JP4722288B2 - 神経学上の傷害および毛髪損失を治療するために使用されるａｚａ−複素環式化合物 - Google Patents
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Description
【０００１】
（関連出願データ）
本出願は、１９９８年６月３日に提出された「Ｎ−複素環式化合物のカルボン酸およびカルボン酸等配電子体」の表題で、Ｈａｍｉｌｔｏｎらに対する米国特許出願第６０／０８７，７８８号の、１９９８年９月１８日に提出された「Ｎ−複素環式化合物のカルボン酸およびカルボン酸等配電子体」の表題で、Ｈａｍｉｌｔｏｎらに対する米国特許出願第６０／１０１，０７７号の、一部継続である。
【０００２】
（発明の背景）
（１．発明の分野）
本発明は、Ｎ−複素環式化合物の新規カルボン酸およびカルボン酸等配電子体、それらの製造および、物理的に損傷された神経および神経変性疾患を含めた神経学上の障害を治療するための、および脱毛を治療し、そして毛髪成長を促進するための使用法に関する。
【０００３】
（２．先行技術の説明）
ＦＫ５０６およびラパマイシンのようなピコモル濃度の免疫抑制剤が、ＰＣ１２細胞および感覚神経細胞、特に、脊髄神経節細胞（ＤＲＧ）で軸索増殖を刺激することが分かった。Ｌｙｏｎｓら、Ｐｒｏｃ．ｏｆ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９１巻、３１９１−３１９５頁、１９９４年。全動物実験で、ＦＫ５０６は、顔面神経傷害に続く神経再生を刺激し、そして坐骨神経の病巣を有する動物における機能回復を生じることが示された。
【０００４】
中枢神経系で特定の神経集団をもたらす数種の神経親和性因子が同定された。例えば、アルツハイマー病が、神経の成長因子（ＮＧＦ）の減少または損失から生じることが仮定されてきた。したがって、外因性神経成長因子、または脳由来の神経因子（ＢＤＮＦ）、膠由来神経因子、絨毛神経親和性因子およびニューロトロピン−３のような他の神経親和性タンパク質でアルツハイマー病患者を治療して、変性神経集団の生き残りを増加させることが提案された。
【０００５】
種々の神経学上の疾患状態でのこれらのタンパク質の臨床用途は、神経系標的に対する大型タンパク質の送出および生物学的利用能における困難さによって阻まれている。対照的に、神経親和性活性を有する免疫抑制剤は、比較的小さく、そして優れた生物学的利用能および特異性を示す。しかし、慢性的に投与された場合、免疫抑制剤は、糸球体濾過液の欠陥および不可逆間質性肺線維症状（Ｋｏｐｐら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１巻：１６２頁、１９９１年）のような神経毒性；不随意振せんのような神経学上の不足、または非局在頭痛（Ｄｅ Ｇｒｏｅｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１７巻：８６１頁、１９８７年）のような非特異的大脳アンギナ；およびそこから生じる合併症を伴う血管高血圧（Ｋａｈａｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１巻：１７２５頁、１９８９年）を含めた多くの潜在的に重篤な副作用を示す。
【０００６】
したがって、神経親和性効果に、そして神経変性障害を治療するのに有用である小型分子の化合物の必要性がある。
【０００７】
毛髪損失は、多様な状況で起こる。これらの状況としては、男性型脱毛、老人性脱毛、円形脱毛症、塩基性皮膚病巣または腫瘍に付随した疾患、および栄養障害および内部分泌障害のような全身性障害が挙げられる。毛髪損失を起す機構は非常に複雑であるが、しかしある種の例では、加齢、遺伝的気質、男性ホルモンの活性化、毛包への血液供給の損失、および頭皮異常に起因しうる。
【０００８】
免疫抑制剤ＦＫ５０６、ラパマイシンおよびシクロスポリンは、強力なＴ細胞特異的免疫抑制剤としてよく知られており、そして臓器移植後の移殖片の拒絶に対して有効である。ＦＫ５０６の経口以外の局所用途（Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０２巻、１６０−１６４頁、１９９４年；Ｊｉａｎｇら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０４巻、５２３−５２５頁、１９９５年）およびシクロスポリン（Ｉｗａｂｕｃｈｉら、Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｃｉ．９巻、６４−６９頁、１９９５年）は、用量依存手法で毛髪の成長を刺激することが報告されている。毛髪損失の１つの形態である円形脱毛症は、自己免疫活性に関連することが知られている。したがって、局所に投与された免疫調節化合物は、そのタイプの毛髪損失を治療する効力を示すことが予想される。ＦＫ５０６の毛髪成長刺激効果は、毛髪成長刺激に関してＦＫ５０６およびそれに関連した構造を網羅して提出する国際特許の主題であった（Ｈｏｎｂｏら、欧州特許０ ４２３ ７１４ Ａ２）。Ｈｏｎｂｏらは、毛髪再活力剤として、それらの免疫抑制効果について知られた比較的大きな三環式化合物の使用法を開示する。
【０００９】
ＦＫ５０６および関連の剤の毛髪成長および再活力効果は、多くの米国特許（Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，２５８，３８９号；Ｌｕｌｙら、米国特許第５，４５７，１１１号；Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，５３２，２４８号；Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，１８９，０４２号；およびＯｋら、米国特許第５，２０８，２４１号；Ｒｕｐｐｒｅｃｈｔら、米国特許第５，２８４，８４０号；Ｏｒｇａｎら、米国特許第５，２８４，８７７号）に開示される。これらの特許では、ＦＫ５０６関連化合物が主張される。それらには、毛髪再活力化の方法が主張されないが、それらには、毛髪成長に影響するためのＦＫ５０６の既知使用法が開示されている。ＦＫ５０６（およびＨｏｎｂｏらの特許で主張された多様なもの）に類似して、これらの特許で主張される化合物は、比較的大きい。さらに、引用特許は、そのＦＫ５０６の効力がよく知られている、自己免疫関連疾患に使用するための免疫調節化合物に関する。
【００１０】
他の米国特許では、毛髪再活力化のためのシクロスポリンおよび関連化合物の使用法が開示されている（Ｈａｕｅｒら、米国特許第５，３４２，６２５号；Ｅｂｅｒｌｅ、米国特許第５，２８４，８２６号；Ｈｅｗｉｔｔら、米国特許第４，９９６，１９３号）。これらの特許も、自己免疫疾患を治療するのに有用な化合物に関し、そして毛髪成長についてのシクロスポリンおよび関連の免疫抑制化合物の既知使用法を引用する。
【００１１】
しかし、定義による免疫抑制化合物は、免疫系を抑制し、そして他の毒性の副作用も示す。したがって、毛髪再活力化化合物として有用である小型分子化合物の必要性がある。
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体部分を含有するＮ−複素環式化合物が、神経変性障害を治療するのに、および脱毛および関連の毛髪損失の障害を治療するのに有用でありうるという驚くべき知見に関する。したがって、Ｎ−複素環式環の２炭素に付着した酸部分またはその等配電子体を含有する新規クラスの化合物が提供される。これらの化合物は、神経再生および副産物を刺激し、そしてそれ自身は、神経学上の障害および神経変性疾患を治療するのに有用である。これらの化合物も、毛髪成長を促進し、そしてそれ自身は、毛髪損失障害を治療するのに有用である。本発明の化合物の好ましい特性は、なんら際だった免疫抑制活性を発揮しないこと、および／または非免疫抑制性であることである。
【００１３】
本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉ）：
【化１８】
（式中、
ｎは、１−３である；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環から構成される群から選択される；
Ｄは、結合、またはＣ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルである；
Ｒ２は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体である；および
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環またはカルボン酸等配電子体は、任意により、Ｒ３およびＺから選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ３およびＺは、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環、複素環およびＣＯ２Ｒ７（ここで、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニルである）であり、
ただし、ｎ＝１であり、かつＤが結合であり、かつＲ２が、ＣＯＯＨであるとき、
それゆえＲ１は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、フェニルアミン、２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル、ヒドロキシ、エトキシ、ベンジル、またはＡｒ１（ここで、Ａｒ１は、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、１−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、またはフェニルである）でなく、さらにここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒ１は、任意により水素、ハロ、水酸、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４シクロアコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＨおよびアミノから構成される群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
さらに、ｎ＝１であり、かつＤが結合であり、かつＲ２が、カルボン酸等配電子体−ＣＯＮＺ（Ｒ３）であり、かつＺが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲ３が、フェニルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル（ここで、該アルキルは、未置換、または１つまたはそれ以上の位置で、下記に定義されるとおりＡｒ１で置換されている）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、メチルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル鎖に接触したシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルまたはＡｒ３（ここで、Ａｒ３は、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、またはフェニルから構成される群から選択される）であり、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１から３個の置換基を有する；ここで、該アルキルエステルは、任意によりフェニルで置換されている；あるいはＲ３が、断片：
【化１９】
であり、
ここで、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ベンジル、または下記に定義されるとおりのＡｒ２に任意により置換される直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルから構成される群から選択され、ここで、Ｒ２は、ＣＯＯＺまたはＣＯＮＲ６（ここでＲ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される）であり、そしてここでＲ５は、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルが、任意によりフェニルで置換されているとき、
それゆえＲ１は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、置換チオフェン、またはＣ１−Ｃ４アルコキシでなく、
ここで、該アルキルまたはアルケニルは、任意により１つまたはそれ以上の位置で、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ２で置換されており（ここで、Ａｒ１は、下記に定義される）、ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、任意によりＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、またはヒドロキシで置換されていてよく、そしてここでＡｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から選択される１から３個の置換基を有する、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルまたはフェニルである；
さらに、ｎ＝１であり、かつＸはＯであり、かつＤが結合であり、かつＲ２が、−ＣＯＮＨ２であるとき、
それゆえＲ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、４−メチルペンチル、インドリル、フェニル、またはヒドロキシフェニルでない；
さらに、ｎ＝１であり、かつＸがＯであり、かつＤが結合であり、かつＲ２が、シアノであるとき、それゆえＲ１は、メチルでない；
さらに、ｎ＝２であり、かつＸがＯであり、かつＤが結合であり、かつＲ２が、ＣＯＮＺ（Ｒ３）であり、かつＲ１が、エトキシであるとき、
それゆえＲ３またはＺは、ハロ置換フェニルでない；
さらに、ｎ＝２であり、かつＸがＯであり、かつＤが結合であり、かつＲ２が、ＣＯＮＺ（Ｒ３）であり、かつＲ１が、置換チオフェンまたはテトラヒドロピラノキシ、またはエトキシであるとき、それゆえＲ３またはＺは、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル置換エチルでない；
さらに、ｎ＝２であり、かつＸがＯであり、かつＤが結合であり、かつＲ２が、ＣＯＮＺ（Ｒ３）であり、かつＲ１が、エトキシであるとき、それゆえＲ３またはＺは、４−クロロフェニルでない；
さらに、ｎ＝２であり、かつＸがＯであり、かつＤが結合であり、かつＲ２が、ＣＯＮＺ（Ｒ３）であり、かつＲ１が、シクロヘキシルであるとき、それゆえＲ３またはＺは、フェニルで置換されたエチルまたはプロピルでない；
さらに、ＤがＣＨ２であるとき、それゆえＲ２は、−ＯＭｅ、−ＮＨＭｅまたは置換−ＮＨシクロヘキシルでない；
さらに、ＤがＣＨ２であり、かつＲ２が、−ＯＨであるとき、
それゆえＲ１は、フェニルまたはピロリジンメタノールでない；
さらに、ｎ＝２であり、かつＸがＯであり、かつＤが結合であり、かつＲ２が、ＣＯＯＨであるとき、
それゆえＲ１は、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチル−２−メチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、メトキシ、エトキシ、フェニル、テトラヒドロピラノキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、１−メチル−１−メトキシアミド、１−メチルシクロヘキシル、３−ヨードフェニル、３−メチルエステル−シクロペンチル、１，１−ジメチル−６−フェニル−ヘキサ−３，５−ジオキシ、またはトリメトキシフェニルでない）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステルまたはその溶媒和物である。
【００１４】
本発明の好ましい実施形態は、Ｒ２が、任意の化学的に安定な酸化状態で任意の組合せのＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮを含む炭素環または複素環であり、該環構造の原子の内のいずれかが、任意により、１つまたはそれ以上の位置でＲ３に置換されている場合である。
【００１５】
本発明の特に好ましい実施形態は、Ｒ２が、以下の群：
【化２０】
（ここで、前記環構造の原子が、任意により、１つまたはそれ以上の位置でＲ３に置換されていてよい）
から選択される場合である。
【００１６】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮＲ３ＣＮから構成される群から選択される場合である。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態は、（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ヒドロキシメチルピロリジン；（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンテトラゾール；（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボニトリル；および（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−アミノカルボニルピペリジンである。
【００１８】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物の有効量；および医薬上適切なまたは許容しうる担体を含む医薬組成物である。神経親和性組成物については、式（Ｉ）と異なる神経親和性因子も、投与されるか、またはさもなければその組成物に含まれうる。
【００１９】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体の有効量を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類での神経再生および成長を促進する方法である。
