JP3009716B2 - 新規なカンプトテシン誘導体 - Google Patents
新規なカンプトテシン誘導体Info
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- JP3009716B2 JP3009716B2 JP25744490A JP25744490A JP3009716B2 JP 3009716 B2 JP3009716 B2 JP 3009716B2 JP 25744490 A JP25744490 A JP 25744490A JP 25744490 A JP25744490 A JP 25744490A JP 3009716 B2 JP3009716 B2 JP 3009716B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、強力な抗腫瘍活性を有し、かつ水溶性で製
剤化に適するカンプトテシン誘導体、詳しくは、７−エ
チル−10−〔４−（クロロフェニル）ピペラジノ〕カル
ボニルオキシカンプトテシンに関するものである。
剤化に適するカンプトテシン誘導体、詳しくは、７−エ
チル−10−〔４−（クロロフェニル）ピペラジノ〕カル
ボニルオキシカンプトテシンに関するものである。
天然のカンプトテシン誘導体として知られる10位ヒド
ロキシカンプトテシンは、カンプトテシンそのものより
強い抗腫瘍活性を有し、かつ、その毒性が軽減されてい
るという興味ある化合物であるが、この10位ヒドロキシ
カンプトテシンは、水等の溶媒にきわめて難溶性である
ため、その製剤化が困難であり、医薬品として実用化さ
れるに至っていない。
ロキシカンプトテシンは、カンプトテシンそのものより
強い抗腫瘍活性を有し、かつ、その毒性が軽減されてい
るという興味ある化合物であるが、この10位ヒドロキシ
カンプトテシンは、水等の溶媒にきわめて難溶性である
ため、その製剤化が困難であり、医薬品として実用化さ
れるに至っていない。
本発明者らは、10−ヒドロキシカンプトテシンの化学
修飾について種々検討をしてきたところ、先に、７位に
アルキル器を導入することにより、抗腫瘍活性を増強さ
せた化合物が得られることを見出し（特開昭58−39683
参照）また、10位のヒドロキシ基を修飾し水溶性化を図
ることに成功した（特開昭60−19790参照）。これらの
水溶性誘導体は、何れもカンプトテシンや10−ヒドロキ
シカンプトテシンに優る強い抗腫瘍活性を有しており
（特開昭61−85389）、特に10位のカルバメート結合の
側鎖が、ピペリジノピペリジン−とされた、７−エチル
−10−〔１−（４−ピペリジノ）ピペリジノ〕カルボニ
ルオキシカンプトテシン（以下、CPT−11という）につ
いては、それが水溶性であり、in vitroにおいて強力な
抗腫瘍活性を示すので、抗腫瘍剤として有用な化合物で
あることが確認されている。
修飾について種々検討をしてきたところ、先に、７位に
アルキル器を導入することにより、抗腫瘍活性を増強さ
せた化合物が得られることを見出し（特開昭58−39683
参照）また、10位のヒドロキシ基を修飾し水溶性化を図
ることに成功した（特開昭60−19790参照）。これらの
水溶性誘導体は、何れもカンプトテシンや10−ヒドロキ
シカンプトテシンに優る強い抗腫瘍活性を有しており
（特開昭61−85389）、特に10位のカルバメート結合の
側鎖が、ピペリジノピペリジン−とされた、７−エチル
−10−〔１−（４−ピペリジノ）ピペリジノ〕カルボニ
ルオキシカンプトテシン（以下、CPT−11という）につ
いては、それが水溶性であり、in vitroにおいて強力な
抗腫瘍活性を示すので、抗腫瘍剤として有用な化合物で
あることが確認されている。
本発明者らは、更に強力で効果の高い誘導体を求め
て、研究を行った結果、前記のカルバメート側鎖をクロ
ロフェニルピペラジノカルボニル基に替えた化合物が、
上記CPT−11より一層強い抗腫瘍活性を有するうことを
見出した。本発明は、かかる知見にもとづくものであ
る。
て、研究を行った結果、前記のカルバメート側鎖をクロ
ロフェニルピペラジノカルボニル基に替えた化合物が、
上記CPT−11より一層強い抗腫瘍活性を有するうことを
見出した。本発明は、かかる知見にもとづくものであ
る。
本発明は、一般式（Ｉ） で表される、新規なカンプトテシン誘導体ならびにその
酸付加塩を提供するものである。
酸付加塩を提供するものである。
上記本発明に係る化合物は、本発明者らによって創製
された新規化合物であって、この化合物は、７−エチル
−10−ヒドロキシカンプトテシンを原料に用いて、前記
特開昭60−19790公報に記載した方法に準拠して操作を
行うことにより製造することができる。これを詳細に説
明すると、７−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン
をトリエチルアミンの存在下にフォスゲンと反応させる
ことにより得られる10−クロロカルボニルオキシカンプ
トテシンに対し、相当するクロロフェニルピペラジンを
反応させることにより、高収率で得られる。また、別の
合成法としては、７−エチル−10−ヒドロキシカンプト
テシンにクロロフェニルピペラジンのクロロフォルメー
ト誘導体を直接反応させることによっても得ることがで
きる。
された新規化合物であって、この化合物は、７−エチル
−10−ヒドロキシカンプトテシンを原料に用いて、前記
