KR810001174B1 - 디티에피노[1,4][2,3-c] 피롤유도체의 제조방법 - Google Patents

디티에피노[1,4][2,3-c] 피롤유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

디티에피노[1,4][2,3-C]피롤유도체의 제조방법
본 발명은 신규하고 치료적이고 유용한 다음 일반식(I)의 디티에피노〔1,4〕 〔2,3-C〕피롤 유도체 및 그 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 A는 페닐, 피리드-2-일, 퀴놀-2-일 또는 1,8-나프티리딘-2-일기이며 각각 할로겐원자(바람직하기로는 염소원자),C1-4의 알킬기(바람직하기로는 메틸기) C1-4의 알콕시기(바람직하기로는 메톡시기), 시아노기 또는 니트로기의 임의 치환될 수 있고 R은 수소원자 또는 C1-4의 알킬기(바람직하기로는 메틸기), C2-4의 알케닐기(바람직하기로는 알릴기) 또는 C1-4의 알카노일기(예를들면, 프로피오닐 또는 부티릴기)이다.
본 발명의 특징이 따르면, 다음 일반식(II)의 피페라진과
Figure kpo00002
(상기식에서 R은 전술한 바와 같다.)다음 일반식(Ⅲ)의 혼합탄산염을 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00003
(상기식에서 A는 전술한 바와 같고, Ar은 C1-4의 알킬기 또는 니트로기의 임의 치환되는 페닐기이다)
반응은 일반적으로 0-50℃에서 아세토니트릴 같은 무수 유기용매중에서 시행 할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 혼합 탄산염류는 다음 일반식(Ⅳ)의 클로로포르메이트
Figure kpo00004
(Ar은 전술한 바와 같다)를 일반식(Ⅴ)의 디티에피노〔1,4〕〔2,3- C〕피롤 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
(A는 전술한 바와 같다)
이 반응은 일반적으로 알카리성 축합제 존재하에 피리딘 같은 염기성 유기용매 또는 테트라하이드로 푸란 같은 유기용매중에서 시행할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 디티에피노〔1,4〕〔2,3- C〕피롤 유도체는 다음 일반식(Ⅵ)의 이미드를 부분 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
(상기식에서 A는 전술한 바와 같다)
환원은 일반적으로 유기용매 또는 예를들면, 디옥산-테트라하이드로푸란 또는 디옥산-메탄올 또는 디옥산-물 또는 메탄올-물 또는 에탄올-물 혼합물 같은 물-유기용액중에서 알카리금속 보로하이드라이드로 효과적으로 시행할 수 있다.
일반식(Ⅵ)의 아마이드류는 다음 일반식(Ⅶ)의 아민 화합물을
Figure kpo00007
(상기식에서 A는 전술한 바와 같다)
6,7-디하이드로-5H-1,4-디티에핀-2,3-디카르복실산의 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 일반적으로 초산, 디메틸 포름아마이드, 아세토니트릴 또는 디페닐 에텔 또는 이러한 용매들의 혼합물 중에서, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 3-(3-디에틸아미노프로필)-1-이소프로필카보디이미드 같은 카보디이미드 존재하에 또는 부재하에 반응물을 가열시킴으로써 시행할 수 있다.
6,7-디하이드로-5H-1,4-디티에핀-2,3-디카르복실산의 무수물은 산매질에서 6,7-디하이드로-5H-1,4-디티에핀-2,3-디카보니트릴을 가수분해시켜 제조할 수 있다.
일반적으로 이 반응은 100-125℃에서 약 20N 황산중에서 더 잘 시행할 수 있다.
6,7-디하이드로-5H-1,4-디티에핀-2,3-디카보니트릴은 1,3-디브로모프로판을 2,3-디메르캅토말 레오니트릴의 디소디움염에 작용시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 일반적으로 20℃와 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서 1,2-디메톡시에탄 또는 디메틸포름아마이드와 같은 불활성 유기용매중에서 시행할 수 있다.
