FI85484B - Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska pyridinylpiperazinderivat som innehaoller en kondenserad ring. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska pyridinylpiperazinderivat som innehaoller en kondenserad ring. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85484B FI85484B FI861820A FI861820A FI85484B FI 85484 B FI85484 B FI 85484B FI 861820 A FI861820 A FI 861820A FI 861820 A FI861820 A FI 861820A FI 85484 B FI85484 B FI 85484B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- group
- compound
- prepared
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 85484
Menetelmä antipsykoottisten, kondensoituneen renkaan sisältävien pyridinyylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien heterosyk- listen yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on farmaseuttisia ja biologisesti vaikuttavia ominaisuuksia. Erityisesti keksintö koskee menetelmää 1,4-disubstituoitujen piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joissa toinen 10 substituentti on kaksi toisiinsa kondensoitunutta rengasta sisältävä, heterosyklinen furo-, pyrrolo-, syklopentadie-no- tai tienopyridiinisysteemi ja toinen on alkyleeniket-ju, edullisesti butyleeniketju, joka sisältää pääteasemassa syklisen imidiryhmän tai bentsyylikarbinoliryhmän, ku-15 ten jäljempänä on tarkemmin määritelty.
Viimeisten viidentoista vuoden aikana on kertynyt huomattava määrä alaan liittyvää tietoa, josta suuren osan on tuottanut Bristol-Myers Companyin tutkimusryhmä. Relevanttia alaan liittyvää tietoa, keskushermostoon vaikutta-20 via yhdisteitä, voidaan tarkastella seuraavan yleisen rakennekaavan (1) valossa: CN-alkV Vb ^0 \-/ jossa alk on alkyleeniketju, joka yhdistää piperatsiini-renkaan sykliseen imidiryhmään, ja B on heterosyklinen 30 rengas, joka mahdollisesti sisältää substituentteja.
US-patenttijulkaisuissa 3 717 634 ja 3 907 801 (Wu et ai.) sekä vastaavassa Wun et ai. julkaisussa - J. Med. Chem. 15 (1972) 447 - 476 - esitetään erilaisia psykotrooppisia atsaspiro[4.5]dekaanidioniyhdisteitä, 35 joissa B on jokin erilaisista monosyklisistä heterosykli- 2 85484 sistä ryhmistä, kuten pyridiini-, pyrimidiini- tai triat-siinirengas, jotka kaikki voivat sisältää substituentteja.
US-patenttijulkaisussa 4 305 944 Temple, Yevich ja Lobeck esittävät rauhoittavia atsaspiro[4.5]dekaanidioni-5 yhdisteitä, joissa B on 3-syaanipyridin-2-yyli- tai 3-met-oksipyridin-2-yyliryhmä.
US-patenttijulkaisussa 4 361 565 Temple, Yevich ja Lobeck kertovat rauhoittavista dialkyyliglutarimidiyhdis-teistä, joissa B on 3-syaanipyridin-2-yyliryhmä, joka voi 10 sisältää toisenkin substituentin.
US-patenttijulkaisuissa 4 367 335 ja 4 456 756 Temple ja Yeager esittävät antipsykoottisia tiatsolidiini-dioneja ja spirotiatsolidiinidioneja, joissa B on 2-pyri-dinyyliryhmä, joka on joko substituoimaton tai sisältää 15 syaanisubstituentin.
US-patenttijulkaisuissa 4 411 901 ja 4 452 799
Temple ja Yevich esittävät antipsykoottisia yhdisteitä, jotka sisältävät monenlaisia syklisiä imidi- ja bentsyyli-karbinoliryhmiä ja joissa B on joko bentsisotiatsoli- tai 20 bentsisokeatsolirengassysteemi.
Huomiota kiinnitetään myös seuraaviin, avoinna oleviin patenttihakemuksiin.
US-patenttihakemuksessa 531 519, joka on jätetty 12. syyskuuta 1983 (patentti nyt jo myönnetty), New Yevich .··. 25 kuvaavat psykotrooppisia, sukkinimidi- ja f tai imidi tyyppiä olevia yhdisteitä, joissa B on 2-pyrimidinyyliryhmä, ja ; esittävät niitä koskevia patenttivaatimuksia. Näillä yh- *·"·* disteillä on ahdistusta lievittävä vaikutus.
US-patenttihakemuksessa 583 309, joka on jätetty 30 18. joulukuuta 1984, Yevich ja Lobeck esittävät joukon antipsykoottisia 1-fluorifenyylikarbonyyli-, -karbinoli-ja -ketaalipropyyli-4-(2-pyrimidinyyli)piperateiineja.
··,··: US-patenttihakemuksessa 691 952, joka on jätetty 16. tammikuuta 1985, New, Yevich ja Lobeck kuvaavat vielä 35 joukkoa antipsykoottisia yhdisteitä, jotka sisältävät eri- 3 85484 laisia syklisiä imidiryhmiä ja joissa B on mono- tai di-substituoitu pyridiinirengas, ja esittävät niitä koskevia patenttivaatimuksia.
Vaikka edellä luetellut psykotrooppiset yhdisteet 5 ovatkin yleensä lähellä tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä, ne ovat kuitenkin erotettavissa keksinnön mukaisista yhdisteistä rakenteellisesti rakenne-kaavan (1) ryhmän B perusteella. Olennaista on, että tunnetuissa yhdisteissä B on tavallisesti monosyklinen hete-10 roaryylirengas ainoiden esimerkkien bisyklisistä systeemeistä ollessa bentseenirenkaaseen kondensoituneet hetero-sykliset renkaat, so. bentsisotiatsoli- ja bentsisoksatso-lirengassysteemit. Tämä erottaa nämä yhdisteet keksinnön mukaisisesti valmistettujen yhdisteistä, joissa B koostuu 15 eri ryhmiin kuuluvista, kondensoituneista, heterosyklisis-tä renkaista, so furo-, pyrrolo-, syklopentadieno- tai tienopyridiinirengassysteemeistä. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden ja tunnettujen yhdisteiden välillä voidaan tehdä myös farmakologisesti ero psykotrooppisten vaikutus-20 ten ja sivuvaikutusprofiilien perusteella. Mitä tähän eroon tulee, keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on selektiivinen antipsykoottinen (neuroleptinen) vaikutus, johon liittyy serotoniiniantagonismi, ja yllättävää kyllä, pieni affiniteetti dopamiinireseptorien suh-25 teen päinvastoin kuin edellä kuvatuilla, tähän saakka tunnetuilla antipsykoottisilla aineilla. Tässä suhteessa keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet muistuttavat farmakologisesti jonkin verran erästä poikkeavaa perusneuro-leptiä, klotsapiinia (2); kts The Merck Index, 10. painos, 30 1983, s 344 ja siinä esitetyt viitteet.
Aa : „ ‘teo
H
·: ·: (2) 4 85484
Kuten voidaan havaita, klotsapiini kuuluu psykotrooppisten aineiden ryhmään dibentsodiatsepiinit, jolla ryhmällä on vain vähän rakenteellista yhtäläisyyttä keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteryhmän kanssa. Lisäksi keksin-5 nön mukaisesti valmistetuilta yhdisteiltä tuntuu puuttuvan kyky aiheuttaa haitallisia ekstrapyramidaalisia oireita, jotka nykyään käytettävien antipsykoottisten aineiden pitkäaikaiseen antamiseen. Lisäksi tietyillä keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on eläinmalleissa osoitit) tautunut olevan kyky kumota trifluoperatsiinin, joka on eräs perusneurolepti, antamisen seurauksena syntynyt kata-lepsia.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan piperatsinyylijohdannaisia, joilla on neuroleptisiä 15 (antipsykoottisia) ominaisuuksia ja joilla on kaava (I) R2
R1 x^V
jossa Z on jokin seuraavista ryhmistä: ;" & jossa R3 ja R4 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai alempi ; alkyyliryhmä tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä C3.6-alkylee- niketjun; R6 R 0 R5--< S- (b) » «-( 5 85484 jossa R5 ja R6 ovat kumpikin itsenäisesti vety, alempi al-kyyliryhmä tai A-substituoitu fenyyliryhmä A:n ollessa vety tai halogeeni tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä buty-leeniketjun ja W on S tai CH2; 5 { y- (<=) ’ \\ o 10 jossa V on O tai S; —Ον· 15 jossa G on vety, alempi alkyyli- tai alkoksyyliryhmä tai halogeeni, m on kokonaisluku 1-4 ja U on C=0 tai S02; ja 20 F—^— ^H- (β) n on kokonaisluku 2-4 sillä varauksella, että Zsn ollessa (e) n on 3; joko X tai Y on itsenäisesti CH2/ 0, S tai NR7 25 sillä edellytyksellä, että toinen niistä on aina =CH-; kumpikin ryhmistä R1 ja R7 on itsenäisesti vety tai alempi alkyyliryhmä; ja R2 on vety, alempi alkyyli-, alempi alkok-syyli-, alempi alkyylitio- tai hydroksyyliryhmä tai halogeeni; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-30 tiosuoloja.