特開昭60−19790公報に記載した方法に準拠して操作を
行うことにより製造することができる。これを詳細に説
明すると、７−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン
をトリエチルアミンの存在下にフォスゲンと反応させる
ことにより得られる10−クロロカルボニルオキシカンプ
トテシンに対し、相当するクロロフェニルピペラジンを
反応させることにより、高収率で得られる。また、別の
合成法としては、７−エチル−10−ヒドロキシカンプト
テシンにクロロフェニルピペラジンのクロロフォルメー
ト誘導体を直接反応させることによっても得ることがで
きる。
本発明に係る化合物は、先に述べたCPT−11と同様に
水溶性の化合物であり、その抗腫瘍活性は、後記の実験
から明らかなように、CPT−11の1/10〜1/2の量でCPT−1
1と同等の抗腫瘍活性を示し、きわめて有用な化合物で
あることが分かる。
水溶性の化合物であり、その抗腫瘍活性は、後記の実験
から明らかなように、CPT−11の1/10〜1/2の量でCPT−1
1と同等の抗腫瘍活性を示し、きわめて有用な化合物で
あることが分かる。
上記本発明に係る一般式（Ｉ）の誘導体の酸の付加塩
は、通常、塩基性化合物からその塩を製造するために用
いられる方法により医薬上許される適当な酸との塩とす
ることができる。最も一般に使用される酸付加塩は、無
毒性で、かつ、製薬上有用な無機酸または有機酸との付
加塩であり、無機酸の塩としては、塩酸塩、硫酸塩また
はリン酸塩などがあげられ、また有機酸の塩としては、
酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩またはメ
タンスルホン酸塩などがあげられる。
は、通常、塩基性化合物からその塩を製造するために用
いられる方法により医薬上許される適当な酸との塩とす
ることができる。最も一般に使用される酸付加塩は、無
毒性で、かつ、製薬上有用な無機酸または有機酸との付
加塩であり、無機酸の塩としては、塩酸塩、硫酸塩また
はリン酸塩などがあげられ、また有機酸の塩としては、
酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩またはメ
タンスルホン酸塩などがあげられる。
また、本発明に係る化合物を医薬として用いる場合
は、当該化合物の有効量と医薬上許容される不活性な担
体または希釈剤等からなる組成物を通常の製剤化技術に
よって非経口または経口投与に適した各種製剤の剤形に
調製される。
は、当該化合物の有効量と医薬上許容される不活性な担
体または希釈剤等からなる組成物を通常の製剤化技術に
よって非経口または経口投与に適した各種製剤の剤形に
調製される。
以下に、本発明の実施例を実験例とともに掲げ、本発
明を詳細に説明する。
明を詳細に説明する。
実施例 １ ７−エチル−10−〔４−（３−クロロフェニル）ピペラ
ジノ〕カルボニルオキシカンプトテシンの合成 ７−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン（10g、2
5.6mmol）のピリジン溶液（100ml）に、３−クロロフェ
ニルピペラジンとフォスゲンより調製したクロロフォル
メート誘導体（1.1eq.）を加え、室温で15時間撹拌の下
で反応させる。反応終了後、反応液を減圧乾固し、残留
物を塩化メチレン（500ml）に溶解する。有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ついで硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち、不溶物を濾過して除き、減圧下
に濃縮する。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフ（メタノール−クロロホルム）で精製することによ
り標記の目的化合物が得られた。
ジノ〕カルボニルオキシカンプトテシンの合成 ７−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン（10g、2
5.6mmol）のピリジン溶液（100ml）に、３−クロロフェ
ニルピペラジンとフォスゲンより調製したクロロフォル
メート誘導体（1.1eq.）を加え、室温で15時間撹拌の下
で反応させる。反応終了後、反応液を減圧乾固し、残留
物を塩化メチレン（500ml）に溶解する。有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ついで硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち、不溶物を濾過して除き、減圧下
に濃縮する。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフ（メタノール−クロロホルム）で精製することによ
り標記の目的化合物が得られた。
収率 31％ 淡黄色 粉状晶 融点 179〜180.5℃（ｎ−ヘキサン−CHCl3） ▲IRνKBr max▼cm-1:3410,2970,2920,2870,2800,1740,1
715,1660,1595,1490,1360,1225,1180,1155,1035。1 H−NMR（in CDCl3）δppm:1.04（3H,t,J＝7Hz）、1.41
