JPH08333334A - ロタマーゼ酵素活性の小分子阻害剤 - Google Patents
ロタマーゼ酵素活性の小分子阻害剤Info
- Publication number
- JPH08333334A JPH08333334A JP7246895A JP24689595A JPH08333334A JP H08333334 A JPH08333334 A JP H08333334A JP 7246895 A JP7246895 A JP 7246895A JP 24689595 A JP24689595 A JP 24689595A JP H08333334 A JPH08333334 A JP H08333334A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- dimethyl
- dioxopentyl
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 101710103508 FK506-binding protein Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710104425 FK506-binding protein 2 Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710104423 FK506-binding protein 3 Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710104333 FK506-binding protein 4 Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710104342 FK506-binding protein 5 Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710149710 FKBP-type 16 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710121306 FKBP-type 22 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710180800 FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FkpA Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710104030 Long-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710114693 Outer membrane protein MIP Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710116692 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710111764 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP10 Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710111749 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP11 Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710111747 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP12 Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710111757 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP14 Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710111682 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710111689 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710147154 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP2 Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710147149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP3 Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710147152 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710147150 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP5 Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710147138 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP7 Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710147137 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP8 Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710147136 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710174853 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Mip Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710200991 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase, rhodopsin-specific isozyme Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710092145 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 1 Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710092146 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 2 Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710092148 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 3 Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710092149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 4 Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710113444 Probable parvulin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710090737 Probable peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710133309 Putative peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title claims description 26
- 101710124237 Short-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title claims description 26
- 102100038809 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Human genes 0.000 title claims 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 title description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 title description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 78
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 claims abstract description 47
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 108
- -1 2-indolyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 claims description 46
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- FOPALECPEUVCTL-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FOPALECPEUVCTL-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 claims description 16
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 14
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- QPNJHVDIRZNKOX-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCN1 QPNJHVDIRZNKOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 6
- 230000009689 neuronal regeneration Effects 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- HWQMLPLOEZMNEI-KRWDZBQOSA-N 3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HWQMLPLOEZMNEI-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- LEJAJZFXBDSODT-XZOQPEGZSA-N [(1r)-1,3-diphenylpropyl] (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 LEJAJZFXBDSODT-XZOQPEGZSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- CHPKUAHVBYHZKC-KRWDZBQOSA-N (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-n-(3-phenylpropyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCCCC1=CC=CC=C1 CHPKUAHVBYHZKC-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- NEKUVXITEQALOV-MHZLTWQESA-N 1,7-diphenylheptan-4-yl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OC(CCCC=1C=CC=CC=1)CCCC1=CC=CC=C1 NEKUVXITEQALOV-MHZLTWQESA-N 0.000 claims description 2
- JFSKMFUZQHKBNN-INIZCTEOSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=C(OCO2)C2=C1 JFSKMFUZQHKBNN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- MRTYKUNZALMREI-KRWDZBQOSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)propyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MRTYKUNZALMREI-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- CKQRWJDENKSDNP-KRWDZBQOSA-N 3-cyclohexylpropyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1CCCCC1 CKQRWJDENKSDNP-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- NDOQQTZEXVGVQK-KRWDZBQOSA-N 3-phenylpropyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=CC=C1 NDOQQTZEXVGVQK-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- YSYKGLPUNMWUFA-INIZCTEOSA-N 3-phenylpropyl (2s)-1-(4-hydroxy-3,3-dimethyl-2-oxobutanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound OCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=CC=C1 YSYKGLPUNMWUFA-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- YDHUOVHDIGNLND-XZOQPEGZSA-N [(1r)-1-cyclohexyl-3-phenylpropyl] (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)O[C@@H](C1CCCCC1)CCC1=CC=CC=C1 YDHUOVHDIGNLND-XZOQPEGZSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 claims 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims 1
- ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N safrole Chemical compound C=CCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract description 5
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 abstract description 4
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 abstract description 3
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 abstract description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 abstract 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102100020739 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Human genes 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 6
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 6
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 5
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 5
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 5
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 102000009658 Peptidylprolyl Isomerase Human genes 0.000 description 4
- 108010020062 Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 4
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- YTFVRYKNXDADBI-SNAWJCMRSA-N 3,4,5-trimethoxycinnamic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC(OC)=C1OC YTFVRYKNXDADBI-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical class OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVRQODFKFKHCPI-OAHLLOKOSA-N (1r)-1,3-diphenylpropan-1-ol Chemical compound C([C@@H](O)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 YVRQODFKFKHCPI-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 3-Phenyl-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1 VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 2
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091011114 FK506 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- 108091008585 IP3 receptors Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanol Chemical compound CCC(O)C1=CC=CC=C1 DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930001406 Ryanodine Natural products 0.000 description 2
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000028600 axonogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009195 phenylpropanol Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940121392 rotamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JJSYXNQGLHBRRK-SFEDZAPPSA-N ryanodine Chemical compound O([C@@H]1[C@]([C@@]2([C@]3(O)[C@]45O[C@@]2(O)C[C@]([C@]4(CC[C@H](C)[C@H]5O)O)(C)[C@@]31O)C)(O)C(C)C)C(=O)C1=CC=CN1 JJSYXNQGLHBRRK-SFEDZAPPSA-N 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical class C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- YFKBXYGUSOXJGS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenyl-2-propanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)CC1=CC=CC=C1 YFKBXYGUSOXJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEAFKIYNHVBNIP-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylpropane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCC1=CC=CC=C1 VEAFKIYNHVBNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRQODFKFKHCPI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CCC1=CC=CC=C1 YVRQODFKFKHCPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 235000010319 Acer grandidentatum Nutrition 0.000 description 1
- 235000010328 Acer nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 235000002629 Acer saccharinum Nutrition 0.000 description 1
- 244000046139 Acer saccharum Species 0.000 description 1
- 235000010157 Acer saccharum subsp saccharum Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDHUHPMQUROTOM-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCC)(=O)O.S(=O)(=O)(O)O.C(CCCCCC)(=O)O Chemical compound C(CCCCCC)(=O)O.S(=O)(=O)(O)O.C(CCCCCC)(=O)O KDHUHPMQUROTOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFXYIWLJQZGYRC-AATRIKPKSA-N COC(=O)\C=C\C1=CC(OC)=CC(OC)(OC)C1 Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC(OC)=CC(OC)(OC)C1 WFXYIWLJQZGYRC-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010008531 Chills Diseases 0.000 description 1
- 102000003813 Cis-trans-isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000175 Cis-trans-isomerases Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 101000623857 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase mTOR Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- HKQGTQRWLTTWSC-UHFFFAOYSA-N II(=O)=O Chemical compound II(=O)=O HKQGTQRWLTTWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000007640 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029301 Neurological disorders of the eye Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001424 Ryanodine receptors Human genes 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-M alpha-D-galacturonate Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-M 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000036319 cervical spondylosis Diseases 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- PSEHHVRCDVOTID-NAVXHOJHSA-N chloro-bis[(1s,3s,4r,5s)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]borane Chemical compound C([C@@H]([C@H]1C)B(Cl)[C@@H]2[C@@H](C)[C@@]3(C[C@](C2)(C3(C)C)[H])[H])[C@]2([H])C(C)(C)[C@@]1([H])C2 PSEHHVRCDVOTID-NAVXHOJHSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007697 cis-trans-isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical group CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPFQPLFYTKMCHN-PPHPATTJSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FPFQPLFYTKMCHN-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000006481 glucose medium Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N inositol Chemical compound OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FKKWHMOEKFXMPU-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylbutane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[C-](C)C FKKWHMOEKFXMPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VLNHKSCDLQIJMI-VIFPVBQESA-N methyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OC VLNHKSCDLQIJMI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005015 neuronal process Effects 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000008752 progressive muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 108091052345 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Proteins 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012069 sugar maple Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
神経栄養化合物、イムノフィリンタンパク質と関係があ
る酵素活性の阻害剤、特にペプチジル−プロリルイソメ
ラーゼやロタマーゼ酵素活性の阻害剤としての該化合物
の使用法の提供。 【解決手段】下式の神経栄養化合物、神経性障害(アル
ツハイマー病,パーキンソン病,筋萎縮側索硬化等)の
治療のための該化合物を含む薬剤組成物。 (式中、R1 =C1 〜C9 アルキル、C3 〜C5 シクロ
アルキル、フエニル、ナクチル等、Z=親油基、X=
O,S等、Y=O,NH等)
Description
ノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物(neu
rotrophic compound) 、それらの製法およびイムノフィ
リンタンパク質と関係がある酵素活性の阻害剤、特に、
ペプチジル−プロリルイソメラーゼまたはロタマーゼ酵
素活性の阻害剤としての使用方法に関するものである。
抑制剤、シクロスポリンA(CsA)、FK506およ
びラパマイシンに対する受容体として機能する多くのタ
ンパク質を意味する。イムノフィリンの公知群はシクロ
フィリン、およびFK506結合タンパク質、例えばF
KBPである。シクロスポリンAはシクロフィリンに結
合し、FK506およびラパマイシンはFKBPに結合
する。これらのイムノフィリン−薬剤複合体は種々の細
胞間信号変換系、特に免疫系および神経系と相互作用す
る。
ソメラーゼ(PPIアーゼ)またはロタマーゼ酵素活性
を有することが知られている。ロタマーゼ活性はイムノ
フィリンタンパク質のシスおよびトランス異性体の相互
変換の触媒作用の役目を果たすものであると決められて
いる。
発見され、そして研究された。イムノフィリンのロタマ
ーゼ活性の阻害はT細胞の増殖の阻害を導き、それによ
り免疫抑制剤、例えばシクロスポリンA、FK506お
よびラパマイシンにより示される免疫抑制作用を引き起
こすことが当業者により当初推定された。さらに研究さ
れ、ロタマーゼ活性の阻害は、本質的に、そしてそれ自
体では、免疫抑制剤活性に対して十分ではないことが示
されている(Schreiber 等, Science, 1990, vol. 250,
pp. 556-559)。イムノフィリン−薬剤複合体は作用の
それらの様式として第3のタンパク質の標的と相互作用
することが示されている(Schreiber 等, Cell, 1991,
vol. 66, pp. 807-815)。FKBP−FK506および
FKBP−CsAの場合、薬剤−イムノフィリン複合体
はT細胞増殖を導く信号を伝達するT細胞受容体阻害性
の酵素カルシニューリンに結合する。同様に、ラパマイ
シンとFKBPとの複合体はRAFT1/FRAPタン
パク質と相互作用し、そしてIL−2受容体からの信号
伝達を阻害する。
在することが見出されている。イムノフィリンは免疫系
に比べ中枢神経系に10−50倍豊富に存在する。神経
組織内でイムノフィリンはニューロン突起伸長、酸化窒
素合成および神経伝達物質放出に影響を及ぼすようであ
る。
06およびラパマイシンがPC12細胞および知覚神
経、すなわち後根神経節細胞(DRG)における軸索の
成長を刺激することが見出されている(Lyons 等, Pro
c. of Natl. Acad. Sci., 1994,vol. 91, pp. 3191-319
5 )。全身の動物実験において、FK506は表面的な
神経損傷に続く神経再生を刺激することが見出され、そ
して座骨神経機能障害を伴う動物における機能回復を結
果的に導く。
和性を有する薬剤が神経栄養作用を引き起こす強力なロ
タマーゼ阻害剤であることが見出されている(Lyons
等)。これらの発見は種々の末梢神経障害の処置や中枢
神経系(CNS)のニューロン再成長の増加における免
疫抑制剤の使用を示唆する。神経変性障害、例えばアル
ツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮側索硬化
(ALS)が該障害において影響を受けたニューロンの
特定の集合に特異的な神経栄養基質の損失または減少し
た利用可能性に起因して生じ得ることが研究により示さ
れている。
体に影響を及ぼすいくつかの神経栄養因子は同定されて
いる。例えば、アルツハイマー病は神経成長因子(NG
F)の減少または損失に起因することが推定されてい
る。このため、アルツハイマー病患者を外因性神経成長
因子またはその他の神経栄養タンパク質、例えば脳誘導
神経因子(BDNF)、グリア誘導神経因子、毛様体神
経栄養因子および変性ニューロン集合体の残存を増加す
るためのニューロトロピン−3で治療することが提案さ
れている。
タンパク質の臨床への適用は、神経系の標的への、大き
いタンパク質の移送および生体利用可能性の難しさによ
り妨げられている。一方、神経栄養活性を有する免疫抑
制剤は比較的小さく、そして優れた生体利用可能性およ
び特異性を示す。しかしながら、長期にわたり投与され
ると、免疫抑制剤は、腎毒性、例えば糸球体濾過の損傷
および不可逆的な間隙性線維症(Kopp等, 1991, J. Am.