2,3-디메르캅토말레오니트릴의 디소움염은 Helv. Chim. Acta 52,2228 (1969)에 기술된 에이지 알 쉬 바이저의 방법에 따라 제조할 수 있다.
R이 알카노일기인 일반식 II 의 피페라진 유도체들은 다음 일반식(Ⅷ)의 산을
R2-COOH (VIII)
(상기식에서 R2는 수소원자 또는 C1-3의 알킬기이다)
또는 할라이드, 에스테르, 무수물, 혼합 무수물(mixed anhydride) 아마이드 또는 아자이드와 같은 산의 유도체의 작용에 의한 것과 같은 아마이드류 제조에 있어서 공지된 방법 그 자체를 피페라진에 응용하여 제조할 수 있다. 일반식(II)의 피페라진 유도체는 동시에 생성되는 디치환된 피페라진으로부터 물리적 또는 화학적 방법을 응용하여 분리시킬 수 있다.
전술한 방법으로 얻은 일반식 I의 디티에피노〔1,4〕〔2,3- C〕피를 유도체는 결정화 또는 크로마토그라피 같은 물리적 방법 또는 염의 형성, 염의 결정화 및 알카리 매질에서의 염의 분해 같은 화학적 방법으로 정제할 수 있다. 전술한 화학적 방법을 시행함에 있어서 염의 음이온의 성질은 중요하지 않으며, 유일한 요구 조건은 염의 윤곽이 뚜렷하고 쉽게 결정화할 수 있어야 한다는 것이다.
일반식(I)의 화합물(더 특수하게는 R이 수소원자 또는 알킬 또는 알케닐기인)은 공지된 방법자체로써 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
전술한 방법으로 얻은 일반식(I)의 디티에피노〔1,4〕〔2,3- C〕피를 유도체는 결정화 또는 크로마토그라피 같은 물리적 방법 또는 염의형성, 염의 결정화 및 알카리 매질에서의 염의 분해같은 화학적 방법으로 정제할 수 있다. 전술한 화학적 방법을 시행함에 있어서 염의 음이온의 성질은 중요하지 않으며 유일한 요구조건은 염이 윤곽이 뚜렷하고 쉽게 결정화할 수 있어야 한다는 것이다.
일반식(I)의 화합물(디 특수하게는 R이 수소원자 또는 알킬 또는 알케닐기인)은 공지된 방법제로써 산부가염으로 전환 시킬 수 있다.
산부가염은 적당한 용매중에서 신규한 화합물에 산을 작용시킴으로써 제조할 수 있다. 유기용매로서는 알콜류, 케톤류, 에텔류 또는 염소화된 탄화수소등을 사용할 수 있다. 생성되는 염은 침전되며, 용액을 농축후 필요하다면 여과 또는 경사로 분리한다.
본 발명의 디티에피노〔1,4〕〔2,3- C〕피를 유도체 및 적당한 곳에는 그들의 산 부가염들이 중요한 약리적 성질을 갖고 있다. 그것들은 정신안정제, 항경련제, 이완제 및 수면제로서 특히 강력하다. 동물(쥐)에 있어서 1-100mg/kg(동물체중)의 용량으로 경구투여 했을때 특히 다음과 시험에서 강한 작용을 보였다;
(i) J. Pharmacol 125,28(1959)에 기재된 티디쉬(Tedeshi)등의 기술과 유사한 기술에 따라 전기적 투쟁을 시켰을 때,
(ii) J. Pharmacol, 81,402(1994)에 기재된 에버렛(Everett) 및 리챠드 (Rlchards)의 기술과 유사한 기술에 따라 펜테트라졸유발 경련을 일으켰을 때,
(iii) J. Pharmacol ,106,319(1952)에 기재된 스윈야드(Swinyard)등의 기술에 따라 극량이상의 자극을 주었을 때,
(ⅳ) Arzneimittel Forschung 23,683(1973)에 기재된 에프 발자기(F. Barzaghi)등의 기술과 유사한 기술에 따라 스트리크닌으로 처리시 사망률 및
(ⅴ) Congres des Medecins Alienistes et Neurologistes Tours, 8th-13th June 1959에 기재된 쿨바저(Cour voisier)의 기술 및 Bulletin de la societe de Pharmacie de Lille NO.2,Jan 1967.p.7에 기재된 주르(Julou)의 기술에 따른 운동성 실험.
