KR100351952B1 - 캠프토테신,그제조방법및항종양제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기식(1)의 캠프토테신 유도체,
(식중, R1은 수소원자 또는 C1-C6의 알킬기,
R2는 수소원자 또는 C1-C6의 알콕시기,
R3는 수소원자, 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 수산기, C2-C6의 아실록시기 또는 메톡시에톡시메톡시기,
R4는 수소원자 또는 할로겐 원자,
R5는 수소원자, C1-C6의 알킬기, C3-C6의 불포화 알킬기, 알킬티오알킬기, 알콕시알킬기, 피리딜기 또는 치환 페닐기를 나타낸다.
단, R2, R3, 및 R4모두가 수소원자로 치환되어서는 안된다.),
하기 일반식(2)의 캠프토테신 유도체를 무용매하에서 N, N-디메틸에틸렌디아민과 반응시켜 E환 락톤환을 개환시키고 대응하는 아실화제로 처리하여 17-수산기를 아실화하는 것을 포함하는 신규한 캠프토테신의 제조방법, 및
(식중 R1, R2, R3및 R4는 식(1)과 같다.)
상기 유도체를 활성성분으로서 함유하는 항종양제에 관한 것이다.

Description

캠프토테신, 그 제조방법 및 항 종양제{CAMPTOTHECIN DERIVATIVES, PREPARATIONS THEREOF AND ANTITUMOR AGENTS}
본 발명은 신규한 수용성 캠프토테신(Camptothecin), 그 제조방범 및 활성성분을 함유하는 항 종양제에 관한 것이다.
본 발명자들은 항 종양활성에 우수한 신규한 캠프토테신(이하, CPT 라함) 유도체를 연구하여 이미 많은 유도체들을 제공하였는데 B환(環)에서 7위(位)에 있는 저급 알킬기 및 A 환에서 9, 10, 11위에 있는 각종의 헤테로 치환기 및/또는 알킬기를 갖고 전 합성 CPT 유도체들이 우수한 항 종양 활성을 보인다는 것을 발견하였다(일본 특개평 1-186892호 공보참조).
본 발명자들은 투여를 위해서 수용성화한 유도체를 제조하는 문제를 해결하기 위한 연구를 행하였다. 특히, 7-에틸 CPT에 대하여 E 환 락톤 부분을 디아민으로 개환시키고 하이드록시에틸기를 아실화시키므로서 합성된 CPT 유도체가 종래에 공지된 E환 개환 수용성 유도체와 대비할때 항종양 활성의 감소가 없는 우수한 수용성을 나타내는 것으로 발견되었다(일본 특개평 1-131179호 공보 참조).
투여상 보다 유용한 수용성 및 보다 우수한 항종양 활성을 갖는 다른 신규한CPT 유도체를 얻기 위한 연구에 대하여 안전성 및 용법의 문제를 해결한 신규의 CPT 유도체를 제조해야 한다는 요구가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 우수한 항종양 활성을 갖는 수용성의 신규한 CPT 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 안전성 및 용법문제가 해결된 신규한 CPT 유도체를 제공하는 것이다. 이러한 목적들을 달성하기 위하여 본 발명자들은 E 환 락톤 부분을 디아민으로 개환시키고 하이드록시메틸기를 아실화 시키므로서 B환의 7위에 저급 알킬게 및 A환 9, 10, 11위에 해태로 치환기 및/ 또는 알킬기를 갖는 CPT 유도체군으로 부터 제조된 신규한 수용성 CPT 유도체의 제조방법을 제공했다. 이러한 신규 CPT 유도체군을 개발하기 위하여 이루어진 안전성 및 제제화의 연구결과 상기 목적들을 달성하고, 항 종양제로서 우수한 신규 유도체를 제공하게 되었다.