Soc. Nephrol. 1:162);神経学的欠損、例えば不随意
の震えまたは非特異的大脳アンギナ、例として非局在の
頭痛(De Greon等, 1987, N. Engl. J. Med. 317:86
1);および血管系の高血圧やそれに起因する合併症(K
ahan 等, 1989, N. Engl. J. Med. 321:1725 )等を含
む多くの非常に危険な副作用を示す。
用に伴う副作用を防止するために、本発明は、種々の神
経病理学的状態においてニューロン成長および再生を促
進し、その場合、ニューロン修復は物理的損傷や疾病状
態、例えば糖尿病による末梢神経損傷、中枢神経系(脊
髄および脳)への物理的損傷、発作を伴う脳損傷を包含
して促進され得るための、そしてパーキンソン病、アル
ツハイマー病および筋萎縮側索硬化を包含する神経変性
に関連する神経学的障害の治療のための、小分子FKB
Pロタマーゼ阻害剤を含有する非免疫抑制性化合物を提
供する。
ムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物の
新規群に関する。このタンパク質に一旦結合すると、神
経栄養化合物はイムノフィリンタンパク質と関係がある
酵素活性、特にロタマーゼ酵素活性の強力な阻害剤であ
り、それによりニューロン再生および成長を刺激する。
本発明化合物の重要な特徴は、それらが神経栄養活性の
他には、顕著な免疫抑制活性を何ら示さないということ
である。
ロアルキル基で置換された炭素原子数1ないし9の直鎖
または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子
数3もしくは5のシクロアルキル基、炭素原子数5ない
し7のシクロアルケニル基またはAr1 を表し、前記ア
ルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシク
ロアルケニル基は場合により炭素原子数1ないし4のア
ルキル基、炭素原子数1ないし4のアルケニル基または
ヒドロキシ基で置換されていてもよく、そしてAr1 は
1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−インドリル基、
3−インドリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−
チアゾリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2
−、3−もしくは4−ピリジル基、およびフェニル基か
らなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子
数1ないし6の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはア
ルケニル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基もし
くは炭素原子数1ないし4のアルケニルオキシ基、フェ
ノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群
から独立して選択される1ないし3個の置換基を有し、
Xは酸素原子、硫黄原子、メチレン基(CH2 )、また
はH2 を表し、Yは酸素原子または次式:NR2 (式
中、R2 は水素原子または炭素原子数1ないし6のアル
キル基を表す)で表される基を表し、そしてZは炭素原
子数2ないし6の直鎖または分岐鎖アルキル基またはア
ルケニル基を表し、該アルキル鎖は1またはそれ以上の
位置において上記のAr1 で置換されており、炭素原子
数3ないし8のシクロアルキル基、炭素原子数1ないし
6の直鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしくはアルケニル
鎖により連結されたシクロアルキル基、またはAr2 を
表し、Ar2 は2−インドリル基、3−インドリル基、
2−フリル基、3−フリル基、2−チアゾリル基、2−
チエニル基、3−チエニル基、2−、3−もしくは4−
ピリジル基、およびフェニル基からなる群から選択さ
れ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ
基、トリフルオロメチル基、炭素原子数1ないし6の直
鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素
原子数1ないし4のアルコキシ基もしくは炭素原子数1
ないし4のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジ
ルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して選択
される1ないし3個の置換基を有し、Zはまた次式:
ロアルキル基または上記Ar1で置換された炭素原子数
1ないし8の直鎖または分岐アルキル基、および非置換
Ar1 からなる群から選択され、X2 はOまたは次式:
NR5 (式中、R5 は水素原子、炭素原子数1ないし6
の直鎖もしくは分岐アルキル基およびアルケニル基から
なる群から選択される)で表される基を表し、R4 はフ
ェニル基、ベンジル基、炭素原子数1ないし5の直鎖も
しくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル基、およびフ
ェニル基で置換された炭素原子数1ないし5の直鎖もし
くは分岐アルキル基もしくはアルケニル基を表す)で表
される基を表し得る〕で表される神経栄養化合物、また
はそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物であ
る。
式:
ロアルキル基で置換された炭素原子数1ないし9の直鎖
または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子
数3もしくは5のシクロアルキル基、炭素原子数5ない
し7のシクロアルケニル基またはAr1 を表し、前記ア
ルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシク
ロアルケニル基は場合により炭素原子数1ないし4のア
ルキル基、炭素原子数1ないし4のアルケニル基または
ヒドロキシ基で置換されていてもよく、そしてAr1 は
1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−インドリル基、
3−インドリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−
チアゾリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2
−、3−もしくは4−ピリジル基、またはフェニル基か
らなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子
数1ないし6の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはア
ルケニル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基もし
くは炭素原子数1ないし4のアルケニルオキシ基、フェ
ノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群
から独立して選択される1ないし3個の置換基を有し、
Zは炭素原子数2ないし6の直鎖または分岐鎖アルキル
基またはアルケニル基を表し、該アルキル鎖は1または
それ以上の位置において上記のAr1 で置換されてお
り、炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基、炭素原
子数1ないし6の直鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしく
はアルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、ま
たはAr2 を表し、Ar2 は2−インドリル基、3−イ
ンドリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チアゾ
リル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−、3−
もしくは4−ピリジル基、またはフェニル基からなる群
から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数1な
いし6の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニ
ル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基もしくは炭
素原子数1ないし4のアルケニルオキシ基、フェノキシ
基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独
立して選択される1ないし3個の置換基を有する〕で表
される神経栄養化合物、またはそれらの薬学的に許容さ
れ得る塩もしくは水和物である。
ロアルキル基または上記Ar1で置換された炭素原子数
1ないし8の直鎖または分岐アルキル基、および非置換
Ar1 からなる群から選択され、X2 はOまたは次式:
NR5 (式中、R5 は水素原子、炭素原子数1ないし6
の直鎖もしくは分岐アルキル基およびアルケニル基から
なる群から選択される)で表される基を表し、R4 はフ
ェニル基、ベンジル基、炭素原子数1ないし5の直鎖も
しくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、およびフ
ェニル基で置換された炭素原子数1ないし5の直鎖もし
くは分岐アルキル基もしくはアルケニル基からなる群か
ら選択される)で表される基を表す〕で表される神経栄
養化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もし
くは水和物である。
ノフィリンのロタマーゼ活性を阻害するFKBP型イム
ノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物であ
る。
リンのロタマーゼ活性を阻害する、FKBP型イムノフ
ィリンに対する親和性を有する化合物の治療有効量を投
与することからなる、動物の神経学的障害を治療する方
法である。
ノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、FKBP型イ
ムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物の
有効量を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物に
おいてニューロン再生および成長を促進する方法であ
る。
ノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、FKBP型イ
ムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物の
有効量を動物に投与することからなる、動物において神
経変性を防止する方法である。
P型イムノフィリン、例えばラパマイシン、FK506
およびシクロスポリンに結合するその他の公知化合物に
比べ比較的小さい分子である。
合タンパク質、例えばFKBP−12に対する親和性を
有する。本発明の神経栄養化合物がFKBPに結合され
ると、それらはプロリル−ペプチジルシス−トランスイ
ソメラーゼ活性または前記結合タンパク質のロタマーゼ
活性を突然阻害し、そして軸索の成長を刺激する一方、
免疫抑制作用を示さないことが見出されている。とりわ
け本発明は、次式I:
ロアルキル基で置換された炭素原子数1ないし9の直鎖
または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子
数3もしくは5のシクロアルキル基、炭素原子数5ない
し7のシクロアルケニル基またはAr1 を表し、前記ア
ルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシク
ロアルケニル基は場合により炭素原子数1ないし4のア
ルキル基、炭素原子数1ないし4のアルケニル基または
ヒドロキシ基で置換されていてもよく、そしてAr1 は
1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−インドリル基、
3−インドリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−
チアゾリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2
−、3−もしくは4−ピリジル基、またはフェニル基か
らなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子
数1ないし6の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはア
ルケニル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基もし
くは炭素原子数1ないし4のアルケニルオキシ基、フェ
ノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群
から独立して選択される1ないし3個の置換基を有し、
Xは酸素原子、硫黄原子、メチレン基(CH2 )、また
はH2 を表し、Yは酸素原子または次式:NR2 (式
中、R2 は水素原子または炭素原子数1ないし6のアル
キル基を表す)で表される基を表し、そしてZは炭素原
子数2ないし6の直鎖または分岐鎖アルキル基またはア
ルケニル基を表し、該アルキル鎖は1またはそれ以上の
位置において上記のAr1 で置換されており、炭素原子
数3ないし8のシクロアルキル基、炭素原子数1ないし
6の直鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしくはアルケニル
鎖により連結されたシクロアルキル基、またはAr2 を
表し、Ar2 は2−インドリル基、3−インドリル基、
2−フリル基、3−フリル基、2−チアゾリル基、2−
チエニル基、3−チエニル基、2−、3−もしくは4−
ピリジル基、またはフェニル基からなる群から選択さ