（3H,t,J＝7Hz）、1.80−2.00（2H,m）、3.17（2H,q,J
＝7Hz）、3.20−3.30（4H,m）、3.70−4.00（4H,m）、
5.26（1H,s）、5.31（1H,d,J＝16Hz）、5.75（1H,d,J＝
16Hz）、6.90（2H,d,J＝9Hz）、7.26（2H,d,J＝9Hz）、
7.61（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）、7.87（1H,d,J＝2Hz）、8.2
4（1H,d,J＝8Hz）。
715,1660,1595,1490,1360,1225,1180,1155,1035。1 H−NMR（in CDCl3）δppm:1.04（3H,t,J＝7Hz）、1.41
（3H,t,J＝7Hz）、1.80−2.00（2H,m）、3.17（2H,q,J
＝7Hz）、3.20−3.30（4H,m）、3.70−4.00（4H,m）、
5.26（1H,s）、5.31（1H,d,J＝16Hz）、5.75（1H,d,J＝
16Hz）、6.90（2H,d,J＝9Hz）、7.26（2H,d,J＝9Hz）、
7.61（1H,dd,J＝2Hz,8Hz）、7.87（1H,d,J＝2Hz）、8.2
4（1H,d,J＝8Hz）。
実施例 ２ ７−エチル−10−〔４−（２−クロロフェニル）ピペラ
ジノ〕カルボニルオキシカンプトテシンの合成 実施例１における３−クロロフェニルピペラジンの代
りに２−クロロフェニルピペラジンを用い、その他は、
実施例１に準拠して、操作を行うことにより標記の目的
化合物を得た。
ジノ〕カルボニルオキシカンプトテシンの合成 実施例１における３−クロロフェニルピペラジンの代
りに２−クロロフェニルピペラジンを用い、その他は、
実施例１に準拠して、操作を行うことにより標記の目的
化合物を得た。
収率 36％ 淡黄色 粉状晶 融点 241〜242℃（ｎ−ヘキサン−CHCl3） ▲IRνKBr max▼cm-1:3400,2960,2910,2870,2800,1743,1
715,1655,1600,1510,1450,1410,1225,1180,1160,1030,7
60。1 H−NMR（in CDCl3）δppm:1.04（3H,t,J＝7Hz）、1.42
（3H,t,J＝7Hz）、1.80−2.00（2H,m）、3.10−3.30（4
H,m）、3.16（2H,q,J＝7Hz）、3.80−4.00（4H,m）、5.
27（2H,s）、5.31（1H,d,J＝16Hz）、5.75（1H,d,J＝16
Hz）、7.04−7.42（4H,m）、7.62（1H,dd,J＝2Hz,J＝8H
z）、7.65（1H,s）、7.88（1H,d,J＝2Hz）、8.24（1H,
d,J＝8Hz）。
715,1655,1600,1510,1450,1410,1225,1180,1160,1030,7
60。1 H−NMR（in CDCl3）δppm:1.04（3H,t,J＝7Hz）、1.42
（3H,t,J＝7Hz）、1.80−2.00（2H,m）、3.10−3.30（4
H,m）、3.16（2H,q,J＝7Hz）、3.80−4.00（4H,m）、5.
27（2H,s）、5.31（1H,d,J＝16Hz）、5.75（1H,d,J＝16
Hz）、7.04−7.42（4H,m）、7.62（1H,dd,J＝2Hz,J＝8H
z）、7.65（1H,s）、7.88（1H,d,J＝2Hz）、8.24（1H,
d,J＝8Hz）。
実施例 ３ ７−エチル−10−〔４−（４−クロロフェニル）ピペラ
ジノ〕カルボニルオキシカンプトテシンの合成 実施例１における３−クロロフェニルピペラジンの代
りに４−クロロフェニルペラジンを用い、その他は、実
施例１に準拠して、操作を行うことにより標記の目的化
合物を得た。
ジノ〕カルボニルオキシカンプトテシンの合成 実施例１における３−クロロフェニルピペラジンの代
りに４−クロロフェニルペラジンを用い、その他は、実
施例１に準拠して、操作を行うことにより標記の目的化
合物を得た。
収率 33％ 淡黄色 粉状晶 融点 159〜163℃（ｎ−ヘキサン−CHCl3） ▲IRνKBr max▼cm-1:3400,2960,2920,2870,2800,1750,1
720,1655,1590,1455,1350,1220,1180,1155,1100,1050,9
30。1 H−NMR（in CHCl3）δppm:1.03（3H,t,J＝7Hz）、1.41
（3H,t,J＝7Hz）、1.80−2.00（2H,m）、3.16（2H,q,J
＝7Hz）、3.30（4H,m）、3.70−3.90（4H,m）、5.24（2
H,s）、5.29（1H,d,J＝16Hz）、5.72（1H,d,J＝16H
z）、6.83−7.20（4H,m）、7.59（1H,dd,J＝2Hz,8H
z）、7.62（1H,s）、7.87（1H,d,J＝2Hz）、8.22（1H,
d,J＝8Hz）。
720,1655,1590,1455,1350,1220,1180,1155,1100,1050,9
30。1 H−NMR（in CHCl3）δppm:1.03（3H,t,J＝7Hz）、1.41
（3H,t,J＝7Hz）、1.80−2.00（2H,m）、3.16（2H,q,J
＝7Hz）、3.30（4H,m）、3.70−3.90（4H,m）、5.24（2
H,s）、5.29（1H,d,J＝16Hz）、5.72（1H,d,J＝16H