더군다나, 본 발명의 화합물들은 독성이 낮다; 쥐에게 경구 투여시 LD50은 대체로 900mg/kg(동물체중)보다 더 컸다.
본 발명중에서 보다 좋은 디티에피노〔1,4〕〔2,3- C〕피를 유도체는 A가 피리드-2-일 또는, 할로겐원자(염소가 더 좋다) 또는 C1-4의 알콕시기(메톡시기가 더 좋다)로 임의 치환된 1,8-나프티리딘-2-일기이며, R이 C1-4의 알킬기(메틸기가 더 좋다) 또는 C2-4의 알케닐기(알릴기가 더 좋다)인 일반식(I)의 화합물이다. 특히 흥미를 끄는 것 중에서는 다음 실시예 2,10,11 및 15에서의 생성물로 얻는 일반식(I)의 디티에피노 〔1,4〕〔2,3- C〕피를 유도체들이다.
치료목적을 위해서는, 일반식(I)의 디티에피노〔1,4〕〔2,3- C〕피를 유도체들이 그대로 또는 즉 염의 치료량에서 동물기관에 비교적 무해한 음이온을 함유하는 염(염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 초산염, 프로피온산염, 호박산염,벤조산염, 푸타르산염, 말레산염, 주석산염, 테오필란-초산염, 살리실산염, 페놀프탈린염 및 메틸렌비스 -β-하이드록시나프로산염)의 형태로 함으로써 염기기 본래 갖고 있는 유용한 생리적 성질이 음이온에 기인하는 부작용에 의해 저하되지 않도록 비독성 산부가염의 형태로 사용할 수 있다.
다음의 무한한 실시예로 본 발명을 예시하고자 한다.
[실시예]
1-메틸피페라진(1.1g)을 7-(5-클로로피리드-2-일)-8-옥소-페녹시카보닐옥시-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노〔1,4〕〔2,3-C〕피롤(1.6g)의 아세토니트릴(20cc) 현탁액에 가한다.
생성된 현탁액을 약 20℃에서 20시간동안 교반한다. 아세토니트릴을 감압(20 mmHg)하에 증발시킨다. 결정성 잔사(2.4g, 융점 약 150℃)를 메틸렌 클로라이드 (40cc)에 녹인다.
메틸렌클로라이드 용액을 N-수산화나트륨 용액(40cc)으로 세척하고 0.1N수용성 메탄설폰산 용액(합계 200cc)으로 2회 추출한다. 산성수성추출물을 약 10N 수산화나트륨 용액을 가해 알칼리성으로 한다. 분리되는 오일을 메틸렌 클로라이드(합계 80cc)로 2회 추출한다. 유기용액을 증류수(합계 100cc)로 두번 세척하고, 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성물(1.6g ; 융점 153℃)을 비등 아세토니트릴 (4cc)에 녹이고, 비등 에탄올(14cc)을 가한다. 용액 2℃에서 2시간 동안 냉각시킨후, 그 결과 생성되는 결정을 여벌하고, 얼음을 채운 에탄올(5cc)로 세척하고 감압 (0.2,mmHg)하에서 건조시킨다. 156℃에서 녹는 7-(5-클로로피리드-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-카보닐옥시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노〔1,4〕〔2,3- C〕피롤(0.7g)을 얻는다.