れ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ
基、トリフルオロメチル基、炭素原子数1ないし6の直
鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素
原子数1ないし4のアルコキシ基もしくは炭素原子数1
ないし4のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジ
ルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して選択
される1ないし3個の置換基を有し、Zはまた次式:
ロアルキル基または上記Ar1で置換された炭素原子数
1ないし8の直鎖または分岐アルキル基、および非置換
Ar1 からなる群から選択され、X2 はOまたは次式:
NR5 (式中、R5 は水素原子、炭素原子数1ないし6
の直鎖もしくは分岐アルキル基およびアルケニル基から
なる群から選択される)で表される基を表し、R4 はフ
ェニル基、ベンジル基、炭素原子数1ないし5の直鎖も
しくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、およびフ
ェニル基で置換された炭素原子数1ないし5の直鎖もし
くは分岐アルキル基もしくはアルケニル基を表す)で表
される基を表し得る〕で表される神経栄養化合物、また
はそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物に関
する。
ロアルキル基で置換された炭素原子数1ないし9の直鎖
または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子
数3もしくは5のシクロアルキル基、炭素原子数5ない
し7のシクロアルケニル基またはAr1 を表し、前記ア
ルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシク
ロアルケニル基は場合により炭素原子数1ないし4のア
ルキル基、炭素原子数1ないし4のアルケニル基または
ヒドロキシ基で置換されていてもよく、そしてAr1 は
1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−インドリル基、
3−インドリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−
チアゾリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2
−、3−もしくは4−ピリジル基、またはフェニル基か
らなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子
数1ないし6の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはア
ルケニル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基もし
くは炭素原子数1ないし4のアルケニルオキシ基、フェ
ノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群
から独立して選択される1ないし3個の置換基を有し、
Zは炭素原子数2ないし6の直鎖または分岐鎖アルキル
基またはアルケニル基を表し、該アルキル鎖は1または
それ以上の位置において上記のAr1 で置換されてお
り、炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基、炭素原
子数1ないし6の直鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしく
はアルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、ま
たはAr2 を表し、Ar2 は2−インドリル基、3−イ
ンドリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チアゾ
リル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−、3−
もしくは4−ピリジル基、またはフェニル基からなる群
から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数1な
いし6の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニ
ル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基もしくは炭
素原子数1ないし4のアルケニルオキシ基、フェノキシ
基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独
立して選択される1ないし3個の置換基を有する〕で表
される化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩
もしくは水和物である。
の新規化合物は次式III:
ロアルキル基または上記Ar1で置換された炭素原子数
1ないし8の直鎖または分岐アルキル基、および非置換
Ar1 からなる群選択され、X2 はOまたは次式:NR
5 (式中、R5 は水素原子、炭素原子数1ないし6の直
鎖もしくは分岐アルキル基およびアルケニル基からなる
群から選択される)で表される基を表し、R4 はフェニ
ル基、ベンジル基、炭素原子数1ないし5の直鎖もしく
は分岐アルキル基もしくはアルケニル基、およびフェニ
ル基で置換された炭素原子数1ないし5の直鎖もしくは
分岐アルキル基もしくはアルケニル基からなる群から選
択される)で表される基を表す〕で表される化合物、ま
たはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物で
ある。
ジアステレオマーのいずれかの立体異性体として存在す
る。1位(式1)での立体化学はRまたはSであり、S
が好ましい。エナンチオマー、ラセミ体およびジアステ
レオマー混合物が本発明の範囲内に包含される。エナン
チオマーならびにジアステレオマーは当業者に公知の方
法により分離され得る。
Xaa−Pro−Yaa(式中、XaaおよびYaaは
親油性アミノ酸残基を表す)で表されるモチーフを含有
するペプチド基質を優先的に認識する(Schreiber 等,
J. Org. Chem. 55, 4984-4986; Harrison およびStein,
1990, Biochemistry, 29, 3813-3816)。親油置換基を
有するこのようにして修飾されたプロリル疑似ペプチド
化合物はFKBP活性部位の疎水コアに対して高い親和
性で結合し、そしてそのロタマーゼ活性を阻害するであ
ろう。
含する:3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−
(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2
−ピロリジンカルボキシレート、3−フェニル−1−プ
ロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジ
メチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン
カルボキシレート、3−(3,4,5−トリメトキシフ
ェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメ
チル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカ
ルボキシレート、3−(3,4,5−トリメトキシフェ
ニル)−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1
−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−
2−ピロリジンカルボキシレート、3−(4,5−ジク
ロロフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3
−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリ
ジンカルボキシレート、3−(4,5−ジクロロフェニ
ル)−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−
(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2
−ピロリジンカルボキシレート、3−(4,5−メチレ
ンジオキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−
(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2
−ピロリジンカルボキシレート、3−(4,5−メチレ
ンジオキシフェニル)−1−プロペ−2−(E)−エニ
ル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキ
ソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、3−
シクロヘキシル−1−プロピル(2S)−1−(3,3
−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリ
ジンカルボキシレート、3−シクロヘキシル−1−プロ
ペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメ
チル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカ
ルボキシレート、(1R)−1,3−ジフェニル−1−
プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−
ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレー
ト、(1R)−1,3−ジフェニル−1−プロペ−2−
(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−
1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキ
シレート、(1R)−1−シクロヘキシル−3−フェニ
ル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−
1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキ
シレート、(1R)−1−シクロヘキシル−3−フェニ
ル−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−
(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2
−ピロリジンカルボキシレート、(1R)−1−(4,
5−ジクロロフェニル)−3−フェニル−1−プロピル
(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソ
ペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、3−フ
ェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキ
ソ−2−シクロヘキシル)エチル−2−ピロリジンカル
ボキシレート、3−フェニル−1−プロピル(2S)−
1−(1,2−ジオキソ−4−シクロヘキシル)ブチル
−2−ピロリジンカルボキシレート、3−フェニル−1
−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−
〔2−フラニル〕)エチル−2−ピロリジンカルボキシ
レート、3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−
(1,2−ジオキソ−2−〔2−チエニル〕)エチル−
2−ピロリジンカルボキシレート、3−フェニル−1−
プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−〔2
−チアゾリル〕)エチル−2−ピロリジンカルボキシレ
ート、3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−
(1,2−ジオキソ−2−フェニル)エチル−2−ピロ
リジンカルボキシレート、1,7−ジフェニル−4−ヘ
プチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジ
オキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−
ジメチル−1,2−ジオキソ−4−ヒドロキシブチル)
−2−ピロリジンカルボキシレート、3−フェニル−1
−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2
−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキサミ
ド、1−〔1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソ
ペンチル)−L−プロリン〕−L−フェニルアラニンエ
チルエステル、1−〔1−(3,3−ジメチル−1,2
−ジオキソペンチル)−L−プロリン〕−L−ロイシン
エチルエステル、1−〔1−(3,3−ジメチル−1,
2−ジオキソペンチル)−L−プロリン〕−L−フェニ
ルグリシンエチルエステル、1−〔1−(3,3−ジメ
チル−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロリン〕−
L−フェニルアラニンフェニルエステル、1−〔1−
(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−L
−プロリン〕−L−フェニルアラニンベンジルエステ
ル、および1−〔1−(3,3−ジメチル−1,2−ジ
オキソペンチル)−L−プロリン〕−L−イソロイシン
エチルエステル。
塩基から誘導される塩の形態で使用され得る。そのよう
な酸塩には以下のものが包含される:酢酸塩、アジピン
酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ビスルフェート酪酸塩、クエン
酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シク
ロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル
硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプ
タン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミススルフェートヘプ
タン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素塩、臭化水素塩、ヨ
ウ化水素塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸
塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレ
ンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエー
ト(パルミチン酸塩)、ペクチン酸塩、プロピオン酸
塩、コハク酸塩、タルタル酸塩、チオシアン酸塩、トシ
レートおよびウンデカン酸塩。塩基塩はアンモニウム
塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム
塩、カルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマ
グネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシ
ルアミン塩、N−メチル−D−グルカミン、およびアミ
ノ酸例えばアルギニン、リジン等との塩を包含する。ま
た、塩基性窒素含有基はそのような試薬、例えば低級ア
ルキルハロゲン化物例えば塩化、臭化およびヨウ化メチ
ル、エチル、プロピルおよびブチル;ジアルキルスルフ
ェート、例としてジメチル、ジエチル、ジブチルおよび
ジアミルスルフェート、長鎖ハロゲン化物、例えば塩
化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルお
よびステアリル、アルアルキルハロゲン化物例として臭
化ベンジルおよびフェンエチル等で四分化されていても
よい。水もしくは油溶性または分散性生成物がそれによ
り得られる。
投与され、神経学的障害に治療を施すか、またはニュー
ロン再生および成長を刺激することが望ましいその他の
理由、例えば神経変性に関連する種々の末梢神経病的お
よび神経学的障害に治療を施すことができる。本発明の
化合物は種々の哺乳類の神経学的障害の治療のために、
ヒト以外の哺乳動物に投与されてもよい。
力な阻害剤であり、そして非常に高度の神経栄養活性を
有する。この活性は損傷したニューロンの刺激、ニュー
ロン再生の促進、神経変性の防止、およびニューロン変
性や末梢神経病と関連することが知られている様々な神
経学的障害の治療に有用である。治療され得る神経学的
障害には以下のものが包含されるが、それらに限定され
るものではない:三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、
重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋萎縮側索硬化、進
行性筋萎縮、進行性球状遺伝性筋萎縮、ヘルニア様破壊
または脱出インバータブラエ(invertabrae) 椎間板症候
群、頸部脊椎症、叢障害(plexus disorders)、胸部出口
破損症候群、末梢ニューロパシー例えば鉛、ダプソン、
マダニ、プロフィリア(prophyria) またはギャン−バレ
ー症候群により引き起こされる疾病、アルツハイマー病
およびパーキンソン病。
口で、非経口で、吸入スプレーにより、局部的に、直腸
に、経鼻で、経頬で、経膣で、または慣用の非毒性の薬
学的に許容され得る担体、助剤およびビヒクルを含有す
る投与配合剤中の移入レザバーを介して投与され得る。
本明細書において使用されるような非経口という用語は
皮下、静脈内、筋肉内、腹膜腔内、脊髄内、心室内(脳
室内)、胸骨内および頭蓋内注射または注入(輸液)法
を包含する。
めに、イムノフィリン−薬剤複合体は末端で投与された
場合に血液脳関門を容易に通過すべきである。血液脳関
門を通過できない本発明の化合物は心室内(脳室内)経
路により有効に投与され得る。
油性懸濁液として、滅菌注入製剤の形態であってよい。
この懸濁液は適当な分散剤または水和剤および懸濁剤を
用いて当業界では公知の技術に従って製剤化され得る。
滅菌注入製剤はまた、非毒性で非経口(注射)に適合し
得る希釈剤または溶剤中の滅菌注入液または懸濁液、例
えば1,3−ブタンジオール中の溶液であってよい。使
用され得る適用可能なビヒクルおよび溶剤は水、リンガ
ー液および等張塩化ナトリウム液である。さらに、滅菌
固定油が溶剤または懸濁媒体として通常使用される。こ
の目的のために、合成モノ−またはジグリセリド等のあ
らゆる非刺激性の固定油が使用され得る。脂肪酸、例え
ばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注入可能
なオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシ
エチル化体の製造における用途を見出す。これらの油溶
液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分
散剤を含有し得る。
えば水性懸濁液または水溶液として経口投与され得る。
経口用の錠剤の場合、慣用の担体はラクトースおよびコ
ーンスターチを包含する。滑剤、例えばステアリン酸マ
グネシウムもまた典型的に添加される。カプセル形態で
の経口投与のために、有用な希釈剤はラクトースおよび
乾燥コーンスターチを包含する。水性懸濁液が経口用途
に要求される場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組
合せられる。所望するならば、ある種の甘味料および/
または香味料および/または着色料が添加され得る。
ために坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、
室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、そのため
直腸内で融解して薬剤を放出するであろう適当な非刺激
性の賦形剤と薬剤とを混合することにより製造され得
る。そのような物質はココアバター、密蝋およびポリエ
チレングリコールを包含する。
る病気が眼、皮膚またはより下部の腸管の神経学的障害
等の局部適用により容易に接近し得る領域または器官を
包含する場合には、局部に投与されてもよい。適当な局
部製剤は上記領域の各々のために容易に調製される。
H調整滅菌生理食塩水中の微小化懸濁液として、または
好ましくは防腐薬例えば塩化ベンジルアルコニウムを含
み、もしくは含まずに等張pH調整滅菌生理食塩水中の
溶液として製剤化され得る。また、眼への使用のため
に、上記化合物は軟膏例えばワセリン中に製剤化されて
もよい。
は該化合物を懸濁または溶解されてその中に含有する適
当な軟膏、例えば以下の1種またはそれ以上の混合物中
に製剤化され得る:鉱油、流動ワセリン、白色ワセリ
ン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水。また、
上記化合物は例えば以下の1種またはそれ以上の混合
物:鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベー
ト60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコ
ール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール
および水中に懸濁または溶解されて活性化合物を含有す
る適当なローションまたはクリームに製剤化されてもよ
い。
剤製剤(上記参照)または適当な浣腸製剤で行われ得
る。
000mgのオーダーでの投与レベルが上記状態の処置
に有用であり、約0.1mgないし約1000mgのレ
ベルが好ましい。単一投与形態を製造するために担体物
質と組合せられ得る有効成分の量は処置される主体およ
び投与の特定の様式に応じて変化するであろう。
投与レベルは使用される特定化合物の活性、年齢、体
重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、***の
頻度、薬剤の併用、処置される特定の疾病の程度および
投与の形態等の種々の因子に依存するであろう。
ば神経栄養成長因子(NGF)、グリア誘導神経因子、
脳誘導神経因子、毛様体神経栄養因子およびニューロト
ロピン−3と共に投与され得る。その他の神経栄養薬剤
の投与レベルは上記の因子および薬剤併用の神経栄養作
用に依存するであろう。
タマーゼ)活性の阻害は文献(Harding, M. W.等, Natu
re 341: 758-760 (1989); Holt等, J. Am. Chem. Soc.
115: 9923-9938)に記載の公知方法により評価され得
る。これらの値は見掛けのKi として得られ、そして表
1に実施例1−30のいくつかに対して提示されてい
る。モデル基質、N−スクシニル−Ala−Ala−P
ro−Phe−p−ニトロアニリド中のアラニン−プロ
リン結合のシス−トランス異性化は、基質のトランス体
からパラニトロアニリドを放出するキモトリプシン結合
アッセイにおいて分光光度法により追跡される。異なる
濃度の阻害剤の添加により引き起こされるこの反応の阻
害が決定され、そしてデータは阻害剤濃度の関数として
の1次速度定数における変化として分析されて、見掛け
のKi 値が得られる。
セイ緩衝液(25mM HEPES,pH7.8,10
0mM NaCl)950ml、FKBP(10mMト
リス−Cl pH7.5中2.5mM,100mM N
aCl,1mMジチオトレイトール)10ml、キモト
リプシン(1mM HCl中50mg/ml)25ml
およびジメチルスルホキシド中に種々の濃度にある試験
化合物10mlを添加する。反応は基質(スクシニル−
Ala−Phe−Pro−Phe−パラ−ニトロアニリ
ド,トリフルオロエタノール中の2.35mM LiC
l中5mg/ml)5mlの添加により開始される。
光度計を用いて90秒間追跡され、そして速度定数が時
間データファイルに対する吸光度から決定される。上記
実験に対するデータが表1にまとめられている。
シトール三リン酸受容体(IP3 R)およびリアノジン
(ryanodine) 受容体(RyR)と複合化する。本発明の
神経栄養化合物は、カルシウシムチャンネルに「漏れ(l
eaky) 」を引き起して(Cameron 等, 1995)、上記複合
体からFKBP−12を解離すると考えられている。カ
ルシウム流(フラックス)は軸索伸長に関連し、その結
果、IP3 R受容体およびリアノジン受容体は薬剤の神
経栄養作用に関連するであろう。薬剤はIP3R受容体
としてFKBP−12と同じ部位に結合するので、該薬
剤はFKBP−12からのチャンネル(流れ)を置き換
えると推定される。
成長 後根ガングリオンが妊娠10日目のニワトリの胚から切
断された。全体のガングリオン外植片が薄層マルチゲル
コート12ウエルプレート上で2mMグルタミンおよび
10%ウシ胎児血清を補足し、そして10μMシトシン
β−Dアラビノフラノシド(Ara C)を含有するリ
ーボビッツ(Liebovitz) L15+高グルコース培地と共
に5%CO2 を含有する環境中37℃で培養された。2
4日後、DRGは神経成長因子、イムノフィリンリガン
ドまたはNGFと薬剤の組合せの種々の濃度で処理され
た。薬剤処理48日後、ガングリオンは相コントラスト
またはツァイス・アキシオベルト(Zeiss Axiovert)倒立
顕微鏡を用いるホフマン・モジュレーションコントラス
トの下で可視化された。外植片の顕微鏡写真が作成さ
れ、そして軸索成長が測定された。各実験条件毎の測定
された軸索の全数と共に、DRGの直径より大きい軸索
が陽性として計測された。3ないし4のDRGがウエル
毎に培養され、そして各処理は2重に行われた。上記実
験に対するデータは表2にまとめられている。
であり、そしてそれにより本発明を制限するものではな
い。全てのポリマー分子量は平均分子量である。全ての
%は特記しない限り最終的伝達系または調製された配合
剤の重量%に基づいており、そして全量は100重量%
に等しい。
用する種々の合成シーケンスにより製造され得る。本発
明化合物への一般的経路はスキームIに記載されてい
る。N−グリオキシプロリン誘導体は、スキームIに示
されるように、L−プロリンメチルエステルをメチルオ
キサリルクロリドと反応させることにより製造され得
る。得られるオキサメートは種々の炭素求核試薬と反応
されて、中間体化合物が得られ得る。これら中間体は次
いで種々のアルコール、アミドまたは保護されたアミノ
酸残基と反応され、本発明のプロピルエステルおよびア
ミドが得られる。
シエチル)−2−ピロリジンカルボキシレートの合成 乾燥塩化メチレン中のL−プロリンメチルエステル塩化
水素(3.08g;18.60ミリモル)の溶液を0℃
まで冷却し、そしてトリエチルアミン(3.92g;3
8.74ミリモル;2.1当量)と処理する。窒素雰囲
気下に形成されるスラリーを15分間攪拌した後、塩化
メチレン(45ml)中のメチルオキサリルクロリド
(3.20g;26.12ミリモル)の溶液を滴下して
添加する。得られる混合物を0℃で1.5時間攪拌す
る。固体を除去するために濾過した後、有機相を水で洗
浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして濃縮する。粗製残
渣をシリカゲルカラム上、ヘキサン中の50%酢酸エチ
ルで溶離して精製し、赤色がかった油状物として生成物
3.52g(88%)を得る。シス−トランス回転異性
体の混合物;トランス回転異性体に対するデータを示
す。 1H NMR(CDCl3 ):d 1.93(d
m,2H);2.17(m,2H);3.62(m,2
H);3.71(s,3H);3.79,3.84
(s,3H全体);4.86(dd,1H,J=8.