본 발명에는 하기 일반식(-1),
(식중, R1은 수소원자 또는 C1- C6의 알킬기,
R2는 수소원자 또는 C1- C6의 알콕시기,
R3는 수소원자, 할로겐 원자, C1- C6의 알킬기, C1- C6의 알콕시기, 수산기, C2- C6의 아실록시기 또는 메톡시에톡시메톡시기,
R4는 수소원자 또는 할로겐 원자,
R5는 수소원자, C1- C6의 알킬기, C3- C6의 불포화 알킬기, 알킬리오알킬기, 알콕시알킬기, 피리딜기 또는 치환 페닐기를 나타낸다.
단, R2, R3및 R4 전부가 수소원자로 치환되어서는 안된다).로 대표되는 신규한 CPT 유도체 및 그 제조방법이 제공된다. 또한 본 발명에는 활성성분으로서 일반식(1)의 CPT 유도체를 함유하는 항종양제가 제공된다.
본 발명에 따른 신규한 CPT 유도체는 7위에 수소원자 또는 저급 알킬기를 가지며, 9, 10, 11 위에 헤테로치환기 및/또는 알킬기를 갖는 유도체를 출발원료로 사용하는데 그것을 무용매하서 N,N- 디메틸에틸렌디아민으로 처리하고 적당한 아실화 시약으로 17- 하이드록시메틸기를 아실화하므로서 제조된다. 출발원료인, 7위에 수소원자 또는 저급알킬기를 가지며, 9, 10, 11 위에 헤태로 체환기 및/또는 알킬기를 갖는 CPT 유도체는 공지의 천연물질로 부터 제조된 CPT 유도체 (9-메톡시CPT, 10-하이드록시CPT, 10-메톡시CPT, 11-하이드록시CPT, 11-메톡시CPT등)이거나 공지의 방법인 반합성법 또는 전 합성법에 의해 얻어진다. (일본특개소 58-39684호 공보, 일본특개소 58-134095호 공보, 일본특개소 59-51287호 공보, 일본특개소 59-51289호 공보, 일반특개평 1-279891호 공보, 일본특개평 1-185892호 공보, 일본특공평 4-503505호 공보, 일본특공평 5-502017호 공보, 국제공개 W0-91/04260호 공보, 국제공개 W0-92/11263호 공보, 미합중국 특허제 5,122,606호 공보 등 참조)
N,N-디메틸에틸렌디아민으로의 E환 개환 및 이어지는 적절한 아실화시약으로의 17-수산기의 아실화를 위해서는 일본특개평 1-131179호에 기술된 반응조건들이 적용될수 있지만 이방법에 따라서는 만족스러운 수율의 목적물이 제조되지 않는다는 것이 발전되었다. 본 발명자들은 이 방법의 반응조건들을 검토한 결과 제 1단계인, 용매없이 과량의 N,N-디메틸에틸렌디아민을 단독으로 사용하는 N,N-디메틸에틸렌디아민에 의한 E환 락톤환의 개환반응이 E환 개환 중간체로 변환시키고 이어서 적절한 아실화시약으로 처리하여 17-수산기를 아실화시키므로서 매우 우수한 수율로 목적화합물을 얻을 수 있는 것으로 발견되었다.
아실화에 사용되는 아실화제는 특정되지는 않지만 상당하는 산의 무수물, 염화물, 취화물등의 할로겐화물 및 다른 동등한 아실화제가 사용될 수 있다. 디사이클로헥실카보디이미드 등의 촉합제로 처리된 상당하는 카르복실산의 반응혼합물이 아실화제로서 사용될 수 있다.
