JP3000301B2

JP3000301B2 - ３−（ビス−置換フェニルメチレン）オキシインド−ル誘導体

Info

Publication number: JP3000301B2
Application number: JP9521938A
Authority: JP
Inventors: 篤佐藤; 哲次浅尾; 裕一萩原; 誠北出; 靖人山崎
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-01-17
Filing date: 1997-01-16
Publication date: 2000-01-17
Anticipated expiration: 2017-01-16

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は新規な３−（ビス−置換フェニルメチレン）
オキシインドール誘導体及びこれを含有する医薬に関す
る。

背景技術臓器あるいは組織における炎症、創傷の治癒におい
て、細胞の線維化が臓器及び組織の機能障害を来たすこ
とが臨床的に大きな問題となっている。関節では、細胞
の線維化が関節リウマチを引き起こし、肝臓では、細胞
の線維化が進行すると肝硬変に至り、黄疸低蛋白血症を
来たし、肝不全となる。また、血管においては血管壁の
線維化が生じることにより弾性を失い、動脈硬化に至
る。この線維化の第１段階が肉芽形成であり、これを抑
制することができれば関節リウマチ、肝硬変、動脈硬化
等の治療が可能であると考えられている。

また、医薬品開発において肝臓毒性を持つ化合物は開
発を進める上で問題となる。ネイチャー（Nature）、N
o.283,397−398（1980）においては、肝肥大の原因であ
るペルオキシゾームの増生が発癌要因であることが報告
されている。

このように、優れた肉芽形成抑制作用を有し、しかも
肝臓毒性がほとんどなく、臨床で有用性の高い医薬品が
強く望まれている。

本発明化合物である３−（ビス−置換フェニルメチレ
ン）オキシインドール誘導体の類似化合物としては、ベ
リヒテ（Ber.）,96（1963）,3328−37、特公昭43−3195
号公報、米国特許第3428649号公報記載の化合物が挙げ
られ、その中でも特に類似しているものとしては、ベリ
ヒテ（Ber.）,96（1963）,3328−37記載の次式で表わさ
れる３−［ビスフェニルメチレン］−オキシインドール
（化合物ａ）が公知であるが、該化合物は合成中間体と
して記述されているのみで、薬理学的活性については何
ら記載されていない。

また、特公昭43−3195号公報中には、合成中間体とし
て下記一般式（２）で表されるオキシインドール誘導体
の記載がある。

（式中、R¹及びR²は低級アルキル、アリール又はピリジ
ルを示し、R³水素原子又は低級アルキルを示す。）しかし、斯かる３−（ビス−置換フェニルメチレン）
オキシインドール誘導体としては、実際には、R³がメチ
ル基、R¹及びR²が無置換フェニル基である化合物の合成
中間体としての開示のみである。

従って、本発明の目的は、優れた肉芽形成抑制作用を
有し、肝臓毒性の少ない、医薬品として有用な新規オキ
シインドール誘導体を提供することにある。

発明の開示斯かる実情において、本発明者らは、鋭意検討を重ね
た結果、一般式（１）で表わされる３−（ビス−置換フ
ェニルメチレン）オキシインドール誘導体が優れた肉芽
形成抑制作用を有し、しかも肝臓毒性がほとんどなく、
医薬として有用であることを見出し、本発明を完成する
に至った。

すなわち、本発明は、次の一般式（１）（式中、Ｒはメチル基又はメトキシ基を示す。）で表わされるオキシインドール誘導体を提供するもので
ある。

また、本発明は、オキシインドール誘導体（１）を有
効成分とする肉芽形成抑制剤（但し、血管内膜肥厚抑制
剤を除く）を提供するものである。

また、本発明は、オキシインドール誘導体（１）及び
薬学的に許容される担体を含有する肉芽形成抑制剤組成
物（但し、血管内膜肥厚抑制剤組成物を除く）を提供す
るものである。

図面の簡単な説明図１は本発明のオキシインドール誘導体（結晶１）の
IRスペクトルを示す図である。

図２は本発明のオキシインドール誘導体（結晶２）の
IRスペクトルを示す図である。

発明を実施するための最良の形態本発明の一般式（１）で表わされるオキシインドール
誘導体は、下記の反応工程式に従い合成できる。

（式中、Ｒは前記と同じである。）一般式（３）で表わされる公知化合物と一般式（４）
で表される公知化合物を適当な溶媒中、塩基の存在下に
反応させることにより、一般式（１）で表わされる化合
物を得る。

溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制
限はなく、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン
等を例示できる。塩基としては、例えば水素化ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウム等の無機塩
基、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン等
の有機塩基を例示できる。反応に際しては、一般式
（３）の化合物１モルに対し、一般式（４）の化合物を
１〜３モル程度、塩基を１〜10モル程度使用するのが好
ましい。反応温度は室温から200℃程度であり、反応時
間は１〜24時間程度で行うのが好ましい。

尚、ここで利用する一般式（３）で表わされる化合物
は、例えばジャーナルオブメディシナルケミスト
リー（J.Med.Chem.）,37,2033（1994）．、テトラヒド
ロンレターズ（Tetrahedron Lett.）,2857（197
9）．、ジャーナルオブアメリカンケミカルソ
サエティー（J.Am.Chem.Soc.）,5508（1974）．、ジャ
ーナルオブアメリカンケミカルソサエティー
（J.Am.Chem.Soc.）,5512（1974）．、テトラヘドロン
（Tetrahedron）,24,6093（1968）．に記載の方法又は
それに準じた方法で合成される。一般式（４）で表され
る化合物は、例えばオーガニックシンセシスコレク
ションズ（Org.Syn.coll.）,vol.I,p95、ジャーナル
オブケミカルソサエティー（J.Chem.Soc.）,529（1
951）等に記載の方法又はそれに準じた方法で合成され
る。

上記反応工程式により得られる本発明化合物（１）
は、通常の分離精製手段、例えば、再結晶、蒸留、カラ
ムクロマトグラフィー等により容易に結晶又は油状物と
して単離することができる。

本化合物（１）は水和物に代表される溶媒和物、又は
結晶多形も包含される。

上記式（１）で表わされる本発明化合物は、優れた肉
芽形成抑制作用を有し、肉芽形成に関わる各種疾患の治
療剤等の医薬として有効である。従って、本発明化合物
の有効量と薬学的に許容される担体とを含有することを
特徴とする医薬組成物を提供することができる。

本発明化合物を医薬として用いる場合は、適当な製剤
用担体を用いて通常の方法に従い、製剤組成物とするこ
とができる。担体としては、通常の薬剤に汎用される各
種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着
色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を使用することが
できる。

本発明に係る医薬をヒトを含む哺乳動物の治療に使用
する際の投与単位形態は特に限定されず、治療目的に応
じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐剤、外用剤
（軟膏剤、貼付剤等）、エアゾール剤等の非経口剤、錠
剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸
剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤が挙げられる。

上記各種薬剤は、この分野で通常知られた製剤方法に
より製剤化される。

錠剤、散剤、顆粒剤等の経口用固形製剤の形態に成形
するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナ
トリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロ
ース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴ
ム等の賦形剤、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエー
テル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロ
ース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロー
ス、ハイドロキシプロピルセルロース、水、エタノー
ル、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、アルギ
ン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ス
テアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊
剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等
の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸
ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の
保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コ
ロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を
使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した
錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィ
ルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることがで
きる。

丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば
ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガン
ト末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、
カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

カプセル剤は上記で例示した各種の担体と混合し、硬
質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製さ
れる。

坐剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド、ウィテップゾール（登録商標ダイナ
マイトノーベル社）等に適当な吸収促進剤を添加して使
用できる。

注射剤の形態に成形するに際しては、担体として例え
ば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤、クエン酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等のpH
調整剤及び緩衝剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジ
アミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸等の安定化
剤等が使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調製す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬
製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、
無痛化剤、局所麻酔剤等を添加してもよい。これらの担
体を添加して、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射
剤を製造することができる。

液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、
エリキシル剤であってもよく、これらは通常の添加剤を
用いて常法に従い、調製される。

軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に
調製する際には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤
剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混
合、製剤化される。基剤として例えば白色ワセリン、パ
ラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレ
ングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用でき
る。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラ
オキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等
が使用できる。

貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟
膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すれ
ばよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる
織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウ
レタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当であ
る。

上記製剤中に含有されるべき本発明化合物の量は、剤
型、投与経路、投与計画等により異なり一概には言え
ず、広い範囲から適宜選択されるが、通常製剤中に１〜
70重量％程度とするのがよい。

上記製剤の投与方法は特に限定されず、製剤の形態、
患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に
応じて、経腸投与、経口投与、直腸投与、口腔内投与、
経皮投与等の投与方法が適宜決定される。例えば錠剤、
丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場
合には経口投与され、坐剤の場合には直腸内投与され
る。注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等
の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応
じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内
投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布され
る。

本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年
齢、性別、疾患の状態、投与される本発明に係る化合物
の種類、その他の条件等に応じて適宜選択されるが、通
常0.1〜300mg/kg/日程度、好ましくは0.5〜100mg/kg/日
程度の範囲となる量を目安とするのがよい。これら本発
明製剤は１日に１回又は２〜４回程度に分けて投与する
ことができる。

実施例以下に実施例を示し本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１３−［ビス（４−メトキシフェニル）メチレン］−オキ
シインドール（化合物1A）の合成（１）オキシインドール10.0gをテトラヒドロフラン100
mlに溶解させ、室温で4,4′−ジメトキシベンゾフェノ
ン21.8gを加えた後零度とし、60％水素化ナトリウム9.0
gを加え水素の発生がなくなった後12時間加熱還流し
た。反応終了後冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水及び飽和食塩
水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し留去した。得られ
た粗生成物をメタノールで再結晶し、黄色結晶（結晶
１）22.8g（収率85％）を得た。物性値を以下に示す。
また、IRスペクトルのチャートを図１に示す。

融点:176〜179℃ 元素分析値（％）：ＣＨＮ計算値 77.29 5.36 3.92 実測値 77.32 5.23 3.93 ¹H−NMR（δppm）［溶媒:CDCl₃］:3.84（s,3H）,3.88
（s,3H）,6.51（d,1H）,6.65（t,1H）,6.70（d,1H）,6.
87（d,2H）,6.93（d,2H）,7.04（t,1H）,7.25（d,2H）,
7.31（d,2H）,8.40（s,1H）また、上記（１）で得られた化合物Ａ（結晶１）20g
をｎ−ウンデカン200ml中に懸濁させ、約160℃で４時間
加熱した後、０℃に冷却し、橙色の化合物1Aの結晶多形
（結晶２）を19.6g（収率98％）得た。図２にIRスペク
トルのチャートを示した。融点は203.5〜205.5℃であっ
た。

実施例２３−［ビス（４−トリル）メチレン］−オキシインドー
ル（化合物1B）の合成 4,4′−ジメトキシベンゾフェノンの代わりに4,4′−
ジメチルベンゾフェノンを用い、実施例１と同様の方法
により標記化合物を合成した。物性値を以下に示す。

融点:240〜241℃ 元素分析値（％）：ＣＨＮ計算値 84.89 5.89 4.30 実測値 85.00 5.75 4.24 ¹H−NMR（δppm）［溶媒:CDCl₃］:2.37（s,3H）,2.43
（s,3H）,6.47（d,1H）,6.65（t,1H）,6.73（d,1H）,7.
07（t,1H）,7.13−7.26（m,8H）,7.79（s,1H）参考例１３−［ビス（４−クロロフェニル）メチレン］−オキシ
インドール（化合物ｃ）の合成 4,4′−ジメトキシベンゾフェノンの代わりに4,4′−
ジクロロベンゾフェノンを用い、実施例１と同様の方法
により標記化合物を合成した。物性値を以下に示す。

融点:206〜208℃ 元素分析値（％）：ＣＨＮ計算値 68.87 3.58 3.82 実測値 69.09 3.29 3.79 ¹H−NMR（δppm）［溶媒:CDCl₃］:6.47（s,1H）,6.70
（t,1H）,6.72（d,1H）,7.13（t,1H）,7.25（d,2H）,7.
32（d,2H）,7.33（d,2H）,7.42（d,2H）,8.05（s,1H）試験例１リポポリサッカライド（LPS）誘発による肉
芽形成抑制試験「炎症」vol.11 No.4 July 1991,303−311記載の方法
に準じて以下の試験を行った。即ち、麻酔下に５週齢の
雄性F344ラットの背部皮下に空気嚢（ポーチ）を作製
し、その翌日セローゲンを注入した。翌日、リポポリサ
ッカライド（LPS）を5ng/0.5ml/ポーチの割合でポーチ
内に注入した。その後５日目にラットを解剖し、背部ポ
ーチ内の肉芽重量を測定し、被検薬で処理したものと無
処理のものとの重量比較より抑制率を算出した。被検薬
は、化合物1A（結晶１）及び1Bを0.5％メチルセルロー
スに懸濁して10ml/100mg体重の割合で用い、LPS注入２
時間前に１回経口投与した。結果を表１に示す。また、
比較化合物としてベリヒテ（Ber.）,96（1963）,3328−
37記載の３−（ビスフェニルメチレン）−オキシインド
ール（化合物ａ）、抗リウマチ薬として開発されている
（ｚ）−３−［４−（アセチルオキシ）−５−エチル−
３−メトキシ−１−ナフタレニル］−２−メチル−２−
プロペン酸（化合物b:特開平２−256645号公報参照）及
び参考例１で得られた３−［ビス（４−クロロフェニ
ル）メチレン］−オキシインドール（化合物ｃ）を用
い、同様の実験をした。結果を表１に示す。

上記結果より、本発明化合物は比較化合物ｂと同様又
はそれ以上の効果が認められ、類似化合物である化合物
ａ又はｃに比して、約２〜４倍の優れた肉芽形成抑制作
用が確認された。また、本発明化合物は、式（１）にお
けるＲがエチル基である化合物やＲがエトキシ基である
化合物に比しても、約10〜15倍の優れた肉芽形成抑制作
用を有することも確認された。

試験例２肝臓毒性試験 0.5％メチルセルロースに懸濁した被検薬（化合物1A
（結晶１）及び1B）を４週齢の雄性S.D.ラットに300mg/
kg/10mlの割合で７日間経口投与した。最終投与後、一
晩絶食下に放置し、体重測定後麻酔下にて放血し死亡さ
せた後、肝臓を摘出し、肝臓重量を測定した。体重100g
当たりの肝臓重量を求め、無処置群の肝臓重量に対する
被検薬で処置した群の肝臓重量より、肥大率を算出し
た。結果を表２に示す。また、比較化合物としてベリヒ
テ（Ber.）,96（1963）,3328−37記載の３−（ビスフェ
ニルメチレン）−オキシインドール（化合物ａ）を用
い、同様の実験をした。結果を表２に示す。

上記結果より、比較化合物ａにおいては有意な肝肥大
が認められたが、化合物1A及び1Bの肝肥大はほとんど認
められず、比較化合物ａの約1/6〜1/3であった。

製剤例１錠剤化合物1A（結晶１） 200mg トウモロコシデンプン 50mg 微結晶セルロース 50mg ハイドロキシプロピルセルロース 15mg 乳糖 47mg タルク 2mg ステアリン酸マグネシウム 2mg エチルセルロース 30mg ステアリン酸モノグリセリド 4mg 上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり400mgの錠
剤を調製した。

製剤例２顆粒剤化合物1A（結晶１） 300mg 乳糖 540mg トウモロコシデンプン 100mg ハイドロキシプロピルセルロース 50mg タルク 10mg 上記配合割合で、常法に従い、１包当たり1000mgの顆
粒剤を調製した。

製剤例３カプセル剤化合物1B 200mg 乳糖 30mg トウモロコシデンプン 50mg 微結晶セルロース 10mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり293m
gのカプセル剤を調製した。

製剤例４注射剤化合物1B 100mg 塩化ナトリウム 3.5mg 注射用蒸留水適量（１アンプル当たり2ml）上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。

製剤例５シロップ剤化合物1B 200mg 精製白糖 60g パラヒドロキシ安息香酸エチル 5mg パラヒドロキシ安息香酸プロピル 5mg 香料適量着色料適量精製水適量上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製し
た。

製剤例６坐剤化合物1A（結晶１） 300mg ウィテップゾールＷ−35（登録商標、ラウリン酸から
ステアリン酸までの飽和脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリ
−グリセライド混合物、ダイナマイトノーベル社製） 1400mg 上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。

産業上の利用可能性本発明化合物は、優れた肉芽形成抑制作用を有し、し
かも肝臓毒性がほとんどなく、医薬として有用であり、
関節リウマチ、、肝硬変等の予防及び治療に有用であ
り、また変形性関節症、乾癬、通風、腎炎、血管炎、炎
症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、気管支炎、
関節炎、慢性肉芽腫症等の予防及び治療にも利用可能で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１９Ａ 29/00 ６２９ 35/00 ６３５ 43/00 ６４３ＢＡ６１Ｋ 31/404 31/40 ６０７ (72)発明者山崎靖人埼玉県入間市豊岡２−４−７ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 209/34 A61K 31/40 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（１）（式中、Ｒはメチル基又はメトキシ基を示す。）で表わされるオキシインドール誘導体。
【請求項２】請求項１記載のオキシインドール誘導体を
有効成分とする肉芽形成抑制剤（但し、血管内膜肥厚抑
制剤を除く）。
【請求項３】請求項１記載のオキシインドール誘導体及
び薬学的に許容される担体を含有する肉芽形成抑制剤組
成物（但し、血管内膜肥厚抑制剤組成物を除く）。