4,3.3)。
的方法〔メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−
3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボキ
シレートの製法を例示〕 テトラヒドロフラン(THF)30ml中のメチル(2
S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)
−2−ピロリジンカルボキシレート(2.35g;1
0.90ミリモル)の溶液を−78℃まで冷却し、そし
てTHF中の1,1−ジメチルプロピルマグネシウムク
ロリドの1.0M溶液14.2mlと処理する。得られ
る均質混合物を−78℃で3時間攪拌した後、混合物を
飽和塩化アンモニウム(100ml)中に注ぎ、そして
酢酸エチル中に抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥
し、そして濃縮し、さらに溶媒を除去して得られる粗製
物質をシリカゲルカラム上、ヘキサン中の25%酢酸エ
チルで溶離して精製し、無色油状物としてオキサメート
2.10g(75%)を得る。 1H NMR(CDCl
3 ):d 0.88(t,3H);1.22,1.26
(s,3H各々);1.75(dm,2H);1.87
−2.10(m,3H);2.23(m,1H);3.
54(m,2H);3.76(s,3H);4.52
(dm,1H,J=8.4,3.4)。
S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペン
チル)−2−ピロリジンカルボン酸の製法を例示〕 メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジ
メチルペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート
(2.10g;8.23ミリモル)、1N LiOH
(15ml)およびメタノール(50ml)の混合物を
0℃で30分間および室温で一晩攪拌する。混合物を1
N HClでpH1まで酸性化し、水で希釈し、そして
塩化メチレン100ml中に抽出する。有機抽出物をブ
ライン(塩水)で洗浄し、そして濃縮し、さらに精製を
必要としない雪のような白色固体1.73g(87%)
を生成する。 1H NMR(CDCl3 ):d 0.8
7(t,3H);1.22,1.25(s,3H各
々);1.75(dm,2H);2.02(m,2
H);2.17(m,1H);2.25(m,1H);
3.53(dd,2H,J=10.4,7.3);4.
55(dd,1H,J=8.6,4.1)。
ニル−1−プロリル(2S)−1−(3,3−ジメチル
−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボ
キシレートの製法を例示〕 (2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチル
ペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸(600mg;
2.49ミリモル)、3−フェニル−1−プロパノール
(508mg;3.73ミリモル)、ジシクロヘキシル
カルボジイミド(822mg;3.98ミリモル)、シ
ョウノウスルホン酸(190mg;0.8ミリモル)お
よび4−ジメチルアミノピリジン(100mg;0.8
ミリモル)の塩化メチレン(20ml)中の混合物を窒
素雰囲気下で一晩攪拌する。反応混合物をセライト(Cel
ite)を通して濾過し固体を除去し、そして真空下濃縮
し、そして粗製物質をフラッシュカラム(ヘキサン中の
25%酢酸エチル)で精製し、無色油状物として生成物
720mg(80%)を得る。 1H NMR(CDCl
3 ):d 0.84(t,3H);1.19(s,3
H);1.23(s,3H);1.70(dm,2
H);1.98(m,5H);2.22(m,1H);
2.64(m,2H);3.47(m,2H);4.1
4(m,2H);4.51(d,1H);7.16
(m,3H);7.26(m,2H)。
S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペン
チル)−2−ピロリジンカルボキシレート,80%, 1
H NMR(360MHz,CDCl3 ):d 0.8
6(t,3H);1.21(s,3H);1.25
(s,3H);1.54−2.10(m,5H);2.
10−2.37(m,1H);3.52−3.55
(m,2H);4.56(dd,1H,J=3.8,
8.9);4.78−4.83(m,2H);6.27
(m,1H);6.67(dd,1H,J=15.
9);7.13−7.50(m,5H)。この化合物は
(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチル
ペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸からの実施例3
の方法により製造される。
ピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオ
キソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,6
1%, 1H NMR(CDCl3 ):d 0.84
(t,3H);1.15(s,3H);1.24(s,
3H);1.71(dm,2H);1.98(m,5
H);2.24(m,1H);2.63(m,2H);
3.51(t,2H);3.79(s,3H);3.8
3(s,3H);4.14(m,2H);4.52
(m,1H);6.36(s,2H)。この化合物は
(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチル
ペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸からの実施例3
の方法により製造される。
ペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメ
チル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカ
ルボキシレート,66%, 1H NMR(CDC
l3 ):d 0.85(t,3H);1.22(s,3
H);1.25(s,3H);1.50−2.11
(m,5H);2.11−2.40(m,1H);3.
55(m,2H);3.85(s,3H);3.88
(s,6H);4.56(dd,1H);4.81
(m,2H);6.22(m,1H);6.58(d,
1H,J=16);6.63(s,2H)。この化合物
は(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチ
ルペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸からの実施例
3の方法により製造される。
(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−
1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキ
シレート,70%, 1H NMR(CDCl3 ):d
0.85(t,3H);1.21(s,3H);1.2
5(s,3H);1.51−1.87(m,2H);
1.87−2.39(m,4H);3.51−3.57
(m,2H);4.50−4.61(dd,1H,J=
3.4,8.6);4.80(d,2H,J=6.
0);6.20−6.34(m,1H);6.50−
6.66(d,1H,J=16);7.13−7.24
(dd,1H,J=1.8,8.3);7.39(d,
1H,J=8.3);7.47(s,1H)。この化合
物は(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメ
チルペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸からの実施
例3の方法により製造される。
ペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメ
チル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカ
ルボキシレート,82%, 1H NMR(360MH
z,CDCl3 ):d 0.86(t,3H);1.2
2(s,3H);1.25(s,3H);1.60−
2.10(m,5H);3.36−3.79(m,2
H);4.53(dd,1H,J=3.8,8.6);
4.61−4.89(m,2H);5.96(s,2
H);6.10(m,1H);6.57(dd,1H,
J=6.2,15.8);6.75(d,1H,J=
8.0);6.83(dd,1H,J=1.3,8.
0);6.93(s,1H)。この化合物は(2S)−
1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)
−2−ピロリジンカルボン酸からの実施例3の方法によ
り製造される。
−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチ
ル)−2−ピロリジンカルボキシレート,90%, 1H
NMR(360MHz,CDCl3 ):d 0.85
(t,3H);1.20(s,3H);1.23(s,
3H);1.49−2.39(m,7H);2.46−
2.86(m,2H);3.25−3.80(m,2
H);4.42−4.82(m,1H);5.82(t
d,1H,J=1.8,6.7);7.05−7.21
(m,3H);7.21−7.46(m,7H)。この
化合物は(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−
ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸からの
実施例3の方法により製造される。
の多くの方法により製造され得る。スキームIIに記載
されるように、置換されたベンズアルデヒドは、メチル
(トリフェニルホスホラニリデン)−アセテートとの反
応で種々のトランス−シンナメートを得ることにより、
フェニルプロパノールに同族体化され得る。上記シンナ
メートは過剰の水素化アルミニウムリチウムとの反応に
よるか、または適当な還元剤により飽和エステルの接触
水素添加および還元による二重結合の段階的な還元によ
り飽和アルコールに還元され得る。また、トランス−シ
ンナメートは水素化ジイソブチルアルミニウムの使用に
より(E)アリルアルコールに還元され得る。
高級アルデヒドの同族体化により製造され得る。また、
これらのアルデヒドは相当するフェニル酢酸と高級酸、
およびフェニルエチルと高級アルコールの変換により製
造され得る。
(3,3,5−トリメトキシ)−トランス−シンナメー
トの製法を例示〕 テトラヒドロフラン(250ml)中の3,4,5−ト
リメトキシベンズアルデヒド(5.0g;25.48ミ
リモル)およびメチル(トリフェニルホスホラニリデ
ン)アセテート(10.0g;29.91ミリモル)の
溶液を一晩還流する。冷却後、反応混合物を酢酸エチル
200mlで希釈し、水2×200mlで洗浄し、乾燥
し、そして真空下で濃縮する。粗製残渣をシリカゲルカ
ラム上、ヘキサン中の25%酢酸エチルで溶離して精製
し、白色結晶性固体としてシンナメート5.63g(8
8%)を得る。 1H NMR(300MHz,CDCl
3 ):d 3.78(s,3H);3.85(s,6
H);6.32(d,1H,J=16);6.72
(s,2H);7.59(d,1H,J=16)。
80%, 1H NMR(300MHz,CDCl3 ):
d 3.79(s,3H);6.40(d,1H,J=
16.8);7.32(dd,1H,J=1.5,8.
1);7.44(d,1H,J=8.1);7.56
(d,1H,J=16);7.58(s,1H)。この
化合物は3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒドか
らの実施例11の方法により製造される。
メート,74%, 1HNMR(360MHz,CDCl
3 ):d 3.79(s,3H);6.01(s,2
H);6.26(d,1H,J=16);6.81
(d,1H,J=7.9);7.00(d,1H,J=
8.2);7.03(s,1H);7.60(d,1
H,J=16)。この化合物は3,4,5−トリメトキ
シベンズアルデヒドからの実施例11の方法により製造
される。
ト,80%, 1H NMR(360MHz,CDC
l3 ):d 1.12−1.43(m,5H);1.5
2−1.87(m,5H);2.12(m,1H);
3.71(s,3H);5.77(dd,1H,J=
1.2,15.8);6.92(dd,1H,J=6.
8,15.8)。この化合物は3,4,5−トリメトキ
シベンズアルデヒドからの実施例11の方法により製造
される。
一般的方法〔(3,4,5−トリメトキシ)フェニルプ
ロパノールの製法を例示〕 テトラヒドロフラン(30ml)中のメチル(3,3,
5−トリメトキシ)−トランス−シンナメート(1.8
1g;7.17ミリモル)の溶液を、攪拌しながら、そ
してアルゴン雰囲気下で、THF(35ml)中の水素
化アルミニウムリチウム(14ミリモル)の溶液に滴下
して添加する。添加完了後、混合物を75℃に4時間加
熱する。冷却後、2N NaOH15ml、次に水50
mlの注意深い添加により冷却する。得られる混合物を
セライトを通して濾過し、固体を除去し、そして濾過固
体を酢酸エチルで洗浄する。一緒にした有機相を水で洗
浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルカラ
ム上、酢酸エチルで溶離して精製し、透明油状物として
アルコール0.86g(53%)を得る。 1H NMR
(300MHz,CDCl3 ):d 1.23(br,
1H);1.87(m,2H);2.61(t,2H,
J=7.1);3.66(t,2H);3.80(s,
3H);3.83(s,6H);6.40(s,2
H)。
合成のための一般的方法〔(3,4,5−トリメトキ
シ)フェニルプロペ−2−(E)−エノールの製法を例
示〕 トルエン(25ml)中のメチル(3,3,5−トリメ
トキシ)−トランス−シンナメート(1.35g;5.