아실화제로 사용되는 상당하는 카르복실산으로는 예를들면, 탄소수 2-20의 포화지방산, 탄소수 3-20의 불포화지방산, 사이클로알킬기를 갖는 지방산, 또는 할로겐원자, 알킬티오기, 아미노기, 아실아미노기, 하이드록실기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기를 갖는 지방산, 탄소수 5-20의 방향족 카르본산 또는 할로겐원자, 하이드록실기, 알콕시기, 저급알킬기를 갖는 방향족카르본산, 헤테로 방향족 카르본산 또는 아미노산을 포함한다. 구체예로는 염화아세틸, 벤조일 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 부티릴 클로라이드, 메톡시벤조일 클로라이드, 플루오로벤조일 클로라이드, 브로모벤조일 클로라이드, 클로로벤조일 클로라이드, 니트로벤조일 클로라이드, 트리플루오로에틸벤조일 클로라이드, 나프토일 클로라이드, 사이클로프로판카르보닐 클로라이드, 테노일 클로라이드, 클로토닐 클로라이드, 신나모일 클로라이드, 페닐아세틸 클로라이드, 페닐벤조일 클로라이드, 사이클로헥산카르보닐 클로라이드, 스테아로일 클로라이드, 올레오일 클로라이드, 메톡시카르보일벤조일 클로라이드, 에틸 석시닐 클로라이드, 리놀레일 클로라이드, 클로로부티릴 클로라이드, 에틸벤조일 클로라이드, 메틸티오프로피오닐 클로라이드, 피바로일 클로라이드, 니코티노일 클로라이드, 이소니코티노일 클로라이드 및 피코리노일 클로라이드를 포함한다.
상기 아실화 반응에서는 N,N-디메틸아미노피리린 등이 반응에서 촉매로 존재될 수 있다.
개환 반응공정에서 뿐만아니라, 아실화반응공정, 분말화공정, 정제공정, 결정화 공정에서도 무수조건을 주의 깊게 유지 하므로서 목적물의 수율을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 신규한 CPT 유도체는 염산과 같은 적당한 산에 의해 산첨가 염으로 변환시키므모로서 우수한 물에 대한 용해성을 나타낸다, 또한, 본 발명의 화합물은 안전성 및 항 종양활성에 있어서 우수한 결과를 나타내므로서 신규의 항 종양제로서 제공될 수 있다.
이하, 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 상세히 설영한다.
[ 실시예 ]
[ 합성실시예 ]
실시예 1. 개환체 (B1- B13)합성
출발물질로 사용한 B환상의 7위 및 A환상의 9, 10, 11위에 각각 치환기를 갖는 CPT 유도체 (A1- A12, 각 치환기는 표1 참조)를 상기 인용문헌에 기재된 방법에 따라 제조했다. 본 실시예예서는 천연에서 분리된 9·메톡시CPT(A13)를 사용했다. A환에 수산기를 갖는 화합물로는 일반적인 방법에 의해 0-메톡시에톡시메틸화된 화합물을 사용하였다.
3g의 원료 CPT유도체(A1-A13)에 과량의 무수 N,N-디메틸에틸렌디아민(5-100배, 예를들면, 15ml)을 첨가했다. 그 반응혼합물을 50℃에서 1.5 시간동안 질소기류하에서 교반했다. 그후, 감압하에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 무수 메틸렌 클로라이드(예를들면, 15ml)에 용해시킨다음 그 용액을 다량의 무수 n-헥산(예를들면 500ml)중에 주입했다. 석출물을 여과하고 무수 n-헥산에서 세정한 다음 건조시켜 하이드록시 아미드체(B1- B13, E환 락톤환 개환체)가 거의 정량적으로 얻어지도록 하였다.
수율 및 각종 이화학적 특설 데이타를 하기 표 2에 도시하였다.
실시예 2. 17-수산기의 아실화 반응
상기 실시예 1에서 얻어진 하이드록시아미드(예를들면 1,0g)를 무수 에틸렌클로라이트(예를들면 20ml)에 용해시키고, 그 용액에 아실화시약(1.2듕량)을 얼음냉각하에서 디메틸아미노피리딘(DMPA, 예를들면 100mg)의 존재하에 방울로 첨가했다. 그 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 7% 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화식염수로 세척하였다. 염화에틸렌층을 무수 소듐 설페이트에서 건조시키고 용해되지 않은 물질을 제거한 후 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(10% MeOH-CHCl3)에서 정제하고 클로로포름-n-헥산으로부터 재결정하여 본 발명에 관련된 17-O-아실-21-N,N-디메틸아미노에틸아미드 유도체 (C1-C48)를 얻었다.