【００２０】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体の有効量を動物に投与して、損傷を受けた末梢神経の成長を刺激するか、または神経再生を促進することを特徴とする動物での神経学上の障害を治療する方法である。
【００２１】
本発明のさらに別の好ましい実施形態は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体の有効量を動物に投与することを特徴とする動物での神経変性を防止する方法である。
【００２２】
本発明のさらに別の好ましい実施形態は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体の有効量を動物に投与することを特徴とする動物での脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進する方法である。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
定義
「アルキル」は、明示した数の炭素原子を包含する分岐または未分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル炭化水素鎖は、１から６個の炭素原子を含み、そして、それに制限されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、および同等物のような置換基が挙げられる。「アルキル」が、上記アルキルの炭素原子の内のいずれかが、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＳＯ２に置換されている炭化水素鎖に該当しうることも本発明の範囲内として考えられる。例えば、ｎ−ペンチルの炭素２は、Ｏに換えて、プロピルオキシメチルを形成することができる。
【００２４】
「アルケニル」は、明示した数の炭素原子を包含する分岐または未分岐の不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル炭化水素鎖は、少なくとも１つの二重結合を有する２から６個の炭素原子を含み、そして、それに制限されないが、エチニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニル、および同等物のような置換基が挙げられる。「アルケニル」は、上記アルケニルの炭素原子の内のいずれかが、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＳＯ２に置換されている不飽和炭化水素鎖に該当しうることも本発明の範囲内として考えられる。例えば、４−ペンテンの炭素２は、Ｏに換えて、（２−プロペン）オキシメチルを形成することができる。
【００２５】
「アルコキシ」は、Ｒが、ここに定義されるとおりアルキルである基−ＯＲを意味する。好ましくは、Ｒは、１から６個の炭素原子を含む分岐または未分岐の飽和炭化水素鎖である。
【００２６】
特に、語句「炭素環」は、環骨格が、唯一炭素原子から構成される有機環部分に該当するのに対して、語句「複素環」は、環状骨格が、窒素、酸素または硫黄から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含み、炭素原子を含んでいても、いなくてもよい有機環状部分に該当する。
【００２７】
したがって、語句「炭素環」は、例示の数の炭素原子を含む炭素環部分に該当する。したがって、語句「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」は、３個から８個の炭素原子が、３、４、５、６、７、または８員環を形成する有機環状置換基に該当し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル環が挙げられる。ここに使用される「炭素環」は、融合して、例えば、二環、三環、または他の類似の架橋置換基（例えば、アダマンチル）を形成する２個またはそれ以上の環状環系にも該当しうる。
【００２８】
「アリール」は、単環、例えばフェニル環；多環、例えばビフェニル；または少なくとも１つの環が芳香族である多縮合環、例えばナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントリル、またはフェナントリルを有する芳香族炭素環基に該当し、それは、未置換または、上に定義されるとおり１つまたはそれ以上の他の置換基で置換されうる。式（Ｉ）の化合物中のアリール部分のフェニル環部分に付着された置換基は、オルト−、メタ−、またはパラ−配向で配置されうる。
【００２９】
本発明の範囲に含まれる典型的なアリール部分の例としては、それに限定されないが、以下の：
【化２１】
が挙げられうる。
【００３０】
「アラルキル」は、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環で置換されるか、または選択的に、アルキルまたはアルケニルで置換される１つまたはそれ以上のアリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環（類）で置換されるアルキルまたはアルキレン（アルケニル）鎖に該当する。すなわち、「Ａｒで置換されているアルキル／アルキレン」または「アルキル／アルキレンで置換されているＡｒ」である。
【００３１】
「複素環」は、単環、多環、または縮合多環を有し、そして環の少なくとも１個内に窒素、酸素、または硫黄のような少なくとも１個の異種原子を有する、飽和、不飽和、または芳香族の炭素環基に該当する。「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である複素環に該当する。複素環またはヘテロアリール基の内のいずれかは、未置換、または上に定義されるとおり１つまたはそれ以上の基で任意により置換されうる。さらに、二または三環ヘテロアリール部分は、完全に、または部分的にのいずれかで飽和されている少なくとも１つの環を包含しうる。
【００３２】
当業者が正当に評価する場合、そのような複素環部分は、数種の異性体形態で存在でき、その全ては、本発明に包含される。例えば、１，３，５−トリアジン部分は、１，２，４−トリアジン基に対して異性である。このような位置異性体は、本発明の範囲内と見なされるべきである。同様に、複素環またはヘテロアリール基は、本発明の化合物の他の部分に結合できる。これらの他の部分への付着の点は、本発明の範囲に限定するものと見なされるべきでない。したがって、実施例の方法によって、ピリジル部分は、ピリジル基の２−、３−または４−位置を介して他の基に結合されうる。全てのこのような立体配置は、本発明の範囲内であると見なされるべきである。
【００３３】
本発明の範囲に含まれる複素環またはヘテロアリール部分の例としては、それに限定されないが、以下の：
【化２２】
が挙げられる。
【００３４】
「ハロ」は、少なくとも１つのフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード部分を意味する。
【００３５】
語句「医薬上許容しうる塩、エステル、または溶媒和物」は、所望の製薬学上の活性を保有し、そして生物学的に、またはさもなければ歓迎されないかのいずれでもない問題の化合物の塩、エステル、または溶媒和物に該当する。塩、エステルまたは溶媒和物を、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、酪酸、クエン酸、樟脳酸、カンファスルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジクルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩化水素酸、塩化臭素酸、塩化ヨウ素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ナフチレート、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ酸、硫酸、チオシアン酸、トシレート、およびウンデカノエートのような無機または有機酸で形成できる。塩基性塩、エステル、または溶媒和物としては、アンモニウム塩、リチウム、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ希土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコサミンのような有機塩基を有する塩、およびアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸を有する塩が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、１）メチル、エチル、プロピル、および塩化ブチル、臭化物およびヨウ化物のような低級アルキルハロゲン化合物；２）ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩；３）塩化、臭化物およびヨウ化物のような１つまたはそれ以上のハロゲン化合物で置換されたデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖アルキル；および４）ベンジルおよび臭化フェネチルなどのようなアラルキルハロゲン化合物のような剤で４つに分けることができる。
【００３６】
本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を保有する可能性があり、したがって、立体異性体の混合物として、または個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生成されうる。個々の立体異性体は、任意により活性な出発材料を使用することによって、合成のある程度適切な段階で中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を分割することによって、あるいは、式（Ｉ）の化合物の分離によって得ることができる。立体異性体の混合物（ラセミおよび非ラセミ）と同様に、個々の立体異性体が、本発明の範囲に包含されることが分かった。式（Ｉ）の原子１でのＳ−立体異性体は、本発明の最も好ましい実施形態である。
【００３７】
「立体異性体」は、原子が空間に配列される方法でのみ異なる異性体である。
【００３８】
「異性体」は、同じ分子式を示す異なる化合物であり、そして（イソ）インドールのような環状異性体、および環状部分の他の異性形態が挙げられる。
【００３９】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合せ可能でない鏡像である１対の立体異性体である。
【００４０】
「ジアステレオマー」は、互いの鏡像でない立体異性体である。
【００４１】
「ラセミ混合物」は、等量部の個々のエナンチオマーを含む混合物を意味する。「非ラセミ混合物」は、非等量の個々のエナンチオマーまたは立体異性体を含む混合物である。
【００４２】
「等配電子体」は、異なる分子式を示すが、同じか、または類似の特性を示す異なる化合物である。例えば、テトラゾールは、その両方が非常に異なる分子式を示すが、カルボン酸の特性を擬態するのでカルボン酸の等配電子体である。テトラゾールは、カルボン酸についての多くの可能な等配電子体置換の内の１つである。本発明によって意図される他のカルボン酸等配電子体としては、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮＲ３ＣＮが挙げられる。さらに、カルボン酸等配電子体としては、前記環構造の原子のいずれかが、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、置換されている場合に、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮのいずれかの組合せを含む５−７員環炭素環または複素環が挙げられる。以下の構造は、本発明によって意図される好ましい炭素環式および複素環式等配電子体の限定されない例である。
【００４３】
【化２３】
ここで、上記環構造の原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ３で置換されうる。本発明では、化学的置換基が、カルボン酸等配電子体に添加されるとき、それゆえ本発明の化合物は、カルボン酸等配電子体の特性を残すことが意図される。
【００４４】
本発明では、カルボン酸等配電子体が、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ３で置換されているとき、それゆえ、置換基は、本発明の化合物のカルボン酸等配電子体の特性を排除できないことが意図される。本発明では、このような置換基（類）が、本発明の化合物のカルボン酸等配電子体特性を破壊する場合、炭素環式または複素環式カルボン酸等配電子体での１つまたはそれ以上のＲ３置換基の変換は、本発明の化合物のカルボン酸等配電子体特性を維持するか、または必須である１つまたはそれ以上の原子（類）で許されるべきでないことが意図される。
【００４５】
本明細書で特に例示または記述されなかった他のカルボン酸等配電子体も、本発明によって意図される。
【００４６】
化学的置換が示されるとき、それゆえ選択された化学的置換基は、十分に安定な化合物を形成することが分かる。
【００４７】
ここに使用される語句「神経変性を防止する」は、神経変性疾患を有すると新たに診断されたか、または新たに変性疾患を発生する危険にある患者における神経変性を阻害または防止する能力、そして化合物が同時に与えられる場合、神経変性疾患にすでに罹っているか、またはその徴候を示す患者における別の神経変性を阻害または防止するための能力を含む。
【００４８】
ここに使用される語句「治療」は、動物における、特にヒトにおける疾患および／または症状の任意の治療を網羅し、そして、
（ｉ）疾患および／または症状が、その疾患および／または症状に罹りやすくなりうるが、それを有するとまだ診断されていない対象で生じることを防止する、
（ｉｉ）疾患および／または症状を阻害する、すなわちその発生を抑えるか、または
（ｉｉｉ）疾患および／または症状を解放する、すなわちその疾患および／または症状の抑制を引起すこと
を包含する。
【００４９】
本発明の化合物を名付けるのに使用されるシステムは、例として式（Ｉ）で表される化合物を使用して、以下に示される。
【００５０】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）（式中、ｎは、１であり、ＸはＯであり、Ｄは結合であり、Ｒ１は１，１−ジメチルプロピルであり、そしてＲ２は−ＣＮである）は、（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボニトリルと名付けられる。
【００５１】
「脱毛」は、欠陥のある毛髪成長および毛髪の部分的または完全な損失に該当し、そして限定されずに、男性ホルモン性脱毛（男性型禿頭症）、中毒性脱毛、老人性脱毛症、円形脱毛症、脱毛症および抜毛症が挙げられる。脱毛は、毛髪サイクルが中断されるときに生じる。最も頻繁な現象は、細胞増殖の停止のため毛髪成長または成長期の短縮である。これは、退行期の早期開始、そしてその結果、その小胞が、真皮乳頭から脱離される休止期にある多数の毛髪を生じ、そして毛髪は抜ける。脱毛は、多くの病因を有し、そしてそれは、遺伝的因子、加齢、局所および全身的疾患、発熱症状、心的ストレス、ホルモン障害、および薬剤の二次効果が挙げられる。
【００５２】
「毛髪サイクル」は、毛包の生活サイクルに該当し、そして３つの期間：
（１）頭髪が考えられる限り、約３から５年続く活発な毛髪成長の時期である成長期、
（２）頭髪が考えられる限り、約１から２週間続く、成長が止まり、そして毛包が萎縮する期間である退行期、および
（３）頭髪が考えられる限り、約３から４ヶ月間続く、頭髪が徐々に分離し、そして最終的に抜ける休止期間である休止期
を含む。
【００５３】
正常には、８０から９０パーセントの毛包が、成長期にあり、１パーセント未満が、退行期にあり、そして残りが休止期である。休止期には、毛髪は、僅かな毛球、色素なしの毛根を伴い直径で均一である。対照的に、成長期では、毛髪は、その毛根に大いに着色された毛球を有する。
【００５４】
「毛髪成長を促進する」は、毛髪の成長を維持すること、誘導すること、刺激すること、促進すること、または再活性化することに該当する。
【００５５】
「脱毛を治療する」は、（ｉ）脱毛に罹りやすくなりうる動物における脱毛を防止する、および／または
（ｉｉ）脱毛を阻害する、進行を遅らせる、または減少させる、および／または（ｉｉｉ）毛髪成長を促進する、および／または
（ｉｖ）毛髪サイクルの成長期を延長する、および／または
（ｖ）軟毛を終末毛として成長まで変換させること
に該当する。終末毛は、毛包の毛球を、真皮に深く設置されるきめの粗い色素のある長い毛髪である。他方、軟毛は、毛球が真皮に特に配置される微細で、薄くて、色素のない短い毛である。脱毛が進行する場合、毛は、終末から軟性に変化する。
【００５６】
ここに使用される語句「神経親和性」は、制限なしに、神経再生または成長を刺激する能力および／または神経変性を防止または治療する能力が含まれる。
【００５７】
語句「非免疫抑制性」は、ＦＫ５０６またはシクロスポリンＡのような対照と比較した時に、免疫応答を引起す、本発明の化合物の無能力に該当する。免疫抑制を測定するためのアッセイは、当業界で通常に習熟した者によく知られている。よく知られたアッセイの特に限定されない例としては、***が、ヒト末梢血リンパ球細胞（ＰＢＣ）の増殖を刺激するために使用されるＰＭＡおよびＯＫＴ３が挙げられる。このようなアッセイ系に添加される化合物は、このような増殖を阻害するそれらの能力について評価される。
【００５８】
本発明の化合物
本発明は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体化合物が、神経親和性であり、そして脱毛を治療することができるという驚くべき知見に関する。したがって、新規クラスの化合物が提供される。本発明の化合物の好ましい特性は、それらが、任意の著しい免疫抑制活性を発揮しないことである。
【００５９】
本発明の好ましい化合物は、カルボン酸部分、およびいくつかの例は、ここで特定されるカルボン酸部分についての他の等配電子体置換を含む。臨床化学の業界で習熟した者に知られるカルボン酸部分についての他の等配電子体置換は、とくに指定がない限り本発明の範囲内にある。
【００６０】