35ミリモル)の溶液を−10℃まで冷却し、そしてト
ルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液
(1.0M溶液11.25ml;11.25ミリモル)
と反応させる。反応混合物を0℃で3時間攪拌し、そし
て次にメタノール3mlで冷却し、pH1になるまで、
1N HClで冷却する。反応混合物を酢酸エチル中に
抽出し、そして有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして濃
縮する。シリカゲルカラム上、ヘキサン中の25%酢酸
エチルで溶離して精製すると、粘稠油状物0.96g
(80%)を得る。 1H NMR(360MHz,CD
Cl3 ):d 3.85(s,3H);3.87(s,
6H);4.32(d,2H,J=5.6);6.29
(dt,1H,J=15.8,5.7);6.54
(d,1H,J=15.8);6.61(s,2H)。
ノール,89%, 1HNMR(360MHz,CDCl
3 ):d 1.55(s,1H);4.34(d,2
H,J=4.4);6.36(dt,1H,J=15.
9,5.3);6.54(d,1H,J=15.9);
7.20(dd,1H,J=8.3,1.7);7.3
8(d,1H,J=8.3);7.45(d,1H,J
=1.6)。この化合物は(3,4,5−トリメトキ
シ)−トランス−シンナメートからの実施例16の方法
により製造される。
(E)−エノール,80%, 1H NMR(360MH
z,CDCl3 ):d 1.59(br,1H);4.
29(br,2H);5.96(s,2H);6.20
(dt,1H,J=15.8,5.9);6.52
(d,1H,J=15.8);6.76(d,1H,J
=8.0);6.82(dd,1H,J=8.0,1,
2);6.93(d,1H,J=1.2)。この化合物
は(3,4,5−トリメトキシ)−トランス−シンナメ
ートからの実施例16の方法により製造される。
NMR(360MHz,CDCl3 ):d 1.72
(br,1H);4.31(d,2H,J=5.7);
6.36(dt,1H,J=15.9,5.7);6.
61(d,1H,J=15.9);7.02−7.55
(m,5H)。この化合物は(3,4,5−トリメトキ
シ)−トランス−シンナメートからの実施例16の方法
により製造される。
Iに記載されるように、適当な求核試薬をアルデヒドに
添加することにより通常製造され得る。眼に活性な置換
アルコールが望ましい場合、当業者には公知の種々の方
法の一つによりラセミアルコールがプロキラルケトンに
酸化され、不斉還元が施され得る。
3−ジフェニルプロパノールの合成を例示〕 乾燥ジエチルエーテル50ml中の2−(ブロモエチ
ル)ベンゼン(17.45g;94.3ミリモル)の溶
液を、エーテル50ml中のマグネシウムターニングス
(magnesium turnings)(2.50g;102.8ミリモ
ル)の攪拌スラリーに窒素雰囲気下で滴下して添加す
る。混合物を最初、還流が自己維持となるまでヒートガ
ンで加熱する。添加完了後、混合物を還流が維持される
まで30分間外部から加熱する。エーテル20ml中の
ベンズアルデヒド10.01g(94.3ミリモル)の
溶液を次に滴下して添加し、そして還流を30分間継続
する。冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム15
0ml中に注ぎ、そして酢酸エチル中に抽出する。溶媒
の除去後に得られる粗製物をフラッシュカラム上、5%
酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製すると、淡黄色油
状物としてアルカノール13.73g(69%)を得
る。 1H NMR(360MHz,CDCl3 ):d
1.93−2.30(m,3H);2.70−2.90
(m,2H);4.72(br,1H);7.19−
7.27(m,3H);7.27−7.36(m,3
H);7.36−7.47(m,4H)。
ールへのラセミ1−置換アルカノールの変換のための一
般的方法〔(1R)−1,3−ジフェニル−1−プロパ
ノールの合成を例示〕 ラセミ1,3−ジフェニル−1−プロパノール(1.2
6g;5.94ミリモル)の溶液をアセトン10ml中
に溶解させ、そして橙色が維持されるまでジョーンズ試
薬を添加する。30分間の攪拌後、反応物を2−プロパ
ノール2mlの添加により冷却する。溶媒を沈澱固体か
らデカンテーションにより分離し、酢酸エチルで洗浄す
る。一緒にした有機相を水2×20mlで洗浄し、乾燥
し、そして濃縮する。粗製物をシリカゲルのプラグを通
し、25%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して濾過する
と、白色結晶性固体として1,3−ジフェニルプロパノ
ン1.07g(86%)を得る。 1H NMR(360
MHz,CDCl3 ):d3.09(t,2H,J=
8.1);3.33(t,2H,J=8.1);7.2
9(m,5H);7.49(m,3H);7.98
(m,2H)。テトラヒドロフラン(10ml)中の
1,3−ジフェニルプロパンの溶液(1.07g;5.
09ミリモル)を−23℃まで冷却し、そしてTHF2
0ml中の不斉還元剤(+)−B−クロロジイソピノカ
ムフェニル−ボラン(1.80g;5.60ミリモル)
と処理し、そして得られる溶液を−23℃で一晩放置す
る。乾燥まで蒸発させた後、残渣をエーテル(65m
l)およびジエタノールアミン(1.0g)で処理し、
そして3時間攪拌する。混合物を次に濾過し、固体を除
去し、濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラム上で、グ
ラジエント溶離液(5%酢酸エチル/ヘキサンから10
%酢酸エチル)を用いて精製すると、結晶性白色固体と
して(1R)−1,3−ジフェニル−1−プロパノール
660mg(61%)を得る。 1H NMR(360M
Hz,CDCl3 ):d 1.95−2.15(m,3
H);2.59−2.78(m,2H);4.65(d
d,1H,J=5.4,7.8);7.14−7.35
(m,10H)。
〔1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチ
ル)−L−プロリン〕−L−フェニルアラニンエチルエ
ステルの製法の例示〕 (2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチル
ペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸(1.17g;
4.85ミリモル)、L−フェニルアラニンエチルエス
テル塩化水素(1.23g;5.33ミリモル)、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド(1.10g;5.33ミ
リモル)および4−ジメチルアミノピリジン(60m
g;4.85ミリモル)の塩化メチレン(25ml)中
の混合物をトリエチルアミン(1ml;726mg;
7.17ミリモル)と処理し、そして一晩攪拌する。混
合物をセライトを介して濾過して固体を除去し、濃縮
し、そして溶媒除去後の粗製物をシリカゲルカラム上
で、30%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製する
と、1−〔1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソ
ペンチル)−L−プロリン〕−L−フェニルアラニンエ
チルエステル2.02g(100%)を得る。 1H N
MR(360MHz,CDCl3 ):d 0.87
(t,3H);1.16−1.28(m,9H);1.
58−1.91(m,5H);2.33(m,1H);
3.07−3.20(m,2H);3.38−3.41
(m,2H);4.11−4.18(m,4H);4.
55(d,1H,J=6.5);4.78−4.80
(m,1H);7.15(br d,1H);7.19
(m,5H)。
方法で変更され得ることが明らかである。そのような変
更は本発明の精神および範囲から逸脱しないものとみな
され、そしてそのような全ての変更が本発明の特許請求
の範囲内に包含されるものと意図される。
Claims (33)
- 【請求項1】 次式: 【化1】 〔式中、 R1 は場合により炭素原子数3ないし8のシクロアルキ
ル基で置換された炭素原子数1ないし9の直鎖または分
岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子数3もし
くは5のシクロアルキル基、炭素原子数5ないし7のシ
クロアルケニル基またはAr1 を表し、前記アルキル
基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアル
ケニル基は場合により炭素原子数1ないし4のアルキル
基、炭素原子数1ないし4のアルケニル基またはヒドロ
キシ基で置換されていてもよく、そしてAr1 は1−ナ
フチル基、2−ナフチル基、2−インドリル基、3−イ
ンドリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チエニ
ル基、3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジ
ル基、またはフェニル基からなる群から選択され、水素
原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフ
ルオロメチル基、炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは
分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原子数1な
いし4のアルコキシ基もしくは炭素原子数1ないし4の
アルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基
およびアミノ基からなる群から独立して選択される1な
いし3個の置換基を有し、 Xは酸素原子、硫黄原子、メチレン基(CH2 )、また
はH2 を表し、 Yは酸素原子または次式:NR2 (式中、R2 は水素原
子または炭素原子数1ないし6のアルキル基を表す)で
表される基を表し、そしてZは炭素原子数2ないし6の
直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表
し、該アルキル鎖は1またはそれ以上の位置において上
記のAr1 で置換されており、炭素原子数3ないし8の
シクロアルキル基、炭素原子数1ないし6の直鎖もしく
は非分岐アルキル鎖もしくはアルケニル鎖により連結さ
れたシクロアルキル基、またはAr2 を表し、Ar2 は
2−インドリル基、3−インドリル基、2−フリル基、
3−フリル基、2−チアゾリル基、2−チエニル基、3
−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、ま
たはフェニル基からなる群から選択され、水素原子、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメ
チル基、炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐アル
キル基もしくはアルケニル基、炭素原子数1ないし4の
アルコキシ基もしくは炭素原子数1ないし4のアルケニ
ルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびア
ミノ基からなる群から独立して選択される1ないし3個
の置換基を有し、 Zはまた次式: 【化2】 (式中、 R3 は場合により炭素原子数3ないし8のシクロアルキ
ル基で置換された炭素原子数1ないし8の直鎖または分
岐アルキル基、または上記Ar1 からなる群から選択さ
れ、 X2 はOまたは次式:NR5 (式中、R5 は水素原子、
炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐アルキル基お
よびアルケニル基からなる群から選択される)で表され
る基を表し、 R4 はフェニル基、ベンジル基、炭素原子数1ないし5
の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル基、
およびフェニル基で置換された炭素原子数1ないし5の
直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基を表
す)で表される基を表し得る〕で表される神経栄養化合
物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水
和物。 - 【請求項2】 FKBP型イムノフィリンに対する親和
性を有する請求項1記載の神経栄養化合物。 - 【請求項3】 FKBP型イムノフィリンがFKBP−
12である請求項2記載の神経栄養化合物。 - 【請求項4】 ロタマーゼ活性を阻害し得る請求項1記
載の神経栄養化合物。 - 【請求項5】 上記式中、ZおよびR1 が親油基を表す
請求項1記載の神経栄養化合物。 - 【請求項6】 以下の群:3−フェニル−1−プロピル
(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソ
ペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、3−フ
ェニル−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1
−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−
2−ピロリジンカルボキシレート、3−(3,4,5−
トリメトキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−
(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2
−ピロリジンカルボキシレート、3−(3,4,5−ト
リメトキシフェニル)−1−プロペ−2−(E)−エニ
ル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキ
ソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、3−
(4,5−ジクロロフェニル)−1−プロピル(2S)
−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチ
ル)−2−ピロリジンカルボキシレート、3−(4,5
−ジクロロフェニル)−1−プロペ−2−(E)−エニ
ル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキ
ソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、3−
(4,5−メチレンジオキシフェニル)−1−プロピル
(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソ
ペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、3−
(4,5−メチレンジオキシフェニル)−1−プロペ−
2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル
−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボ
キシレート、3−シクロヘキシル−1−プロピル(2
S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペン
チル)−2−ピロリジンカルボキシレート、3−シクロ
ヘキシル−1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−
1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)
−2−ピロリジンカルボキシレート、(1R)−1,3
−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−
ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジ
ンカルボキシレート、(1R)−1,3−ジフェニル−
1−プロペ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,
3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロ
リジンカルボキシレート、(1R)−1−シクロヘキシ
ル−3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,
3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロ
リジンカルボキシレート、(1R)−1−シクロヘキシ
ル−3−フェニル−1−プロペ−2−(E)−エニル
(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソ
ペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、(1
R)−1−(4,5−ジクロロフェニル)−3−フェニ
ル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−
1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキ
シレート、3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−
(1,2−ジオキソ−2−シクロヘキシル)エチル−2
−ピロリジンカルボキシレート、3−フェニル−1−プ
ロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−4−シクロ
ヘキシル)ブチル−2−ピロリジンカルボキシレート、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−
ジオキソ−2−〔2−フラニル〕)エチル−2−ピロリ
ジンカルボキシレート、3−フェニル−1−プロピル
(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−〔2−チエニ
ル〕)エチル−2−ピロリジンカルボキシレート、3−
フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオ
キソ−2−〔2−チアゾリル〕)エチル−2−ピロリジ
ンカルボキシレート、3−フェニル−1−プロピル(2
S)−1−(1,2−ジオキソ−2−フェニル)エチル
−2−ピロリジンカルボキシレート、1,7−ジフェニ
ル−4−ヘプチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−
1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキ
シレート、3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−
