JPH0753728B2 - 抗精神病性縮合環ピリジニルピペラジン誘導体 - Google Patents
抗精神病性縮合環ピリジニルピペラジン誘導体Info
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- JPH0753728B2 JPH0753728B2 JP61103726A JP10372686A JPH0753728B2 JP H0753728 B2 JPH0753728 B2 JP H0753728B2 JP 61103726 A JP61103726 A JP 61103726A JP 10372686 A JP10372686 A JP 10372686A JP H0753728 B2 JPH0753728 B2 JP H0753728B2
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- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
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- C07D491/04—Ortho-condensed systems
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は一般に薬物および生物作用特性を有する複素環
炭素化合物並びにその製造および使用に関する。詳しく
は、本発明は１つの置換基がフロー、ピロロー、シクロ
ペンタジエノー、およびチエノ−ピリジン環系を含む二
環縮合環複素環系であり、他の置換基が末端に環状イミ
ド環またはベンジリックカルビノール部分をもつアルキ
レン鎖、好ましくはブチレン鎖である、１、４−二置換
ピペラジン誘導体に関する。
炭素化合物並びにその製造および使用に関する。詳しく
は、本発明は１つの置換基がフロー、ピロロー、シクロ
ペンタジエノー、およびチエノ−ピリジン環系を含む二
環縮合環複素環系であり、他の置換基が末端に環状イミ
ド環またはベンジリックカルビノール部分をもつアルキ
レン鎖、好ましくはブチレン鎖である、１、４−二置換
ピペラジン誘導体に関する。
これらの末端部分は次の： で表わされる。
かなり多くの関連技術が過去15年にわたって生じ、その
多くはブリストルーマイヤーズ社（Bristol-Myers Comp
any）の研究グループから生じた。CNS活性を有する化合
物を含む適切な関連技術は次の一般構造式（１） （式中、alKはピペラジン環とお環状イミド基とを連結
するアルキレン鎖であり、Ｂは、場合により置換基を有
する複素環である） とみなすことができる。
多くはブリストルーマイヤーズ社（Bristol-Myers Comp
any）の研究グループから生じた。CNS活性を有する化合
物を含む適切な関連技術は次の一般構造式（１） （式中、alKはピペラジン環とお環状イミド基とを連結
するアルキレン鎖であり、Ｂは、場合により置換基を有
する複素環である） とみなすことができる。
ウー（Wu）ほかの米国特許第3,717,634号および第3,90
7,801号、並びに相当するウー（Wu）ほかの発表、ジャ
ーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（J.Med.Ch
em.）、15、447-479（1972）にはＢが種々の単環複素環
例えばピリジン、ピリミジンまたはトリアジン（すべて
の場合により置換基を有する）である種々のアザスピロ
〔4.5〕デカンジオン向精神性化合物が記載されてい
る。
7,801号、並びに相当するウー（Wu）ほかの発表、ジャ
ーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（J.Med.Ch
em.）、15、447-479（1972）にはＢが種々の単環複素環
例えばピリジン、ピリミジンまたはトリアジン（すべて
の場合により置換基を有する）である種々のアザスピロ
〔4.5〕デカンジオン向精神性化合物が記載されてい
る。
テンプルほは（Temple,Yevich and Lobeck）は米国特許
第4,305,944号にＢが３−シアノピリジン−２−イルま
たは３−メトキシピリジン−２−イル部分であるアザス
プロ〔4.5〕デカンジオン鎮静性化合物を開示してい
る。
第4,305,944号にＢが３−シアノピリジン−２−イルま
たは３−メトキシピリジン−２−イル部分であるアザス
プロ〔4.5〕デカンジオン鎮静性化合物を開示してい
る。
テンプルほか（Temple,Yevich and Lobeck）は米国特許
第4,361,565号にＢが第２の任意の置換基をもつことが
できる３−シアノピリジン−２−イル環であるジアルキ
ルグルタルイミド鎮静性化合物を報告している。
第4,361,565号にＢが第２の任意の置換基をもつことが
できる３−シアノピリジン−２−イル環であるジアルキ
ルグルタルイミド鎮静性化合物を報告している。
テンプルほか（Temple and Yeager）は米国特許第4,36
7,335号および第4,456,756号に、Ｂが非置換またはシア
ノ置換基をもつ２−ピリジニル環である抗精神病性チア
ゾリジンジオン類およびスピロチアゾリジンジオン類を
開示している。
7,335号および第4,456,756号に、Ｂが非置換またはシア
ノ置換基をもつ２−ピリジニル環である抗精神病性チア
ゾリジンジオン類およびスピロチアゾリジンジオン類を
開示している。
テンプルほか（Temple and Yevich）は米国特許第4,41
1,901号および第4,452,799号に、Ｂがベンゾイソチアゾ
ールまたはベンゾイソチオキサゾール環系であった種々
の環状イミドおよびベンジリックカルビノール部分を有
する抗精神病性化合物を開示している。
1,901号および第4,452,799号に、Ｂがベンゾイソチアゾ
ールまたはベンゾイソチオキサゾール環系であった種々
の環状イミドおよびベンジリックカルビノール部分を有
する抗精神病性化合物を開示している。
また次の係属出願が指摘されている。
1983年９月12日に提出され現在許可されている米国特許
出願第531,519号にニューほか（New and Yevich）は、
Ｂが２−ピリミジニル環である向精神性スクシンイミド
およびフタルイミド型化合物を開示し請求している。こ
れらの化合物は抗不安活性を示す。
出願第531,519号にニューほか（New and Yevich）は、
Ｂが２−ピリミジニル環である向精神性スクシンイミド
およびフタルイミド型化合物を開示し請求している。こ
れらの化合物は抗不安活性を示す。
一連の抗精神病性の１−フルオロフェニルカルボニル
−、−カルビノール、−ケタール、プロピル−４−（２
−ピリミジニル）ピペラジン類がイエビッチほか（Yevi
ch and Lobeck）により米国特許出願第583,309号（1984
年12月18日提出）に開示されている。
−、−カルビノール、−ケタール、プロピル−４−（２
−ピリミジニル）ピペラジン類がイエビッチほか（Yevi
ch and Lobeck）により米国特許出願第583,309号（1984
年12月18日提出）に開示されている。
最後に、ニューほか（New,Yevich and Lobeck）は米国
特許出願第691,952号（1985年１月16日提出）に、種々
の環状イミド部分を含み、Ｂが一置換または二置換ピリ
ジン環系である一連の抗精神病性化合物を開示し請求し
ている。
特許出願第691,952号（1985年１月16日提出）に、種々
の環状イミド部分を含み、Ｂが一置換または二置換ピリ
ジン環系である一連の抗精神病性化合物を開示し請求し
ている。
上にあげた向精神性化合物は一般的に本発明の化合物に
関連するけれども、それらは構造式１のＢ部分に基いて
区別することができる。本質的に従来技術の化合物にお
いてＢは通常単環ヘテロアリール環であり、二環式系の
唯一の例は縮合ベンゾ環複素環、すなわちベンゾイソチ
アゾールまたはベンゾイソオキサゾール環系である。こ
れらがそれらの化合物を、Ｂが異なる種類の縮合複素
環、すなわちフロー、ピロロー、シクロペンタジエノ
ー、またはチエノーピリジン環系からなる本発明の化合
物と区別する。本化合物はまた向精神特性および副作用
のプロフィルに基いて薬理学的に従来技術の化合物と区
別することができる。この点に関して本発明の化合物は
セロトニン拮抗作用を有する選択的な抗精神病（神経弛
緩）活性を有し、意外にもドーパミン受容体に対する低
い親和力を有し、それは記載した従来技術の抗精神病薬
（前掲）とは対照的である。この点に関し本化合物は異
型の標準的神経弛緩薬、クロザピン（２）、ザ・メルク
・インデックス（The Merck Index）第10版（1983）p.3
44およびその中の参照文献参照、に若干類似している。
関連するけれども、それらは構造式１のＢ部分に基いて
区別することができる。本質的に従来技術の化合物にお
いてＢは通常単環ヘテロアリール環であり、二環式系の
唯一の例は縮合ベンゾ環複素環、すなわちベンゾイソチ
アゾールまたはベンゾイソオキサゾール環系である。こ
れらがそれらの化合物を、Ｂが異なる種類の縮合複素
環、すなわちフロー、ピロロー、シクロペンタジエノ
ー、またはチエノーピリジン環系からなる本発明の化合
物と区別する。本化合物はまた向精神特性および副作用
のプロフィルに基いて薬理学的に従来技術の化合物と区
別することができる。この点に関して本発明の化合物は
セロトニン拮抗作用を有する選択的な抗精神病（神経弛
緩）活性を有し、意外にもドーパミン受容体に対する低
い親和力を有し、それは記載した従来技術の抗精神病薬
（前掲）とは対照的である。この点に関し本化合物は異
型の標準的神経弛緩薬、クロザピン（２）、ザ・メルク
・インデックス（The Merck Index）第10版（1983）p.3
44およびその中の参照文献参照、に若干類似している。
知見できるように、クロザピンはジベンゾジアゼピン類
の向精神薬に属し、それは本系列の化合物と構造的関連
が少ない。さらに本化合物は現在使用されている抗精神
病薬の慢性投与に関する不利な錐体外路症候を生ずる可
能性がないと思われる。さらに、本系列から選ばれる化
合物は動物モデルにおいて標準的神経弛緩薬、トリフロ
ペラジン、の投与から生ずるカタレプシーを反転する能
力を示した。
の向精神薬に属し、それは本系列の化合物と構造的関連
が少ない。さらに本化合物は現在使用されている抗精神
病薬の慢性投与に関する不利な錐体外路症候を生ずる可
能性がないと思われる。さらに、本系列から選ばれる化
合物は動物モデルにおいて標準的神経弛緩薬、トリフロ
ペラジン、の投与から生ずるカタレプシーを反転する能
力を示した。
発明の概要および詳細な説明 本発明はその最も広い観点において、式Ｉの化合物およ
びその製剤に許容される酸付加塩を特徴とする精神弛緩
（抗精神病）特性を有するピペラジニル誘導体に関す
る。
びその製剤に許容される酸付加塩を特徴とする精神弛緩
（抗精神病）特性を有するピペラジニル誘導体に関す
る。
式Ｉにおいて、Ｚは次の基、 を示す。
基（ａ）中、R3およびR4は独立に、水素、C1〜4アルキ
ルから選ばれるか、またはR3およびR4は一緒にしてC3〜
C6アルキレン鎖である。基（ｂ）中、R5およびR6は独立
に、水素、C1〜4アルキルおよびＡ置換フェニル（たゞ
しＡは水素またはハロゲンである）であるか、またはR5
およびR6は一緒にしてブチレン鎖であり、ＷはＳ（硫黄
原子）またはCH2（メチレン基）であることができる。
基（ｃ）中、Ｖは酸素または硫黄原子である。基（ｄ）
中、Ｇは水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシまたは
ハロゲンかれ選ばれ、ｍは１〜４であり、ＵはＣ＝Ｏま
たはSO2である。さらに式Ｉにおいて、ｎは２〜４であ
って、Ｚが（ｅ）であるときにはｎは３であり、R1は水
素またはC1〜4アルキルから選ばれ、ＸはまたはＹのど
ちらかは独立に、CH2、Ｃ、ＳまたはNR7から選ばれ、他
方のＸまたはＹは常に＝CH−でなければならず、R2は水
素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル
チオ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選ばれ、R7は水
素またはC1〜4アルキルである。C1〜4という示称はまた
「低級」という用語により規定することができる。
ルから選ばれるか、またはR3およびR4は一緒にしてC3〜
C6アルキレン鎖である。基（ｂ）中、R5およびR6は独立
に、水素、C1〜4アルキルおよびＡ置換フェニル（たゞ
しＡは水素またはハロゲンである）であるか、またはR5
およびR6は一緒にしてブチレン鎖であり、ＷはＳ（硫黄
原子）またはCH2（メチレン基）であることができる。
基（ｃ）中、Ｖは酸素または硫黄原子である。基（ｄ）
中、Ｇは水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシまたは
ハロゲンかれ選ばれ、ｍは１〜４であり、ＵはＣ＝Ｏま
たはSO2である。さらに式Ｉにおいて、ｎは２〜４であ
って、Ｚが（ｅ）であるときにはｎは３であり、R1は水
素またはC1〜4アルキルから選ばれ、ＸはまたはＹのど
ちらかは独立に、CH2、Ｃ、ＳまたはNR7から選ばれ、他
方のＸまたはＹは常に＝CH−でなければならず、R2は水
素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル
チオ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選ばれ、R7は水
素またはC1〜4アルキルである。C1〜4という示称はまた
「低級」という用語により規定することができる。
好ましい種類の化合物は、Ｚが、基（ａ）；R5およびR6
が一緒にしてブチレン鎖であり、Ｗが硫黄原子である基
（ｂ）;Vが酸素原子である基（ｃ）；および基（ｅ）で
あることができる式Ｉの化合物からなる。これらの好ま
しい種類に対してはＹは酸素または硫黄原子であってＸ
はメチニル（＝CH−）であり、ｎは４であるがＺが基
（ｅ）であるときにはｎは３であり、R2は水素である。
が一緒にしてブチレン鎖であり、Ｗが硫黄原子である基
（ｂ）;Vが酸素原子である基（ｃ）；および基（ｅ）で
あることができる式Ｉの化合物からなる。これらの好ま
しい種類に対してはＹは酸素または硫黄原子であってＸ
はメチニル（＝CH−）であり、ｎは４であるがＺが基
（ｅ）であるときにはｎは３であり、R2は水素である。
２種類の最も好ましい化合物が存在する。Ｙが酸素原子
である種類の化合物に対してはＺは基（ａ）、Ｖが酸素
原子である基（ｃ）、および基（ｅ）である。Ｙが硫黄
原子である種類の化合物に対してはＺは基（ａ）、基
（ｂ）または基（ｅ）である。
である種類の化合物に対してはＺは基（ａ）、Ｖが酸素
原子である基（ｃ）、および基（ｅ）である。Ｙが硫黄
原子である種類の化合物に対してはＺは基（ａ）、基
（ｂ）または基（ｅ）である。
本発明の製剤に許容される酸付加塩は陰イオンが毒性ま
たは塩の薬理学的活性の有意な原因とならないものであ
り、従ってそれらは式１の化合物の塩基と薬理学的に等
価である。それらは一般に医療用に好ましい。若干の例
において、それらは製剤配合物として一層好ましくする
物理的性質を有する。そのような性質は溶解度、吸湿性
を欠くこと、錠剤配合物に関する圧縮性および物質を一
緒に製剤目的に用いることができる他の成分との相容性
であることができる。塩は通常、式Ｉの塩基と選んだ酸
との混合により、好ましくはエーテル、ベンゼン、エタ
ノール、酢酸エチル、アセトニトリルおよび水のような
通常使用される不活性溶媒を過剰に用いて溶液を接触さ
せることにより製造される。塩の形態はまた文献に記載
され、当業者が利用できる任意の他の標準的方法により
製造することができる。有用な有機酸の若干の例はカル
ボン酸例えばマレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピオン
酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、パム酸、サイ
クラミン酸、ピバリン酸などであり、有用な無機能はハ
ロゲン化水素酸例えばHCl、HBr、HI;硫酸類；リン酸類
などである。
たは塩の薬理学的活性の有意な原因とならないものであ
り、従ってそれらは式１の化合物の塩基と薬理学的に等
価である。それらは一般に医療用に好ましい。若干の例
において、それらは製剤配合物として一層好ましくする
物理的性質を有する。そのような性質は溶解度、吸湿性
を欠くこと、錠剤配合物に関する圧縮性および物質を一
緒に製剤目的に用いることができる他の成分との相容性
であることができる。塩は通常、式Ｉの塩基と選んだ酸
との混合により、好ましくはエーテル、ベンゼン、エタ
ノール、酢酸エチル、アセトニトリルおよび水のような
通常使用される不活性溶媒を過剰に用いて溶液を接触さ
せることにより製造される。塩の形態はまた文献に記載
され、当業者が利用できる任意の他の標準的方法により
製造することができる。有用な有機酸の若干の例はカル
ボン酸例えばマレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピオン
酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、パム酸、サイ
クラミン酸、ピバリン酸などであり、有用な無機能はハ
ロゲン化水素酸例えばHCl、HBr、HI;硫酸類；リン酸類
などである。
本発明は例えばＺが不斉炭素を含むとき（例えば基
（ｅ）中および基（ｂ）中に可能である）に生ずること
ができる立体異性体を含むと思われることを理解すべき
である。個々の立体異性体の分離は当業者によく知られ
た種々の方法の適用により達成することができる。
（ｅ）中および基（ｂ）中に可能である）に生ずること
ができる立体異性体を含むと思われることを理解すべき
である。個々の立体異性体の分離は当業者によく知られ
た種々の方法の適用により達成することができる。
本発明の化合物は向精神性を有する有用な薬理的薬剤で
ある。この点に関して、それらは非毒性用量で選択的中
枢神経系活性を表わし、抗精神病（神経弛緩）薬として
殊に関心がある。他の公知抗精神病薬のように、式Ｉの
化合物は人における急性および慢性の精神病症状の軽減
によく相関することが知られている標準的生体内および
生体外薬理試験系で試験したときに一定の反応を生ず
る。
ある。この点に関して、それらは非毒性用量で選択的中
枢神経系活性を表わし、抗精神病（神経弛緩）薬として
殊に関心がある。他の公知抗精神病薬のように、式Ｉの
化合物は人における急性および慢性の精神病症状の軽減
によく相関することが知られている標準的生体内および
生体外薬理試験系で試験したときに一定の反応を生ず
る。
本化合物の向精神活性および特異性の細分類のために従
来技術の生体外中枢神経系受容器結合方法論を用いるこ
とができる。向精神活性または副作用に対する潜在力を
扱う脳細胞中の特異的高親和力部位に優先的に結合する
一定化合物（通常配位子として示される）が確認され
た。そのような特異的高親和力部位に対する放射性標識
配位子の結合の抑制は相当する中枢神経系機能に使用す
るかまたは生体内で副作用を起す化合物の能力の尺度と
思われる。この原理は、例えば顕著なドーパミン受容器
結合活性を示す〔3H〕スピペロン結合の抑制を測定する
ような試験に用いられる〔バート（Burt）ほか、モレキ
ュラル・ファルマコロジー（Molecular Pharmacolog
y）、12、800（1976）；サイエンス（Science）、196、
326（1977）；クリース（Crease）ほか、サイエンス（S
cience）、192、481（1976）参照〕。
来技術の生体外中枢神経系受容器結合方法論を用いるこ
とができる。向精神活性または副作用に対する潜在力を
扱う脳細胞中の特異的高親和力部位に優先的に結合する
一定化合物（通常配位子として示される）が確認され
た。そのような特異的高親和力部位に対する放射性標識
配位子の結合の抑制は相当する中枢神経系機能に使用す
るかまたは生体内で副作用を起す化合物の能力の尺度と
思われる。この原理は、例えば顕著なドーパミン受容器
結合活性を示す〔3H〕スピペロン結合の抑制を測定する
ような試験に用いられる〔バート（Burt）ほか、モレキ
ュラル・ファルマコロジー（Molecular Pharmacolog
y）、12、800（1976）；サイエンス（Science）、196、
326（1977）；クリース（Crease）ほか、サイエンス（S
cience）、192、481（1976）参照〕。
用いたより重要な結合試験の若干が表１に示される。
参照文献： 252A−前掲 252B−クルーズ（Crews）ほか、サイエンス（Scienc
e）、202:322、1978。
e）、202:322、1978。
ロゼンブラット（Rosenblott）ほか、ブレイン・リサー
チ（Brain Res.）、160:186、1979。
チ（Brain Res.）、160:186、1979。
ウピリチャード（U'Prichard）ほか、サイエンス（Scie
nce）、199:197、1978;モレキュラル・フアルマコロジ
ー（Molec.Pharmacol.）、13:454、1977。
nce）、199:197、1978;モレキュラル・フアルマコロジ
ー（Molec.Pharmacol.）、13:454、1977。
252E−ベンネットほか（Bennett and Snyder）、モレキ
ュラル・フアルマコロジー（Molec.Pharmacol.）、12:3
73、1976。
ュラル・フアルマコロジー（Molec.Pharmacol.）、12:3
73、1976。
252T−ペローッカほか（Peroutka and Snyder）、モレ
キュラル・フアルマコロジー（Molec.Pharmacol.）、1
6:687、1979。
キュラル・フアルマコロジー（Molec.Pharmacol.）、1
6:687、1979。
上記結合試験から得られたデータは本発明の化合物がド
ーパミン作用性受容体に対し穏当ないし低い親和力を有
するが、セロトニンS1およびS2部位に対し非常に大きい
親和力を有することを示す。これらの結合性は本発明の
化合物を前記従来技術の化合物および現在使用されてい
る臨床的に有用な抗精神病薬の大部分と識別させる。こ
の点で本化合物は異型の標準的神経弛緩薬、クロザピ
ン、ジベンゾジアゼピン化合物、と同様の若干の薬理学
的性質を有する。主題化合物のドーパミン作用性結合親
和力の欠如は一般に使用される抗精神病薬に共通の好ま
しくない錐体外路副作用を生ずる傾向を低下することに
関連すると思われる。
ーパミン作用性受容体に対し穏当ないし低い親和力を有
するが、セロトニンS1およびS2部位に対し非常に大きい
親和力を有することを示す。これらの結合性は本発明の
化合物を前記従来技術の化合物および現在使用されてい
る臨床的に有用な抗精神病薬の大部分と識別させる。こ
の点で本化合物は異型の標準的神経弛緩薬、クロザピ
ン、ジベンゾジアゼピン化合物、と同様の若干の薬理学
的性質を有する。主題化合物のドーパミン作用性結合親
和力の欠如は一般に使用される抗精神病薬に共通の好ま
しくない錐体外路副作用を生ずる傾向を低下することに
関連すると思われる。
アルファー１受容器における結合活性（試験252B）は本
発明の化合物が、おそらく精神病患者のサブグループの
治療にしばしば望ましい活性の鎮静性成分を有するであ
ろうことを示す。
発明の化合物が、おそらく精神病患者のサブグループの
治療にしばしば望ましい活性の鎮静性成分を有するであ
ろうことを示す。
次の生体内試験系は非特異性CNS抑制薬から向精神薬を
分類し、弁別し、またカタレプシー活性のような潜在性
副作用を決定するために普通に使用される。
分類し、弁別し、またカタレプシー活性のような潜在性
副作用を決定するために普通に使用される。
表２ 式Ｉの化合物の評価に用いる生体内試験 1.条件回避反応（CAR） 訓練した絶食ラットにおけるその電気ショックに対する
回避反応のアテニュエーションにより決定した薬物の精
神安定化活性の測定。アルバート（Albert）、フアルマ
コロジスト（Pharmacologist）、4、152（1962）；ウー
（Wu）ほか、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（J.Med.Chem.）、12、876〜881（1968）参照。
回避反応のアテニュエーションにより決定した薬物の精
神安定化活性の測定。アルバート（Albert）、フアルマ
コロジスト（Pharmacologist）、4、152（1962）；ウー
（Wu）ほか、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（J.Med.Chem.）、12、876〜881（1968）参照。
2.アポモルヒネ誘発（APO）常同症の抑制 ドーパミン作用薬、アポモルヒネ、により誘発される行
動症候群のアテニュエーションにより測定したラットに
おけるドーパミン作用活性の遮断の評価。ヤンセン（Ja
nssen）ほか、アルツエナイミッテル・フオルシュング
（Arzeneimittel Forsch）、17、841（1966）参照。
動症候群のアテニュエーションにより測定したラットに
おけるドーパミン作用活性の遮断の評価。ヤンセン（Ja
nssen）ほか、アルツエナイミッテル・フオルシュング
（Arzeneimittel Forsch）、17、841（1966）参照。
3.カタレプシー ラットにおける薬物誘発カタレプシーは人における潜在
性錐体外路症候（EPS）の予報である。コスタル（Costa
ll）ほか、サイコファルマコロジア（Psychopharmacolo
gia）、34、233〜241（1974）；バークソン（Berkso
n）、ジャーナル・オブ・アメリカン・スタチステイカ
ル・アソシエーション（J.Amer.Statist.Assoc.）、4
8、565〜599（1953）参照。
性錐体外路症候（EPS）の予報である。コスタル（Costa
ll）ほか、サイコファルマコロジア（Psychopharmacolo
gia）、34、233〜241（1974）；バークソン（Berkso
n）、ジャーナル・オブ・アメリカン・スタチステイカ
ル・アソシエーション（J.Amer.Statist.Assoc.）、4
8、565〜599（1953）参照。
4.カタレプシー反転 ラットにおける神経弛緩薬誘発カタレプシーを反転する
薬物の能力の測定。
薬物の能力の測定。
これらの生体内試験により確証された薬理学的プロフィ
ルによれば、これら式Ｉの化合物は、それらがCAR試験
で比較的有効であって、＜100mg/kg−体重の経口ED50値
を有し、それらがアポモルヒネ誘発常同症を有効に遮断
する点で有望な抗精神病薬の可能性を有する。このアポ
モルヒネ誘発常同症の遮断はドーパミン拮抗薬活性を表
わし、神経弛緩活性に対する全く特異的なスクリーニン
グとして容認される。この群の化合物は、抗精神病活性
がカタレプシーを生じない用量で認められる限り選択的
抗精神病活性を有すると考えることができる。これらの
化合物はカタレプシーの生成に比較的不活性であるだけ
でなく、より重要なことは本発明の好ましい化合物が経
口的に与えた＜20mg/kgのED50値で神経弛緩誘発カタレ
プシーを反転する能力を表わす。本発明のこれらの化合
物のカタレプシー誘発および反転に対する効果の重要性
は抗精神病薬が錐体外路反応を生ずる種類として知られ
ていることを考えるときに一層より理解される。これら
の好ましくない錐体外路反応は重大な治療副作用であ
り、急性の捻転ジストニー、静坐不能症、パーキンソン
症および遅発性運動異常症が含まれる。若干の生体内生
物学的データは表６（後記）に示される。
ルによれば、これら式Ｉの化合物は、それらがCAR試験
で比較的有効であって、＜100mg/kg−体重の経口ED50値
を有し、それらがアポモルヒネ誘発常同症を有効に遮断
する点で有望な抗精神病薬の可能性を有する。このアポ
モルヒネ誘発常同症の遮断はドーパミン拮抗薬活性を表
わし、神経弛緩活性に対する全く特異的なスクリーニン
グとして容認される。この群の化合物は、抗精神病活性
がカタレプシーを生じない用量で認められる限り選択的
抗精神病活性を有すると考えることができる。これらの
化合物はカタレプシーの生成に比較的不活性であるだけ
でなく、より重要なことは本発明の好ましい化合物が経
口的に与えた＜20mg/kgのED50値で神経弛緩誘発カタレ
プシーを反転する能力を表わす。本発明のこれらの化合
物のカタレプシー誘発および反転に対する効果の重要性
は抗精神病薬が錐体外路反応を生ずる種類として知られ
ていることを考えるときに一層より理解される。これら
の好ましくない錐体外路反応は重大な治療副作用であ
り、急性の捻転ジストニー、静坐不能症、パーキンソン
症および遅発性運動異常症が含まれる。若干の生体内生
物学的データは表６（後記）に示される。
上記論議を要約すると本化合物は運動疾患副作用の可能
性が少なく選択的な抗精神病（精神弛緩）薬として使用
するのに殊に適する向精神特性を有する。従って本発明
の他の観点は式Ｉの化合物またはその製剤に許容される
酸付加塩の有効用量の哺乳動物に対する全身性投与を含
む治療の必要な哺乳動物における精神病状態を改善する
方法に関する。
性が少なく選択的な抗精神病（精神弛緩）薬として使用
するのに殊に適する向精神特性を有する。従って本発明
の他の観点は式Ｉの化合物またはその製剤に許容される
酸付加塩の有効用量の哺乳動物に対する全身性投与を含
む治療の必要な哺乳動物における精神病状態を改善する
方法に関する。
式Ｉの化合物の投与および投与計画は対照化合物、クロ
ザピン、と同様に行なうべきものと思われる、ザ・メル
ク・インデックス（The Merck Indtx）、第10版（198
3）、p.344およびその中の参照文献参照。投薬および投
与計画は個々の場合に確実な専門家の判断を用い、受容
体の年令、体重および状態、投与経路並びに病気の性質
および症状を考慮して慎重に調整すべきであるけれど
も、一般に１日量は、非経口的に投与するときに約0.05
〜約10mg/kg、好ましくは0.1〜2mg/kg、経口的に投与す
るときに約１〜約50mg/kg、好ましくは２〜30mg/kgであ
ろう。ある場合には十分な治療効果をより低い用量で得
ることができ、また他の場合には多くの用量が必要であ
ろう。用いた「全身性投与」という用語は経口、直腸、
および非経口（すなわち筋肉内、静脈内および皮下）経
路の投与を示す。一般に本発明の化合物を、好ましい経
路である経口的に投与するときには非経口的に与える一
層少い量と同様の効果を生ずるのに多量の活性薬物が必
要であることが認められよう。良好な臨床試験によれ
ば、本化合物を有害または不適当な副作用を起さないで
有効な抗精神病（精神弛緩）効果を生ずる濃度水準で投