z）、6.83−7.20（4H,m）、7.59（1H,dd,J＝2Hz,8H
z）、7.62（1H,s）、7.87（1H,d,J＝2Hz）、8.22（1H,
d,J＝8Hz）。
次に、本発明に係る化合物の示す抗腫瘍作用について
の実験例を掲げる。
の実験例を掲げる。
抗腫瘍作用 齧菌類における抗腫瘍効果を調べることにより、他の
温血動物における抗腫瘍効果についても信頼できる結論
が得られることは既に明らかにされているので、本実験
においてもマウスをモデルとして抗腫瘍効果を検討し
た。
温血動物における抗腫瘍効果についても信頼できる結論
が得られることは既に明らかにされているので、本実験
においてもマウスをモデルとして抗腫瘍効果を検討し
た。
実験方法 ５×105個のマウス白血病細胞L1210を７週令（体重17
〜19g）の雌性CDF1マウス（１群６匹）に腹腔内移植
し、移植後1.5および９日目に被検物質を腹腔内投与
し、その延命効果を観察した。
〜19g）の雌性CDF1マウス（１群６匹）に腹腔内移植
し、移植後1.5および９日目に被検物質を腹腔内投与
し、その延命効果を観察した。
被検物質を酸付加塩として投与する場合には、生理食
塩液に溶解させて用いた。総投与量は腹腔内投与で25mg
/kg〜100mg/kgで行った。抗腫瘍効果は、上記の実験条
件で薬物投与群の平均生存日数（Ｔ）と薬物非投与群の
平均生存日数（Ｃ）との比を100倍した値（T/C％）をも
って表わし、120％以上延命した場合を有効と判定し、
最少有効量と最大耐薬量を調べ、それから療法係数を算
出した。
塩液に溶解させて用いた。総投与量は腹腔内投与で25mg
/kg〜100mg/kgで行った。抗腫瘍効果は、上記の実験条
件で薬物投与群の平均生存日数（Ｔ）と薬物非投与群の
平均生存日数（Ｃ）との比を100倍した値（T/C％）をも
って表わし、120％以上延命した場合を有効と判定し、
最少有効量と最大耐薬量を調べ、それから療法係数を算
出した。
実験結果 上記の実験方法により、前記実施例により得られた物
質について抗腫瘍効果試験を行った結果を表１に示す。
質について抗腫瘍効果試験を行った結果を表１に示す。
下記表１から明らかなように、本発明に係る化合物
は、CPT−11よりも少ない投与量でCPT−11と同等の抗腫
瘍活性が認められ、極めて優れているものであることが
確認された。
は、CPT−11よりも少ない投与量でCPT−11と同等の抗腫
瘍活性が認められ、極めて優れているものであることが
確認された。
フロントページの続き (72)発明者 古田 富雄 東京都港区東新橋１丁目１番19号 株式 会社ヤクルト本社内 (72)発明者 横倉 輝男 東京都港区東新橋１丁目１番19号 株式 会社ヤクルト本社内 (56)参考文献 特開 昭60−19790（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 491/22 A61K 31/495 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） で表される、新規なカンプトテシン誘導体ならびにその
酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25744490A JP3009716B2 (ja) | 1990-09-28 | 1990-09-28 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25744490A JP3009716B2 (ja) | 1990-09-28 | 1990-09-28 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04139187A JPH04139187A (ja) | 1992-05-13 |
| JP3009716B2 true JP3009716B2 (ja) | 2000-02-14 |
Family
ID=17306438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25744490A Expired - Fee Related JP3009716B2 (ja) | 1990-09-28 | 1990-09-28 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3009716B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
| US5468754A (en) * | 1994-04-19 | 1995-11-21 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof |
| US5604233A (en) * | 1994-04-28 | 1997-02-18 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
-
1990
- 1990-09-28 JP JP25744490A patent/JP3009716B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04139187A (ja) | 1992-05-13 |
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