0-메톡시에톡시에일 유도체에 대하여는 10% 트리플루오로아세트산메틸렌 클로라이드 중의 화합물 용액을 밤새 교반했다. 교반후 트리에틸아민(등량)을 얼음냉각하에서 반응혼합물에 방울로 첨가하고 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸렌 클로라이드에 용해시키고 7% 탄산수소나트륨 용액 및 포화식염수에서 세척하였다. 유기층을 무수 소듐설페이트에서 건조시키고 용해되지 않은 물질을 제거한후 감압하에서 용매를 제거했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10%: MeOH - CHCl3)로 부터 재결정하여 본 발명에 관련된 17-O-아실-21-N,N-디메틸아미노에틸아미드 유도체( C28. C30, C32, C36. C38)를 얻었다.
합성된 유도체들의 수율 및 그들의 이화학적 특성 데이타를 하기 표1 및 표3에 도시하였다.
얻어진 본 발명에 관련된 신규한 캠포토테신 유도체의 물에 대한 용해성 데이타를 표4에 도시하였다.
[ 항 종양 효과 ]
하기에서 얻어진 본 발명에 관련된 신규한 캠프토테신 유도체의 항종양활성, 안전성시험, 용법-용량 및 제제화 방법이 기술된다.
[ 항 종양 활성 ]
설치동물을 위한 항종양 효과는 다른 온혈동물을 위한 종양효과에 대해서도 신뢰할 만한 결과를 가져온다는 것은 당업계에서 명백한 사실이다. 본 발명자들은 모델로서 마우스에서의 항종양 효과를 검토했다.
[ L1210에 대한 항 종양 활성 ]
5 × 105개의 마우스 백혈병 L1210을 5마리의 암놈 CDF1마우스(생후 7주, 체증 17-19g)의 복강내에 이식했다. 이식후, 1, 5, 9 일째에 피검물질을 복강내에 투여하고 수명연장 효과를 관찰하였다.
산부가염으로서 피검물질을 투여하는 경우에는 피검물질에 정제수에 용해된다. 총 투여량은 1.55mg/kg-400mg/kg 이었다, 항종양활성은 약물투여군의 평균 생존일수인 T와 약물비투여군의 평균생존일수(C)의 비를 100배한 값(T/C %)으로 나타냈다. 125% 이상 수명이 연장된 경우에 약물이 유효한 것으로 판정했다. 최소 유효량과 최대 내약량을 조사하여 요법지수를 계산하였다.
[ 실험결과 ]
상기 실시예에서 얻어진 화합물의 항 종양효과 실형결과를 표 5에 도시하였다. 표 5에 도시된 바와 같이 본 발명의 신규한 캠프토테신 유도체는 캠프토테신 그 자체보다 6배 이상의 바람직한 요법지수를 나타냈다. 최적 투여량에서 는 그룹의 6마리중 5마리가 생존한 경우도 있었다. 결과는 저투여량에서 유효성을 나타냈으며 현저한 항 종양 활성의 상승 및 치료영역의 확대등을 나타냈다.
[ 안전성 시험 ]
20 마리의 ICR 숫놈 마우스(생후 4주, 체중 약 20g) 1 그룹에 상기 유도체를 복강내 투여하여 급성독성 시험을 하였다. 그 결과를 표 5에 표시하였다.
LD50값은 피검물질 투여후 1주간에 마우스의 생사 상황을 관찰하여 그 치사율로 부터 리치필드-월콕슨(Richfield-Willcokson)법으로 계산하였다.