7-(5-클로로피리드-2-일)-8-옥소-6-페녹시카보닐옥시-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노〔1,4〕〔2,3- C〕피롤은 페닐클로로포르메이트(3.14g)를-10°-20℃에서 7-(5-클로로피리드-2-일)-6-하이드록시-8-옥소-3,4, 7 , 8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노〔1,4〕〔2,3- C〕피롤(210g)의 무수 피리딘(25cc) 용액에 작용시켜 제조할 수 있다.
아세토니트릴(50cc)로 재결정한 후 173℃에서 녹는 7-(5-클로로피리드-2-일)-8-옥소-6-페녹시카보닐옥시-3,4,7,8-페트라하이드로-2H,6H-디티에피노〔1,4〕〔2,3- C〕피롤(1.73g)을 얻는다.
전술한 실시예들의 과정에 따라 적절한 일반식(II)와 (Ⅲ)의 출발물질을 사용하여 또한 다음 일반식(I)의 생성물을 얻는다 :
6-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐옥시-7-(4-니트로페닐)-8-옥소-3,4, 7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노〔1,4〕〔2,3-C〕피롤, 149℃에서 용해.
7-(5-클로로피리드-2-일)-6-(4-에틸피페라진-1-일)카복실옥시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노-〔1,4〕〔2,3-C〕피롤, 130℃에서 용해.
6-(4-알릴피페라진-1-일)카보닐옥시-7-(5-클로로피리드-2-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노-〔1,4〕〔2,3-C〕피롤, 139℃에서 용해.
6-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐옥시-7-(5-메틸피리드-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노〔1,4〕〔2,3-C〕피롤, 145℃에서 용해.
6-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐옥소-7-(5-니트로피리드-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노-〔1,4〕〔2,3-C〕피롤, 182℃에서 용해.
7-(7-클로로퀴놀-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐옥시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노-〔1,4〕〔2,3-C〕피롤, 염산염이 255℃에서 분해하며, 용해.
7-(7-메틸-1,8-나프티리딘-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐옥시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노〔1,4〕〔2,3-C〕피롤, 230℃에서 용해.
7-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐옥시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노〔1,4〕〔2,3-C〕피롤, 215℃에서 용해.
7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐옥시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노〔1,4〕〔2,3-C〕피롤, 283℃에서 용해.
7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-6-(4-에틸피페라진-1-일)카보닐옥시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노〔1,4〕〔2,3- C〕피롤, 254℃에서 용해.
7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-6-(4-프로필 피페라진-1-일)카보닐옥시-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노〔1,4〕〔2,3- C〕 피롤-225℃에서 용해.
7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)카보닐옥시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노〔1,4〕〔2,3- C〕피롤, 230℃에서 용해.
6-(4-알릴피페라진-1-일) 카보닐옥시-7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노〔1,4〕〔2,3-C〕피롤, 226℃에서 용해.
6-(4-부티릴피페라진-1-일)카보닐옥시-7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노〔1,4〕〔2,3-C〕피롤, 210℃ 와 230℃에서 용해.
7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-6-(4-프로피오닐피페라진-1-일)카보닐옥시-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노〔1,4〕〔2,3- C〕피롤, 246℃에서 용해.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(II)의 피페라진과 다음 일반식(Ⅲ)의 혼합탄산염을 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 디티에피노〔1,4〕〔2,3-C〕피롤유도체 및 그 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00008
    Figure kpo00009
    상기식에서 A는 페닐, 피리드-2-일, 퀴놀-2-일 또는 1,8-나프티리딘-2-일기이고, 각각 할로겐 원자, C1-4의 알킬기, C1-4의 알콕시기, 시아노기 또는 니트로기로 임의 치환될 수 있고 R은 수소원자 또는 C1-4의 알킬기, C2-4의 알케닐기 또는 C1-4의 알카노일기이고 Ar은 C1-4의 알킬기 또는 니트로기로 임의 치환되는 페닐기이다.
KR1019810002605A 1977-02-17 1981-07-18 디티에피노[1,4][2,3-c] 피롤유도체의 제조방법 KR810001174B1 (ko)

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