本発明の化合物は、神経学上の障害についての、または種々の末梢神経親和性および神経変性に関連する神経学上の障害のような神経再生および成長を刺激することが望まれる他の理由についての治療を受けている患者に経時的に投与できる。本発明の化合物は、種々の哺乳類の神経学上の障害を治療するためヒト以外の哺乳類に投与することもできる。
【００６１】
本発明の新規化合物は、優れた程度の神経親和性活性を保有する。この活性は、損傷を受けた神経の刺激、神経再生の促進、神経変性の防止、および神経変性および末梢神経障害に関連して知られる数種の神経学上の障害の治療に有用である。治療されうる神経学上の障害としては、限定されないが、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋萎縮側索硬化症、進行性筋萎縮、進行性延髄遺伝性筋萎縮、ヘルニア様、断裂または脱出した無脊椎椎間板症候群、頚椎症、叢障害、胸郭出口破壊症候群；鉛、ダプソン、マダニ、ポルフィリン症（ｐｒｏｐｈｙｒｉａ）またはグライン−バーレ症候群によって引起されるもののような末梢神経障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病が挙げられる。
【００６２】
本発明の化合物の利用性および投与に関する上記検討は、本発明の医薬組成物にも使用する。
【００６３】
ここに使用される語句「医薬上許容しうる担体」は、任意の担体、希釈剤、賦形剤、懸濁剤、滑剤、アジュバント、ベヒクル、送出システム、乳化剤、崩壊剤、溶媒、防腐剤、界面活性剤、着色剤、風味剤、または甘味剤に該当する。
【００６４】
これらの目的のために、本発明の化合物は、従来の非毒性医薬上許容しうる担体、アジュバントおよびベヒクルを含む投与処方で、経口で、非経口で、吸入スプレーで、局所で、直腸で、鼻腔で、頬で、膣で、または埋没リザーバーを介して投与しうる。ここに使用される語句「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内に、硬膜下腔内に、脳室内に、胸骨内、および頭蓋内注入または輸液技術が含まれる。
【００６５】
経口投与については、本発明の化合物を、当業界で知られる任意の適切な用量形態で供給しうる。例えば、組成物を、従来の装置および当業界で知られる技術を用いて、錠剤、粉末、顆粒、ビーズ、咀嚼トローチ、カプセル剤、液剤、水性懸濁剤または溶液、または類似の用量形態に取り込むことができる。錠剤投与形態が好ましい。錠剤は、ラクトースおよびコーンスターチのような担体、および／またはステアリン酸マグネシウムのような滑剤を含有しうる。カプセル剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含めた希釈剤を含有しうる。水性懸濁剤は、活性成分と組合せて乳化および懸濁剤を含有しうる。
【００６６】
本発明の組成物を組込む投与形態を作成するとき、化合物を、ゼラチンを含めたバインダー、前ゼラチン化澱粉、および同等物のような従来の賦形剤；水素化植物油、ステアリン酸、および同等物のような滑剤；ラクトース、マンノース、およびショ糖のような希釈剤；カルボキシメチルセルロースおよびグリコール酸ナトリウム澱粉のような崩壊剤；ポビドン、ポリビニルアルコール、および同等物のような懸濁剤；シリコンジオキシドのような溶媒；メチルパラベン、プロピルパラベン、および安息香酸ナトリウムのような防腐剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０および同等物のような界面活性剤；Ｆ．Ｄ．＆Ｃ．染料およびレーキのような着色剤；風味剤；および甘味剤とブレンドしてもよい。
【００６７】
本発明の組成物および方法は、制御された放出技術を活用することもできる。したがって、例えば、発明の化合物を、期間の日数を越えて放出を制御させるために疎水性高分子マトリックスに組込むこともできる。このような制御放出フィルムは、当業界でよく知られている。特に好ましいのは、経皮送出システムである。本発明に使用されうる、この目的のために一般に使用される高分子の他の例としては、非分解性エチレン−酢酸ビニル共重合体および外部または内部で使用されうる分解性乳酸−グリコール酸共重合体が挙げられる。ポリ（ヒドロキシエチルメタクリル酸）またはポリ（ビニルアルコール）のような特定のヒドロゲルも、有用でありうるが、しかし短い放出サイクルについては、それゆえ他の高分子は、上に記述されたもののようなシステムを放出する。
【００６８】
中枢神経系の標的として治療的に有効であるために、本発明の化合物は、末梢に投与される場合、血液−脳の防護壁に容易に浸透するべきであった。血液−脳の防護壁に浸透できない化合物は、脳室内経路または脳への投与に適する他の適切な送出系によって有効に投与することができる。
【００６９】
本発明の化合物を、滅菌注射用製品の形態で、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液として投与しうる。これらの懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当業界で公知の技術にしたがって処方しうる。滅菌注射用製品は、毒性のない非経口に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でもありうる。使用されうる許容しうるベヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した固形油を、溶媒または懸濁媒体として従来どおり使用する。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含めた任意の銘柄の固形油を使用しうる。特にそれらのポリオキシエチレン化バージョンにあるものの中のオレイン酸のような脂肪酸および、オリーブ油およびヒマシ油を含めたそのグリセリド誘導体は、注射用の製品に有用である。これらの油状溶液または懸濁液も、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含みうる。
【００７０】
本発明の化合物を、坐剤の形態で直腸に投与することもできる。室温で固形であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で融解して、その薬剤を放出する適切な痒みのない賦形剤と薬剤を混合することによって、これらの組成物を製造しうる。このような材料としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物は、特に、治療のために対処した症状が、目、皮膚または下部大腸管の神経学上の障害を含めて局所使用によって容易に評価しうる領域または臓器に関与するときに、局所にも投与しうる。適切な局所処方剤を、これらの領域の各々について容易に製造する。
【００７２】
目または眼用途に対する局所使用については、化合物を、塩化ベンジルアルコニウムのような防腐剤と共に、またはなしのいずれかで、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微細懸濁液として、または好ましくは、等張のｐＨ調整した生理食塩水中の溶液として処方しうる。眼の用途についてもう一方の選択股としては、化合物を、ワセリンのような軟膏中で処方しうる。
【００７３】
皮膚に対する局所使用については、化合物を、例えば１つまたはそれ以上の以下の：
鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水
との混合物に懸濁または溶解させた化合物を含む適切な軟膏中で処方できる。一方、化合物を、例えば１つまたはそれ以上の以下の：
鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水
との混合物に懸濁または溶解させた有効化合物を含む適切なローションまたはクリーム中に処方できる。
【００７４】
下部大腸管についての局所使用は、直腸坐剤処方（上記参照）で、または適切な浣腸処方に効果的である。
【００７５】
約０．１ｍｇから約１０，０００ｍｇまでの桁の有効成分化合物での投与レベルが、約０．１ｍｇから約１，０００ｍｇの好ましいレベルで上記症状を治療する上で有用である。担体材料と組合せて、単回投与形態を生じる有効成分の量は、治療される宿主および投与の特定態様によって変化する。一般に、生体外投与効果の結果が、患者投与のために適切な用量について有用な指針を供する。動物モデルでの研究も、助けになる。適切な用量レベルを決定することについての考慮は、当業界によく知られている。
【００７６】
しかし、任意の特定患者についての特定の用量レベルは、使用される特定化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の回数、排出の速度、薬剤の組合せ、および治療されるべき特定疾患の重篤度および投与の形態を含めた多様な因子によることが分かる。
【００７７】
脱毛を有効に治療するか、または毛髪成長を促進するために、発明の方法に使用される化合物および医薬組成物は、標的領域を容易に影響するに違いない。これらの目的のために、化合物を、皮膚に局所で投与することが好ましい。
【００７８】
皮膚に対する局所投与については、化合物を、例えば１つまたはそれ以上の以下の：
鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水
との混合物に懸濁または溶解させた化合物をを含む適切な軟膏に処方することができる。一方、化合物を、例えば１つまたはそれ以上の以下の：
鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水
の混合物に懸濁または溶解させた有効化合物を含む適切なローションまたはクリーム中に処方できる。
【００７９】
化合物を、他の毛髪活力化剤と共に投与することができる。他の毛髪活力化剤についての特定の用量は、先に規定された因子および薬剤組合せの効力による。医薬業界で知られる投与の他の経路も、本発明によって意図される。
【００８０】
本発明の化合物の特定の実施形態は、表Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに表される。本発明では、動物における神経学上の障害を予防および／または治療する組成物および方法での使用について、および動物における脱毛を治療し、そして毛髪成長を促進する組成物および方法での使用について、そして本明細書に示唆される他の全ての使用法について、以下の表Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物を使用すると考えられる。
【００８１】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
本発明の特定の実施形態は、化合物１３９：
【化２４】
も含む。
【００８２】
本発明の著しい神経親和性および毛髪成長効果も示す、Ｎ−複素環式化合物のさらに請求されるまたは比較のカルボン酸および等配電子体は、表ＩＶで以下に示される。
【００８３】
【表８】
本発明の医薬組成物
本発明は、
ｉ）Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体化合物の有効量、および
ｉｉ）医薬上許容しうる担体
を含む医薬組成物に関する。
【００８４】
本発明は、
（ｉ）動物における神経変性疾患、神経学上の障害、および神経損傷を治療するか、または神経成長を促進するためのＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体化合物の有効量、および
（ｉｉ）医薬上許容しうる担体
を含む医薬組成物にも関する。
【００８５】
本発明は、
（ｉ）動物における脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進するためのＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体化合物の有効量、および
（ｉｉ）医薬上許容しうる担体
を含む医薬組成物にも関する。
【００８６】
化合物を、神経親和性成長因子、脳由来成長因子、膠由来成長因子、繊毛神経親和性因子、インシュリン成長因子およびその活性切断誘導体、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、ニューロトロピン−３およびニューロトロピン４／５のような他の神経親和性剤と共に投与することができる。他の神経親和性薬剤の投与濃度は、先に規定された因子、および薬剤組合せの神経親和性効力に依存する。
【００８７】
本発明の方法
本発明は、物理的損傷または疾患状態によって引起された末梢神経障害、脳に対する物理的損傷、脊椎に対する物理的損傷、脳損傷に関連した発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症のような疾患の治療用の医薬品を製造する上で、表Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶに見られる化合物およびここに記述される他の化合物のいずれかの使用法に関する。本発明は、上述の神経障害、神経学上の障害、および神経学上の損傷を治療するためのカルボン酸およびカルボン酸等配電子体化合物の使用法にも関する。
【００８８】
本発明は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体の有効量を該動物に投与することを特徴とする、動物における脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進する方法にも関する。本発明は、動物における脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進するための医薬品の製造において、発明の化合物および組成物を使用することにも関する。
【００８９】
発明の方法は、男性型脱毛、老人性脱毛、円形脱毛症、皮膚病巣または腫瘍から生じる脱毛、化学療法および放射線のような癌治療から生じる脱毛症、および栄養障害および内部分泌障害のような全身性障害から生じる脱毛症を治療するために特に有用である。
【００９０】
しかし、任意の特定の患者についての特定の用量濃度は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の回数、排出の速度、薬剤組合せ、および治療されるべき特定の疾患または障害の重篤度および投与の形態を含めた多様な因子に依存する。
【００９１】
マウスにおけるパーキンソン病のＭＰＴＰモデル
マウスにおけるドーパミン作動性神経のＭＰＴＰ病巣を、パーキンソン病の動物モデルとして使用した。４週齢の雄のＣＤ１白色マウスを、５日間、３０ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰを腹膜内に投与した。発明の化合物（４ｍｇ／ｋｇ）、またはベヒクルを、５日間、ＭＰＴＰと一緒に、並びにＭＰＴＰ処置の中止に続いてさらに５日間、皮下で投与した。ＭＰＴＰ処置に続く１８日目に、動物を犠牲にし、そして線条を切断し、そして均質化させた。抗チロシンヒドロキシラーゼＩｇを使用して、矢状および冠状の脳切片で免疫染色を行って、ドーパミン作動性神経の生存および回復を定量した。ＭＰＴＰおよびベヒクルで処置された動物では、機能的なドーパミン作動性末端の実質的損失が、非病巣動物と比較して観察された。別のプロトコールでは、試験化合物は、ＭＰＴＰ誘導病巣に続いてのみ投与した。したがって、動物を、５日間ＭＰＴＰで治療した後、８日目に経口剤治療を始める前に、さらに３日間経過させた。動物を、発明の化合物（４ｍｇ／ｋｇ）で処置し、経口で、一日１回、総計５日間投与した。１８日目に、動物を犠牲にし、そして上述のとおり分析した。
【００９２】
表Ｖは、本発明のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体化合物を受けている動物で、第一（同時投与）の例でのドーパミン作動性神経の回復率を表す。
【００９３】
下記の表Ｖは、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体化合物を受けている病巣のある動物が、ＴＨ染色ドーパミン作動性神経の著しい回復を供することを示すクラスとしてカルボン酸等配電子体の神経親和性許容量を示する発明のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体関連化合物の著しい神経再生効果を示す。
【００９４】
【表９】
機能的ドーパミン作動性神経の指標である抗チロシンヒドロキシラーゼ免疫グロブリンを用いて脳切片で、線条体の神経支配密度百分率を定量した。ベヒクルのみで予備処置し、そして治療の間、ベヒクルを経口で投与した動物についての２３％の線条体の神経支配密度は、正常な病巣のない線条体の組織を示す。線条体の神経支配密度は、ＭＰＴＰで予備処置し、そして治療の間、ベヒクルを経口で投与した動物については、５％まで減少し、ＭＰＴＰ誘導病巣を示す。驚くべきことに、線条体の神経支配密度は、ＭＰＴＰで予備処置し、そして治療中、経口で０．４ｍｇ／ｋｇを投与した動物について８−１３％増加し、そしてそれは、ＭＰＴＰ誘導病巣の誘導後に実質的に神経の再生を示した。
【００９５】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を例示するもので、そしてここに本発明を限定するものと解釈されるべきでない。全ての高分子の分子量は、平均分子量である。全てのパーセンテージは、特に指示がない限り、最終送出システムまたは製造された処方の重量パーセントに基づき、そして全ての総量は、１００重量％に等しい。
【００９６】
実施例
本発明の化合物は、確立された化学的形質転換を利用する様々な合成配列によって製造しうる。本発明の化合物を合成する例示の一般的経路は、式Ｉに記述される。式Ｉに示されるとおり、Ｌ−プロリンメチルエステルを、塩化メチルオキサリルと反応させることによって、Ｎ−グリオキシプロリン誘導体を製造しうる。生じたオキサメートを、種々の炭素神経親和性物質と反応させて、本発明に使用される化合物を得ることができる。
【００９７】
【化２５】
実施例１（化合物１３７）
（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの合成
ａ．（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの合成