与することが好ましい。
ザピン、と同様に行なうべきものと思われる、ザ・メル
ク・インデックス（The Merck Indtx）、第10版（198
3）、p.344およびその中の参照文献参照。投薬および投
与計画は個々の場合に確実な専門家の判断を用い、受容
体の年令、体重および状態、投与経路並びに病気の性質
および症状を考慮して慎重に調整すべきであるけれど
も、一般に１日量は、非経口的に投与するときに約0.05
〜約10mg/kg、好ましくは0.1〜2mg/kg、経口的に投与す
るときに約１〜約50mg/kg、好ましくは２〜30mg/kgであ
ろう。ある場合には十分な治療効果をより低い用量で得
ることができ、また他の場合には多くの用量が必要であ
ろう。用いた「全身性投与」という用語は経口、直腸、
および非経口（すなわち筋肉内、静脈内および皮下）経
路の投与を示す。一般に本発明の化合物を、好ましい経
路である経口的に投与するときには非経口的に与える一
層少い量と同様の効果を生ずるのに多量の活性薬物が必
要であることが認められよう。良好な臨床試験によれ
ば、本化合物を有害または不適当な副作用を起さないで
有効な抗精神病（精神弛緩）効果を生ずる濃度水準で投
与することが好ましい。
治療には、本化合物は一般に式Ｉの化合物またはその製
剤に許容される酸付加塩の有効抗精神病量および製剤に
許容される担体を含む製剤組成物として与えられる。そ
のような処置を行うための製剤組成物は多量または少
量、例えば95〜0.5％の少くとも１種の本発明の化合物
を製剤担体と組合せて含み、担体には無毒性、不活性か
つ製剤に許容される１種またはより多くの固体、半固体
または液体の希釈剤、充てん剤および配合補助剤が含ま
れる。そのような製剤組成物は好ましくは投薬単位形
態、すなわち所望の治療反応を生ずるように計算した用
量の分数または倍数に相当する予め定めた量の薬物を含
有する物理的に分離された単位、である。投薬単位は、
１、２、３、４またはより以上の１回量あるいは１回量
の1/2、1/3または1/4を含むことができる。１回量は好
ましくは予定投与計画による１またはより以上の投薬単
位を１適用で投与したときに所望の治療効果を生ずる十
分な量、通常１日に１回、２回、３回または４回投与す
る１日量の全量、半量、1/3量または1/4量を含む。他の
治療薬もまた存在することができる。単位用量当り約１
〜500mgの活性成分を与える製剤組成物が好ましく、便
宜には錠剤、トローチ剤、カプセル、粉末、水性または
油性懸濁液、シロップ、エリキシルおよび水溶液として
製造される。好ましい経口組成物は錠剤またはカプセル
の形態であり、結合剤（例えばシロップ、アカシアゴ
ム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴムまたは
ポリビニルピロリドン）、充てん剤（例えばラクトー
ス、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソ
ルビトールまたはグリセリン）、潤滑剤（例えばステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール
またはシリカ）、崩壊剤（例えばデンプン）および潤滑
剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような通常の賦
形剤を含むことができる。式Ｉの化合物の常用製剤ビヒ
クルとの溶液または懸濁液は静脈注射用の水溶液または
筋肉内注入用の油性懸濁液のような非経口組成物に使用
される。非経口的に使用する所望の静澄性、安定性およ
び適用性を有するそのような組成物は活性化合物0.1〜1
0重量％を水、あるいは多価脂肪族アルコール例えばグ
リセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレング
リコールまたはそれらの混合物からなるビヒクル中に溶
解することにより得られる。ポリエチレングリコールは
水および有機液体の両方に可溶性であり、約200〜1,500
の分子量を有する不揮発性の通常液体のポリエチレング
リコールの混合物からなる。
剤に許容される酸付加塩の有効抗精神病量および製剤に
許容される担体を含む製剤組成物として与えられる。そ
のような処置を行うための製剤組成物は多量または少
量、例えば95〜0.5％の少くとも１種の本発明の化合物
を製剤担体と組合せて含み、担体には無毒性、不活性か
つ製剤に許容される１種またはより多くの固体、半固体
または液体の希釈剤、充てん剤および配合補助剤が含ま
れる。そのような製剤組成物は好ましくは投薬単位形
態、すなわち所望の治療反応を生ずるように計算した用
量の分数または倍数に相当する予め定めた量の薬物を含
有する物理的に分離された単位、である。投薬単位は、
１、２、３、４またはより以上の１回量あるいは１回量
の1/2、1/3または1/4を含むことができる。１回量は好
ましくは予定投与計画による１またはより以上の投薬単
位を１適用で投与したときに所望の治療効果を生ずる十
分な量、通常１日に１回、２回、３回または４回投与す
る１日量の全量、半量、1/3量または1/4量を含む。他の
治療薬もまた存在することができる。単位用量当り約１
〜500mgの活性成分を与える製剤組成物が好ましく、便
宜には錠剤、トローチ剤、カプセル、粉末、水性または
油性懸濁液、シロップ、エリキシルおよび水溶液として
製造される。好ましい経口組成物は錠剤またはカプセル
の形態であり、結合剤（例えばシロップ、アカシアゴ
ム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴムまたは
ポリビニルピロリドン）、充てん剤（例えばラクトー
ス、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソ
ルビトールまたはグリセリン）、潤滑剤（例えばステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール
またはシリカ）、崩壊剤（例えばデンプン）および潤滑
剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような通常の賦
形剤を含むことができる。式Ｉの化合物の常用製剤ビヒ
クルとの溶液または懸濁液は静脈注射用の水溶液または
筋肉内注入用の油性懸濁液のような非経口組成物に使用
される。非経口的に使用する所望の静澄性、安定性およ
び適用性を有するそのような組成物は活性化合物0.1〜1
0重量％を水、あるいは多価脂肪族アルコール例えばグ
リセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレング
リコールまたはそれらの混合物からなるビヒクル中に溶
解することにより得られる。ポリエチレングリコールは
水および有機液体の両方に可溶性であり、約200〜1,500
の分子量を有する不揮発性の通常液体のポリエチレング
リコールの混合物からなる。
本発明の、Ｚが基（ａ〜ｅ）である式Ｉの化合物はウー
ほか（前掲特許）またはテンプルほか（前掲特許）によ
り記載された方法に類似するピペラジニルまたは「イミ
ド」中間体のアルキル化を含む手順により得られ、それ
らの特許はすべて参照により本明細書に完全に加入され
る。これらの方法は式Ｉの化合物の製造に使用されるユ
ニタリプロセスに加えることができる。それらの方法は
本発明に包含されるがしかし特に開示されていない他の
化合物を製造するために変形して適応させることができ
る。さらに同じ化合物を製造する方法を多少異なる状態
に変更することもまた当業者に明らかであろう。一定の
例が特定例示のために示される。
ほか（前掲特許）またはテンプルほか（前掲特許）によ
り記載された方法に類似するピペラジニルまたは「イミ
ド」中間体のアルキル化を含む手順により得られ、それ
らの特許はすべて参照により本明細書に完全に加入され
る。これらの方法は式Ｉの化合物の製造に使用されるユ
ニタリプロセスに加えることができる。それらの方法は
本発明に包含されるがしかし特に開示されていない他の
化合物を製造するために変形して適応させることができ
る。さらに同じ化合物を製造する方法を多少異なる状態
に変更することもまた当業者に明らかであろう。一定の
例が特定例示のために示される。
ユニタリプロセス この図式において、R1、R2、ＸおよびＹは前に式Ｉにお
いてそれらを帰属させたと同じ意味を有する。記号Ｄは
下記の部分構造（ａ′〜ｄ′）に示されるように基（ａ
〜ｄ）に関連する二価構造体であるか、またはＤは次に
示す基（ｅ′）である。
いてそれらを帰属させたと同じ意味を有する。記号Ｄは
下記の部分構造（ａ′〜ｄ′）に示されるように基（ａ
〜ｄ）に関連する二価構造体であるか、またはＤは次に
示す基（ｅ′）である。
基（ａ′〜ｅ′）において、全記号は前に帰属させたと
同じ意味を有する。上記図式中の記号「Ｅ」はＯ、Ｎ−
Ｈ、またはＮ−(CH2)n−Ｑであることができる。記号
「ｎ」は前に規定したとおりであり、「Ｑ」は適当な置
換基例えばクロリド、ブロミド、ヨージド、スルファー
ト、ホスファート、トシラートまたはメシラートを示
す。記号「Ｊ」はH2N−(CH2)n−;Q−(CH2)n−； またはＨ−であることができる。
同じ意味を有する。上記図式中の記号「Ｅ」はＯ、Ｎ−
Ｈ、またはＮ−(CH2)n−Ｑであることができる。記号
「ｎ」は前に規定したとおりであり、「Ｑ」は適当な置
換基例えばクロリド、ブロミド、ヨージド、スルファー
ト、ホスファート、トシラートまたはメシラートを示
す。記号「Ｊ」はH2N−(CH2)n−;Q−(CH2)n−； またはＨ−であることができる。
ＥとＪとの間の関係は次のとおりである： 方法Ａ 方法Ｂ （IIIb′はｎが４に固定される特定の場合である） 方法Ｃ（好ましい方法） 方法Ａにおける縮合は乾燥不活性反応媒質例えばピリジ
ンまたはキシレン中の反応物の還流により行なわれる。
方法ＢおよびＣに対しては工程は第二級アミンのアルキ
ル化による第三級アミンの製造に適する反応条件下に行
なわれる。反応物は適当な有機液体中、約60〜約100℃
の温度で酸結合剤の存在下に加熱される。ベンゼン、ジ
メチルホルムアミド、エタノール、アセトニトリル、ト
ルエンおよびｎ−ブチルアルコールは有機液体反応媒質
の好ましい例である。好ましい酸結合剤は炭酸カリウム
であるが、しかし他のアルカリおよびアルカリ土類金属
炭酸塩、炭酸水素塩または水素化物、並びに第三級アミ
ンを含めて、他の無機塩基および第三級有機塩基を使用
することができる。３方法はすべて、参照により全く本
明細書に加入された前記特許文献に適切に記載されてい
る。本発明の化合物に対して方法Ｃは好ましい合成法で
ある。所要中間体IIcは加入された参照特許に示された
方法により合成された。
ンまたはキシレン中の反応物の還流により行なわれる。
方法ＢおよびＣに対しては工程は第二級アミンのアルキ
ル化による第三級アミンの製造に適する反応条件下に行
なわれる。反応物は適当な有機液体中、約60〜約100℃
の温度で酸結合剤の存在下に加熱される。ベンゼン、ジ
メチルホルムアミド、エタノール、アセトニトリル、ト
ルエンおよびｎ−ブチルアルコールは有機液体反応媒質
の好ましい例である。好ましい酸結合剤は炭酸カリウム
であるが、しかし他のアルカリおよびアルカリ土類金属
炭酸塩、炭酸水素塩または水素化物、並びに第三級アミ
ンを含めて、他の無機塩基および第三級有機塩基を使用
することができる。３方法はすべて、参照により全く本
明細書に加入された前記特許文献に適切に記載されてい
る。本発明の化合物に対して方法Ｃは好ましい合成法で
ある。所要中間体IIcは加入された参照特許に示された
方法により合成された。
Ｚが基（ｅ）である式Ｉの化合物の製造には方法Ｃを次
のように適応させて用いる。
のように適応させて用いる。
式Ｉの化合物の若干異なる方法で製造する変形法の例と
して、Ｚ置換アルキルピペラジン（IV）を適当な縮合二
環式ピリジン系（Ｖ）と反応させて式Ｉの化合物を生成
させることができる。例えば、 である。
して、Ｚ置換アルキルピペラジン（IV）を適当な縮合二
環式ピリジン系（Ｖ）と反応させて式Ｉの化合物を生成
させることができる。例えば、 である。
前記記載を要約すると、式Ｉの化合物を製造する方法が
記載され、この方法には、 （ａ） 式IIa、 （式中、記号「Ｄ」は式（ａ′）〜式（ｄ′） の二価構造体である） の中間体と式IIIa、 （式中、R1、R2、ｎ、ＸおよびＹは前記のとおりであ
る） の中間体とを反応させて式Ｉの化合物を生成させる、 （ｂ） 式IIb、 の化合物と式IIIb、 （式中、Ｑは適当な置換基例えばクロリド、ブロミド、
ヨージド、スルファート、ホスファート、トシラートま
たはメシラートであり、Ｄ、R1、R2、ｎ、ＸおよびＹは
前記のとおりである） の中間体化合物とを反応させて式Ｉの化合物を生成させ
る、 （ｃ） 式IIbの化合物と式IIIb′、 （式中、Ｑ、R1、R2、ＸおよびＹは前記のとおりであ
る） の中間体化合物とを反応させ、ｎが整数４に固定された
式Ｉの生成物を生成させる、 （ｄ） 式IIc、 の化合物と式IIIc、 （式中、Ｄ、ｎ、Ｑ、R1、R2、ＸおよびＹは前記のとお
りである） の中間体化合物とを反応させて式Ｉの化合物を生成させ
る、 （ｅ） 式IV、 の化合物と式Ｖ、 （式中、Ｚ、ｎ、R1、R2、Ｑ、ＸおよびＹは前記のとお
りである） の中間体化合物とを反応させて式Ｉの化合物を生成させ
る、 （ｆ）（１） 式IId、 の化合物と式IIIcの中間体化合物とを反応させて式If、 の化合物を得、 （２） 化合物Ifを酸媒質中で加水分解して式Ig、 の化合物を得、 （３） 式Igの化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元
して式Ie、 の生成物を生成させる、 ことからなるプロセス群から選ばれるプロセスが含まれ
る。
記載され、この方法には、 （ａ） 式IIa、 （式中、記号「Ｄ」は式（ａ′）〜式（ｄ′） の二価構造体である） の中間体と式IIIa、 （式中、R1、R2、ｎ、ＸおよびＹは前記のとおりであ
る） の中間体とを反応させて式Ｉの化合物を生成させる、 （ｂ） 式IIb、 の化合物と式IIIb、 （式中、Ｑは適当な置換基例えばクロリド、ブロミド、
ヨージド、スルファート、ホスファート、トシラートま
たはメシラートであり、Ｄ、R1、R2、ｎ、ＸおよびＹは
前記のとおりである） の中間体化合物とを反応させて式Ｉの化合物を生成させ
る、 （ｃ） 式IIbの化合物と式IIIb′、 （式中、Ｑ、R1、R2、ＸおよびＹは前記のとおりであ
る） の中間体化合物とを反応させ、ｎが整数４に固定された
式Ｉの生成物を生成させる、 （ｄ） 式IIc、 の化合物と式IIIc、 （式中、Ｄ、ｎ、Ｑ、R1、R2、ＸおよびＹは前記のとお
りである） の中間体化合物とを反応させて式Ｉの化合物を生成させ
る、 （ｅ） 式IV、 の化合物と式Ｖ、 （式中、Ｚ、ｎ、R1、R2、Ｑ、ＸおよびＹは前記のとお
りである） の中間体化合物とを反応させて式Ｉの化合物を生成させ
る、 （ｆ）（１） 式IId、 の化合物と式IIIcの中間体化合物とを反応させて式If、 の化合物を得、 （２） 化合物Ifを酸媒質中で加水分解して式Ig、 の化合物を得、 （３） 式Igの化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元
して式Ie、 の生成物を生成させる、 ことからなるプロセス群から選ばれるプロセスが含まれ
る。
式IIまたは式IVの中間体化合物は本明細書に加入した前
記特許およびその中の参照文献に適切に記載され、また
若干の式IIの化合物は市販されている。式IIIの二環式
ピリジニルピペラジン中間体化合物および出発二環式複
素環化合物（Ｖ）自体は市販され、化学文献に認められ
ているか、またはそれに記載されている。式IIIの中間
体の合成に用いる方法は図式Ｉに例示される。
記特許およびその中の参照文献に適切に記載され、また
若干の式IIの化合物は市販されている。式IIIの二環式
ピリジニルピペラジン中間体化合物および出発二環式複
素環化合物（Ｖ）自体は市販され、化学文献に認められ
ているか、またはそれに記載されている。式IIIの中間
体の合成に用いる方法は図式Ｉに例示される。
図式Ｉにおいて、フルオロー、ピロロー、シクロペンタ
ジエノ−またはチエノーピリジン環系は式Ｘのカルボキ
サアルデヒド中間体で出発して行われる。２−カルボキ
サアルデヒド中間体は図式Ｉに示され、図式Ｉに示され
るように最終的に中間体IIIcを生ずる。３−カルボキサ
アルデヒド中間体Ｘ′を図式Ｉに使用すれば生ずる生成
物は「逆」異性体IIIc′である。
ジエノ−またはチエノーピリジン環系は式Ｘのカルボキ
サアルデヒド中間体で出発して行われる。２−カルボキ
サアルデヒド中間体は図式Ｉに示され、図式Ｉに示され
るように最終的に中間体IIIcを生ずる。３−カルボキサ
アルデヒド中間体Ｘ′を図式Ｉに使用すれば生ずる生成
物は「逆」異性体IIIc′である。
前掲ユニタリプロセスの一般構造III（式中、Ｊ＝Ｈ）
は一般に両中間体IIIcおよびIIIc′の構造を示す。
は一般に両中間体IIIcおよびIIIc′の構造を示す。
図式Ｉにおいて、必要な出発カルボキサアルデヒドは商
業的に、または簡単な合成法、例えば化学文献中で容易
に利用できる当業者に良く知られた方法を用いてＮ−ア
ルキルピロールのビルスメイヤー・ハーク（Vilsmeier-
Haack）ホルミル化により得ることができる。中間体Ｘ
とマロン酸とを100℃で通常溶媒としてピリジン中、ピ
ペリジンを触媒として約12時間縮合させ、次いで短時間
還流して脱炭酸を増進させる構造IXの相当するアクリル
酸中間体が生成される。式IXの酸をクロロホルムおよび
触媒量のジメチルホルムアルデヒド中で塩化チオニルで
塩素化すると構造VIIIの酸塩化物誘導体が生成し、それ
を精製しないで、粗形態で式VIIの酸アジドの製造に用
いることができる。これらの酸アジドはアセトンの水中
二相混合物中でアジ化ナトリウムの作用により５°で、
または還流ベンゼン中でトリメチルシリルアジドで製造
される。式VIIの酸アジドの未精製調製物の塩化メチレ
ン中の溶液をジフェニルエーテルまたはジフェニルメタ
ンに少しずつ加え、230℃に加熱してイソシアナートを
経由するクルチウス（Curtius）型転位を促進し、直接
式VIの縮合６−５員二環式中間体を環化する。中間体VI
の塩素化は塩化ホスホリルまたは五酸化リン−塩化ホス
ホリル混合物を用いて行なわれ、式Ｖの塩素置換複素環
を生成させる。中間体Ｖと過剰の適当なピペラジンとを
ボンベ中、120〜140℃で種々の時間反応させると所望の
ピペラジン中間体IIIcが生ずる。式IIIcの中間体のこの
一般合成法は前に報告された〔エロイ（Eloy）ほか、ビ
ュレチン・デス・ソシエテス・シミク・ベルゲス（Bul
l.Soc.Chim.Belges）、79、301（1976）；ジャーナル・
オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J.Heterocy
clic Chem.）、No.8、57（1971）；ヘルベチカ・シミカ
・アクタ（Helv.Chim.Acta）、53、645（1970）参
照〕。置換基R2の導入はその出発化合物Ｘ内への導入に
より、または図式中のもっと後に導入することにより行
なうことができ、例えば、ｔ−ブチルリチウムにより中
間体Ｖ（Ｘ＝Ｓ、R2＝Ｈ）をメタレーションし、次いで
二硫化ジメチルと反応させるとR2＝SCH3である式の中間
体が生ずる。
業的に、または簡単な合成法、例えば化学文献中で容易
に利用できる当業者に良く知られた方法を用いてＮ−ア
ルキルピロールのビルスメイヤー・ハーク（Vilsmeier-
Haack）ホルミル化により得ることができる。中間体Ｘ
とマロン酸とを100℃で通常溶媒としてピリジン中、ピ
ペリジンを触媒として約12時間縮合させ、次いで短時間
還流して脱炭酸を増進させる構造IXの相当するアクリル
酸中間体が生成される。式IXの酸をクロロホルムおよび
触媒量のジメチルホルムアルデヒド中で塩化チオニルで
塩素化すると構造VIIIの酸塩化物誘導体が生成し、それ
を精製しないで、粗形態で式VIIの酸アジドの製造に用
いることができる。これらの酸アジドはアセトンの水中
二相混合物中でアジ化ナトリウムの作用により５°で、
または還流ベンゼン中でトリメチルシリルアジドで製造
される。式VIIの酸アジドの未精製調製物の塩化メチレ
ン中の溶液をジフェニルエーテルまたはジフェニルメタ
ンに少しずつ加え、230℃に加熱してイソシアナートを
経由するクルチウス（Curtius）型転位を促進し、直接
式VIの縮合６−５員二環式中間体を環化する。中間体VI
の塩素化は塩化ホスホリルまたは五酸化リン−塩化ホス
ホリル混合物を用いて行なわれ、式Ｖの塩素置換複素環
を生成させる。中間体Ｖと過剰の適当なピペラジンとを
ボンベ中、120〜140℃で種々の時間反応させると所望の
ピペラジン中間体IIIcが生ずる。式IIIcの中間体のこの
一般合成法は前に報告された〔エロイ（Eloy）ほか、ビ
ュレチン・デス・ソシエテス・シミク・ベルゲス（Bul
l.Soc.Chim.Belges）、79、301（1976）；ジャーナル・
オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J.Heterocy
clic Chem.）、No.8、57（1971）；ヘルベチカ・シミカ
・アクタ（Helv.Chim.Acta）、53、645（1970）参
照〕。置換基R2の導入はその出発化合物Ｘ内への導入に
より、または図式中のもっと後に導入することにより行
なうことができ、例えば、ｔ−ブチルリチウムにより中
間体Ｖ（Ｘ＝Ｓ、R2＝Ｈ）をメタレーションし、次いで
二硫化ジメチルと反応させるとR2＝SCH3である式の中間
体が生ずる。
前記ユニタリプロセス中および方法Ａ〜Ｃ、好ましくは
方法Ｃを用いる式IIIの中間体化合物の利用により式Ｉ
の抗精神病性化合物が合成される。
方法Ｃを用いる式IIIの中間体化合物の利用により式Ｉ
の抗精神病性化合物が合成される。
特定態様の説明 本発明を構成する化合物およびその製造方法は次の実施
例の考察から一層完全に明らかになろう。それらの実施
例は単に例示のために示され、発明の領域または範囲を
限定すると解すべきではない。特定しないときには温度
はすべて℃である。核磁気共鳴（NMR）スペクトル特性
は参照基準としたテトラメチルシラン（TMS）に対する
百万分率（ppm）で表わした化学シフト（δ）で示す。
プロトン（PMR）スペクトルデータ中の種々のシフトに
ついて報告した相対面積は分子中の特定官能型の水素原
子の数に相当する。多重度に関するシフトの性質はブロ
ード一重線（bs）、一重線（ｓ）、多重線（ｍ）、二重
線（ｄ）、二重線の二重線（dd）、三重線（ｔ）、また
は四重線（ｑ）として報告される。用いた略語はDMSO−
d6（ペルジュウテロジメチルスルホキシド）、CDCl
3（ジュウテロクロロホルム）であり、その他は慣用の
ものである。赤外（IR）スペクトルの説明には官能基同
定値を有する吸収波数（cm-1）のみが示される。IR測定
には希釈剤として臭化カリウム（KBr）を使用した。化
合物はすべて満足な元素分析値を示した。
例の考察から一層完全に明らかになろう。それらの実施
例は単に例示のために示され、発明の領域または範囲を
限定すると解すべきではない。特定しないときには温度
はすべて℃である。核磁気共鳴（NMR）スペクトル特性
は参照基準としたテトラメチルシラン（TMS）に対する
百万分率（ppm）で表わした化学シフト（δ）で示す。
プロトン（PMR）スペクトルデータ中の種々のシフトに
ついて報告した相対面積は分子中の特定官能型の水素原
子の数に相当する。多重度に関するシフトの性質はブロ
ード一重線（bs）、一重線（ｓ）、多重線（ｍ）、二重
線（ｄ）、二重線の二重線（dd）、三重線（ｔ）、また
は四重線（ｑ）として報告される。用いた略語はDMSO−
d6（ペルジュウテロジメチルスルホキシド）、CDCl
3（ジュウテロクロロホルム）であり、その他は慣用の
ものである。赤外（IR）スペクトルの説明には官能基同
定値を有する吸収波数（cm-1）のみが示される。IR測定
には希釈剤として臭化カリウム（KBr）を使用した。化
合物はすべて満足な元素分析値を示した。
式IIIcの中間体の合成 式Ｖ〜Ｘの化学中間体は次の典型的な実施例は前記特許
におけるように知られた反応を用いて他の合成中間体例
えばIIIaまたはIIIbに転化できるキー中間体IIIcの合成
の例示である。
におけるように知られた反応を用いて他の合成中間体例
えばIIIaまたはIIIbに転化できるキー中間体IIIcの合成
の例示である。
実施例１ Ｎ−メチルピロール−２−カルボキサアルデヒド（Ｘ） Ｎ−メチルピロール（10g、0.12モル）のジクロロメタ
ン（80ml）およびジメチルホルムアミド（11.3g、0.15
モル）中のかくはん混合物に５°において塩化ホスホリ
ル（23.6g、0.15モル）を滴加すると発熱反応が起り沈
殿が生じた。さらに15分間かくはんを続け、沈殿を濾過
により捕集し、3N−NaOH溶液（300ml）中に懸濁させク
ロロルム（３×100ml）で抽出した。クロロホルム部分
を合せて乾燥（MgSO4）し、濾過して減圧下に濃縮する
と暗色油状物質6.1g（49％）、bp87〜90°/22トル、が
得られ、そのNMRは帰属構造を支持した。この中間体は
一般に未精製で図式Ｉの次の段階に使用した。
ン（80ml）およびジメチルホルムアミド（11.3g、0.15
モル）中のかくはん混合物に５°において塩化ホスホリ
ル（23.6g、0.15モル）を滴加すると発熱反応が起り沈
殿が生じた。さらに15分間かくはんを続け、沈殿を濾過
により捕集し、3N−NaOH溶液（300ml）中に懸濁させク
ロロルム（３×100ml）で抽出した。クロロホルム部分
を合せて乾燥（MgSO4）し、濾過して減圧下に濃縮する
と暗色油状物質6.1g（49％）、bp87〜90°/22トル、が
得られ、そのNMRは帰属構造を支持した。この中間体は
一般に未精製で図式Ｉの次の段階に使用した。
実施例２ ３−（２−チエノ）アクリル酸（IX） ２−チオフエンカルボキサアルデヒド（100g、0.89モ
ル）マロン酸（182.5g、1.70モル）、ピリジン（446m
l）、およびピペリジン（8.9ml）の混合物を100°で12
時間加熱した。次いで反応溶液を20分間還流し、冷却
し、それを水（1000ml）に注加し、生じた水性混合物を
濃HClで酸性にした。生じた灰白色沈殿を濾過により捕
集し、エタノール−水（1:1）から再結晶すると生成物1
09g（80％）が得られた、mp145〜148°。
ル）マロン酸（182.5g、1.70モル）、ピリジン（446m
l）、およびピペリジン（8.9ml）の混合物を100°で12
時間加熱した。次いで反応溶液を20分間還流し、冷却
し、それを水（1000ml）に注加し、生じた水性混合物を
濃HClで酸性にした。生じた灰白色沈殿を濾過により捕
集し、エタノール−水（1:1）から再結晶すると生成物1
09g（80％）が得られた、mp145〜148°。
実施例３ ３−（２−チエノ）アクリロイルクロリド（VIII） ３−（２−チエノ）アクリル酸（118.9g、0.77モル）お
よびジメチルホルムアミド（12ml）のクロロホルム（60
0ml）中のかくはん懸濁液に塩化チオニル（110.1g、0.9
3モル）を室温で滴加した。次いで反応混合物を２時間
還流し、冷却し、減圧下に濃縮すると褐色油状物質が残
り、それをさらに放置すると固化し、低融点固体131g
（99％）が得られ、それをさらに精製することなく使用
した。
よびジメチルホルムアミド（12ml）のクロロホルム（60
0ml）中のかくはん懸濁液に塩化チオニル（110.1g、0.9
3モル）を室温で滴加した。次いで反応混合物を２時間
還流し、冷却し、減圧下に濃縮すると褐色油状物質が残
り、それをさらに放置すると固化し、低融点固体131g
（99％）が得られ、それをさらに精製することなく使用
した。
実施例４ ４−オキソ−4,5−ジヒドロチエノ〔3,2−ｃ〕ピリジン
（VI） アジ化ナトリウム（168.6g、2.6モル）のｐ−ジオキサ
ン（400ml）と水（400ml）との混合物のかくはん懸濁液
に３−（２−チエノ）アクリロイルクロリド（223.9g、
1.3モル）のジオキサン中の溶液を５°において滴加し
た。この二相混合物から生じたジオキサン層を分離し、
減圧下に濃縮し、塩化メチレン（500ml）に溶解して乾
燥（MgSO4）し、濾過した。この塩化メチレン濾液を、
２空冷コンデンサーを備えた三口フラスコ中の還流ジフ
ェニルエーテル（400ml）に滴加した。溶液をさらに１
時間還流して冷却し、減圧下に濃縮すると薄黒いシロッ
プ状物質が得られ、それをアセトニトリル中で結晶化す
ると褐色固体が生じ、それを濾過により捕集した。水
（650ml）から固体を再結晶すると淡黄色固体106g（54
％）が得られた。mp.213〜214: 実施例５ ４−クロロチエノ〔3,2−ｃ〕ピリジン（Ｖ） 微粉砕した４−オキソ−4,5−ジヒドロチエノ〔3,2−
ｃ〕ピリジン（105.6g、0.69モル）を、塩化ホスホリル
（321.5g、2.1モル）を０°で滴加しながらかくはんし
た。次いで反応混合物を2.5時間還流し、冷却し、砕氷
（1000ml）に注意深く注加した。生じた溶液を30分間か
くはんし、ジクロロメタン（３×400ml）で抽出した。
有機部分を合せて乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧下に
濃縮すると固体が得られ、それをアセトニトリル（400m
l）から再結晶すると淡黄色固体101g（85％）が得られ
た、mp91°。
（VI） アジ化ナトリウム（168.6g、2.6モル）のｐ−ジオキサ
ン（400ml）と水（400ml）との混合物のかくはん懸濁液
に３−（２−チエノ）アクリロイルクロリド（223.9g、
1.3モル）のジオキサン中の溶液を５°において滴加し
た。この二相混合物から生じたジオキサン層を分離し、
減圧下に濃縮し、塩化メチレン（500ml）に溶解して乾
燥（MgSO4）し、濾過した。この塩化メチレン濾液を、
２空冷コンデンサーを備えた三口フラスコ中の還流ジフ
ェニルエーテル（400ml）に滴加した。溶液をさらに１
時間還流して冷却し、減圧下に濃縮すると薄黒いシロッ
プ状物質が得られ、それをアセトニトリル中で結晶化す
ると褐色固体が生じ、それを濾過により捕集した。水
（650ml）から固体を再結晶すると淡黄色固体106g（54
％）が得られた。mp.213〜214: 実施例５ ４−クロロチエノ〔3,2−ｃ〕ピリジン（Ｖ） 微粉砕した４−オキソ−4,5−ジヒドロチエノ〔3,2−
ｃ〕ピリジン（105.6g、0.69モル）を、塩化ホスホリル
（321.5g、2.1モル）を０°で滴加しながらかくはんし
た。次いで反応混合物を2.5時間還流し、冷却し、砕氷
（1000ml）に注意深く注加した。生じた溶液を30分間か
くはんし、ジクロロメタン（３×400ml）で抽出した。
有機部分を合せて乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧下に
濃縮すると固体が得られ、それをアセトニトリル（400m
l）から再結晶すると淡黄色固体101g（85％）が得られ
た、mp91°。
実施例６ ４−（１−ピペラジニル）チエノ〔3,2−ｃ〕ピリジン
（IIIc） ４−クロロチエノ〔3,2−ｃ〕ピリジン（22.7g、0.13モ
ル）とピペラジン（57.7g、0.67モル）との混合物をボ
ンベ中で最少量のエタノール（50ml）とともに120°で2
4時間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンと水
との間に分配し、有機相を分離して乾燥（MgSO4）し、
濾過し、減圧下に濃縮すると油状物質が得られた。この
物質をフラッシュクロマトグラフ（塩化メチレン−10％
メタノール１％水酸化アンモニウム）にかけると金色油
状物質16g（54％）が得られた。油状物質のエタノール
溶液にエタノール性HClを加え、エタノールから再結晶
すると塩酸塩が灰白色結晶として得られた、mp275〜283
°。
（IIIc） ４−クロロチエノ〔3,2−ｃ〕ピリジン（22.7g、0.13モ
ル）とピペラジン（57.7g、0.67モル）との混合物をボ
ンベ中で最少量のエタノール（50ml）とともに120°で2
4時間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンと水
との間に分配し、有機相を分離して乾燥（MgSO4）し、
濾過し、減圧下に濃縮すると油状物質が得られた。この
物質をフラッシュクロマトグラフ（塩化メチレン−10％
メタノール１％水酸化アンモニウム）にかけると金色油
状物質16g（54％）が得られた。油状物質のエタノール
溶液にエタノール性HClを加え、エタノールから再結晶
すると塩酸塩が灰白色結晶として得られた、mp275〜283
°。
実施例７ ７−（１−ピペラジニル）チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン
（IIIc′）の合成 この化合物の合成はIIIcの製造に用いた同系列の反応で
行なわれたが出発物質（Ｘ）は３−チオフェンカルボキ
サアルデヒドであった。しかし、位置異性体IIIc′の多
段階製造は、この反応の主生成物がイソシアナート中間
体の三重化から生ずるsym−トリアジン副生物であった
ので、クルチウス型転位反応（実施例４）が所望の中間
体化合物VIを低収率で生ずる点で複雑であった。しかし
図式Ｉに示した反応を適用すると生成物IIIc′が生成さ
れ、それは褐色ゴム状物質であり、さらに精製すること
なく使用された。
（IIIc′）の合成 この化合物の合成はIIIcの製造に用いた同系列の反応で
行なわれたが出発物質（Ｘ）は３−チオフェンカルボキ
サアルデヒドであった。しかし、位置異性体IIIc′の多
段階製造は、この反応の主生成物がイソシアナート中間
体の三重化から生ずるsym−トリアジン副生物であった
ので、クルチウス型転位反応（実施例４）が所望の中間
体化合物VIを低収率で生ずる点で複雑であった。しかし
図式Ｉに示した反応を適用すると生成物IIIc′が生成さ
れ、それは褐色ゴム状物質であり、さらに精製すること
なく使用された。
図式Ｉの反応例および前記種々の合成反応の適当な変形
によりさらにIIIc化合物を合成することができる。若干
の追加の典型的なIIIc化合物が表３に示される。
によりさらにIIIc化合物を合成することができる。若干
の追加の典型的なIIIc化合物が表３に示される。
式Ｉの化合物の合成 実施例23 一般的合成 式Ｉの生成物化合物の合成は適当なハロ置換イミド誘導
体（II）〔たゞしＤは式（ａ′〜ｄ′）であり、ＥはＮ
−(CH2)n−Ｑであり、Ｑはハロゲンである〕またはフル
オロフェニルブチロフェノン誘導体（IId）を、還流ア
セトニトリル中で３当量の炭酸カリウムの存在下に適当
な中間体化合物IIIcでアルキル化することにより行なわ
れた。カルビノール誘導体は相当するブチロフェノンの
水素化ホウ素ナトリウム還元により生成させた。アルキ
ル化のための反応時間は５時間から72時間まで変動し、
生じた生成物は通常精製のためにエタノール−クロロホ
ルム混合物中でフラッシュクロマトグラフを行なった。
式Ｉの生成物は通常試験のために塩酸塩として調製し
た。
体（II）〔たゞしＤは式（ａ′〜ｄ′）であり、ＥはＮ
−(CH2)n−Ｑであり、Ｑはハロゲンである〕またはフル
オロフェニルブチロフェノン誘導体（IId）を、還流ア
セトニトリル中で３当量の炭酸カリウムの存在下に適当
な中間体化合物IIIcでアルキル化することにより行なわ
れた。カルビノール誘導体は相当するブチロフェノンの
水素化ホウ素ナトリウム還元により生成させた。アルキ
ル化のための反応時間は５時間から72時間まで変動し、
生じた生成物は通常精製のためにエタノール−クロロホ
ルム混合物中でフラッシュクロマトグラフを行なった。
式Ｉの生成物は通常試験のために塩酸塩として調製し
た。
実施例24 4,4−ジメチル−１−〔４−〔４−（チエノ〔3,2−ｃ〕
ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
2,6−ピペリジンジオン ４−（１−ピペラジニル）チエノ〔3,2−ｃ〕ピリジン
（IIIc;2.79g、0.012モル）、Ｎ−４−ブロモブチル）
−３−ジメチルグルタルイミド（3.3g、0.012モル）お
よび炭酸カリウム（3.3g、0.024モル）の混合物をアセ
トニトリル（150ml）中で24時間還流した。反応混合物
を濾過し、減圧下に濃縮し、ジクロロメタンと水との間
に分配した。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、減圧
下に濃縮すると金色油状物質が得られ、それをフラッシ
ュクロマトグラフにかけた（５％エタノールクロロホル
ム）。クロマトグラフを行なった物質をアセトニトリル
に溶解し、エタノール性HClを加えて処理すると塩酸塩
1.3g（収率24％）が得られた、mp195〜197°。
ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
2,6−ピペリジンジオン ４−（１−ピペラジニル）チエノ〔3,2−ｃ〕ピリジン
（IIIc;2.79g、0.012モル）、Ｎ−４−ブロモブチル）
−３−ジメチルグルタルイミド（3.3g、0.012モル）お
よび炭酸カリウム（3.3g、0.024モル）の混合物をアセ
トニトリル（150ml）中で24時間還流した。反応混合物
を濾過し、減圧下に濃縮し、ジクロロメタンと水との間
に分配した。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、減圧
下に濃縮すると金色油状物質が得られ、それをフラッシ
ュクロマトグラフにかけた（５％エタノールクロロホル
ム）。クロマトグラフを行なった物質をアセトニトリル
に溶解し、エタノール性HClを加えて処理すると塩酸塩
1.3g（収率24％）が得られた、mp195〜197°。
元素分析：計算値（C22H30N4O2S.HCl）： Ｃ、58.59; Ｈ、6.93; Ｎ、12.42。
測定値 Ｃ、58.64; Ｈ、7.02; Ｎ、12.72。
PMR（DMSO-d6）:1.08（6,s）;1.71（4,m）;2.60（4,
s）;3.40（10,m）;4.00（2,m）;7.65（2,m）;7.87（1,
m）;8.08（1,d〔5.0Hz〕）;11.75（1,bs）。
s）;3.40（10,m）;4.00（2,m）;7.65（2,m）;7.87（1,
m）;8.08（1,d〔5.0Hz〕）;11.75（1,bs）。
IR（KBr）:715,965,1425,1535,1670,1720,2580,2960cm
-1。
-1。
実施例25 ４−〔４−〔４−（４−フロ〔3,2−ｃ〕ピリジニル）
−１−ピペラジニル〕ブチル〕−3,5−モルホリンジオ
ン ４−（１−ピペラジニル）フロ〔3,2−ｃ〕ピリジン
（4.5g、0.022モル）、４−（４−ブロモブチル）−3,5
−モルホリンジオン（5.5g、0.0022モル）および炭酸カ
リウム（9.1g、0.066モル）の混合物をアセトニトリル
中で24時間還流した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃
縮し、ジクロロメタンと水との間に分配した。有機層を
分離し、乾燥（MgSO4）し、減圧下に濃縮すると黄色油
状物質が得られ、これをフラッシュクロマトグラフにか
けた。適当なクロマトグラフ画分を合せて減圧下に濃縮
し、イソプロパノールから結晶化すると遊離塩基6.2g
（69％）が得られた、mp109〜110°。
−１−ピペラジニル〕ブチル〕−3,5−モルホリンジオ
ン ４−（１−ピペラジニル）フロ〔3,2−ｃ〕ピリジン
（4.5g、0.022モル）、４−（４−ブロモブチル）−3,5
−モルホリンジオン（5.5g、0.0022モル）および炭酸カ
リウム（9.1g、0.066モル）の混合物をアセトニトリル
中で24時間還流した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃
縮し、ジクロロメタンと水との間に分配した。有機層を
分離し、乾燥（MgSO4）し、減圧下に濃縮すると黄色油
状物質が得られ、これをフラッシュクロマトグラフにか
けた。適当なクロマトグラフ画分を合せて減圧下に濃縮
し、イソプロパノールから結晶化すると遊離塩基6.2g
（69％）が得られた、mp109〜110°。
元素分析：計算値（C19H24N4O4）： Ｃ、61.28; Ｈ、6.50; Ｎ、15.04。
測定値 Ｃ、60.98; Ｈ、6.60; Ｎ、15.19。
PMR（CDCl3）:1.60（4,m）;2.40（2,m）;2.57（4,m）;
3.74（6,m）;4.31（4,s）;6.78（1,d〔2.0Hz〕）;6.89
（1,d〔5.8Hz〕）;7.49（1,d〔2.0Hz〕）;8.01（1,d
〔5.8Hz〕）。
3.74（6,m）;4.31（4,s）;6.78（1,d〔2.0Hz〕）;6.89