(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソ−4−ヒドロキ
シブチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、3−フ
ェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチ
ル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカル
ボキサミド、1−〔1−(3,3−ジメチル−1,2−
ジオキソペンチル)−L−プロリン〕−L−フェニルア
ラニンエチルエステル、1−〔1−(3,3−ジメチル
−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロリン〕−L−
ロイシンエチルエステル、1−〔1−(3,3−ジメチ
ル−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロリン〕−L
−フェニルグリシンエチルエステル、1−〔1−(3,
3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロ
リン〕−L−フェニルアラニンフェニルエステル、1−
〔1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチ
ル)−L−プロリン〕−L−フェニルアラニンベンジル
エステル、および1−〔1−(3,3−ジメチル−1,
2−ジオキソペンチル)−L−プロリン〕−L−イソロ
イシンエチルエステルから選択される請求項1記載の神
経栄養化合物。 - 【請求項7】 神経栄養有効量の請求項1記載の化合物
および薬学的に許容され得る担体からなる薬剤組成物。 - 【請求項8】 請求項1記載の神経栄養化合物を、損傷
末梢神経の成長を刺激するのに十分な量で損傷末梢神経
に投与することからなる、損傷末梢神経の成長を刺激す
る方法。 - 【請求項9】 次式: 【化3】 〔式中、 R1 は場合により炭素原子数3ないし8のシクロアルキ
ル基で置換された炭素原子数1ないし9の直鎖または分
岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子数3もし
くは5のシクロアルキル基、炭素原子数5ないし7のシ
クロアルケニル基またはAr1 を表し、前記アルキル
基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアル
ケニル基は場合により炭素原子数1ないし4のアルキル
基、炭素原子数1ないし4のアルケニル基またはヒドロ
キシ基で置換されていてもよく、そしてAr1 は1−ナ
フチル基、2−ナフチル基、2−インドリル基、3−イ
ンドリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チアゾ
リル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−、3−
もしくは4−ピリジル基、またはフェニル基からなる群
から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数1な
いし6の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニ
ル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基もしくは炭
素原子数1ないし4のアルケニルオキシ基、フェノキシ
基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独
立して選択される1ないし3個の置換基を有し、 Zは炭素原子数2ないし6の直鎖または分岐鎖アルキル
基またはアルケニル基を表し、該アルキル鎖は1または
それ以上の位置において上記のAr1 で置換されてお
り、炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基、炭素原
子数1ないし6の直鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしく
はアルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、ま
たはAr2 を表し、Ar2 は2−インドリル基、3−イ
ンドリル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チアゾ
リル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−、3−
もしくは4−ピリジル基、またはフェニル基からなる群
から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数1な
いし6の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニ
ル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基もしくは炭
素原子数1ないし4のアルケニルオキシ基、フェノキシ
基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独
立して選択される1ないし3個の置換基を有する〕で表
される神経栄養化合物、またはそれらの薬学的に許容さ
れ得る塩もしくは水和物。 - 【請求項10】 上記式中、R1 が炭素原子数1ないし
9の直鎖または分岐鎖アルキル基、2−シクロヘキシル
基、4−シクロヘキシル基、2−フラニル基、2−チエ
ニル基、2−チアゾリル基および4−ヒドロキシブチル
基からなる群から選択される請求項9記載の神経栄養化
合物。 - 【請求項11】 FKBP型イムノフィリンに対する親
和性を有する請求項9記載の神経栄養化合物。 - 【請求項12】 FKBP型イムノフィリンがFKBP
−12である請求項11記載の神経栄養化合物。 - 【請求項13】 ロタマーゼ活性を阻害し得る請求項9
記載の神経栄養化合物。 - 【請求項14】 上記式中、ZおよびR1 が親油基を表
す請求項9記載の神経栄養化合物。 - 【請求項15】 神経栄養有効量の請求項9記載の化合
物および薬学的に許容され得る担体からなる薬剤組成
物。 - 【請求項16】 次式: 【化4】 〔式中、 Z’は次式: 【化5】 (式中、 R3 は場合により炭素原子数3ないし8のシクロアルキ
ル基または上記Ar1で置換された炭素原子数1ないし
8の直鎖または分岐アルキル基、および非置換Ar1 か
らなる群から選択され、 X2 はOまたは次式:NR5 (式中、R5 は水素原子、
炭素原子数1ないし6の直鎖もしくは分岐アルキル基お
よびアルケニル基からなる群から選択される)で表され
る基を表し、 R4 はフェニル基、ベンジル基、炭素原子数1ないし5
の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、
およびフェニル基で置換された炭素原子数1ないし5の
直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基から
なる群から選択される)で表される基を表す〕で表され
る神経栄養化合物、またはそれらの薬学的に許容され得
る塩もしくは水和物。 - 【請求項17】 FKBP型イムノフィリンに対する親
和性を有する請求項16記載の神経栄養化合物。 - 【請求項18】 FKBP型イムノフィリンがFKBP
−12である請求項17記載の神経栄養化合物。 - 【請求項19】 ロタマーゼ活性を阻害し得る請求項1
6記載の神経栄養化合物。 - 【請求項20】 上記式中、Z’が親油基を表す請求項
16記載の神経栄養化合物。 - 【請求項21】 神経栄養有効量の請求項16記載の化
合物および薬学的に許容され得る担体からなる薬剤組成
物。 - 【請求項22】 イムノフィリンがロタマーゼ活性を示
し、そして神経栄養化合物がイムノフィリンのロタマー
ゼ活性を阻害する、FKBP型イムノフィリンに対する
親和性を有する神経栄養化合物。 - 【請求項23】 FKBP型イムノフィリンがFKBP
−12である請求項22記載の神経栄養化合物。 - 【請求項24】 イムノフィリンがロタマーゼ活性を示
し、そして神経栄養化合物がイムノフィリンのロタマー
ゼ活性を阻害する、FKBP型イムノフィリンに対する
親和性を有する化合物の治療有効量を投与することから
なる、動物の神経学的障害を治療する方法。 - 【請求項25】 FKBP型イムノフィリンがFKBP
−12である請求項24記載の方法。 - 【請求項26】 神経学的障害が末梢ニューロパシー、
および神経変性に関連する神経学的病変からなる群から
選択される請求項24記載の方法。 - 【請求項27】 神経学的障害がアルツハイマー病であ
る請求項24記載の方法。 - 【請求項28】 神経学的障害がパーキンソン病である
請求項24記載の方法。 - 【請求項29】 神経学的障害が筋萎縮側索硬化である
請求項24記載の方法。 - 【請求項30】 イムノフィリンがロタマーゼ活性を示
し、そして神経栄養化合物がイムノフィリンのロタマー
ゼ活性を阻害する、FKBP型イムノフィリンに対する
親和性を有する神経栄養化合物の有効量を対象に投与す
ることからなる、哺乳動物においてニューロン再生およ
び成長を促進する方法。 - 【請求項31】 FKBP型イムノフィリンがFKBP
−12である請求項30記載の方法。 - 【請求項32】 イムノフィリンがロタマーゼ活性を示
し、そして神経栄養化合物がイムノフィリンのロタマー
ゼ活性を阻害する、FKBP型イムノフィリンに対する
親和性を有する化合物の有効量を投与することからな
る、動物において神経変性を防止する方法。 - 【請求項33】 FKBP型イムノフィリンがFKBP
−12である請求項32記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/479436 | 1995-06-07 | ||
US08/479,436 US5614547A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002113933A Division JP2002371058A (ja) | 1995-06-07 | 2002-04-16 | ロタマーゼ酵素活性の小分子阻害剤の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08333334A true JPH08333334A (ja) | 1996-12-17 |
JP3557593B2 JP3557593B2 (ja) | 2004-08-25 |
Family
ID=23903990
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP24689595A Expired - Fee Related JP3557593B2 (ja) | 1995-06-07 | 1995-08-31 | ロタマーゼ酵素活性の小分子阻害剤 |
JP2002113933A Pending JP2002371058A (ja) | 1995-06-07 | 2002-04-16 | ロタマーゼ酵素活性の小分子阻害剤の製造方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002113933A Pending JP2002371058A (ja) | 1995-06-07 | 2002-04-16 | ロタマーゼ酵素活性の小分子阻害剤の製造方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5614547A (ja) |
JP (2) | JP3557593B2 (ja) |
AT (1) | AT408187B (ja) |
DK (1) | DK176489B1 (ja) |
LT (1) | LT4484B (ja) |
PT (1) | PT102940A (ja) |
RU (1) | RU2186770C2 (ja) |
TR (1) | TR200001644T2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002516905A (ja) * | 1998-06-03 | 2002-06-11 | ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド | 神経学上の傷害および毛髪損失を治療するために使用されるaza−複素環式化合物 |
KR100445781B1 (ko) * | 2000-11-30 | 2004-08-25 | 국제약품공업주식회사 | (s)-1-아세틸-2-피롤리딘카복스아미드의 제조방법 |
Families Citing this family (79)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5898029A (en) * | 1994-04-12 | 1999-04-27 | The John Hopkins University | Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors |
US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US6509477B1 (en) | 1998-11-12 | 2003-01-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US6291510B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-09-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US7056935B2 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
US6037370A (en) * | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
JP3089350B2 (ja) * | 1995-11-20 | 2000-09-18 | ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤 |
US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
US5780484A (en) * | 1996-11-13 | 1998-07-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds |
US5840736A (en) * | 1996-11-13 | 1998-11-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5811434A (en) * | 1996-11-13 | 1998-09-22 | Vertex Pharmacueticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5935989A (en) | 1996-12-31 | 1999-08-10 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters |
NZ336386A (en) * | 1996-12-31 | 2001-09-28 | Guilford Pharm Inc | An urea or carbamate derivative of heterocyclic thioester useful for effecting neuronal activity |
US5721256A (en) * | 1997-02-12 | 1998-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Method of using neurotrophic sulfonamide compounds |
US5846979A (en) | 1997-02-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones |
US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
US6271244B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses |
US6187784B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses |
US6274602B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses |
US20010049381A1 (en) * | 1997-06-04 | 2001-12-06 | Gpl Nil Holdings, Inc., | Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses |
US6187796B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Sulfone hair growth compositions and uses |
US6852496B1 (en) | 1997-08-12 | 2005-02-08 | Oregon Health And Science University | Methods of screening for agents that promote nerve cell growth |
US6268384B1 (en) | 1997-08-29 | 2001-07-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds possessing neuronal activity |
DE19742263A1 (de) * | 1997-09-25 | 1999-04-01 | Asta Medica Ag | Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Antiallergika, Antirheumatika, Immunsuppressiva, Antipsoriatika, Neuroprotektiva |
US5968921A (en) * | 1997-10-24 | 1999-10-19 | Orgegon Health Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
CN101245043B (zh) * | 1998-06-03 | 2013-02-13 | Gpinil控股公司 | N-杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物 |
EP1085853A1 (en) | 1998-06-03 | 2001-03-28 | GPI NIL Holdings, Inc. | Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses |
US6172087B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-01-09 | Gpi Nil Holding, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
US6429215B1 (en) | 1998-06-03 | 2002-08-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
WO1999062880A1 (en) | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
KR20010071920A (ko) | 1998-07-17 | 2001-07-31 | 개리 이. 프라이드만 | 뉴우런 성장 및 연장을 자극하는 화합물, 조성물 및 방법 |
US6399648B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-06-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders |
US6384056B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders |
US6218423B1 (en) * | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
US6376517B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
US6335348B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
US6337340B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders |
US6333340B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-12-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders |
US7338976B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
US6506788B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-01-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
US6339101B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
US6395758B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
WO2000046181A1 (en) * | 1999-02-03 | 2000-08-10 | Schering Aktiengesellschaft | Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors |
JP2003503479A (ja) * | 1999-07-06 | 2003-01-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | N置換化グリシン誘導体 |
AU5483500A (en) | 1999-07-09 | 2001-01-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods |
HUP0202249A3 (en) | 1999-07-09 | 2003-01-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, compositions containing them and use of the compounds |
US6734211B1 (en) | 1999-07-09 | 2004-05-11 | Oregon Health & Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
AU5606400A (en) | 1999-07-09 | 2001-01-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods |
WO2001012622A1 (en) * | 1999-08-18 | 2001-02-22 | Schering Aktiengesellschaft | Piperidine and pyrrolidine derivatives displaying neuronal activity |
MXPA02002578A (es) | 1999-09-08 | 2002-10-23 | Guilford Pharm Inc | Compuestos de union a ciclofilina no peptidicos, y su uso. |
ES2269206T3 (es) * | 1999-11-12 | 2007-04-01 | Alcon, Inc. | Ligandos de neurofilina para tratar trastornos oculares. |
US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
DOP2000000107A (es) | 1999-12-01 | 2002-09-16 | Agouron Pharmaceutical Inc | Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas |
ATE319712T1 (de) | 1999-12-21 | 2006-03-15 | Mgi Gp Inc | Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung |
JP2003522767A (ja) | 2000-02-11 | 2003-07-29 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ニューロン損傷の処置または予防のためのピペラジンおよびピペリジン誘導体 |
CA2435829A1 (en) | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use |
US6593362B2 (en) | 2001-05-21 | 2003-07-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use |
US20040147433A1 (en) * | 2001-06-14 | 2004-07-29 | Marcus Keep | Neuroimmunophilins for selective neuronal radioprotection |
CN1882338A (zh) * | 2003-09-18 | 2006-12-20 | 马库赛特公司 | 经巩膜递送 |
US20060258698A1 (en) * | 2005-02-09 | 2006-11-16 | Sreenivasu Mudumba | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
US8663639B2 (en) * | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
US8492400B2 (en) | 2006-02-09 | 2013-07-23 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
JP5506378B2 (ja) | 2006-03-23 | 2014-05-28 | 参天製薬株式会社 | 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法 |
US7943775B2 (en) * | 2006-06-21 | 2011-05-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Small molecules for imaging protein-protein interactions |
US20080306098A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-12-11 | Mutz Mitchell W | Pharmacokinetics of protease inhibitors and other drugs |
US20080265343A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | International Business Machines Corporation | Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof |
US20090054334A1 (en) * | 2007-05-23 | 2009-02-26 | Mutz Mitchell W | Combinatorial improvement of bifunctional drug properties |
US20090053245A1 (en) * | 2007-05-29 | 2009-02-26 | Mutz Mitchell W | Pharmacokinetics and Efficacy of Anti-Angiogenic Drugs and Drugs Treating Diseases of the Blood |
US20100284993A1 (en) * | 2007-10-24 | 2010-11-11 | Mutz Mitchell W | Enhancing the Efficacy of Anti-Infective Therapeutics |
EP2242838A1 (en) * | 2007-12-17 | 2010-10-27 | GliaMed, Inc. | Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells |
US20100317711A1 (en) * | 2008-12-17 | 2010-12-16 | Gliamed, Inc. | Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells |
WO2011143400A2 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-17 | The Regents Of The University Of California | Method and composition for inducing human pluripotent stem cells |
AR086250A1 (es) | 2011-05-05 | 2013-11-27 | Hoffmann La Roche | Polipeptido de fusion presentador de una secuencia de aminoacidos y utilizacion del mismo |
EP2705856A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-12 | Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5192773A (en) * | 1990-07-02 | 1993-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Immunosuppressive compounds |
CA2091194A1 (en) * | 1992-04-08 | 1993-10-09 | Richard D. Connell | 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants |
US5385918A (en) * | 1993-02-09 | 1995-01-31 | Miles Inc. | Aminomethylene-peptides as immunosuppressants |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/479,436 patent/US5614547A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-31 JP JP24689595A patent/JP3557593B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-05 AT AT0900296A patent/AT408187B/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 TR TR2000/01644T patent/TR200001644T2/xx unknown
- 1996-06-05 RU RU97111860/04A patent/RU2186770C2/ru not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-06 LT LT98-001A patent/LT4484B/lt not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-22 DK DK199901518A patent/DK176489B1/da not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-16 JP JP2002113933A patent/JP2002371058A/ja active Pending
-
2003
- 2003-04-14 PT PT102940A patent/PT102940A/pt not_active IP Right Cessation
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002516905A (ja) * | 1998-06-03 | 2002-06-11 | ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド | 神経学上の傷害および毛髪損失を治療するために使用されるaza−複素環式化合物 |
JP2011006439A (ja) * | 1998-06-03 | 2011-01-13 | Gpi Nil Holdings Inc | 神経学上の傷害および毛髪損失を治療するために使用されるaza−複素環式化合物 |
JP4722288B2 (ja) * | 1998-06-03 | 2011-07-13 | ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド | 神経学上の傷害および毛髪損失を治療するために使用されるaza−複素環式化合物 |
KR100445781B1 (ko) * | 2000-11-30 | 2004-08-25 | 국제약품공업주식회사 | (s)-1-아세틸-2-피롤리딘카복스아미드의 제조방법 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
LT98001A (en) | 1998-11-25 |
PT102940A (pt) | 2003-09-30 |
US5614547A (en) | 1997-03-25 |
ATA900296A (de) | 2001-02-15 |
JP2002371058A (ja) | 2002-12-26 |
DK199901518A (da) | 1999-10-22 |
TR200001644T2 (tr) | 2004-12-21 |
LT4484B (lt) | 1999-03-25 |
AT408187B (de) | 2001-09-25 |
DK176489B1 (da) | 2008-05-13 |
RU2186770C2 (ru) | 2002-08-10 |
JP3557593B2 (ja) | 2004-08-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3557593B2 (ja) | ロタマーゼ酵素活性の小分子阻害剤 | |
JP4051651B2 (ja) | ロタマーゼ酵素活性の小分子阻害剤 | |
US5786378A (en) | Heterocyclic thioesters | |
WO1996040633A9 (en) | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity | |
KR20000075502A (ko) | 헤테로고리형 에스테르, 아미드, 티오에스테르 및 케톤의 n-옥사이드 | |
US6291510B1 (en) | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity | |
US6509477B1 (en) | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity | |
AU742575B2 (en) | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity | |
AU703118C (en) | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity | |
GB2325230A (en) | Intermediate for Neurotrophic N-glyoxylprolyl esters | |
IL134562A (en) | Pyrrolidine carboxylic acid derivatives and methods for their preparation | |
CA2352900A1 (en) | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040414 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040507 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080528 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080528 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090528 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100528 Year of fee payment: 6 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |