,4−トリアゾー
    ル−４−イル、 ３−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）
    −4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、 １−アリルテトラゾール−５−イル、 １−ベンジルテトラゾール−５−イル、 １−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル、 １−シクロヘキシルテトラゾール−５−イル、 １−エチルテトラゾール−５−イル、 １−（２−ヒドロキシエチル）テトラゾール−５−イ
    ル、 １−（３−ヒドロキシプロピル）テトラゾール−５−イ
    ル、 １−メトキシカルボニルメチルテトラゾール−５−イ
    ル、 １−（２−メトキシエチル）テトラゾール−５−イル、 １−メチルテトラゾール−５−イル、 １−（２−フェニルエチル）テトラゾール−５−イル、 １−フェニルテトラゾール−５−イル、 １−（プロプ−２−イル）テトラゾール−５−イル、 １−（2,2,2−トリフルオロエチル）テトラゾール−５
    −イル、 ピリジン−２−イル、 ピリジン−３−イル、 ピリジン−４−イル、 ピリミジン−２−イルまたは ピリミジン−５−イル である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒが、 １−（３−ヒドロキシプロピル）テトラゾール−５−イ
    ル、 ４−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−３−イル、 １−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−1,2,3
    −トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（ピリジン−３−イル）4H−1,2,4−
    トリアゾール−４−イル、 ３−メチル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−4H−
    1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−イル）−4H
    −1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（キノリン−３−イル）−4H
    −1,2,4−トリアゾール−４−イル、 ３−メトキシメチル−５−（キノリン−６−イル）−4H
    −1,2,4−トリアゾール−４−イルまたは ３−（1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−３−イル）−
    ５−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル である請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R1およびR2が、それぞれ独立して、クロ
    ロおよびC1−C4アルキルから選択される請求項１〜９の
    いずれか１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】R1およびR2がそれぞれクロロである請求
    項１〜10のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】（ｉ）Ｒが１−（３−ヒドロキシプロピ
    ル）テトラゾール−５−イルであり、R1がクロロであ
    り、そしてR2がクロロである； （ii）Ｒが４−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−３
    −イルであり、R1がクロロであり、そしてR2がクロロで
    ある； （iii）Ｒが１−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェ
    ニル−1,2,3−トリアゾール−４−イルであり、R1がク
    ロロであり、そしてR2がクロロである； （iv）Ｒが３−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−
    4H−1,2,4−トリアゾール−４−イルであり、R1がクロ
    ロであり、そしてR2がクロロである： （ｖ）Ｒが３−メチル−５−（ピリジン−３−イルメチ
    ル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イルであり、R1
    がクロロであり、そしてR2がクロロである； （vi）Ｒが３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−
    イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イルであり、R
    1がクロロであり、そしてR2がクロロである； （vii）Ｒが３−（1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−３
    −イル）−５−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−４
    −イルであり、R1がクロロであり、そしてR2がクロロで
    ある； （viii）Ｒが３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３
    −イル）4H−1,2,4−トリアゾール−４−イルであり、R
    1がクロロであり、そしてR2がメチルである； （ix）Ｒが３−メトキシメチル−５−（ピリジン−３−
    イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イルであり、R
    1がメチルであり、そしてR2がクロロである； （ｘ）Ｒが３−メトキシメチル−５−（キノリン−３−
    イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イルであり、R
    1がクロロであり、そしてR2がクロロである；または （xi）Ｒが３−メトキシメチル−５−（キノリン−６−
    イル）−4H−1,2,4−トリアゾール−４−イルであり、R
    1がクロロであり、そしてR2がクロロである請求項１に
    記載の化合物：または そのいずれかの個々の立体異性体若しくは薬学的に許容
    しうる塩。
  13. 【請求項１３】Ｒ−（−）−6,7−ジクロロ−５−［３
    −メトキシメチル−５−（３−ピリジル）−4H−1,2,4
    −トリアゾール−４−イル］−2,3（1H,4H）−キノキサ
    リンジオンまたはその薬学的に許容しうる塩である請求
    項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｒ−（−）−6,7−ジクロロ−５−［３
    −メトキシメチル−５−（３−ピリジル）−4H−1,2,4
    −トリアゾール−４−イル］−2,3（1H,4H）−キノキサ
    リンジオンナトリウム塩である請求項１に記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】請求項１〜14のいずれか１項に記載の式
    （Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩
    を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む
    医薬組成物。
  16. 【請求項１６】NMDA受容体で拮抗作用を生じることによ
    って疾患を治療するための薬剤である、請求項15の組成
    物。
  17. 【請求項１７】疾患が急性神経変性障害または慢性神経
    障害である請求項16に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】発作、一過性脳虚血発作、手術時虚血ま
    たは外傷性頭部損傷の治療用薬剤である、請求項16の組
    成物。
  19. 【請求項１９】式 （式中、Ｒ、R1およびR2は、請求項１に記載の式（Ｉ）
    の化合物について定義の通りであり、そしてR5およびR6
    は、単独の場合かまたは一緒になった場合、酸性または
    塩基性条件下で加水分解によって開裂して請求項１に記
    載の式（Ｉ）を有する化合物を与えることができる１個
    または複数の基である） を有する化合物。
  20. 【請求項２０】R5およびR6が、それぞれ独立して、C1−
    C4アルキルおよびベンジルであって、場合により、C1−
    C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロ、ニトロおよびト
    リフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１〜
    ３個の置換基で環置換されたものから選択されるかまた
    は、一緒になった場合、C1−C6アルキレン、CH（フェニ
    ル）、CH（４−メトキシフェニル）またはCH（3,4−ジ
    メトキシフェニル）である請求項19に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】Ｒ、R1およびR2が請求項１に定義の通り
    である請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物の製造
    方法であって、式 （式中、Ｒ、R1およびR2は、この請求項で式（Ｉ）の化
    合物について定義の通りであり、そしてR5およびR6は、
    単独の場合かまたは一緒になった場合、酸性または塩基
    性条件下で加水分解によって開裂して式（Ｉ）を有する
    化合物を与えることができる１個または複数の基であ
    る） を有する化合物の酸性または塩基性加水分解を含み、場
    合により、引続き式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容
    しうる塩へ変換する上記方法。
  22. 【請求項２２】R5およびR6が、それぞれ独立して、C1−
    C4アルキルおよびベンジルであって、場合により、C1−
    C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロ、ニトロおよびト
    リフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１〜
    ３個の置換基で環置換されたものから選択されるかまた
    は、一緒になった場合、C1−C6アルキレン、CH（フェニ
    ル）、CH（４−メトキシフェニル）またはCH（3,4−ジ
    メトキシフェニル）である請求項21に記載の方法。
  23. 【請求項２３】反応を、式（II）を有する化合物の酸性
    加水分解によって行う請求項21または22に記載の方法。
  24. 【請求項２４】Ｒが、３個または４個の窒素ヘテロ原子
    を有する５員環ヘテロアリール基であって、環炭素また
    は窒素原子によってキノキサリンジオン環に対して結合
    している基であるかまたは、１〜３個の窒素ヘテロ原子
    を有する６員環ヘテロアリール基であって、環炭素原子
    によってキノキサリンジオン環に対して結合している基
    であり、前記基はどちらも、場合によりベンゾ縮合して
    いて且つ場合により、ベンゾ縮合部分中を含めて、C1−
    C4アルキル、C2−C4アルケニル、C3−C7シクロアルキ
    ル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C3−C7シク
    ロアルキルオキシ、−COOH、C1−C4アルコキシカルボニ
    ル、−CONR3R4、NR3R4、−Ｓ（Ｏ）ｐ（C1−C4アルキ
    ル）、−SO2NR3R4、アリール、アリールオキシ、アリー
    ル（C1−C4）アルコキシおよびhetからそれぞれ独立し
    て選択される１個または２個の置換基で置換されてい
    て、前記C1−C4アルキルは、場合により、C3−C7シクロ
    アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C3−
    C7シクロアルキルオキシ、−COOH、C1−C4アルコキシカ
    ルボニル、−CONR3R4、−NR3R4、−Ｓ（Ｏ）ｐ（C1−C4
    アルキル）、−SO2（アリール）、−SO2NR3R4、モルホ
    リノ、アリール、アリールオキシ、アリール（C1−C4）
    アルコキシまたはhetで置換されていて、そして前記C2
    −C4アルケニルは、場合により、アリールで置換されて
    いて； R1およびR2が、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロ
    ロ、ブロモ、およびC1−C4アルキルから選択され； R3およびR4が、それぞれ独立してＨおよびC1−C4アルキ
    ルから選択されるかまたは、一緒になった場合、C5−C7
    アルキレンであり； ｐが、１または２であり； Ｒおよび「het」の定義で用いられる「アリール」が、
    フェニルまたはナフチルを意味し、それぞれ場合によ
    り、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、
    ハロ、ハロ（C1−C4）アルキルおよび−NR3R4からそれ
    ぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換
    され； Ｒの定義で用いられる「het」が、フリル、チエニル、
    ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、
    テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾ
    リル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾ
    リル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたは
    ピラジニルを意味し、それぞれ、場合により、C1−C4ア
    ルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、ハ
    ロ、ヒドロキシ、−COOH、C1−C4アルコキシカルボニ
    ル、アリルオキシカルボニル、−CONR3R4、−NR3R4、−
    Ｓ（Ｏ）ｐ（C1−C4アルキル）、−SO2NR3R4、ハロ（C1
    −C4）アルキル、ヒドロキシ（C1−C4）アルキル、C1−
    C4アルコキシ（C1−C4）アルキル、R3R4NCO（C1−C4）
    アルキル、アリール、アリールアルキル、het1およびhe
    t1（C1−C4）アルキルからそれぞれ独立して選択される
    １個または２個の置換基で置換されていて； そして「het」の定義で用いられる「het1」が、フリ
    ル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
    トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサ
    ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリ
    ル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリ
    ミジニルまたはピラジニルを意味し、それぞれ、場合に
    より１個または２個のC1−C4アルキル置換基で置換され
    る請求項１に記載の化合物。
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