乾燥塩化メチレン中の塩酸Ｌ−プロリンメチルエステル（３．０８ｇ、１８．６０ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（３．９２ｇ；３８．７４ミリモル；２．１当量）で処理した。１５分間、窒素雰囲気下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン（４５ｍＬ）中の塩化メチルオキサリル（３．２０ｇ、２６．１２ミリモル）の溶液を滴下した。生じた混合液を、０℃で１．５時間攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製して、３．５２ｇ（８８％）の生成物を赤味を帯びた油状物として得た。シス−トランスのアミドロタマーの混合物；付与されたトランスロトマーについてのデータ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．９３（ｄｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；３．７９、３．８４（ｓ、３Ｈ総計）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．３）。
【００９８】
ｂ．メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキサレートの合成。
【００９９】
３０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチル（２Ｓ）−２−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキサレート（２．３５ｇ、１０．９０ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の塩化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液１４．２ｍＬで処理した。−７８℃で、３時間、生じた均質な混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒の除去により得られる粗材料を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出してシリカゲルカラム上で精製して、２．１０ｇ（７５％）のオキサメートを、無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．８８（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２６（ｓ、各３Ｈ）；１．７５（ｄｍ、２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ、３Ｈ）；２．２３（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；４．５２（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．４）。
【０１００】
ｃ．（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（化合物１３７）の合成。
【０１０１】
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキサレート（２．１０ｇ、８．２３ミリモル）、１ＮのＬｉＯＨ（１５ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合液を、０℃で３０分間、そして室温で一夜、攪拌した。混合液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水で希釈し、そして１００ｍｌ塩化メチレンに抽出させた。有機層抽出液をブラインで洗浄し、そして濃縮して、１．７３ｇ（８７％）のスノーホワイトの固形物を得、そしてそれは、さらに精製する必要がなかった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２５（ｓ、各３Ｈ）；１．７７（ｄｍ、２Ｈ）；２．０２（ｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．４、７．３）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、４．１）。
【０１０２】
【化２６】
架橋環を含む発明の化合物は、Ｎ−複素環式環構造を含む基質を、架橋環を含む比較基質に置換することにより上記合成式を使用して合成しうる。
【０１０３】
実施例２
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキサミドの合成。（化合物３４）
イソブチルクロロホルメート（２０ミリモル、２．７ｍＬ）を、−１０℃で５０ｍＬ塩化メチレン中に（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（４．８９ｇ、２０ミリモル）（実施例１から）を含む溶液に、攪拌しながら添加した。５分後、アンモニアを、滴下した（２０ミリモル、１０ｍＬの２Ｍエチルアルコール溶液）。反応液を、３０分間−１０℃で攪拌した後、室温まで加温した。混合液を、水で希釈し、そして２００ｍｌの塩化メチレンに抽出させた。有機抽出物を濃縮し、そしてさらにシリカゲルによって精製して、４．０ｇの生成物を、白色固形物として得た（収率８１．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．９１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）；１．２８（ｓ、６Ｈ、各）；１．６３−１．８４（ｍ、２Ｈ）；１．９５−２．２２（ｍ、３Ｈ）；２．４６（ｍ、１Ｈ）；３．５５−３．６７（ｍ、２Ｈ）；４．６７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８）；５．５１−５．５３（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）；６．８０（ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１０４】
実施例３
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボニトリルの合成。（化合物２９）
０℃で１０ｍＬアセトニトリル中の０．４６５ｍＬ ＤＭＦ（６ミリモル）の溶液に、０．４８ｍＬ（５．５ミリモル）の塩化オキサリルを添加した。白色沈殿物がただちに形成し、そして気体発生を付随した。完了時に、２．５ｍＬアセトニトリル中の１．２ｇ（５ミリモル）の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキサミド（実施例２から）の溶液を添加した。混合液が均質になったとき、０．９ｍＬ（１１ミリモル）ピリジンを添加した。５分後、混合液を、水で希釈し、そして２００ｍＬ酢酸エチルで抽出させた。有機層を濃縮し、そしてさらにシリカゲルによって精製して、０．８ｇの生成物を、白色固形物として得た（収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．２４（ｓ、３Ｈ）；１．８０（ｍ、２Ｈ）；２．０３−２．２３（ｍ、４Ｈ）；３．５５（ｍ、２Ｈ）；４．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０１０５】
実施例４
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンテトラゾールの合成。（化合物３０）
３ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボニトリル（２２２ｍｇ、１ミリモル）（実施例３から）、ＮａＮ３（８１ｍｇ、１．３ミリモル）およびＮＨ４Ｃｌ（７０ｍｇ、１．３ミリモル）の混合液を、１６時間、１３０℃で攪拌した。混合液を濃縮し、そしてシリカゲルによって精製して、２００ｍｇ生成物を、白色固形物として得た（収率７５．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）；１．２２（ｓ、６Ｈ）；１．６８（ｍ、２Ｈ）；２．０５−２．３６（ｍ、３Ｈ）；２．８５（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．７５（ｍ、１Ｈ）；５．４０（ｍ、１Ｈ）。
【０１０６】
実施例５
Ｃ５７黒色６マウスを用いた生体内毛髪発生試験
Ｃ５７黒色６マウスを、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体の毛髪活力化特性を示すために使用した。図面のここで図１および２に関して、およそ７週齢のＣ５７黒色６マウスは、全ての現存毛髪を除去するためにそれらの臀部に約２インチ×約２インチで剃られた領域を有した。下に横たわる真皮層を傷つけるか、または擦傷を引起さないことに注意を払った。動物は、皮膚のピンク色がかった色によって示されるとおり成長期にあった。ここで図２に関して、グループ当たり４匹の動物を、２０％プロピレングリコールベヒクル（図２）またはベヒクル内に溶解したニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドを局所投与することによって処置した。動物に、毎４８時間（５日の過程をかけて３回の総使用）、ベヒクルまたはニューロイムノフィリンリガンドを処置し、そして毛髪成長を、６週間進行させた。毛髪成長を、今回の期間じゅうの新たな毛髪成長によって被覆された刈取り領域の百分率によって定量した。
【０１０７】
図２では、ベヒクルで処置された動物が、パッチまたは房状分岐中にほんの少量の毛髪成長を示すことが示され、３％未満の剃り込み領域が、新たな成長で包まれた。
【０１０８】
対照的に、図３では、Ｎ−複素環式カルボン酸化合物、すなわち、化合物Ａ（１３７）、化合物Ｂ（１３８）および化合物Ｇ（３５）で２週間処置された動物が、劇的な毛髪成長を示し、それにより化合物の内の２つについては全ての動物で２５％より大きい剃り込み領域を覆ったことが示される。
【０１０９】
図３は、３つのＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体の内の１つで治療された１４日後に、剃り込まれたＣ５７黒色６マウスでの相対的毛髪成長を示す。そのマウスは、全ての毛髪を除去するためにそれらの後側に２×２インチの剃り込まれた領域を有した。下に横たわる真皮層を傷つけるか、または擦傷を引起さないことに注意を払った。ミリリットル当たり１μモルの濃度にある化合物を、週当たり３回、マウス（グループ当たり５匹のマウス）の刈込み領域に注意深く塗布した。毛髪成長を、薬剤治療の開始の１４日後に評価した。毛髪成長を評価するための相対的規格は、以下のとおりである。
【０１１０】
０＝成長なし、
１＝小さな房状分岐での成長の開始、
２＝＜２５％の剃り込み領域上を覆う毛髪成長、
３＝＞２５％の剃り込み領域であるが、５０％未満の剃り込み領域上を覆う毛髪成長、
４＝＞５０％の剃り込み領域であるが、７５％未満の剃り込み領域上を覆う毛髪成長、
５＝刈込み領域の完全な毛髪成長。
【０１１１】
実施例６
以下の組成を含むローション剤を製造しうる。
【０１１２】
【表１０】
９５％エタノールに、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、酢酸α−トコフェロール、硬化ヒマシ油のエチレンオキシド（４０モル）付加生成物、香料および染料を添加する。生じた混合液を攪拌し、そして溶解させ、そして精製水をその混合液に添加して、透明な液体ローション剤を得る。
【０１１３】
５ｍｌのローション剤を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり１回または２回塗布できる。
【０１１４】
実施例７
示された以下の組成を含むローション剤を製造できる。
【０１１５】
【表１１】
９５％エタノールに、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、ヒノキトール、硬化ヒマシ油のエチレンオキシド（４０モル）付加生成物、香料および染料を添加する。生じた混合液を攪拌し、そして精製水をその混合液に添加して、透明な液体ローション剤を得る。
【０１１６】
ローション剤を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり１回から４回まで噴霧することによって塗布できる。
【０１１７】
実施例８
乳液を、以下の組成を示すＡ相およびＢ相から製造できる。
【０１１８】
【表１２】
Ａ相およびＢ相を、それぞれ加熱および溶融し、８０℃に維持する。その後、両方の相を混合し、そして攪拌下で正常な温度まで冷却して、乳液を得る。
【０１１９】
乳液を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり１回から４回まで噴霧することによって塗布できる。
【０１２０】
実施例９
クリーム剤を、以下の組成を示すＡ相およびＢ相から製造できる。
【０１２１】
【表１３】
Ａ相を加熱および溶融し、そして７０℃に維持する。Ｂ相をＡ相に添加し、そして混合液を、攪拌して、乳液を得る。その後、乳液を冷却して、クリーム剤を得る。
【０１２２】
クリーム剤を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり１回から４回まで塗布できる。
【０１２３】
実施例１０
以下の組成を含む液剤を製造できる。
【０１２４】
【表１４】
エタノールに、ポリオキシエチレンブチルエーテル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体および香料を添加する。生じた混合液を攪拌し、そして精製水をその混合液に添加して、液剤を得る。
【０１２５】
液剤を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり１回から４回まで塗布できる。
【０１２６】
実施例１１
以下の組成を含むシャンプーを製造できる。
【０１２７】
【表１５】
６９．７の精製水に、５．０ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５．０ｇのラウリル硫酸トリエタノールアミン、６．０ｇのラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインを添加する。その後、５．０ｇのＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、５．０ｇのポリエチレングリコール、および２．０ｇのエチレングリコールジステアレートを、２．０ｇのエタノールに添加し、続いて攪拌し、そして、０．３ｇの香料を引き続き添加することによって混合物を得る。生じた混合液を加熱し、そして続いて冷却して、シャンプーを得る。
【０１２８】
シャンプーは、１日当たり１回または２回、頭皮に使用しうる。
【０１２９】
実施例１２
患者は、老人性脱毛症に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０１３０】
実施例１３
患者は、男性型脱毛症に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０１３１】
実施例１４
患者は、円形脱毛症に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０１３２】
実施例１５
患者は、皮膚病巣によって引起される毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０１３３】
実施例１６
患者は、腫瘍によって引起される毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０１３４】
実施例１７
患者は、栄養障害または内分泌障害などの全身性障害によって引起される毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０１３５】
実施例１８
患者は、化学療法によって引起される毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０１３６】
実施例１９
患者は、放射線照射によって引起される毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０１３７】
実施例２０
患者は、神経変性疾患に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０１３８】
実施例２１
患者は、神経学上の障害に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０１３９】
実施例２２
患者は、発作に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０１４０】
実施例２３
患者は、パーキンソン病に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０１４１】
実施例２４
患者は、アルツハイマー病に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０１４２】
実施例２５
患者は、末梢神経障害に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０１４３】
実施例２６
患者は、筋萎縮性側索硬化症に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０１４４】
実施例２７
患者は、脊椎損傷に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０１４５】
実施例２８
患者は、神経変性疾患または神経学上の障害に罹る危険にある。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を予防的に投与する。患者が、疾患または障害の影響のいくつかまたは全てから予防されるか、または予備処置されていない患者よりそれらの症状を顕著に改善するか、回復することが予想される。
【０１４６】
本発明は、そのように記述され、同じものが、多くの方法で変化しうることは明らかである。このような変動は、本発明の概念および範囲から逸脱すると考えられるべきでなく、そしてそのような全ての修飾は、以下の請求項の範囲内に含まれることが意図される。