이상의 시험결과로 부터 신규한 캠프토테신 유도체가 우수한 항 종양 활성을 가지며 캠프토테신 그 자체보다 암의 치료에서 저독성 약제로서 사용될수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 항종양제는 정맥내 주사, 피하주사, 근육내 주사와 같은 각종 주사 및 경구투여로 투여될 수 있다. 특히 바람직한 것은 의약으로서 적당한 산부가염과 함께 정맥내 투여하는 방법과 경구투여하는 방법이다.
상기 각 화합물의 투여량은 정맥내 투여의 경우에는 치료의 목적에 따라 달라지는데 성인 1일당 5-400mg/body, 바람직하게는 20-200mg/body 이다. 경구투여의 경우에는 성인 1일당 50-2000mg/body, 바람직하게는 100-1000mg/body이다.
본 발명의 항 종양제 제조방법으로서 일반적인 제조방법이 제형에 따라 선택된다. 위장관에 흡수시키는데 적당한 제형으로는 본 발명의 항 종양제가 예를들면, 정제, 산제, 과립제, 캅셀제 또는 연질캅셀제로 제조될 수 있고, 경구용 액체제제로는 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 시립 및 엘릭시르제 등을 포함한다. 주사용 제제는 일정투여량의 앰플 또는 다투여량 용기에 수납될 수 있다. 이 제형들 중에는 방부제 또는 용해 보조제와 같은 첨가제가 사용될 수 있다.
액체제제의 제형은 현탁액, 용액 및 수성의 비히클의 유색으로 될수 있고, 현탁화제와 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명 항종양제의 제형에 따라 유효성분의 함량은 0.1 % 이상, 바람직하게는 1-50%이다.
본 발명의 항종양제의 제조예는 하기 실시예에서 설명되는데 본 발명이 이 실시예에 의해 제한되지 않는다.
제조예 1. 주사제
화합물 C7(R1= C2H5, R2= H, R3= CH3, R4= H, R5= C2H4SCH3)을 등몰의 HCl을 함유하는 0.1N의 HCI 용액에 용해시킨후 그 용액을 여과하고 동결건조하여 50mg의 화합물 C7의 HCl 염을 얻었다. 그 염을 앰플에 무균적으로 봉입하고 차광하에서 무균적으로 냉소에 보존했다.
제조예 2. 정제
화합물 C750mg
락토오즈 89mg
하이드록시프로필셀룰로오즈 2.7mg
결정 셀룰로오즈 15mg
탈크 1.6mg
스테아린산 마그네슘 1.7mg
상기 성분들을 혼합하여 타정기에서 직접 정제 (중량160mg)를 제조하였다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(1)로 대표되는 신규한 캠프토테신 유도체.
    (식중, R1은 수소원자 또는 C1-C6의 알킬기,
    R2는 수소원자 또는 C1-C6의 알콕시기,
    R3는 수소원자, 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 수산기, C2-C6 의 아실록시기 또는 메톡시에톡시메톡시기,
    R4는 수소원자 또는 할로겐 원자,
    R5는 수소원자, C1-C6의 알킬기, C3-C6의 불포화 알킬기, 알킬티오알킬기, 알콕시알킬기, 피리딜기 또는 치환 페닐기를 나타낸다.
    단, R2, R3, 일 R4전부가 수소원자로 치환되어서는 안된다.)
  2. 하기 일반식(2)의 캠프토테신 유도체를 무용매하메서 N, N-디메틸에틸렌디아민과 반응시켜 E환 락톤환을 개환시키고 대응하는 아실화제로 처리하여 17-수산기틀 아실화하는 것을 특징으로하는 청구범위 제1항 기재의 일반식(1)로 대표되는 신규한 캠프토테신의 제조방법.
    (식중 R1, R2, R3및 R4는 식(1)과 같다.)
  3. 청구범위 제 1항에 따른 일반식(1)의 캠프토테신 유도체를 활성성분으로서 함유하는 항종양제.
KR1019950025066A 1994-09-06 1995-08-12 캠프토테신,그제조방법및항종양제 KR100351952B1 (ko)

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