（1,d〔5.8Hz〕）;7.49（1,d〔2.0Hz〕）;8.01（1,d
〔5.8Hz〕）。
IR（KBr）:760,780,1250,1285,1440,1460,1570,1595,16
90,1735,2830cm-1。
90,1735,2830cm-1。
上記方法論を用い、または参照して加入した特許に開示
された他の合成法を用いて広範な種類の式Ｉの生成物を
得ることができる。表４および表５に追加の典型的に式
Ｉの生成物が含まれる。表６に式Ｉの典型的な化合物に
対する生体内生物学的データが含まれる。
された他の合成法を用いて広範な種類の式Ｉの生成物を
得ることができる。表４および表５に追加の典型的に式
Ｉの生成物が含まれる。表６に式Ｉの典型的な化合物に
対する生体内生物学的データが含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＡＢ 9454−4Ｃ
Claims (35)
- 【請求項１】式Ｉ 〔式中、 Ｚは次の基、 （式中、R3およびR4は独立に、水素、低級アルキルから
選ばれるか、または一緒にしてC3〜C6アルキレン鎖であ
ることができる）、 〔式中、R5およびR6は独立に、水素、低級アルキルおよ
びＡ置換フェニル（たゞしＡは水素またはハロゲンであ
る）から選ばれるか、またはR5およびR6は一緒にしてブ
チレン鎖であり、ＷはＳまたはCH2であることができ
る〕、 （式中、ＶはＯまたはＳである）、 （式中、Ｇは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンから選ばれ、ｍは整数１〜４であり、ＵはＣ
＝ＯまたはSO2である）、 および から選ばれ、 ｎは整数２〜４であって、Ｚが基（ｅ）であるときには
ｎは３であり、 ＸまたはＹのどちらかは独立に、CH2、Ｏ、ＳまたはNR7
から選ばれ、他方のＸまたはＹは常に＝CH−でなければ
ならず、 R1およびR7は独立に、水素または低級アルキルから選ば
れ、 RU2は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選ばれる〕 の化合物およびその製剤に許容される酸付加塩。 - 【請求項２】Ｚが基（ａ）である、特許請求の範囲第
（１）項記載の化合物。 - 【請求項３】Ｚが基（ｂ）である、特許請求の範囲第
（１）項記載の化合物。 - 【請求項４】Ｚが基（ｃ）である、特許請求の範囲第
（１）項記載の化合物。 - 【請求項５】Ｚが基（ｄ）である、特許請求の範囲第
（１）項記載の化合物。 - 【請求項６】Ｚが基（ｅ）である、特許請求の範囲第
（１）項記載の化合物。 - 【請求項７】Ｙが酸素原子である、特許請求の範囲第
（１）項記載の化合物。 - 【請求項８】Ｙが硫黄原子である、特許請求の範囲第
（１）項記載の化合物。 - 【請求項９】R5およびR6が一緒にしてブチレン鎖であ
り、Ｗが硫黄である、特許請求の範囲第（３）項記載の
化合物。 - 【請求項１０】Ｖが酸素原子である、特許請求の範囲第
（４）項記載の化合物。 - 【請求項１１】Ｚが基（ａ）、基（ｃ）または基（ｅ）
である、特許請求の範囲第（７）項記載の化合物。 - 【請求項１２】Ｚが基（ａ）、基（ｂ）または基（ｅ）
である、特許請求の範囲第（８）項記載の化合物。 - 【請求項１３】１−〔４−〔４−（フロ−〔3,2−ｃ〕
ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕4,
4−ジメチル−2,6−ピペリジンジオンである特許請求の
範囲第（２）項記載の化合物。 - 【請求項１４】４、４−ジメチル−１−〔４−〔４−
（２−メチルフロ〔3,2−ｃ〕ピリジン−４−イル）−
１−ピペラジル〕ブチル〕−2,6−ピペリジンジオンで
ある特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。 - 【請求項１５】4,4−ジメチル−１−〔４−〔４−（チ
エノ〔3,2−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジ
ニル〕ブチル−〕2,6−ピペリジンジオンである特許請
求の範囲第（２）項記載の化合物。 - 【請求項１６】4,4−ジメチル−１−〔４−〔４−（１
−メチル−1H−ピロロ〔3,2−ｃ〕ピリジン−４−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−ピペリジンジ
オンである特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。 - 【請求項１７】4,4−ジメチル−１−〔４−〔４−（２
−ブロモチエノ〔3,2−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１
−ピペラジニル〕ブチル〕−2,6−ピペリジンジオンで
ある特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。 - 【請求項１８】１−〔４−〔４−（チエノ〔3,2、ｃ〕
ピリジン−４−イル−１−ピペラジニル〕ブチル〕−2,
6−ピペリジンジオンである特許請求の範囲第（２）項
記載の化合物。 - 【請求項１９】４−メチル−１−〔４−〔４−（チエノ
〔3,2−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチル〕−2,6−ピペリジンジオンである特許請求
の範囲第（２）項記載の化合物。 - 【請求項２０】３−〔４−〔４−（フロ〔3,2−ｃ〕ピ
リジン−４−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１
−チア−３−アザスピロ〔4.4〕ノナン−2,4−ジオンで
ある特許請求の範囲第（３）項記載の化合物。 - 【請求項２１】３−〔４−〔４−（２−メチルフロ〔3,
2−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル〕ブ
チル〕−１−チア−３−アザスピロ〔4.4〕ノナン−2,4
−ジオンである特許願請求の範囲第（３）項記載の化合
物。 - 【請求項２２】３−〔４−〔４−（チエノ〔3,2−ｃ〕
ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
１−チア−３−アザスピロ〔4.4〕ノナン−2,4−ジオン
である特許請求の範囲第（３）項記載の化合物。 - 【請求項２３】３−〔４−〔４−（１−メチルピロロ
〔3,2−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチル〕−１−チア−３−アザスピロ〔4.4〕ノナ
ン−2,4−ジオンである特許請求の範囲第（３）項記載
の化合物。 - 【請求項２４】３−〔４−〔４−（２−ブロモチエノ
〔3,2−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチル〕−１−チア−３−アザスピロ〔4.4〕ノナ
ン−2,4−ジオンである特許請求の範囲第（３）項記載
の化合物。 - 【請求項２５】３−〔４−〔４−（２−メチルチエノ
〔3,2−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチル〕−１−チア−３−アザスピロ〔4.4〕ノナ
ン−2,4−ジオンである特許請求の範囲第（３）項記載
の化合物。 - 【請求項２６】３−〔４−〔４−（チエノ〔2,3−ｃ〕
ピリジン−７−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
１−チア−３−アザスピロ〔4.4〕ノナン−2,4−ジオン
である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - 【請求項２７】４−〔４−〔４−（４−フロ〔3,2−
ｃ〕ピリジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−3,5
−モルホリンジオンである特許請求の範囲第（４）項記
載の化合物。 - 【請求項２８】４−〔４−〔４−（１−メチル−1H−ピ
ロロ−〔3,2−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−3,5−モルホリンジオンである特許
請求の範囲第（４）項記載の化合物。 - 【請求項２９】４−〔４−〔４−（４−チエノ〔3,2−
ｃ〕ピリジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−3,5
−チオモルホリンジオンである特許請求の範囲第（４）
項記載の化合物、。 - 【請求項３０】４−〔４−〔４−（４−チエノ〔3,2−
ｃ〕ピリジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル−3,5−
モルホリンジオンである特許請求の範囲第（４）項記載
の化合物。 - 【請求項３１】２−〔４−〔４−（チエノ〔3,2−ｃ〕
ピリジン−４−イル−１−ピペラジニル〕ブチル〕−1H
−イソインドール−1,3−（2H）−ジオンである特許請
求の範囲第（５）項記載の化合物。 - 【請求項３２】２−〔４−〔４−（チエノ〔3,2−ｃ〕
ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
1,2−ベンゾイソチアゾール−３（2H）−オン−1,1−ジ
オキシドである特許請求の範囲第（５）項記載の化合
物。 - 【請求項３３】１−（４−フルオロフェニル）−４−
（フロ〔3,2−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラ
ジンブタノールである特許請求の範囲第（６）項記載の
化合物。 - 【請求項３４】１−（４−フルオロフェニル）−４−
（２−メチルフロ〔3,2−ｃ〕ピリジン−４−イル）−
１−ピペラジンブタノールである特許請求の範囲第
（６）項記載の化合物。 - 【請求項３５】１−（４−フルオロフェニル）−４−
（２−チエノ〔3,2−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−
ピペラジンブタノールである特許請求の範囲第（６）項
記載の化合物、。
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