【０１４７】
【図面の簡単な説明】
【０１４８】
【図１】 毛髪再生実験のために毛を刈られる前のＣ５７黒色６マウスの写真である。
【０１４９】
【図２】 ６週後、ベヒクルで処置したマウスの写真である。図２は、３％未満の刈込み領域が、ベヒクル（対照）が投与された場合に新たな毛髪成長で覆われていることを示す。
【０１５０】
【図３】 週当たり３回、ミリリットル当たり１μモルで、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体で処置された刈込みマウスでの相対的毛髪成長を示す棒グラフである。毛髪成長を、処置の１４日後に評価した。
（関連出願データ）
本出願は、１９９８年６月３日に提出された「Ｎ−複素環式化合物のカルボン酸およびカルボン酸等配電子体」の表題で、Ｈａｍｉｌｔｏｎらに対する米国特許出願第６０／０８７，７８８号の、１９９８年９月１８日に提出された「Ｎ−複素環式化合物のカルボン酸およびカルボン酸等配電子体」の表題で、Ｈａｍｉｌｔｏｎらに対する米国特許出願第６０／１０１，０７７号の、一部継続である。
【０００２】
（発明の背景）
（１．発明の分野）
本発明は、Ｎ−複素環式化合物の新規カルボン酸およびカルボン酸等配電子体、それらの製造および、物理的に損傷された神経および神経変性疾患を含めた神経学上の障害を治療するための、および脱毛を治療し、そして毛髪成長を促進するための使用法に関する。
【０００３】
（２．先行技術の説明）
ＦＫ５０６およびラパマイシンのようなピコモル濃度の免疫抑制剤が、ＰＣ１２細胞および感覚神経細胞、特に、脊髄神経節細胞（ＤＲＧ）で軸索増殖を刺激することが分かった。Ｌｙｏｎｓら、Ｐｒｏｃ．ｏｆ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９１巻、３１９１−３１９５頁、１９９４年。全動物実験で、ＦＫ５０６は、顔面神経傷害に続く神経再生を刺激し、そして坐骨神経の病巣を有する動物における機能回復を生じることが示された。
【０００４】
中枢神経系で特定の神経集団をもたらす数種の神経親和性因子が同定された。例えば、アルツハイマー病が、神経の成長因子（ＮＧＦ）の減少または損失から生じることが仮定されてきた。したがって、外因性神経成長因子、または脳由来の神経因子（ＢＤＮＦ）、膠由来神経因子、絨毛神経親和性因子およびニューロトロピン−３のような他の神経親和性タンパク質でアルツハイマー病患者を治療して、変性神経集団の生き残りを増加させることが提案された。
【０００５】
種々の神経学上の疾患状態でのこれらのタンパク質の臨床用途は、神経系標的に対する大型タンパク質の送出および生物学的利用能における困難さによって阻まれている。対照的に、神経親和性活性を有する免疫抑制剤は、比較的小さく、そして優れた生物学的利用能および特異性を示す。しかし、慢性的に投与された場合、免疫抑制剤は、糸球体濾過液の欠陥および不可逆間質性肺線維症状（Ｋｏｐｐら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１巻：１６２頁、１９９１年）のような神経毒性；不随意振せんのような神経学上の不足、または非局在頭痛（Ｄｅ Ｇｒｏｅｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１７巻：８６１頁、１９８７年）のような非特異的大脳アンギナ；およびそこから生じる合併症を伴う血管高血圧（Ｋａｈａｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１巻：１７２５頁、１９８９年）を含めた多くの潜在的に重篤な副作用を示す。
【０００６】
したがって、神経親和性効果に、そして神経変性障害を治療するのに有用である小型分子の化合物の必要性がある。
【０００７】
毛髪損失は、多様な状況で起こる。これらの状況としては、男性型脱毛、老人性脱毛、円形脱毛症、塩基性皮膚病巣または腫瘍に付随した疾患、および栄養障害および内部分泌障害のような全身性障害が挙げられる。毛髪損失を起す機構は非常に複雑であるが、しかしある種の例では、加齢、遺伝的気質、男性ホルモンの活性化、毛包への血液供給の損失、および頭皮異常に起因しうる。
【０００８】
免疫抑制剤ＦＫ５０６、ラパマイシンおよびシクロスポリンは、強力なＴ細胞特異的免疫抑制剤としてよく知られており、そして臓器移植後の移殖片の拒絶に対して有効である。ＦＫ５０６の経口以外の局所用途（Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０２巻、１６０−１６４頁、１９９４年；Ｊｉａｎｇら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０４巻、５２３−５２５頁、１９９５年）およびシクロスポリン（Ｉｗａｂｕｃｈｉら、Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｃｉ．９巻、６４−６９頁、１９９５年）は、用量依存手法で毛髪の成長を刺激することが報告されている。毛髪損失の１つの形態である円形脱毛症は、自己免疫活性に関連することが知られている。したがって、局所に投与された免疫調節化合物は、そのタイプの毛髪損失を治療する効力を示すことが予想される。ＦＫ５０６の毛髪成長刺激効果は、毛髪成長刺激に関してＦＫ５０６およびそれに関連した構造を網羅して提出する国際特許の主題であった（Ｈｏｎｂｏら、欧州特許０ ４２３ ７１４ Ａ２）。Ｈｏｎｂｏらは、毛髪再活力剤として、それらの免疫抑制効果について知られた比較的大きな三環式化合物の使用法を開示する。
【０００９】
ＦＫ５０６および関連の剤の毛髪成長および再活力効果は、多くの米国特許（Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，２５８，３８９号；Ｌｕｌｙら、米国特許第５，４５７，１１１号；Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，５３２，２４８号；Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，１８９，０４２号；およびＯｋら、米国特許第５，２０８，２４１号；Ｒｕｐｐｒｅｃｈｔら、米国特許第５，２８４，８４０号；Ｏｒｇａｎら、米国特許第５，２８４，８７７号）に開示される。これらの特許では、ＦＫ５０６関連化合物が主張される。それらには、毛髪再活力化の方法が主張されないが、それらには、毛髪成長に影響するためのＦＫ５０６の既知使用法が開示されている。ＦＫ５０６（およびＨｏｎｂｏらの特許で主張された多様なもの）に類似して、これらの特許で主張される化合物は、比較的大きい。さらに、引用特許は、そのＦＫ５０６の効力がよく知られている、自己免疫関連疾患に使用するための免疫調節化合物に関する。
【００１０】
他の米国特許では、毛髪再活力化のためのシクロスポリンおよび関連化合物の使用法が開示されている（Ｈａｕｅｒら、米国特許第５，３４２，６２５号；Ｅｂｅｒｌｅ、米国特許第５，２８４，８２６号；Ｈｅｗｉｔｔら、米国特許第４，９９６，１９３号）。これらの特許も、自己免疫疾患を治療するのに有用な化合物に関し、そして毛髪成長についてのシクロスポリンおよび関連の免疫抑制化合物の既知使用法を引用する。
【００１１】
しかし、定義による免疫抑制化合物は、免疫系を抑制し、そして他の毒性の副作用も示す。したがって、毛髪再活力化化合物として有用である小型分子化合物の必要性がある。
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体部分を含有するＮ−複素環式化合物が、神経変性障害を治療するのに、および脱毛および関連の毛髪損失の障害を治療するのに有用でありうるという驚くべき知見に関する。したがって、Ｎ−複素環式環の２炭素に付着した酸部分またはその等配電子体を含有する新規クラスの化合物が提供される。これらの化合物は、神経再生および副産物を刺激し、そしてそれ自身は、神経学上の障害および神経変性疾患を治療するのに有用である。これらの化合物も、毛髪成長を促進し、そしてそれ自身は、毛髪損失障害を治療するのに有用である。本発明の化合物の好ましい特性は、なんら際だった免疫抑制活性を発揮しないこと、および／または非免疫抑制性であることである。
【００１３】
本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉ）：
【化１８】
ｎは、１−３である；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環から構成される群から選択される；
Ｄは、結合、またはＣ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルである；
Ｒ２は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体である；および
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環またはカルボン酸等配電子体は、任意により、Ｒ３およびＺから選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ３およびＺは、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環、複素環およびＣＯ２Ｒ７（ここで、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニルである）であり、
ただし、ｎ＝１であり、かつＤが結合であり、かつＲ２が、ＣＯＯＨであるとき、
それゆえＲ１は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、フェニルアミン、２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル、ヒドロキシ、エトキシ、ベンジル、またはＡｒ１（ここで、Ａｒ１は、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、１−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、またはフェニルである）でなく、さらにここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒ１は、任意により水素、ハロ、水酸、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４シクロアコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＨおよびアミノから構成される群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
さらに、ｎ＝１であり、かつＤが結合であり、かつＲ２が、カルボン酸等配電子体−ＣＯＮＺ（Ｒ３）であり、かつＺが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲ３が、フェニルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル（ここで、該アルキルは、未置換、または１つまたはそれ以上の位置で、下記に定義されるとおりＡｒ１で置換されている）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、メチルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル鎖に接触したシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルまたはＡｒ３（ここで、Ａｒ３は、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、またはフェニルから構成される群から選択される）であり、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１から３個の置換基を有する；ここで、該アルキルエステルは、任意によりフェニルで置換されている；あるいはＲ３が、断片：
【化１９】
ここで、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ベンジル、または下記に定義されるとおりのＡｒ２に任意により置換される直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルから構成される群から選択され、ここで、Ｒ２は、ＣＯＯＺまたはＣＯＮＲ６（ここでＲ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される）であり、そしてここでＲ５は、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルが、任意によりフェニルで置換されているとき、
それゆえＲ１は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、置換チオフェン、またはＣ１−Ｃ４アルコキシでなく、
ここで、該アルキルまたはアルケニルは、任意により１つまたはそれ以上の位置で、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ２で置換されており（ここで、Ａｒ１は、下記に定義される）、ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、任意によりＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、またはヒドロキシで置換されていてよく、そしてここでＡｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から選択される１から３個の置換基を有する、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルまたはフェニルである；
さらに、ｎ＝１であり、かつＸはＯであり、かつＤが結合であり、かつＲ２が、−ＣＯＮＨ２であるとき、
それゆえＲ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、４−メチルペンチル、インドリル、フェニル、またはヒドロキシフェニルでない；
さらに、ｎ＝１であり、かつＸがＯであり、かつＤが結合であり、かつＲ２が、シアノであるとき、それゆえＲ１は、メチルでない；
さらに、ｎ＝２であり、かつＸがＯであり、かつＤが結合であり、かつＲ２が、ＣＯＮＺ（Ｒ３）であり、かつＲ１が、エトキシであるとき、
それゆえＲ３またはＺは、ハロ置換フェニルでない；
さらに、ｎ＝２であり、かつＸがＯであり、かつＤが結合であり、かつＲ２が、ＣＯＮＺ（Ｒ３）であり、かつＲ１が、置換チオフェンまたはテトラヒドロピラノキシ、またはエトキシであるとき、それゆえＲ３またはＺは、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル置換エチルでない；
さらに、ｎ＝２であり、かつＸがＯであり、かつＤが結合であり、かつＲ２が、ＣＯＮＺ（Ｒ３）であり、かつＲ１が、エトキシであるとき、それゆえＲ３またはＺは、４−クロロフェニルでない；
さらに、ｎ＝２であり、かつＸがＯであり、かつＤが結合であり、かつＲ２が、ＣＯＮＺ（Ｒ３）であり、かつＲ１が、シクロヘキシルであるとき、それゆえＲ３またはＺは、フェニルで置換されたエチルまたはプロピルでない；
さらに、ＤがＣＨ２であるとき、それゆえＲ２は、−ＯＭｅ、−ＮＨＭｅまたは置換−ＮＨシクロヘキシルでない；
さらに、ＤがＣＨ２であり、かつＲ２が、−ＯＨであるとき、
それゆえＲ１は、フェニルまたはピロリジンメタノールでない；
さらに、ｎ＝２であり、かつＸがＯであり、かつＤが結合であり、かつＲ２が、ＣＯＯＨであるとき、
それゆえＲ１は、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチル−２−メチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、メトキシ、エトキシ、フェニル、テトラヒドロピラノキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、１−メチル−１−メトキシアミド、１−メチルシクロヘキシル、３−ヨードフェニル、３−メチルエステル−シクロペンチル、１，１−ジメチル−６−フェニル−ヘキサ−３，５−ジオキシ、またはトリメトキシフェニルでない）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステルまたはその溶媒和物である。
【００１４】
本発明の好ましい実施形態は、Ｒ２が、任意の化学的に安定な酸化状態で任意の組合せのＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮを含む炭素環または複素環であり、該環構造の原子の内のいずれかが、任意により、１つまたはそれ以上の位置でＲ３に置換されている場合である。
【００１５】
本発明の特に好ましい実施形態は、Ｒ２が、以下の群：
【化２０】
から選択される場合である。
【００１６】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮＲ３ＣＮから構成される群から選択される場合である。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態は、（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ヒドロキシメチルピロリジン；（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンテトラゾール；（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボニトリル；および（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−アミノカルボニルピペリジンである。
【００１８】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物の有効量；および医薬上適切なまたは許容しうる担体を含む医薬組成物である。神経親和性組成物については、式（Ｉ）と異なる神経親和性因子も、投与されるか、またはさもなければその組成物に含まれうる。
【００１９】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体の有効量を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類での神経再生および成長を促進する方法である。
【００２０】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体の有効量を動物に投与して、損傷を受けた末梢神経の成長を刺激するか、または神経再生を促進することを特徴とする動物での神経学上の障害を治療する方法である。
【００２１】
本発明のさらに別の好ましい実施形態は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体の有効量を動物に投与することを特徴とする動物での神経変性を防止する方法である。
【００２２】
本発明のさらに別の好ましい実施形態は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体の有効量を動物に投与することを特徴とする動物での脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進する方法である。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
定義
「アルキル」は、明示した数の炭素原子を包含する分岐または未分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル炭化水素鎖は、１から６個の炭素原子を含み、そして、それに制限されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、および同等物のような置換基が挙げられる。「アルキル」が、上記アルキルの炭素原子の内のいずれかが、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＳＯ２に置換されている炭化水素鎖に該当しうることも本発明の範囲内として考えられる。例えば、ｎ−ペンチルの炭素２は、Ｏに換えて、プロピルオキシメチルを形成することができる。
【００２４】
「アルケニル」は、明示した数の炭素原子を包含する分岐または未分岐の不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル炭化水素鎖は、少なくとも１つの二重結合を有する２から６個の炭素原子を含み、そして、それに制限されないが、エチニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニル、および同等物のような置換基が挙げられる。「アルケニル」は、上記アルケニルの炭素原子の内のいずれかが、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＳＯ２に置換されている不飽和炭化水素鎖に該当しうることも本発明の範囲内として考えられる。例えば、４−ペンテンの炭素２は、Ｏに換えて、（２−プロペン）オキシメチルを形成することができる。
【００２５】
「アルコキシ」は、Ｒが、ここに定義されるとおりアルキルである基−ＯＲを意味する。好ましくは、Ｒは、１から６個の炭素原子を含む分岐または未分岐の飽和炭化水素鎖である。
【００２６】
特に、語句「炭素環」は、環骨格が、唯一炭素原子から構成される有機環部分に該当するのに対して、語句「複素環」は、環状骨格が、窒素、酸素または硫黄から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含み、炭素原子を含んでいても、いなくてもよい有機環状部分に該当する。
【００２７】
したがって、語句「炭素環」は、例示の数の炭素原子を含む炭素環部分に該当する。したがって、語句「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」は、３個から８個の炭素原子が、３、４、５、６、７、または８員環を形成する有機環状置換基に該当し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル環が挙げられる。ここに使用される「炭素環」は、融合して、例えば、二環、三環、または他の類似の架橋置換基（例えば、アダマンチル）を形成する２個またはそれ以上の環状環系にも該当しうる。
【００２８】
「アリール」は、単環、例えばフェニル環；多環、例えばビフェニル；または少なくとも１つの環が芳香族である多縮合環、例えばナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントリル、またはフェナントリルを有する芳香族炭素環基に該当し、それは、未置換または、上に定義されるとおり１つまたはそれ以上の他の置換基で置換されうる。式（Ｉ）の化合物中のアリール部分のフェニル環部分に付着された置換基は、オルト−、メタ−、またはパラ−配向で配置されうる。
【００２９】
本発明の範囲に含まれる典型的なアリール部分の例としては、それに限定されないが、以下の：
【化２１】
【００３０】
「アラルキル」は、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環で置換されるか、または選択的に、アルキルまたはアルケニルで置換される１つまたはそれ以上のアリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環（類）で置換されるアルキルまたはアルキレン（アルケニル）鎖に該当する。すなわち、「Ａｒで置換されているアルキル／アルキレン」または「アルキル／アルキレンで置換されているＡｒ」である。
【００３１】
「複素環」は、単環、多環、または縮合多環を有し、そして環の少なくとも１個内に窒素、酸素、または硫黄のような少なくとも１個の異種原子を有する、飽和、不飽和、または芳香族の炭素環基に該当する。「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である複素環に該当する。複素環またはヘテロアリール基の内のいずれかは、未置換、または上に定義されるとおり１つまたはそれ以上の基で任意により置換されうる。さらに、二または三環ヘテロアリール部分は、完全に、または部分的にのいずれかで飽和されている少なくとも１つの環を包含しうる。
【００３２】
当業者が正当に評価する場合、そのような複素環部分は、数種の異性体形態で存在でき、その全ては、本発明に包含される。例えば、１，３，５−トリアジン部分は、１，２，４−トリアジン基に対して異性である。このような位置異性体は、本発明の範囲内と見なされるべきである。同様に、複素環またはヘテロアリール基は、本発明の化合物の他の部分に結合できる。これらの他の部分への付着の点は、本発明の範囲に限定するものと見なされるべきでない。したがって、実施例の方法によって、ピリジル部分は、ピリジル基の２−、３−または４−位置を介して他の基に結合されうる。全てのこのような立体配置は、本発明の範囲内であると見なされるべきである。
【００３３】
本発明の範囲に含まれる複素環またはヘテロアリール部分の例としては、それに限定されないが、以下の：
【化２２】
【００３４】
「ハロ」は、少なくとも１つのフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード部分を意味する。
【００３５】
語句「医薬上許容しうる塩、エステル、または溶媒和物」は、所望の製薬学上の活性を保有し、そして生物学的に、またはさもなければ歓迎されないかのいずれでもない問題の化合物の塩、エステル、または溶媒和物に該当する。塩、エステルまたは溶媒和物を、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、酪酸、クエン酸、樟脳酸、カンファスルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジクルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩化水素酸、塩化臭素酸、塩化ヨウ素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ナフチレート、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ酸、硫酸、チオシアン酸、トシレート、およびウンデカノエートのような無機または有機酸で形成できる。塩基性塩、エステル、または溶媒和物としては、アンモニウム塩、リチウム、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ希土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコサミンのような有機塩基を有する塩、およびアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸を有する塩が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、１）メチル、エチル、プロピル、および塩化ブチル、臭化物およびヨウ化物のような低級アルキルハロゲン化合物；２）ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩；３）塩化、臭化物およびヨウ化物のような１つまたはそれ以上のハロゲン化合物で置換されたデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖アルキル；および４）ベンジルおよび臭化フェネチルなどのようなアラルキルハロゲン化合物のような剤で４つに分けることができる。
【００３６】
本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を保有する可能性があり、したがって、立体異性体の混合物として、または個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生成されうる。個々の立体異性体は、任意により活性な出発材料を使用することによって、合成のある程度適切な段階で中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を分割することによって、あるいは、式（Ｉ）の化合物の分離によって得ることができる。立体異性体の混合物（ラセミおよび非ラセミ）と同様に、個々の立体異性体が、本発明の範囲に包含されることが分かった。式（Ｉ）の原子１でのＳ−立体異性体は、本発明の最も好ましい実施形態である。
【００３７】
「立体異性体」は、原子が空間に配列される方法でのみ異なる異性体である。
【００３８】
「異性体」は、同じ分子式を示す異なる化合物であり、そして（イソ）インドールのような環状異性体、および環状部分の他の異性形態が挙げられる。
【００３９】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合せ可能でない鏡像である１対の立体異性体である。
【００４０】
「ジアステレオマー」は、互いの鏡像でない立体異性体である。
【００４１】
「ラセミ混合物」は、等量部の個々のエナンチオマーを含む混合物を意味する。「非ラセミ混合物」は、非等量の個々のエナンチオマーまたは立体異性体を含む混合物である。
【００４２】
「等配電子体」は、異なる分子式を示すが、同じか、または類似の特性を示す異なる化合物である。例えば、テトラゾールは、その両方が非常に異なる分子式を示すが、カルボン酸の特性を擬態するのでカルボン酸の等配電子体である。テトラゾールは、カルボン酸についての多くの可能な等配電子体置換の内の１つである。本発明によって意図される他のカルボン酸等配電子体としては、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮＲ３ＣＮが挙げられる。さらに、カルボン酸等配電子体としては、前記環構造の原子のいずれかが、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、置換されている場合に、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮのいずれかの組合せを含む５−７員環炭素環または複素環が挙げられる。以下の構造は、本発明によって意図される好ましい炭素環式および複素環式等配電子体の限定されない例である。
【００４３】
【化２３】
【００４４】
本発明では、カルボン酸等配電子体が、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ３で置換されているとき、それゆえ、置換基は、本発明の化合物のカルボン酸等配電子体の特性を排除できないことが意図される。本発明では、このような置換基（類）が、本発明の化合物のカルボン酸等配電子体特性を破壊する場合、炭素環式または複素環式カルボン酸等配電子体での１つまたはそれ以上のＲ３置換基の変換は、本発明の化合物のカルボン酸等配電子体特性を維持するか、または必須である１つまたはそれ以上の原子（類）で許されるべきでないことが意図される。
【００４５】
本明細書で特に例示または記述されなかった他のカルボン酸等配電子体も、本発明によって意図される。
【００４６】
化学的置換が示されるとき、それゆえ選択された化学的置換基は、十分に安定な化合物を形成することが分かる。
【００４７】
ここに使用される語句「神経変性を防止する」は、神経変性疾患を有すると新たに診断されたか、または新たに変性疾患を発生する危険にある患者における神経変性を阻害または防止する能力、そして化合物が同時に与えられる場合、神経変性疾患にすでに罹っているか、またはその徴候を示す患者における別の神経変性を阻害または防止するための能力を含む。
【００４８】
ここに使用される語句「治療」は、動物における、特にヒトにおける疾患および／または症状の任意の治療を網羅し、そして、
（ｉ）疾患および／または症状が、その疾患および／または症状に罹りやすくなりうるが、それを有するとまだ診断されていない対象で生じることを防止する、
（ｉｉ）疾患および／または症状を阻害する、すなわちその発生を抑えるか、または
（ｉｉｉ）疾患および／または症状を解放する、すなわちその疾患および／または症状の抑制を引起すこと
を包含する。
【００４９】
本発明の化合物を名付けるのに使用されるシステムは、例として式（Ｉ）で表される化合物を使用して、以下に示される。
【００５０】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）（式中、ｎは、１であり、ＸはＯであり、Ｄは結合であり、Ｒ１は１，１−ジメチルプロピルであり、そしてＲ２は−ＣＮである）は、（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボニトリルと名付けられる。
【００５１】
「脱毛」は、欠陥のある毛髪成長および毛髪の部分的または完全な損失に該当し、そして限定されずに、男性ホルモン性脱毛（男性型禿頭症）、中毒性脱毛、老人性脱毛症、円形脱毛症、脱毛症および抜毛症が挙げられる。脱毛は、毛髪サイクルが中断されるときに生じる。最も頻繁な現象は、細胞増殖の停止のため毛髪成長または成長期の短縮である。これは、退行期の早期開始、そしてその結果、その小胞が、真皮乳頭から脱離される休止期にある多数の毛髪を生じ、そして毛髪は抜ける。脱毛は、多くの病因を有し、そしてそれは、遺伝的因子、加齢、局所および全身的疾患、発熱症状、心的ストレス、ホルモン障害、および薬剤の二次効果が挙げられる。
【００５２】
「毛髪サイクル」は、毛包の生活サイクルに該当し、そして３つの期間：
（１）頭髪が考えられる限り、約３から５年続く活発な毛髪成長の時期である成長期、
（２）頭髪が考えられる限り、約１から２週間続く、成長が止まり、そして毛包が萎縮する期間である退行期、および
（３）頭髪が考えられる限り、約３から４ヶ月間続く、頭髪が徐々に分離し、そして最終的に抜ける休止期間である休止期
を含む。
【００５３】
正常には、８０から９０パーセントの毛包が、成長期にあり、１パーセント未満が、退行期にあり、そして残りが休止期である。休止期には、毛髪は、僅かな毛球、色素なしの毛根を伴い直径で均一である。対照的に、成長期では、毛髪は、その毛根に大いに着色された毛球を有する。
【００５４】
「毛髪成長を促進する」は、毛髪の成長を維持すること、誘導すること、刺激すること、促進すること、または再活性化することに該当する。
【００５５】
「脱毛を治療する」は、（ｉ）脱毛に罹りやすくなりうる動物における脱毛を防止する、および／または
（ｉｉ）脱毛を阻害する、進行を遅らせる、または減少させる、および／または（ｉｉｉ）毛髪成長を促進する、および／または
（ｉｖ）毛髪サイクルの成長期を延長する、および／または
（ｖ）軟毛を終末毛として成長まで変換させること
に該当する。終末毛は、毛包の毛球を、真皮に深く設置されるきめの粗い色素のある長い毛髪である。他方、軟毛は、毛球が真皮に特に配置される微細で、薄くて、色素のない短い毛である。脱毛が進行する場合、毛は、終末から軟性に変化する。
【００５６】
ここに使用される語句「神経親和性」は、制限なしに、神経再生または成長を刺激する能力および／または神経変性を防止または治療する能力が含まれる。
【００５７】
語句「非免疫抑制性」は、ＦＫ５０６またはシクロスポリンＡのような対照と比較した時に、免疫応答を引起す、本発明の化合物の無能力に該当する。免疫抑制を測定するためのアッセイは、当業界で通常に習熟した者によく知られている。よく知られたアッセイの特に限定されない例としては、***が、ヒト末梢血リンパ球細胞（ＰＢＣ）の増殖を刺激するために使用されるＰＭＡおよびＯＫＴ３が挙げられる。このようなアッセイ系に添加される化合物は、このような増殖を阻害するそれらの能力について評価される。
【００５８】
本発明の化合物
本発明は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体化合物が、神経親和性であり、そして脱毛を治療することができるという驚くべき知見に関する。したがって、新規クラスの化合物が提供される。本発明の化合物の好ましい特性は、それらが、任意の著しい免疫抑制活性を発揮しないことである。
【００５９】
本発明の好ましい化合物は、カルボン酸部分、およびいくつかの例は、ここで特定されるカルボン酸部分についての他の等配電子体置換を含む。臨床化学の業界で習熟した者に知られるカルボン酸部分についての他の等配電子体置換は、とくに指定がない限り本発明の範囲内にある。
【００６０】
本発明の化合物は、神経学上の障害についての、または種々の末梢神経親和性および神経変性に関連する神経学上の障害のような神経再生および成長を刺激することが望まれる他の理由についての治療を受けている患者に経時的に投与できる。本発明の化合物は、種々の哺乳類の神経学上の障害を治療するためヒト以外の哺乳類に投与することもできる。
【００６１】
本発明の新規化合物は、優れた程度の神経親和性活性を保有する。この活性は、損傷を受けた神経の刺激、神経再生の促進、神経変性の防止、および神経変性および末梢神経障害に関連して知られる数種の神経学上の障害の治療に有用である。治療されうる神経学上の障害としては、限定されないが、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋萎縮側索硬化症、進行性筋萎縮、進行性延髄遺伝性筋萎縮、ヘルニア様、断裂または脱出した無脊椎椎間板症候群、頚椎症、叢障害、胸郭出口破壊症候群；鉛、ダプソン、マダニ、ポルフィリン症（ｐｒｏｐｈｙｒｉａ）またはグライン−バーレ症候群によって引起されるもののような末梢神経障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病が挙げられる。
【００６２】
本発明の化合物の利用性および投与に関する上記検討は、本発明の医薬組成物にも使用する。
【００６３】
ここに使用される語句「医薬上許容しうる担体」は、任意の担体、希釈剤、賦形剤、懸濁剤、滑剤、アジュバント、ベヒクル、送出システム、乳化剤、崩壊剤、溶媒、防腐剤、界面活性剤、着色剤、風味剤、または甘味剤に該当する。
【００６４】
これらの目的のために、本発明の化合物は、従来の非毒性医薬上許容しうる担体、アジュバントおよびベヒクルを含む投与処方で、経口で、非経口で、吸入スプレーで、局所で、直腸で、鼻腔で、頬で、膣で、または埋没リザーバーを介して投与しうる。ここに使用される語句「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内に、硬膜下腔内に、脳室内に、胸骨内、および頭蓋内注入または輸液技術が含まれる。
【００６５】
経口投与については、本発明の化合物を、当業界で知られる任意の適切な用量形態で供給しうる。例えば、組成物を、従来の装置および当業界で知られる技術を用いて、錠剤、粉末、顆粒、ビーズ、咀嚼トローチ、カプセル剤、液剤、水性懸濁剤または溶液、または類似の用量形態に取り込むことができる。錠剤投与形態が好ましい。錠剤は、ラクトースおよびコーンスターチのような担体、および／またはステアリン酸マグネシウムのような滑剤を含有しうる。カプセル剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含めた希釈剤を含有しうる。水性懸濁剤は、活性成分と組合せて乳化および懸濁剤を含有しうる。
【００６６】
本発明の組成物を組込む投与形態を作成するとき、化合物を、ゼラチンを含めたバインダー、前ゼラチン化澱粉、および同等物のような従来の賦形剤；水素化植物油、ステアリン酸、および同等物のような滑剤；ラクトース、マンノース、およびショ糖のような希釈剤；カルボキシメチルセルロースおよびグリコール酸ナトリウム澱粉のような崩壊剤；ポビドン、ポリビニルアルコール、および同等物のような懸濁剤；シリコンジオキシドのような溶媒；メチルパラベン、プロピルパラベン、および安息香酸ナトリウムのような防腐剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０および同等物のような界面活性剤；Ｆ．Ｄ．＆Ｃ．染料およびレーキのような着色剤；風味剤；および甘味剤とブレンドしてもよい。
【００６７】
本発明の組成物および方法は、制御された放出技術を活用することもできる。したがって、例えば、発明の化合物を、期間の日数を越えて放出を制御させるために疎水性高分子マトリックスに組込むこともできる。このような制御放出フィルムは、当業界でよく知られている。特に好ましいのは、経皮送出システムである。本発明に使用されうる、この目的のために一般に使用される高分子の他の例としては、非分解性エチレン−酢酸ビニル共重合体および外部または内部で使用されうる分解性乳酸−グリコール酸共重合体が挙げられる。ポリ（ヒドロキシエチルメタクリル酸）またはポリ（ビニルアルコール）のような特定のヒドロゲルも、有用でありうるが、しかし短い放出サイクルについては、それゆえ他の高分子は、上に記述されたもののようなシステムを放出する。
【００６８】
中枢神経系の標的として治療的に有効であるために、本発明の化合物は、末梢に投与される場合、血液−脳の防護壁に容易に浸透するべきであった。血液−脳の防護壁に浸透できない化合物は、脳室内経路または脳への投与に適する他の適切な送出系によって有効に投与することができる。
【００６９】
本発明の化合物を、滅菌注射用製品の形態で、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液として投与しうる。これらの懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当業界で公知の技術にしたがって処方しうる。滅菌注射用製品は、毒性のない非経口に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でもありうる。使用されうる許容しうるベヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した固形油を、溶媒または懸濁媒体として従来どおり使用する。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含めた任意の銘柄の固形油を使用しうる。特にそれらのポリオキシエチレン化バージョンにあるものの中のオレイン酸のような脂肪酸および、オリーブ油およびヒマシ油を含めたそのグリセリド誘導体は、注射用の製品に有用である。これらの油状溶液または懸濁液も、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含みうる。
【００７０】
本発明の化合物を、坐剤の形態で直腸に投与することもできる。室温で固形であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で融解して、その薬剤を放出する適切な痒みのない賦形剤と薬剤を混合することによって、これらの組成物を製造しうる。このような材料としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物は、特に、治療のために対処した症状が、目、皮膚または下部大腸管の神経学上の障害を含めて局所使用によって容易に評価しうる領域または臓器に関与するときに、局所にも投与しうる。適切な局所処方剤を、これらの領域の各々について容易に製造する。
【００７２】
目または眼用途に対する局所使用については、化合物を、塩化ベンジルアルコニウムのような防腐剤と共に、またはなしのいずれかで、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微細懸濁液として、または好ましくは、等張のｐＨ調整した生理食塩水中の溶液として処方しうる。眼の用途についてもう一方の選択股としては、化合物を、ワセリンのような軟膏中で処方しうる。
【００７３】
皮膚に対する局所使用については、化合物を、例えば１つまたはそれ以上の以下の：
鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水
との混合物に懸濁または溶解させた化合物を含む適切な軟膏中で処方できる。一方、化合物を、例えば１つまたはそれ以上の以下の：
鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水
との混合物に懸濁または溶解させた有効化合物を含む適切なローションまたはクリーム中に処方できる。
【００７４】
下部大腸管についての局所使用は、直腸坐剤処方（上記参照）で、または適切な浣腸処方に効果的である。
【００７５】
約０．１ｍｇから約１０，０００ｍｇまでの桁の有効成分化合物での投与レベルが、約０．１ｍｇから約１，０００ｍｇの好ましいレベルで上記症状を治療する上で有用である。担体材料と組合せて、単回投与形態を生じる有効成分の量は、治療される宿主および投与の特定態様によって変化する。一般に、生体外投与効果の結果が、患者投与のために適切な用量について有用な指針を供する。動物モデルでの研究も、助けになる。適切な用量レベルを決定することについての考慮は、当業界によく知られている。
【００７６】
しかし、任意の特定患者についての特定の用量レベルは、使用される特定化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の回数、排出の速度、薬剤の組合せ、および治療されるべき特定疾患の重篤度および投与の形態を含めた多様な因子によることが分かる。
【００７７】
脱毛を有効に治療するか、または毛髪成長を促進するために、発明の方法に使用される化合物および医薬組成物は、標的領域を容易に影響するに違いない。これらの目的のために、化合物を、皮膚に局所で投与することが好ましい。
【００７８】
皮膚に対する局所投与については、化合物を、例えば１つまたはそれ以上の以下の：
鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水
との混合物に懸濁または溶解させた化合物をを含む適切な軟膏に処方することができる。一方、化合物を、例えば１つまたはそれ以上の以下の：
鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水
の混合物に懸濁または溶解させた有効化合物を含む適切なローションまたはクリーム中に処方できる。
【００７９】
化合物を、他の毛髪活力化剤と共に投与することができる。他の毛髪活力化剤についての特定の用量は、先に規定された因子および薬剤組合せの効力による。医薬業界で知られる投与の他の経路も、本発明によって意図される。
【００８０】
本発明の化合物の特定の実施形態は、表Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに表される。本発明では、動物における神経学上の障害を予防および／または治療する組成物および方法での使用について、および動物における脱毛を治療し、そして毛髪成長を促進する組成物および方法での使用について、そして本明細書に示唆される他の全ての使用法について、以下の表Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物を使用すると考えられる。
【００８１】
【表１】
【化２４】
【００８２】
本発明の著しい神経親和性および毛髪成長効果も示す、Ｎ−複素環式化合物のさらに請求されるまたは比較のカルボン酸および等配電子体は、表ＩＶで以下に示される。
【００８３】
【表８】
本発明は、
ｉ）Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体化合物の有効量、および
ｉｉ）医薬上許容しうる担体
を含む医薬組成物に関する。
【００８４】
本発明は、
（ｉ）動物における神経変性疾患、神経学上の障害、および神経損傷を治療するか、または神経成長を促進するためのＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体化合物の有効量、および
（ｉｉ）医薬上許容しうる担体
を含む医薬組成物にも関する。
【００８５】
本発明は、
（ｉ）動物における脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進するためのＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体化合物の有効量、および
（ｉｉ）医薬上許容しうる担体
を含む医薬組成物にも関する。
【００８６】
化合物を、神経親和性成長因子、脳由来成長因子、膠由来成長因子、繊毛神経親和性因子、インシュリン成長因子およびその活性切断誘導体、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、ニューロトロピン−３およびニューロトロピン４／５のような他の神経親和性剤と共に投与することができる。他の神経親和性薬剤の投与濃度は、先に規定された因子、および薬剤組合せの神経親和性効力に依存する。
【００８７】
本発明の方法
本発明は、物理的損傷または疾患状態によって引起された末梢神経障害、脳に対する物理的損傷、脊椎に対する物理的損傷、脳損傷に関連した発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症のような疾患の治療用の医薬品を製造する上で、表Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶに見られる化合物およびここに記述される他の化合物のいずれかの使用法に関する。本発明は、上述の神経障害、神経学上の障害、および神経学上の損傷を治療するためのカルボン酸およびカルボン酸等配電子体化合物の使用法にも関する。
【００８８】
本発明は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体の有効量を該動物に投与することを特徴とする、動物における脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進する方法にも関する。本発明は、動物における脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進するための医薬品の製造において、発明の化合物および組成物を使用することにも関する。
【００８９】
発明の方法は、男性型脱毛、老人性脱毛、円形脱毛症、皮膚病巣または腫瘍から生じる脱毛、化学療法および放射線のような癌治療から生じる脱毛症、および栄養障害および内部分泌障害のような全身性障害から生じる脱毛症を治療するために特に有用である。
【００９０】
しかし、任意の特定の患者についての特定の用量濃度は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の回数、排出の速度、薬剤組合せ、および治療されるべき特定の疾患または障害の重篤度および投与の形態を含めた多様な因子に依存する。
【００９１】
マウスにおけるパーキンソン病のＭＰＴＰモデル
マウスにおけるドーパミン作動性神経のＭＰＴＰ病巣を、パーキンソン病の動物モデルとして使用した。４週齢の雄のＣＤ１白色マウスを、５日間、３０ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰを腹膜内に投与した。発明の化合物（４ｍｇ／ｋｇ）、またはベヒクルを、５日間、ＭＰＴＰと一緒に、並びにＭＰＴＰ処置の中止に続いてさらに５日間、皮下で投与した。ＭＰＴＰ処置に続く１８日目に、動物を犠牲にし、そして線条を切断し、そして均質化させた。抗チロシンヒドロキシラーゼＩｇを使用して、矢状および冠状の脳切片で免疫染色を行って、ドーパミン作動性神経の生存および回復を定量した。ＭＰＴＰおよびベヒクルで処置された動物では、機能的なドーパミン作動性末端の実質的損失が、非病巣動物と比較して観察された。別のプロトコールでは、試験化合物は、ＭＰＴＰ誘導病巣に続いてのみ投与した。したがって、動物を、５日間ＭＰＴＰで治療した後、８日目に経口剤治療を始める前に、さらに３日間経過させた。動物を、発明の化合物（４ｍｇ／ｋｇ）で処置し、経口で、一日１回、総計５日間投与した。１８日目に、動物を犠牲にし、そして上述のとおり分析した。
【００９２】
表Ｖは、本発明のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体化合物を受けている動物で、第一（同時投与）の例でのドーパミン作動性神経の回復率を表す。
【００９３】
下記の表Ｖは、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体化合物を受けている病巣のある動物が、ＴＨ染色ドーパミン作動性神経の著しい回復を供することを示すクラスとしてカルボン酸等配電子体の神経親和性許容量を示する発明のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体関連化合物の著しい神経再生効果を示す。
【００９４】
【表９】
【００９５】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を例示するもので、そしてここに本発明を限定するものと解釈されるべきでない。全ての高分子の分子量は、平均分子量である。全てのパーセンテージは、特に指示がない限り、最終送出システムまたは製造された処方の重量パーセントに基づき、そして全ての総量は、１００重量％に等しい。
【００９６】
実施例
本発明の化合物は、確立された化学的形質転換を利用する様々な合成配列によって製造しうる。本発明の化合物を合成する例示の一般的経路は、式Ｉに記述される。式Ｉに示されるとおり、Ｌ−プロリンメチルエステルを、塩化メチルオキサリルと反応させることによって、Ｎ−グリオキシプロリン誘導体を製造しうる。生じたオキサメートを、種々の炭素神経親和性物質と反応させて、本発明に使用される化合物を得ることができる。
【００９７】
【化２５】
（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの合成
ａ．（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの合成
乾燥塩化メチレン中の塩酸Ｌ−プロリンメチルエステル（３．０８ｇ、１８．６０ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（３．９２ｇ；３８．７４ミリモル；２．１当量）で処理した。１５分間、窒素雰囲気下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン（４５ｍＬ）中の塩化メチルオキサリル（３．２０ｇ、２６．１２ミリモル）の溶液を滴下した。生じた混合液を、０℃で１．５時間攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製して、３．５２ｇ（８８％）の生成物を赤味を帯びた油状物として得た。シス−トランスのアミドロタマーの混合物；付与されたトランスロトマーについてのデータ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．９３（ｄｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；３．７９、３．８４（ｓ、３Ｈ総計）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．３）。
【００９８】
ｂ．メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキサレートの合成。
【００９９】
３０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチル（２Ｓ）−２−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキサレート（２．３５ｇ、１０．９０ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の塩化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液１４．２ｍＬで処理した。−７８℃で、３時間、生じた均質な混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒の除去により得られる粗材料を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出してシリカゲルカラム上で精製して、２．１０ｇ（７５％）のオキサメートを、無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．８８（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２６（ｓ、各３Ｈ）；１．７５（ｄｍ、２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ、３Ｈ）；２．２３（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；４．５２（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．４）。
【０１００】
ｃ．（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（化合物１３７）の合成。
【０１０１】
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキサレート（２．１０ｇ、８．２３ミリモル）、１ＮのＬｉＯＨ（１５ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合液を、０℃で３０分間、そして室温で一夜、攪拌した。混合液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水で希釈し、そして１００ｍｌ塩化メチレンに抽出させた。有機層抽出液をブラインで洗浄し、そして濃縮して、１．７３ｇ（８７％）のスノーホワイトの固形物を得、そしてそれは、さらに精製する必要がなかった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２５（ｓ、各３Ｈ）；１．７７（ｄｍ、２Ｈ）；２．０２（ｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．４、７．３）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、４．１）。
【０１０２】
【化２６】
【０１０３】
実施例２
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキサミドの合成。（化合物３４）
イソブチルクロロホルメート（２０ミリモル、２．７ｍＬ）を、−１０℃で５０ｍＬ塩化メチレン中に（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（４．８９ｇ、２０ミリモル）（実施例１から）を含む溶液に、攪拌しながら添加した。５分後、アンモニアを、滴下した（２０ミリモル、１０ｍＬの２Ｍエチルアルコール溶液）。反応液を、３０分間−１０℃で攪拌した後、室温まで加温した。混合液を、水で希釈し、そして２００ｍｌの塩化メチレンに抽出させた。有機抽出物を濃縮し、そしてさらにシリカゲルによって精製して、４．０ｇの生成物を、白色固形物として得た（収率８１．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．９１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）；１．２８（ｓ、６Ｈ、各）；１．６３−１．８４（ｍ、２Ｈ）；１．９５−２．２２（ｍ、３Ｈ）；２．４６（ｍ、１Ｈ）；３．５５−３．６７（ｍ、２Ｈ）；４．６７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８）；５．５１−５．５３（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）；６．８０（ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０１０４】
実施例３
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボニトリルの合成。（化合物２９）
０℃で１０ｍＬアセトニトリル中の０．４６５ｍＬ ＤＭＦ（６ミリモル）の溶液に、０．４８ｍＬ（５．５ミリモル）の塩化オキサリルを添加した。白色沈殿物がただちに形成し、そして気体発生を付随した。完了時に、２．５ｍＬアセトニトリル中の１．２ｇ（５ミリモル）の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキサミド（実施例２から）の溶液を添加した。混合液が均質になったとき、０．９ｍＬ（１１ミリモル）ピリジンを添加した。５分後、混合液を、水で希釈し、そして２００ｍＬ酢酸エチルで抽出させた。有機層を濃縮し、そしてさらにシリカゲルによって精製して、０．８ｇの生成物を、白色固形物として得た（収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．２４（ｓ、３Ｈ）；１．８０（ｍ、２Ｈ）；２．０３−２．２３（ｍ、４Ｈ）；３．５５（ｍ、２Ｈ）；４．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０１０５】
実施例４
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンテトラゾールの合成。（化合物３０）
３ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボニトリル（２２２ｍｇ、１ミリモル）（実施例３から）、ＮａＮ３（８１ｍｇ、１．３ミリモル）およびＮＨ４Ｃｌ（７０ｍｇ、１．３ミリモル）の混合液を、１６時間、１３０℃で攪拌した。混合液を濃縮し、そしてシリカゲルによって精製して、２００ｍｇ生成物を、白色固形物として得た（収率７５．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）；１．２２（ｓ、６Ｈ）；１．６８（ｍ、２Ｈ）；２．０５−２．３６（ｍ、３Ｈ）；２．８５（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．７５（ｍ、１Ｈ）；５．４０（ｍ、１Ｈ）。
【０１０６】
実施例５
Ｃ５７黒色６マウスを用いた生体内毛髪発生試験
Ｃ５７黒色６マウスを、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体の毛髪活力化特性を示すために使用した。図面のここで図１および２に関して、およそ７週齢のＣ５７黒色６マウスは、全ての現存毛髪を除去するためにそれらの臀部に約２インチ×約２インチで剃られた領域を有した。下に横たわる真皮層を傷つけるか、または擦傷を引起さないことに注意を払った。動物は、皮膚のピンク色がかった色によって示されるとおり成長期にあった。ここで図２に関して、グループ当たり４匹の動物を、２０％プロピレングリコールベヒクル（図２）またはベヒクル内に溶解したニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドを局所投与することによって処置した。動物に、毎４８時間（５日の過程をかけて３回の総使用）、ベヒクルまたはニューロイムノフィリンリガンドを処置し、そして毛髪成長を、６週間進行させた。毛髪成長を、今回の期間じゅうの新たな毛髪成長によって被覆された刈取り領域の百分率によって定量した。
【０１０７】
図２では、ベヒクルで処置された動物が、パッチまたは房状分岐中にほんの少量の毛髪成長を示すことが示され、３％未満の剃り込み領域が、新たな成長で包まれた。
【０１０８】
対照的に、図３では、Ｎ−複素環式カルボン酸化合物、すなわち、化合物Ａ（１３７）、化合物Ｂ（１３８）および化合物Ｇ（３５）で２週間処置された動物が、劇的な毛髪成長を示し、それにより化合物の内の２つについては全ての動物で２５％より大きい剃り込み領域を覆ったことが示される。
【０１０９】
図３は、３つのＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体の内の１つで治療された１４日後に、剃り込まれたＣ５７黒色６マウスでの相対的毛髪成長を示す。そのマウスは、全ての毛髪を除去するためにそれらの後側に２×２インチの剃り込まれた領域を有した。下に横たわる真皮層を傷つけるか、または擦傷を引起さないことに注意を払った。ミリリットル当たり１μモルの濃度にある化合物を、週当たり３回、マウス（グループ当たり５匹のマウス）の刈込み領域に注意深く塗布した。毛髪成長を、薬剤治療の開始の１４日後に評価した。毛髪成長を評価するための相対的規格は、以下のとおりである。
【０１１０】
０＝成長なし、
１＝小さな房状分岐での成長の開始、
２＝＜２５％の剃り込み領域上を覆う毛髪成長、
３＝＞２５％の剃り込み領域であるが、５０％未満の剃り込み領域上を覆う毛髪成長、
４＝＞５０％の剃り込み領域であるが、７５％未満の剃り込み領域上を覆う毛髪成長、
５＝刈込み領域の完全な毛髪成長。
【０１１１】
実施例６
以下の組成を含むローション剤を製造しうる。
【０１１２】
【表１０】
【０１１３】
５ｍｌのローション剤を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり１回または２回塗布できる。
【０１１４】
実施例７
示された以下の組成を含むローション剤を製造できる。
【０１１５】
【表１１】
【０１１６】
ローション剤を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり１回から４回まで噴霧することによって塗布できる。
【０１１７】
実施例８
乳液を、以下の組成を示すＡ相およびＢ相から製造できる。
【０１１８】
【表１２】
【０１１９】
乳液を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり１回から４回まで噴霧することによって塗布できる。
【０１２０】
実施例９
クリーム剤を、以下の組成を示すＡ相およびＢ相から製造できる。
【０１２１】
【表１３】
【０１２２】
クリーム剤を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり１回から４回まで塗布できる。
【０１２３】
実施例１０
以下の組成を含む液剤を製造できる。
【０１２４】
【表１４】
【０１２５】
液剤を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり１回から４回まで塗布できる。
【０１２６】
実施例１１
以下の組成を含むシャンプーを製造できる。
【０１２７】
【表１５】
【０１２８】
シャンプーは、１日当たり１回または２回、頭皮に使用しうる。
【０１２９】
実施例１２
患者は、老人性脱毛症に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０１３０】
実施例１３
患者は、男性型脱毛症に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０１３１】
実施例１４
患者は、円形脱毛症に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０１３２】
実施例１５
患者は、皮膚病巣によって引起される毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０１３３】
実施例１６
患者は、腫瘍によって引起される毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０１３４】
実施例１７
患者は、栄養障害または内分泌障害などの全身性障害によって引起される毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０１３５】
実施例１８
患者は、化学療法によって引起される毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０１３６】
実施例１９
患者は、放射線照射によって引起される毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０１３７】
実施例２０
患者は、神経変性疾患に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０１３８】
実施例２１
患者は、神経学上の障害に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０１３９】
実施例２２
患者は、発作に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０１４０】
実施例２３
患者は、パーキンソン病に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０１４１】
実施例２４
患者は、アルツハイマー病に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０１４２】
実施例２５
患者は、末梢神経障害に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０１４３】
実施例２６
患者は、筋萎縮性側索硬化症に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０１４４】
実施例２７
患者は、脊椎損傷に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０１４５】
実施例２８
患者は、神経変性疾患または神経学上の障害に罹る危険にある。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を予防的に投与する。患者が、疾患または障害の影響のいくつかまたは全てから予防されるか、または予備処置されていない患者よりそれらの症状を顕著に改善するか、回復することが予想される。
【０１４６】
本発明は、そのように記述され、同じものが、多くの方法で変化しうることは明らかである。このような変動は、本発明の概念および範囲から逸脱すると考えられるべきでなく、そしてそのような全ての修飾は、以下の請求項の範囲内に含まれることが意図される。
【０１４７】
【図面の簡単な説明】
【０１４８】
【図１】 毛髪再生実験のために毛を刈られる前のＣ５７黒色６マウスの写真である。
【０１４９】
【図２】 ６週後、ベヒクルで処置したマウスの写真である。図２は、３％未満の刈込み領域が、ベヒクル（対照）が投与された場合に新たな毛髪成長で覆われていることを示す。
【０１５０】
【図３】 週当たり３回、ミリリットル当たり１μモルで、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体で処置された刈込みマウスでの相対的毛髪成長を示す棒グラフである。毛髪成長を、処置の１４日後に評価した。
Claims (9)
- 損傷を受けた末梢神経の成長を刺激、神経再生を促進または神経変性を阻害することにより、神経学上の障害を治療するための、化合物（２Ｓ）−１−（１,２−ジオキソ−３,３-ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸、またはその医薬上許容しうる塩、あるいは溶媒和物、および医薬上許容し得る担体、を含む医薬組成物。
- 神経学上の障害が、物理的傷害または疾患状態を原因とする末梢神経性障害、脳に対する物理的損傷、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に関連した脳卒中、および神経変性に関連する神経学上の障害からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
- 神経学上の障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性延髄遺伝性筋萎縮、ヘルニア様、破裂性または脱出性椎間板症候群、頚椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、グライン−バーレ症候群、坐骨神経障害から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
- 神経学上の障害がアルツハイマー病である、請求項３に記載の医薬組成物。
- 神経学上の障害がパーキンソン病である、請求項３に記載の医薬組成物。
- 神経学上の障害が筋萎縮性側索硬化症である、請求項３に記載の医薬組成物。
- 異なる神経親和性因子をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記異なる神経親和性因子が、神経親和性成長因子、脳由来成長因子、膠由来成長因子、繊毛神経親和性因子、インシュリン成長因子およびその活性な切断型誘導体、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、ニューロトロピン−３およびニューロトロピン４／５から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
- 脱毛を治療するための、化合物（２Ｓ）−１−（１,２−ジオキソ−３,３-ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸、またはその医薬上許容しうる塩、あるいは溶媒和物、および医薬上許容し得る担体、を含む医薬組成物。
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