.·.· Radikaalien määrittelyssä käytetyllä määritteellä "alempi" tarkoitetaan, että ko. radikaalissa on 1 - 4 hiiliatomia.
Edullisia yhdisteryhmiä ovat kaavan (I) mukaiset 35 yhdisteet, joissa Z on ryhmä (a); ryhmä (b) R5:n ja R6:n 6 85484 muodostaessa yhdessä butyleeniketjun ja W:n ollessa rikki-atomi? ryhmä (c) V:n ollessa happiatomi; ja ryhmä (e). Näiden edullisten ryhmien tapauksessa Y on joko happi-tai rikkiatomi ja X on metinyyliryhmä (=CH-); n on 4 pait-5 si Z:n ollessa (e), jolloin n on 3; ja R2 on vety.
On olemassa kaksi erittäin edullisten yhdisteiden ryhmää. Yhdisteryhmän, jossa Y on happiatomi, tapauksessa Z on joko (a), (c) V:n ollessa happiatomi tai (e). Yhdisteryhmän, jossa Y on rikkiatomi, tapauksessa Z on joko 10 (a), (b) tai (e).
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että (a) yhdiste, jolla on kaava (He) 15 /'"λ D N-(CIO -Q Ile v,___/ 2 n jossa n on edellä määritelty, Q on sopiva korvautuva ryh-20 mä, kuten kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti, fosylaatti tai mesylaatti, ja D on kaksiarvoinen radikaali, jolla on kaava
SH H H
(a*) Cb’) (O (d<) 30 saatetaan reagoimaan välituoteyhdisteen kanssa, jolla on kaava (Illc)
:T- K1 A
7 85484 jossa R1, R2, X ja Y ovat edellä määritellyt, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen tuote; tai (b) (1) yhdiste, jolla on kaava (Ild) 5 n 10 jossa Q on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan (IIIc) mukaisen välituoteyhdisteen kanssa, jolloin saadaan yhdiste jolla on kaava (If) R2 15 JTk R1 yAy 20 (2) kaavan (If) mukainen yhdiste hydrolysoidaan happamassa väliaineessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (Ig) 25 ja (3) kaavan (Ig) mukainen yhdiste pelkistetään natriumboo- *-**: 35 rihydridillä, jolloin saadaan tuote, jolla on kaava (Ie) 8 85484 R2 R1 x^»y jossa R1, R2, X ja Y ovat edellä määritellyt.
10 Menetelmää a) toteutetaan olosuhteissa, jotka so veltuvat tertiaaristen amiinien valmistukseen sekundaarisia amiineja alkyloimalla. Reagoivia aineita kuumennetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa noin 60 - 1000 °C:ssa happoa sitovan aineen ollessa mukana. Edullisia esimerkke-15 jä orgaanisista nesteväliaineista ovat bentseeni, dimetyy-liformamidi, etanoli, asetonitriili, tolueeni ja n-butan- oli. Edullinen happoa sitova aine on kaliumkarbonaatti, mutta muitakin epäorgaanisia ja tertiaarisia emäksiä voidaan käyttää, mukaan luettuina muut alkali- ja maa-alkali-20 metallikarbonaatit, -vetykarbonaatit ja -hydridit sekä tertiaariset amiinit. Kaikkia kolmea menetelmää on kuvattu yksityiskohtaisesti edellä mainitussa patenttilähdekir jal-lisuudessa, joka sisällytetään tähän kokonaisuudessaan viitteeksi. Menetelmä a) on edullinen synteesimenetelmä 25 kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Tarvit-. ·: tavat välituotteet (Ile) valmistettiin viitteinä mainitui ssa patenttijulkaisuissa esitettyjen menetelmien mukaisesti.
Menetelmä b) voidaan esittää seuraavalla reak-; ; . 30 tiokaaviolla: 35 «♦··*» • · * · * · · a * » * m * · 9 85484 Π> 1) alkylointi 2) ketaalin hydro- 5 ‘ (CH?),-0 + IIIc lyysi H30 ® ^ J 3) natriumboori- hydridi lid R2 10 1 ’-0-^03· 15 Ke)
Kaavojen (He) ja (IId) mukaisia välituoteyhdistei-tä kuvataan edellä viitteinä mainituissa patenttijulkaisuissa ja niissä mainituissa lähteissä; muutamia kaavan 20 (II) mukaisia yhdisteitä on myös kaupan. Kaavan (IIIc) mukaiset bisykliset pyridinyylipiperatsiinivälituoteyhdis-teet ovat joko kaupan olevia tai kemian alan kirjallisuudesta löydettävissä olevia ja siinä kuvattuja yhdisteitä. Kaavan (IIIc) mukaisten välituotteiden syntetisointiin 25 käytettäviä menetelmiä kuvataan kaaviossa I.
10 85484
Kaavio I
Bisyklisten välituotteiden (IIIc) syntetisointi
f\ ΓΛ Cj°2H
r2/\X ^ CHO > p2 Λ χ/V1 piperidiinikataly-saattori pyridiini- χχ * liuotin 90° soci2 DMF, CHC13 ^
Yjj H20-asetoni mi difen- 240° yyii- eetteri ’ f C1 / NH POCU /7^Π\
* jrfj -', /P
RZ * R1
" : VI V
--.:0 γ2 ’· ·* oi * n , \ f 20 h 120°C:ssa Γ .-Λ-Η * ·:··: IIIc * · 11 85484
Kaaviossa I furo-, pyrrolo-, syklopentadieno- tai tienopyridiinirengassysteeinien syntetisointi toteutetaan käyttämällä lähtöaineena kaavan (X) mukaista karboksalde-hydivälituotetta. 2-karboksaldehydivälituote on esitetty 5 kaaviossa I, ja se johtaa viime kädessä välituotteeseen (IIIc), kuten kaaviossa I on esitetty. Jos kaaviossa I käytetään 3-karboksaldehydivälituotetta (X'), syntyvä tuote on "käänteinen" isomeeri (IIIc'). 2 10 r1 C-? -> kaavio 1-► H-^"^-
R2 X
15 (X’> (IIIc1)
Kaaviossa I tarvittava karboksaldehydilähtöaine voidaan joko hankkia kaupallisesti tai valmistaa yksinkertaisella tavalla, esimerkiksi N-alkyylipyrrolin Vilsmeier-20 Haack-formyloinnilla, käyttäen hyväksi kemian alan kirjallisuudesta helposti löydettävissä olevia ja alan asiantuntijoille tuttuja menetelmiä. Välituotteen (X) kondensoin-ti malonihapon kanssa 100 °C:ssa, tavallisesti pyridiini-liuottimessa käyttäen katalysaattorina piperidiiniä, reak-25 tioajan ollessa noin 12 tuntia ja sitä seuraava lyhyt ref-: luksointijakso dekarboksylaation parantamiseksi johtavat :Y: vastaaviin akryylihappovälituotteisiin, joilla on rakenne- kaava (IX). Kaavan (IX) mukaisten happojen klooraus tio-nyylikloridilla kloroformissa ja katalyyttistä määrää di-30 metyyliformamidia käyttäen tuottaa tulokseksi happoklori-dijohdannaisia, joilla on rakennekaava (VIII) ja joita ei puhdisteta mutta joita voidaan käyttää puhdistamattomina kaavan (VII) mukaisten happoatsidien valmistuksessa. Nämä happoatsidit valmistetaan joko kaksifaasisessa asetoni-·:··: 35 vesi-seoksessa 5 °C:ssa käyttäen reagenssina natriumat- i2 85434 sidia tai trimetyylisilyyliatsidia palautusjäähdyttäjän alla kiehuvassa bentseenissä. Valmistetut puhdistamat-tomat, kaavan (VII) mukaiset happoatsidit lisätään mety-leenikloridiin liuotettuina pienissä erissä difenyylieet-5 teriin tai difenyylimetaaniin ja kuumennetaan 230 °C:seen Curtius-tyyppisen toisiintumisen isosyanaattien, jotka syklisoituvat välittömästi kondensoituneiksi 6-5-bisyk-lisiksi välituotteiksi, joilla on kaava (VI), kautta helpottamiseksi. Yhdisteen (VI) klooraus toteutetaan fosfori-10 oksikloridia tai fosforipentakloridi-fosforioksikloridi- seosta käyttäen, jolloin muodostuu kaavan (V) mukainen kloorisubstituoitu heterosyklinen yhdiste. Yhdisteen (V) reaktio asianmukaisen piperatsiinin, jota käytetään ylimäärin, kanssa pommissa 120-140 °C:ssa johtaa haluttuun 15 piperatsiinivälituotteeseen (IIIc). Tästä yleisestä kaavan (IIIc) mukaisten välituotteiden synteesistä on kerrottu aikaisemmin (kts. Eloy et ai., Bull. Soc. Chim. Beiges. 79 (1976) 301; J. Heterocyclic Chem. 8 (1971) 57; Helv. Chim. Acta 53 (1970) 645). Substituentin R2 tuonti molekyyliin 20 voidaan tehdä joko liittämällä se lähtöaineyhdisteeseen (X) tai jossakin reaktiosarjän myöhemmässä vaiheessa, esimerkiksi metalloimalla yhdiste (V) (X=S, R2=H) t-butyylili-tiumilla ja antamalla tuotteen reagoida sen jälkeen dime-tyylidisulfidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (V) mukai-;* 25 nen välituote, jossa R2 on SCH3.
Keksinnön mukaisesti valmistetut farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat suoloja, joissa ani-oni ei myötävaikuta merkittävästi suolan myrkyllisyyteen tai farmakologiseen aktiivisuuteen ja jotka ovat sinänsä 30 farmakologisesti ekvivalenttisia kaavan (I) mukaisten yhdisteiden emäsmuodon kanssa. Ne ovat yleensä edullisia lääketieteelliseen käyttöön. Joissakin tapauksissa niillä on sellaisia fysikaalisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne toivotummiksi lääkkeiden formulointiin. Sellaisia ominai-* 35 suuksia voi olla liukoisuus, hygroskooppisuuden puuttumi- i3 8 5 484 nen, puristettavuue tabletteja formuloitaessa ja yhteensoveltuvuus muiden sellaisten aineosien kanssa, joiden kanssa ainetta voidaan käyttää farmaseuttisiin tarkoituksiin. Suolat valmistetaan tavallisesti sekoittamalla kaa-5 van (I) mukainen emäs halutun hapon kanssa, edullisesti saattamalla liuokset, joissa käytetään ylimäärin tavanomaisia inerttejä liuottimia, kuten eetteriä, bentseeniä, etanolia, etyyliasetaattia, asetonitriiliä tai vettä, kosketuksiin keskenään. Suolamuoto voidaan valmistaa myös 10 jollakin muulla tavanomaisella menetelmällä, jollaisia kuvataan yksityiskohtaisesti kirjallisuudessa ja jollaisia kuka tahansa alan ammattimies voi käyttää. Eräitä esimerkkejä käyttökelpoisista orgaanisista hapoista ovat karbok-syylihapot, kuten maleiinihappo, etikkahappo, viinihappo, 15 propionihappo, fumaarihappo, isetionihappo, meripihkahap- po, pamoiinihappo, syklamiinihappo, pivaliinihappo sekä vastaavat; ja epäorgaaniset hapot, kuten HC1, HBr, HI, rikkihapot, fosforihapot sekä vastaavat.
On myös huomattava, että edellä esitetyn kaavan (I) 20 mukaisten yhdisteiden määrittelyn katsotaan sulkevan sisäänsä kaikki stereoisomeerit, joita voi muodostua esimerkiksi Z:n sisältäessä asymmetrisen hiiliatomin, kuten esimerkiksi (e):ssa tai mahdollisesti (b):ssä. Eri stereoisomeerit voidaan erottaa monin eri menetelmin, jotka ovat 25 alan ammattimiehille tuttuja.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia farmakologisina aineina, joilla on psykotrooppisia ominaisuuksia. Mitä näihin ominaisuuksiin tulee, yhdisteillä on selektiivinen keskushermostoon kohdis-30 tuva vaikutus ja on erityistä mielenkiintoa antipsykootti-sina (neuroleptisinä) aineina. Muiden tunnettujen antipsy-koottisten aineiden tavoin kaavan (I) mukaiset yhdisteet saavat aikaan tiettyjä vasteita, kun niitä tutkitaan käyttämällä tavanomaisia farmakologisia in vivo ja in vitro 35 koemalleja, joiden tiedetään korreloivan hyvin ihmisen 14 8 5 484 akuutin ja kroonisen psykoosin oireiden lievityksen kanssa .
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden jakamiseen alaryhmiin psykotrooppisen vaikutuksen ja spe-5 sifisyyden perusteella käytetään alalla tunnettua menetelmää, jossa tutkitaan sitoutumista keskushermostoresepto-reihin in vitro. On tunnistettu eräitä yhdisteitä (joita nimitetään tavallisesti ligandeiksi), jotka sitoutuvat ensisijaisesti määrättyihin, suuren affiniteetin omaaviin 10 kohtiin aivokudoksessa, jotka kohdat ovat tekemisissä psykotrooppisen aktiivisuuden tai mahdollisten sivuvaikutusten kanssa. Tällaisiin speisifisiin, suuren affiniteetin omaaviin kohtiin tapahtuvan radioaktiivisesti leimattujen ligandien sitoutumisen inhibitiota pidetään sen mittana, 15 millainen on yhdisteen kyky vaikuttaa vastaavaan keskus-hermostotoimintoon tai aiheuttaa sivuvaikutuksia in vivo. Tätä perieetetta käytetään testeissä, esimerkiksi mitattaessa [3H]-spiperonin sitoutumisen inhibitiota, joka on osoitus huomattavasta dopamiinireseptoreihin kohdistuvasta 20 sitoutumisaktiivisuudesta (ks Burt et ai., Molecular Pharmacology 12 (1976) 800; Science 196 (1977) 326; Crease et ai., Science 192 (1976) 481).
Eräitä tärkeämpiä käytetyistä sitoutumisesteistä luetellaan alla taulukossa 1.
.. 25 Taulukko 1
Reseptorisitoutumistestit
Testin Oletettu reseptori- Käytetty ligandi Spesifinen nro kohta sitoutuva _aine_ 30 252A Dopamiini/spipero- [3H]spiperoni (D)-butakla- ni/neurolepti moli . . 252B Alfa-1 [3H]-WB-4101 Fentolamiini
252E Serotoniini- [3H]-5-HT 5-HT
tyyppi 1 (5-HTO
35 2521 Serotoniini- [3H]-spiperoni D-lysergidi tyyppi 2 (5-HT2) li is 8 5 4 8 4
Kirjallisuusviitteet: 252A - annettu edellä 252B - Crews et ai., Science 202 (1978) 322
Rosenblatt et ai., Brain Res. 160 (1979) 186 5 U'Prichard et ai., Science 199 (1978) 197
Molec. Pharmacol. 12 (1977) 454 252E - Bennett ja Snyder, Molec. Pharmacol. 12 (1976) 373 2521 - Peroutka ja Snyder, Molec. Pharmacol. 16 (1979) 687 10 Edellä mainituista sitoutumistesteistä saadut tu lokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on voimakkuudeltaan kohtalaisesta pieneen vaihteleva affiniteetti dopaminergisten reseptorien suhteen mutta paljon suurempi affiniteetti sekä serotoniini Si 15 että S2-kohtien suhteen. Nämä sitoutumisominaisuudet erottavat keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet mainituista tunnetuista yhdisteistä samoin kuin useimmista niistä kliinisesti käyttökelpoisista antipsykoottisista aineista, joita nykyään käytetään. Tässä suhteessa kek-20 sinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on joitakin yhteisiä farmakologisia ominaisuuksia mainitun poikkeavan perusneuroleptin, klotsapiinin, joka on dibentsodiatsepii-niyhdiste, kanssa. Dopaminergisen sitoutumisaffiniteetin puuttumisen keksinnön mukaisesti valmistetuilta yhdisteil-25 tä arvellaan olevan yhteydessä pienentyneeseen taipumukseen aiheuttaa ei-toivottuja ektrapyramidaalisia sivuvaikutuksia, jotka ovat yhteisiä useimmille nykyään käytettäville antipsykoottisille aineille.
Sitoutumisaffiniteetti alfa-l-reseptorien suhteen 30 (testi 252B) osoittaa, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä luultavasti on sedatiivinen osavaiku-tus, joka on usein toivottava hoidettaessa eräitä psykoottisten potilaiden alaryhmiä.
Seuraavia in vivo-koemalleja käytetään tavanomai-*· 35 sesti psykotrooppisten aineiden luokitteluun ja erottami- ie 8 5484 seen epäspefisistä CNS-depressanteista sekä mahdollisten sivuvaikutustaipumusten, kuten katalepsiaa aiheuttavan vaikutuksen, määrittämiseen.
Taulukko 2 5 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tutkimiseen käyte tyt in vivo-testit 1. Ehdollinen välttämisreaktio (Conditioned Avoidance Response, CAR - lääkkeen rauhoittavan vaikutuksen mitta, joka vaikutus 10 määritetään koulutetuilla, paastolla pidetyillä rotilla lääkkeiden aiheuttaman sähköshokinvälttämisreaktion heikentymisen avulla. Kts. Albert, Pharmacologist 4 (1962) 152; Wu et ai., J. Med. Chem. 12 (1969) 876 - 881.
2. Apomorfiinilla aiheutetun (APO) streotypian inhibitio - 15 dopaminergisen vaikutuksen salpautuksen arviointi rotilla dopamiiniagonistin, apomorfiinin aiheuttaman käyttäytymis-oireiston heikkenemisen avulla. Kts Janssen et ai., Arz-neimittel. Forsch. 17 (1966) 841.
3. Katalepsia - 20 lääkkeen aiheuttama katalepsia rotilla on prediktiivinen ihmisellä mahdollisesti esiintyvien ekstrapyramidaalisten oireiden (EPS) suhteen. Kts. Costall et ai., Psychophar-macologia 34 (1974) 233-241; Berkson, J. Amer. Statist. Assoc. 48 (1953) 565-599.
25 4. Katalepsian kumoaminen - mittaa lääkkeen kykyä kumota neuroleptin rotassa aiheuttama katalepsia.
Näillä in vivo-kokeilla osoitetun farmakologisen profiilin mukaan keksinnön mukaisesti valmistetuilla, kaa-30 vaa (I) vastaavilla yhdisteillä on lupaava antipsykootti-nen potentiaali siinä suhteessa, että ne ovat suhteellisen tehokkaita CAR-testissä ja että niiden ED-arvot ovat suun kautta niitä annettaessa alle 100 mg/kg ruumiinpainoa ja että ne estävät tehokkaasti apomorfiinin indusoiman ste-35 reotypian. Tämä apomorfiinin indusoiman stereotypian esto i7 85 484 saattaa olla osoitusta dopamiiniantagonistivaikutuksesta, ja tämä testi tunnustetaan melko spesifiseksi neurolepti-sen vaikutuksen tutkimustavaksi. Kaavan I mukaisella yhdisteryhmällä voidaan katsoa olevan selektiivinen anti-5 psykoottinen vaikutus, koska antipsykoottinen vaikutus on havaittavissa annoksilla, jotka eivät aiheuta katalepsiaa. Sen lisäksi, että kaavan I mukaiset yhdisteet eivät juuri aiheuta katalepsiaa, on vieläkin merkittävämpää, että edulliset kaavan I mukaiset yhdisteet kykenevät kumoamaan 10 neuroleptin aiheuttaman katalepsian ED50-arvojen ollessa alle 20 mg/kg yhdistettä suun kautta annettaessa. Näiden kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutuksen merkitys katalepsian aiheuttamisen suhteen on paremmin ymmärrettävissä ajateltaessa sitä, että ryhmänä antipsykoottisten aineiden 15 tiedetään aiheuttavan ekstrapyramidaalisia reaktioita.
Taipumus näihin epätoivottaviin ekstrapyramidaalisiin reaktioihin on vakava seikka hoidossa, ja tällaisia reaktioita ovat akuutti vääntödystonia, akatesia, parkinsomis-mi ja hidasliikkeisyys. Eräitä kuvaavia biologisia in vi-20 vo-tietoja on esitetty seuraavassa taulukossa 3.
is 6 5 4 84
Taulukko 3
Tyypillisiä in vivo saatuja biologisia tietoja (mg/kg, p.a.)
Esim. CAR APO ED5q kata- ED50 katalepsian nro *^50 ^50 lepsian kumoamisessa aiheuttami- _sessa_ 11 6 40 >24 lAa) 12 11 34 >46 2
13 12 35 IA
14 10 9 >40 IA
15 >100 >100 -b) 16
16 65 - IA
17 35 - >142 IA
18 32 - >128 IA
21 43 47 - IA
22 9 18 23 IA
23 4 7 13 IA
24 3 5 11 IA
25 28 41 -
26 14 22 40 IA
•V; 27 36 63 - IA
: : 28 23 - IA
* · ·
32 60 61 IA
• * « » · · • ·
33 >100 >100 - IA
·:·*: 34 67 >100 - IA
♦ ·· (a) IA merkitsee inaktiivista, ja sitä käytetään ED,-n:n ollessa ____: alle 20 mg/kg ____; (b) - merkitsee sitä, että tiedot eivät olleet saatavissa i9 6 5484
Yhteenvetona edellä esitetystä voidaan mainita, että näillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on psykotrooppisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne erityisen sopiviksi käytettäviksi selektiivisinä antipsykoottisina (neurolep-5 tisinä aineina), joilla on vain pieni liikuntahäiriösivu-vaikutusten mahdollisuus. Niinpä näitä yhdisteitä voidaan käyttää menetelmässä sellaisen hoidon tarpeessa olevan psykoositilan parantamiseksi, jossa menetelmässä sellaiselle nisäkkäälle annetaan syteemisesti tehoava annos kaa-10 van (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden antamisen ja annostusohjeiden katsotaan olevan samanlaisia kuin vertailu-yhdisteenä käytetyn klotsapiinin; kts The Merck Index, 10. 15 painos, 1983, s. 344 ja siinä esitetyt viitteet. Vaikka annostuksen ja annostusohjeiden onkin kussakin tapauksessa oltava huolellisesti määrättyjä tervettä ammatillista harkintaa käyttäen ja ottaen huomioon potilaan ikä, paino ja tila, antotie ja sairauden luonne ja vakavuusaste, yleinen 20 vuorokautinen annos on noin 0,05 - 10 mg/kg, edullisesti 0,1-2 mg/kg, parenteraalisesti annettuna ja noin 1-50 mg/kg, edullisesti 2-30 mg/kg, suun kautta annettuna. Joissakin tapauksissa riittävä terapeuttinen vaikutus voidaan saavuttaa pienemmillä annoksilla, kun taas toisissa 25 tapauksissa vaaditaan suurempia annoksia. Tässä käytettynä ilmaus "systeeminen anto" tarkoittaa oraalista, rek-taalista ja parenteraalista, so lihakseen, laskimoon ja ihon alle, antoa. Yleensä annettaessa kaavan I mukaista yhdistettä suun kautta, joka on edullinen antotie, vaikut-: 30 tavaa ainetta tarvitaan suurempi määrä kuin saman vaiku tuksen saavuttamiseen parenteraalisesti antamalla. Hyväksi havaitun kliinisen käytännön mukaisesti näitä kaavan I *:*" mukaisia yhdisteitä on edullista antaa sellaisina pitoi- suuksina, jotka saavat aikaan tehokkaan antipsykoottisen . 35 (neuroleptisen) vaikutuksen aiheuttamatta haitallisia 20 8 5 4 84 tai epätoivottavia sivuvaikutuksia.
Terapeuttisesti keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet annetaan yleensä farmaseuttisina koostumuksina, jotka sisältävät antipsykoottisesti tehokkaan määrän kaa-5 van (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta. Sellaisen hoidon saavuttamiseen tarkoitetut farmaseuttiset koostumukset sisältävät pienemmän tai suuremman, esim. 0,5 - 95 %, ainakin yhtä keksinnön mukaises-10 ti valmistettua yhdistettä yhdistettynä farmaseuttiseen kantaja-aineeseen kantajaaineen koostuessa yhdestä tai useammasta kiinteästä, puolikiinteästä tai nestemäisesti laimennusaineesta, täyteaineesta tai apuaineesta, joka on myrkytön, inertti ja farmaseuttisesti hyväksyttävä. Sel-15 laiset farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti annos-tusyksikkömuodossa, so. fysikaalisesti erillisinä yksikköinä, jotka sisältävät ennalta määrätyn määrän lääkettä, joka on halutun terapeuttisen vasteen aikaansaamiseksi lasketun annoksen murto-osa tai kerrannainen. Annostusyk-20 siköt voivat sisältää yhden, kaksi, kolme, neljä tai useampia yksittäisannoksia tai vaihtoehtoisesti, puolet, kolmasosan tai neljäsosan yksittäisannoksesta. Yksittäis-annos sisältää edullisesti sellaisen määrän yhdistettä, joka riittää saamaan aikaan halutun terapeuttisen vaikutu-25 ksen annettaessa yhdistettä yhdellä kertaa yksi tai useam-: pia annostusyksiköitä ennalta määrättyjen annostusohjeiden mukaisesti, annettuna tavallisesti koko vuorokausiannoksena tai puolikkaana, kolmasosana tai neljäsosana siitä kerran, kahdesti, kolmesti tai neljästi vuorokaudessa. 30 Muitakin terapeuttisia aineita voi olla mukana. Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät noin 1 - 500 mg vaikuttavaa aineosaa annosta kohden, ovat edullisia, ja ne *·'" valmistetaan tavanomaisesti tablettien, pastillien, kapse- leiden, pulvereiden, vesi- tai öljysuspensioiden, siirap-: 35 pien, tinktuurojen tai vesiliuosten muotoon. Edulliset 2i 8 5 4 84 suun kautta annettavat koostumukset ovat tablettien tai kapselien muodossa ja voivat sisältää tavanomaisia täyteaineita, kuten sideaineita (esim. siirappia, arabikumia, gelatiinia, sorbitolia, traganttikumia tai polyvinyylipyr-5 rolidonia), täyteaineita (esim. laktoosia, sokeria, maissi tärkkelystä, kalsiumfosfaattia, sorbitolia tai glysii-niä), liukastusaineita (esim. magnesiumstearaattia, poly-etyleeniglykolia tai silikaa), hajoamista edistäviä aineita (esim. tärkkelystä) ja kostutusaineita (esim. natriumit) lauryylisulfaattia). Parenteraalisiin koostumuksiin, kuten laskimoruiskeisiin tarkoitettuihin vesiliuoksiin, ja intramuskulaarisiin ruiskeisiin tarkoitettuihin öljysus-pensioihin kaavan (I) mukaisia yhdisteitä käytetään tavanomaisiin farmaseuttisiin väliaineisiin yhdistettynä. Koos-15 tumuksia, joilla on haluttu kirkkaus, stabiilisuus ja soveltuvuus parenteraaliseen antoon, saadaan liuottamalla 0,1 - 10 paino-% vaikuttavaa yhdistettä veteen tai väliaineeseen, joka sisältää moniarvoista alifaattista alkoholia, kuten glyserolia, propyleeniglykolia, etyleeniglyko-20 lia tai niiden seosta. Polyetyleeniglykolit koostuvat haihtumattomien, tavallisesti nestemäisten polyetyleeni-glykolien, jotka liukenevat sekä veteen että orgaanisiin liuottimiin ja joiden molekyylipaino on noin 200 - 1500, seoksesta.
25 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan kek sinnön mukaisesti siten, että (a) yhdiste, jolla on kaava (Ile) 11c
: D N-(CL) -Q
30 jossa n on edellä määritelty, Q on sopiva korvautuva ryh-mä, kuten kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti, fosylaatti tai mesylaatti, ja D on kaksiarvoinen radikaa-35 li, jolla on kaava 22 8 5 4 8 4
3 O . f O J O
, x; ^ q - -oc (a') Cb’) (c') Cd') saatetaan reagoimaan välituoteyhdisteen kanssa, jolla on kaava (IIIc) 10 R2 R1
»A-H
15 ” jossa R1, R2, X ja Y ovat edellä määritellyt, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen tuote; tai (b) (1) yhdiste, jolla on kaava (Ild) 20 n, -O* 25 jossa Q on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan (IIIc) mukaisen välituoteyhdisteen kanssa, jolloin saadaan yhdiste jolla on kaava (If) ’v’ 30 R2 f~i J1 xAc -ÖX I£ 35 * 23 8 5484 (2) kaavan (If) mukainen yhdiste hydrolysoidaan happamassa väliaineessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (Ig)
, X
'-©*>*<5-5 10 w ^ ja (3) kaavan (Ig) mukainen yhdiste pelkistetään natriumboo-rihydridillä, jolloin saadaan tuote, jolla on kaava (Ie) 15 R2 R1 f-V OH r-U p==i Ie 20 ? ~0“ jossa R1, R2, X ja Y ovat edellä määritellyt.
Keksintöä valaistaan tarkemmin seuraavilla esimer-25 keillä. Kaikki lämpötilat on käsitettävä Celsius-asteina annetuiksi, kun sitä ei ole mainittu. Karakteristiset ydinmagneettisella resonanssispektroskopialla (NMR) saadut tiedot tarkoittavat kemiallisia siirtymiä (delta) miljoo-nasosina (ppm) yleisenä referenssiaineena käytettyyn tet-30 rametyylisilaaniin (TMS) nähden. Eri siirtymäpiikeille protonispektritiedoissa (PMR) ilmoitetut suhteelliset pinta-alat vastaavat molekyylin kunkin funktionaalisuustyypin vetyatomien lukumäärää. Siirtymän luonne, mitä piikkien lukumäärään tulee, ilmoitetaan seuraavasti: leveä singlet-35 ti (bs), singletti (s), multipletti (m), dupletti (d), 24 8 5 484 kaksoisdupletti (dd), tripletti (t), kvartetti (q). Käytettyjä lyhenteitä ovat DMSO-d6 (perdeuterodimetyylisulf-oksidi) ja CDC13 (deuterokloroformi), ja ne ovat muilta osin tavanomaisia. Infrapunaspektritiedot (IR) sisältävät 5 vain sellaisten absorptioiden aaltoluvun (cm-1), joilla on arvoa funktionaalisen ryhmän tunnistamisen kannalta. IR-määrityksissä käytettiin laimennusaineena kaliumbromidia (KBr). Kaikkien yhdisteiden alkuaineanalyysitulokset olivat tyydyttäviä.
10 Kaavan filled mukaisten välituotteiden valmistus
Seuraavat tyypilliset esimerkit kaavojen (V)-(X) mukaisista kemiallisista välituotteista valaisevat avan-välituotteen (Illc) synteesiä.
Esimerkki 1 15 N-metyylipyrroli-2-karboksaldehydi (X)
Seokseen, joka sisälsi N-metyylipyrrolia (10 g, 0,12 mol) dikloorietaanissa (80 ml) ja dimetyyliformamidia (11,3 g, 0,15 mol) ja jota sekoitettiin, lisättiin pisa-roittain 5 °C:ssa fosforioksikloridia (23,6 g, 0,15 mol), 20 mikä johti eksotermiseen reaktioon ja sakan muodostumiseen. Sekoittamista jatkettiin vielä 15 minuuttia, sakka kerättiin talteen suodattamalla ja suspendoitiin 3N NaOH-liuokseen (300 ml), ja suspensio uutettiin kloroformilla (3 x 100 ml). Kloroformierät yhdistettiin, kuivattiin 25 (MgSO*), suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jol-
: loin saatiin 6,1 g (49 %) tummaa öljyä, kp 87-90 °C
22 torr'in paineessa, jonka öljyn NMR-spektri vastasi haluttua rakennetta. Tätä välituotetta käytettiin yleensä puhdistamattomana seuraavassa kaavion I mukaisessa vai-30 heessa.
Esimerkki 2 3-(2-tienyyli)akryylihappo (IX) ‘ ’ Seosta, joka sisälsi 2-tiofeenikarboksaldehydiä '** ' (100 g, 0,89 mol), malonihappoa (182,5 g, 1,70 mol), pyri- ·:**: 35 diiniä (446 ml) ja piperidiiniä (8,9 ml), kuumennettiin ...·: 100 °C:8sa 12 tuntia. Sen jälkeen reaktioliuosta refluk- 25 8 5 4 8 4 soitiin 20 minuuttia ja sen annettiin jäähtyä, jonka jälkeen se kaadettiin veteen (1000 ml) ja tulokseksi saatu vettä sisältävä seos tehtiin happamaksi väkevällä HClsllä. Muodostunut likaisenvalkoinen sakka kerättiin talteen suo-5 dattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanoli-vesiseoksesta (1:1), jolloin saatiin 109 g (80 %) tuotetta, sp. 145 -148 °C.
Esimerkki 3 3-(2-tienyyli)akryloyylikloridi (VIII) 10 Suspensioon, joka sisälsi 3-(2-tienyyli)akryyli- happoa (118,9 g, 0,77 mol) ja dimetyyliformamidia (12 ml) kloroformissa (600 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin pi-saroittain huoneen lämpötilassa tionyylikloridia (110,1 g, 0,93 mol). Reaktioseosta refluksoitiin sitten 2 tuntia, ja 15 se jäähdytettiin ja haihdutettiin alipaineessa ruskeaksi öljyksi, joka jähmettyi seisoessaan edelleen, jolloin saatiin 131 g (99 %) alhaalla sulavaa kiinteätä ainetta, joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
Esimerkki 4 20 4-okso-4,5-dihydrotieno[3,2-c]pyridiini (VI)
Suspensioon, joka sisälsi natriumatsidia (168,6 g, 2,6 mol) p-dioksaanin (400 ml) ja veden (400 ml) seoksessa ja jota sekoitettiin, lisättiin pisaroittain 5 °C:ssa liuos, joka sisälsi 3-(2-tienyyli)akryloyylikloridia 25 (223,9 g, 1,3 mol) dioksaanissa. Tämän kaksifaasisen seok- sen dioksaanikerros erotettiin, väkevöitiin alipaineessa, ; liuotettiin metyleenikloridiin (500 ml), kuivattiin (MgS0«) ja suodatettiin. Tämä metyleenikloridisuodos lisättiin pisaroittain 3-kaulaisessa pullossa, joka oli varustettu 30 kahdella ilmajäähdyttäjällä, kiehuvaan difenyylieetteriin (400 ml). Liuosta refluksoitiin vielä 1 tunti, ja se väkevöitiin alipaineessa tummaksi siirappimaiseksi aineeksi, joka kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin rus-; keata kiinteätä ainetta, joka kerättiin talteen suodatta- 35 maila. Kiteytettäessä tämä kiinteä aine uudelleen vedestä (650 ml) saatiin 106 g (54 %) vaaleankeltaista kiinteätä 26 85484 ainetta, sp. 213 - 214 °C.
Esimerkki 5 4-klooritieno[3,2-c]pyridiini (V)
Hienojakoista 4-okso-4,5-tieno[3,2-c]pyridiiniä 5 (105,6 g, 0,69 mol) sekoitettiin, samalla kun siihen li sättiin pisaroittain O °Csssa fosforioksikloridia (321 g, 2,1 mol), Reaktioseosta refluksoitiin sitten 2,5 tuntia, ja se jäähdytettiin ja kaadettiin varovasti jäämurskaan (1000 ml). Tulokseksi saatua liuosta sekoitettiin 30 mi-10 nuuttia, ja se uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 300 ml). Orgaaniset erät yhdistettiin, kuivattiin (MgSO*), suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen asetonit-riilistä (400 ml), jolloin saatiin 101 g (85 %) vaalean-15 keltaista kiinteätä ainetta, sp. 91 °C.
Esimerkki 6 4-(1-piperatsinyyli)tieno[3,2-c]pyridiini (IIIc)
Seosta, joka sisälsi 4-klooritieno[3,2-c]pyridiiniä (22,7 g, 0,13 mol) ja piperatsiinia (57,7 g, 0,67 mol), 20 kuumennettiin 24 tuntia pommissa 120 °C:ssa minimimäärän (50 ml) kanssa etanolia. Reaktioseos jäähdytettiin, sille suoritettiin partitio dikloorimetaanin ja veden kesken, ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgS0«), suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa öljyksi. Tämän aineen 25 flash-kromatografiakäsittely (metyleenikloridi, joka si- ; sälsi 10 % metanolia ja 1 % ammoniumhydroksidia) tuotti tu-lokseksi 16 g (54 %) kullanväristä öljyä, öljyn etano-liliuoksen käsittely HCl:n etanoliliuoksella ja sitä seurannut uudelleenkiteytys etanolista tuottivat tulokseksi 1“ 30 hydrokloridisuolaa likaisenvalkoisina kiteinä, sp. 275 - 283 °C.
Esimerkki 7 7-(1-piperatsinyyli)tieno[2,3-c]pyridiinin (IIIc') :n‘ : synteesi ____: 35 Tämän yhdisteen syntetisointi toteutettiin käyttä- mällä samaa reaktiosarjaa kuin yhdisteen (IIIc) valmistuk- • · • · *.
27 8 5 4 8 4 sessa sillä poikkeuksella, että lähtöaineena (X) oli 3-tiofeenikarboksaldehydi. Paikkaisomeerin (IIIc') monivaiheinen valmistus oli kuitenkin monimutkaista sikäli, että Curtius-tyyppinen toisiintumisreaktio (esimerkki 4) tuotti 5 haluttua välituotetta (VI) pienellä saannolla tämän reaktion päätuotteen ollessa sym-triatsiinisivutuote, jota syntyi isosyanaattivälituotteen trimeroitumisen seurauksena. Kaikesta huolimatta kaaviossa I esitettyjen reaktioiden soveltaminen johti kaavan (IIIc') mukaisen tuot- 10 teen syntymiseen, joka tuote oli ruskea kumimainen aine ja joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
Muuntamalla sopivalla tavalla kaavion I mukaista reaktiosarjaa ja edellä esimerkkeinä annettuja erilaisia synteesireaktioita voidaan valmistaa muita kaavan (IIIc) 15 mukaisia yhdisteitä. Eräitä tyypillisiä muita kaavan (IIIc) mukaisia yhdisteitä on esitetty taulukossa 4.
Taulukko 4
Muita kaavan (IIIc) mukaisia yhdisteitä 20 R2 R1 » -ÖiÖ> IIIc . . 30 Esim. R1 R2 X Y sp. (°C) 8 H H CH O >250 . 9 H SCH3 CH S 203-205 (.HC1.H20) 35 28 Ö54S4
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus
Esimerkki 10
Yleissynteesi
Kaavan (I) mukaisten tuotteiden syntetisointi to-5 teutettiin alkyloimalla asianmukaiset halogeenisubstituoi-dut imidijohdannaiset (Ile), joissa D on (a')-(d') ja E on N-(CH2)n-Q Q:n ollessa halogenidi, tai fluorifenyylibuty-rofenoni johdannaiset (Ild) sopivalla välituoteyhdiSteellä (IIIc) palautusjäähdyttäjän alla kiehuvassa asetonitrii-10 Iissä kolmen ekvivalentin kaliumkarbonaattia ollessa mukana. Karbinoli johdannaiset muodostettiin pelkistämällä vastaavat butyrofenonit natriumboorihydridillä. Reaktioajat Vaihtelivat alkyloinnissa 5 tunnista 72 tuntiin, ja syntyneet tuotteet puhdistettiin tavallisesti flash-kromatogra-15 fiakäsittelyllä (etanoli-kloroformiseos). Kaavan (I) mukaisista tuotteista muodostettiin tavallisesti hydro-kloridisuoloja testausta varten.
Esimerkki 11 4,4-dimetyyli-l-[4-[(tieno[3,2-c]pyridin-4-yyli)1-20 piperatsinyyli]butyyli]-2,6-piperidiinidioni
Seosta, joka sisälsi 4-(l-piperatsinyyli)tieno-[3,2-c]pyridiiniä (IIIc; 2,79 g, 0,012 mol), N-(4-bromibu-tyyli)-3-dimetyyliglutarimidiä (3,3 g, 0,012 mol) ja kaliumkarbonaattia (3,3 g, 0,024 mol), refluksoitiin aseto-’ : 25 nitriilissä (150 ml) 24 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa, ja sille suoritettiin parti-tio dikloorimetaanin ja veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgSO*) ja väkevöitiin alipaineessa kullanväriseksi öljyksi, jolle suoritettiin flash-kromato-30 grafiakäsittely (5 % etanolia kloroformissa). Kromatogra-fisesti käsitelty aine liuotettiin asetonitriiliin ja käsiteltiin HCl:n etanoliliuoksella, jolloin saatiin 1,3 g ' (saanto 24 %) hydrokloridisuolaa, sp 195 - 197 °C. Alku- : aineanalyysi yhdisteelle C22H3oN402S.HCl s 35 Laskettu: C 58,59, H 6,93, N 12,42 Todettu: C 58,64, H 7,02, N 12,72 29 8 5 484 PMR (DMSO-d6): 1,08 (6,s); 1,71 (4, m); 2,60 (4, s); 3,40 (10, m); 4,00 (2, m); 7,65 (2, m); 7,87 (1, m); 8,08 (1, d [5,0 Hz]; 11,75 (1, bs) IR (KBr); 715, 9,65, 1425, 1535, 1670, 1720, 2580, 5 2960 cm*1
Esimerkki 12 4-[4-(4-furo[3,2-c]pyridinyyli)-l-piperatsinyyli]-butyyli]-3,5-morfoliinidioni
Liuosta, joka sisälsi 4-(1-piperatsinyyli)furo-10 [3,2-c]pyridiiniä (4,5 g, 0,022 mol), 4-(4-bromibutyyli)- 3,5-morfoliinidionia (5,5 g, 0,022 mol) ja kaliumkarbonaattia (9,1 g, 0,066 mol), refluksoitiin asetonitriilissä 24 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa, ja sille suoritettiin partitio dikloorimetaanin ja 15 veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin alipaineessa keltaiseksi öljyksi, jolle suoritettiin flash-kromatografiakäsittely. Asianmukaiset kromatografiajakeet yhdistettiin ja haihdutettiin alipaineessa, ja jäännös kiteytettiin isopropanolista, 20 jolloin saatiin 6,2 g (69 %) vapaata emästä, sp. 109 -110 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H24N404:
Laskettu: C 61,28, H 6,50, N 15,04 Todettu: C 60,98, H 6,60, N 15,19 25 PMR (CDC13): 1,60 (4, m); 2,40 (2, m); 2,57 (4, m); 3,74 (6, m); 4,31 (4, s); 6,78 (1, d [2,0 Hz]); 6,89 (1, d [5,8 Hz]; 7,49 (1, d [2,0 Hz]); 8,01 (1, d [5,8 Hz]) IR (KBr): 760, 780, 1250, 1285, 1440, 1460, 1570, 1595, 1690, 1735, 2830 cm*1 30 Edellä käsiteltyä menetelmää tai viitteenä maini tuissa patenttijulkaisuissa esitettyjä vaihtoehtoisia synteesimenetelmiä käyttäen voidaan saada aikaan laaja valikoima kaavan (I) mukaisia tuotteita. Taulukot 4 ja 5 si-V sältävät luettelon muista tyypillisistä kaavan (I) mukai- ____: 35 sista tuotteista. Taulukko 3 sisältää in vivo saatuja bio- ____: logisia tietoja tyypillisistä kaavan (I) mukaisista yhdisteistä.
3o 85484
Taulukko 5
Kaavan (I) mukaisia tuotteita
, X
R1 X' y
Esim.z_ n R1 R2 X Y Kaava a) S .o. (2ci nro · — — nTV 4 H » CH s C?2H N4020j. 180-182 (b) 14 (e) 3 H H CH S C21H24FN3OS 115-118
Cu 15 |g_^~ 4 H Br CH S C22H2?BrN402S2.HCl 203-205 (b) ^ 16 )Q- « H Br CH S C H BrN 0SS 216-21, o 2 ··*·; (a) =.=:= Cu 17 L/‘ 4 H CH3 CH S C2^|0N4°2S2 195’197 (b) ° * · · *:*: i« $ V 4 H H CH S C H N 02S? 186-188 8 :i.fc7fi863s.o.5H2o : <c> • · - » · " 0 *
Taulukko 5 - jatkoa 3i 8 5 484
Esiir. 2 n R1 R2 X Y Kaava a) S p. (°c) 19 Oi" 4 H H CH S C22H24N4°3S2 *KC1 229-230 (d) 20 OÖ" 4 H H CH S C23H2AN4°2S -HC1 226-227 (d) 0-*° 21 V 4 H H S CH C.-H.pN.O-S- 120-122 's-/ Untl.i.l Lo 22 V- 4 H H CH O C-,H,RN.O-S 251-253 :2hci.c2h6o '0 (b) .0 23 X> 4 H H CH O C2|H^NJ°3 >25° ...' \>
. . O
00 24 ie) 3 H H CH O C^H^FN^ 205-207 25 Lr 4 " CH3 ch 0 c;jH2^i°3s I76-177 o (b) »
Taulukko 5 - jatkoa 32 85484 Z n R1 R2 X Y Kaava S.o. (°)
Esim. ~ q ~ ~ —-- 26 )Q- 4 K CH3 CH ° C^H^ci°3.5H20 321‘233 (a) 27 4 H H CH 0 C}2HaiHÄ03S 245-250 (C° 28 (e) 3 H CH3 CH 0 C^H^FN·^ 121-122 0 29 4 H H CH S ci9H24N4°3S 114-115 \\ 0 <c) 30 \ f 4 H H CH s C21H28N4°2S 173-175 !:!: r-i " / 31 Is- 4 H H CH S C20H26N4°2S 199-201 o (a)
Taulukko 5 - jatkoa 33 85484
Esin:. 2 n R1 R2 X I Kaava a) Sp. (°) nro 1" £ 33 4 H H CH NMe 144-146 M) (c) X V 4 H H CH NMe C,,H,,N,0- 192-194 34 '>—ζ Z2.IHCI 2.6H,0 0 1 (a) (a) Alkuaineiden C, H ja N analyysitulokset olivat kaikki + 0,4 %:n sisällä annetuille kaavoille lasketuista teoreettisista arvoista.
«
Claims (12)
1. Menetelmä antipsykoottisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 R2 R1 jossa Z on jokin seuraavista ryhmistä: yi jossa R3 ja R4 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai alempi 20 alkyyliryhmä tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä C3.6-alkylee-niketjun; K» H jossa R5 ja R6 ovat kumpikin itsenäisesti vety, alempi al-kyyliryhmä tai A-substituoitu fenyyliryhmä A:n ollessa vety tai halogeeni tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä buty-30 leeniketjun ja W on S tai CH2; ·”*. 0 V 3= W 35 85484 jossa V on 0 tai S; 5 <d) jossa G on vety, alempi alkyyli- tai alkoksyyliryhmä tai halogeeni, m on kokonaisluku 1-4 ja U on C=0 tai S02; ja 10 --- OH F-YQV-CH- (e) n on kokonaisluku 2-4 sillä varauksella, että Z:n ollessa 15 (e) n on 3; joko X tai Y on itsenäisesti CH2, 0, S tai NR7 sillä edellytyksellä, että toinen niistä on aina =CH-; kumpikin ryhmistä R1 ja R7 on itsenäisesti vety tai alempi alkyyliryhmä; ja R2 on vety, alempi alkyyli-, alempi alkok-syyli-, alempi alkyylitio- tai hydroksyyliryhmä tai halo-20 geeni; ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jolla on kaava (Ile) Λ 25 O^"'0 jossa n on edellä määritelty, Q on sopiva korvautuva ryhmä, kuten kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti, tosylaatti tai mesylaatti, ja D on kaksiarvoinen radikaa-30 li, jolla on kaava f.tf -¾ q-Mji (a') (b1) (c*) (<T) 36 8 5484 saatetaan reagoimaan välituoteyhdisteen kanssa, jolla on kaava (Illc) .. X ^ | ^ ^ ^ mc 10 jossa R1, R2, X ja Y ovat edellä määritellyt, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen tuote; tai (b) (1) yhdiste, jolla on kaava (Ild) O» F_@’X (CH2>3-3 IId jossa Q on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan 20 (IIIc) mukaisen välituoteyhdisteen kanssa, jolloin saadaan yhdiste jolla on kaava (If) f \-f N-f 30 (2) kaavan (If) mukainen yhdiste hydrolysoidaan happamassa väliaineessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (Ig) • · 37 85484 » Λ2 R1 ΪΓ*Χ ίο ja (3) kaavan (Ig) mukainen yhdiste pelkistetään natriumboo-rihydridillä, jolloin saadaan tuote, jolla on kaava (Ie) 15 r2 R1 F —0i-(CH2)3-/~^- 20 '-/ jossa R1, R2, X ja Y ovat edellä määritellyt.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu- 25 kaisla yhdisteitä, joissa Z on ryhmä (a).
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Z on ryhmä (b).
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu-*“ kaisla yhdisteitä, joissa Z on ryhmä (c).
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ____ tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Z on ryhmä (d). 38 85484
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Z on ryhmä (e).
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Y on happiatomi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Y on rikkiatomi.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R5 ja R6 muodostavat yhdessä bu-tyleeniketjun ja W on rikki.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa V on happiatomi.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Z on ryhmä (a), (c) tai (e).
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Z on ryhmä (a), (b) tai (e). 39 85484
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73120185A | 1985-05-06 | 1985-05-06 | |
| US73120185 | 1985-05-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861820A0 FI861820A0 (fi) | 1986-04-30 |
| FI861820A FI861820A (fi) | 1986-11-07 |
| FI85484B true FI85484B (fi) | 1992-01-15 |
| FI85484C FI85484C (fi) | 1992-04-27 |
Family
ID=24938510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861820A FI85484C (fi) | 1985-05-06 | 1986-04-30 | Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska pyridinylpiperazinderivat som innehaoller en kondenserad ring. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0753728B2 (fi) |
| KR (1) | KR940000829B1 (fi) |
| CN (1) | CN1017901B (fi) |
| AT (1) | AT398572B (fi) |
| AU (1) | AU593244B2 (fi) |
| BE (1) | BE904724A (fi) |
| CA (1) | CA1278792C (fi) |
| CH (1) | CH672787A5 (fi) |
| DE (1) | DE3615180C2 (fi) |
| DK (1) | DK165745C (fi) |
| EG (1) | EG18206A (fi) |
| ES (6) | ES8801250A1 (fi) |
| FI (1) | FI85484C (fi) |
| FR (1) | FR2581385B1 (fi) |
| GB (1) | GB2174703B (fi) |
| GR (1) | GR861149B (fi) |
| HU (1) | HU195509B (fi) |
| IE (1) | IE59201B1 (fi) |
| IT (1) | IT1208607B (fi) |
| LU (1) | LU86421A1 (fi) |
| MY (1) | MY100777A (fi) |
| NL (1) | NL8601146A (fi) |
| PT (1) | PT82523B (fi) |
| SE (1) | SE465270B (fi) |
| ZA (1) | ZA862046B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5801186A (en) * | 1987-11-20 | 1998-09-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds |
| US4880930A (en) * | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
| US4780466A (en) * | 1988-03-17 | 1988-10-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides |
| IE903410A1 (en) * | 1989-10-09 | 1991-04-10 | Novo Nordisk As | Indole derivatives, their preparation and use |
| US5272148A (en) * | 1992-09-09 | 1993-12-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Heteroarenylpiperazines |
| FR2738822B1 (fr) * | 1995-09-15 | 1997-10-31 | Synthelabo | Derives de 4-(omega-(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin- 1-yl)alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2738823B1 (fr) * | 1995-09-15 | 1997-10-31 | Synthelabo | Derives de 3-(omega-(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin- 1-yl)alkyl)-3,4-dihydroquinolein-2(1h)-one,leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2738824B1 (fr) * | 1995-09-15 | 1997-10-31 | Synthelabo | Derives de 3-(omega(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin-1 -yl)alkyl)-3,4-dihydroquinazolin-2(1h)-one,leur preparation et leur application en therapeutique |
| JP3335362B2 (ja) * | 1995-09-15 | 2002-10-15 | サノフィ―サンテラボ | キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト |
| FR2761071B1 (fr) * | 1997-03-20 | 1999-12-03 | Synthelabo | Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)- one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2797874B1 (fr) * | 1999-08-27 | 2002-03-29 | Adir | Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4367335A (en) * | 1981-08-03 | 1983-01-04 | Mead Johnson & Company | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
| US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4361565A (en) * | 1981-12-28 | 1982-11-30 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines |
-
1986
- 1986-03-11 CA CA000503794A patent/CA1278792C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-19 ZA ZA862046A patent/ZA862046B/xx unknown
- 1986-04-29 GR GR861149A patent/GR861149B/el unknown
- 1986-04-29 EG EG250/86A patent/EG18206A/xx active
- 1986-04-29 AU AU56795/86A patent/AU593244B2/en not_active Expired
- 1986-04-30 FI FI861820A patent/FI85484C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-02 GB GB08610810A patent/GB2174703B/en not_active Expired
- 1986-05-02 KR KR1019860003445A patent/KR940000829B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-05-05 CN CN86103071A patent/CN1017901B/zh not_active Expired
- 1986-05-05 DE DE3615180A patent/DE3615180C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-05 IE IE119386A patent/IE59201B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-05 SE SE8602061A patent/SE465270B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-05-05 NL NL8601146A patent/NL8601146A/nl active Search and Examination
- 1986-05-05 ES ES554659A patent/ES8801250A1/es not_active Expired
- 1986-05-05 CH CH1830/86A patent/CH672787A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-05 LU LU86421A patent/LU86421A1/fr unknown
- 1986-05-05 FR FR8606471A patent/FR2581385B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-05 DK DK207186A patent/DK165745C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-05-05 BE BE0/216623A patent/BE904724A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-05-06 IT IT8620313A patent/IT1208607B/it active
- 1986-05-06 PT PT82523A patent/PT82523B/pt unknown
- 1986-05-06 AT AT0121486A patent/AT398572B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-06 HU HU861860A patent/HU195509B/hu unknown
- 1986-05-06 JP JP61103726A patent/JPH0753728B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-25 ES ES557757A patent/ES8802149A1/es not_active Expired
- 1987-10-01 MY MYPI87002712A patent/MY100777A/en unknown
-
1988
- 1988-01-28 ES ES557809A patent/ES8802614A1/es not_active Expired
- 1988-05-26 ES ES557839A patent/ES8900138A1/es not_active Expired
- 1988-11-16 ES ES557855A patent/ES8900253A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-02-27 ES ES557865A patent/ES9000005A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890000566B1 (ko) | 1-헤테로아릴-4-[(2,5-피롤리딘디온-1-일)알킬]피페라진유도체 및 그 제조방법 | |
| US5159083A (en) | Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| KR0149649B1 (ko) | 2-(1-피페라진일)-4-페닐시클로알카노피리딘 유도체, 그들의 제조방법 및 그들을 함유하는 약학적 조성물 | |
| US5001130A (en) | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives | |
| KR20130046436A (ko) | 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n''-다이아릴티오우레아 및 n,n''-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| FI85484B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska pyridinylpiperazinderivat som innehaoller en kondenserad ring. | |
| SK78894A3 (en) | 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-yl-piperazine derivatives with 5-ht sub. 1a- antagonistic activity | |
| CA1272197A (en) | Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity | |
| HU190827B (en) | Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines | |
| EP1446399B1 (en) | Piperazine derivatives having sst1 antagonistic activity | |
| US4880930A (en) | Psychotropic acyclic amide derivatives | |
| US4677104A (en) | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives | |
| US4619930A (en) | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use | |
| US4757073A (en) | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use | |
| EP0749971B1 (en) | Thiopyran derivatives | |
| PL184073B1 (pl) | (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamid, sposób jego wytwarzania oraz lek, środek i kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek | |
| MXPA05000024A (es) | Derivados novedosos de aril-{4- halo-4- [(heteroarilmetilamino) metil]-piperidin -1-il} metanona, metodos de produccion y uso de los mismos como medicamentos. | |
| WO1996020179A1 (en) | Piperazine-2,5-dione derivatives as modulators of multi-drug resistance | |
| DE10031391A1 (de) | Bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie | |
| US5116970A (en) | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones | |
| US5206365A (en) | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives | |
| SK137597A3 (en) | 1-£'omega'-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl| cyclic amine derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same | |
| US4994569A (en) | 5,6-dihydro-4H-1,3-oxa(or thia)zine derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| JPS61137871A (ja) | １，４‐ベンゾチアジン誘導体，その製造法および用途 | |
| GB2165243A (en) | 17-sulphonamido yohimbane derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| MA | Patent expired |