JPH05247052A - Ｎ−アルキルグルタールイミドの４−（４−ピペリジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 副作用の少ない向精神薬として有用な新規な
チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン誘導体を提供する。 【構成】 本発明の新規化合物は次式Ｉの構造をもつ。 ただし式中のＺはグルタールイミド基であり、実線を伴
った点線は単一結合または二重結合を表す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は４位が４−チエノ〔３，
２−Ｃ〕ピリジン環で置換され且つ窒素がグルタールイ
ミジニルアルキル部分で置換されたピペリジンおよび
１，２，５，６−テトラヒドロピリジンから成る薬剤で
生物学的に悪影響をうけた身体の治療用化合物に関する
ものである。

【０００２】

【従来の技術】米国特許第４，６７７，１０４号にはＮ
ｅｗらによって次式１の一連の抗精神症薬剤であるピペ
ラジン化合物類が記載されているが、本発明の化合物は
これに最も密接に関係があるように思われる。

【０００３】

【化３】

【０００４】とりわけて、Ｚがグルタールイミド部分で
あり、縮合環系がチエノピリジンである場合の化合物は
本発明の化合物に最も密接に関係があるように思われ
る。ＺはＣ_２〜Ｃ_４アルキレン鎖によってピペラジン窒
素原子に結合している。本発明において、ピペラジン環
はピペリジンまたは１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジン環系のいずれかによって置換された。

【０００５】Ｔｅｍｐｌｅらは米国特許第４，３２０，
１３１号において構造２のＮ−アルキルアザスピローデ
カンジオンおよびウンデカンジオンの４−フェニル−テ
トラヒドロピリジニルおよび４−フェニル−４−ヒドロ
キシピペラジニル誘導体を開示している。

【０００６】

【化４】

【０００７】これらの化合物は若干の不安選択性および
神経過敏解消作用をもつトランキライザーとして記述さ
れている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は式Ｉの新規な
ピペリジンおよびテトラヒドロピリジン化合物を提供す
るものである。

【０００９】

【化５】

【００１０】上記の式中、Ｚはグルタールイミド部分で
あり、ｎは２〜４の整数であり、そして実線と点線は炭
素−炭素の単一結合または２重結合のいずれかの配置を
意味する。式Ｉの化合物の製薬上許容しうる塩および／
または溶媒和物も本発明の範囲に含まれ、それらのすべ
ては治療の必要な患者の向精神薬剤としての使用が意図
される。

【００１１】

【課題を解決するための手段】最も広い面において、本
発明は向精神薬活性をもつピペリジニルおよび１，２，
５，６−テトラヒドロピリジニル誘導体に関する。これ
らの誘導体は下記の式Ｉによって特徴づけられ、それら
の製薬上許容しうる酸付加塩および／または溶媒和物を
も包含する。

【００１２】

【化６】

【００１３】式Ｉの化合物の構造において、Ｚは次式の
基である。

【００１４】

【化７】

【００１５】Ｒ^１およびＲ^２は独立に水素およびＣ
_１−４アルキルからえらばれるか又はＲ^１とＲ^２は一緒
になってＣ_４またはＣ_５アルキレン架橋を表し、それに
よって５，６−または６，６−スピロ環系を形成する。
符号ｎは２〜４の整数を表し、それによってグルタール
イミドとピペリジン窒素原子との間のエチル、プロピル
またはブチルアルキレン結合を示す。実線を付随させる
点線は単一結合または２重の炭素−炭素結合を表し、そ
の結果としてピペリジン環または１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン系のいずれかを与える。好ましい化合
物はＲ^１およびＲ^２が独立に水素およびＣ_１−４低級ア
ルキルからえらばれ、ｎが４である式Ｉの化合物であ
る。最も好ましい化合物はＲ^１とＲ^２の双方がＣ_１−４
低級アルキルである場合の化合物である。

【００１６】本発明の製薬上許容しうる酸付加塩はアニ
オンが該塩の毒性または医薬活性に目立って寄与しない
塩類であり、そしてそれ自体でそれらは式Ｉの化合物の
塩基の薬学的均等物である。それらは一般に医薬用途に
好ましい。いくつかの場合において、それらは医薬処方
を更に望ましいものにする物性をもつ。このような性質
は溶解度、吸湿性の欠如、錠剤処方に関する圧縮性、お
よび医薬用途に使用しうる他の成分との相溶性でありう
る。これらの塩類は式Ｉの塩基をえらばれた酸と混合す
ることによって、好ましくは常用の不活性溶媒たとえば
エーテル、ベンゼン、エタノール、エチルアセテート、
アセトニトリル、および水の過剰量を使用して溶液とし
て接触させることによって、常法により製造される。塩
の形体はまた他の標準法のいずれかによって製造するこ
とができる。このような方法の詳細は文献に記載されて
おり、当業者にとって容易に利用しうるものである。有
用な有機酸のいくつかの実例は、カルボン酸たとえばマ
レイン酸、酢酸、酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、イ
セチオン酸、コハク酸、パーモ酸、シクラミン酸、ピパ
リン酸、などである。有用な無機酸はハロゲン化水素酸
たとえばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ；硫酸、リン酸、などで
ある。

【００１７】本発明の化合物は向精神活性をもつ有用な
医薬試剤である。この点に関して、それらは非毒性調剤
量で選択的な中枢神経系活性を示し、向精神薬（神経過
敏解消）試剤として特に興味がある。他の周知の向精神
薬と同様に、式Ｉの化合物はヒトの急性および慢性の精
神症状の軽減に良く相関することの知られている生体内
および試験管内の薬理学試験系において標準として研究
するとき明確な応答を示す。

【００１８】本発明の化合物の向精神活性および明細の
サブ分類のために、試験管内の中枢神経系受容体結合の
方法論の技術状態が使用される。いくつかの化合物（ふ
つうにはリガンドと呼ばれる）は副効果の向精神活性ま
たは能力を取扱う脳組織の特定の高親和性の場に優先的
に結合するものとして同定（アイデンテイフアイ）され
た。このような特定の高親和性の場に結合する放射能標
識の阻止は化合物の対応する中枢神経系機能を行う能力
の尺度または生体内で副効果を生ぜしめる能力の尺度と
考えられる。この原理を試験に使用して、たとえば顕著
なドーパミン受容体結合活性を示す〔^３Ｈ〕スピペロン
結合の阻止を測定する（ｃｆ：Ｂｕｒｔ，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ，１２，８００（１９７６）；Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９
６，３２６（１９７７）；Ｃｒｅａｓｅ，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９２，４８１（１９７
６））。使用した更に重要な試験のいくつかを下記の表
１に示す。

【００１９】

【表１】

【００２０】上記の結合試験から誘導されたデータは、
本発明の化合物のファミリーがドーパミン受容体の低親
和力に対して温和であるがセロトニンＳ_１およびＳ_２の
双方の場に対して遙かに大きい親和力をもつことを実証
している。これらの結合性は本発明の化合物を引用の従
来技術の化合物ならびに現在使用されている臨床的に有
用な向精神薬の大部分から判然と区別している。この点
に関して、本発明の化合物は非代表的な標準の不安神経
解消剤であるクロザピンすなわちジベンゾジアゼピン化
合物と共通の若干の薬理学的性質をもつ。主題化合物の
ドーパミン結合親和力の欠如は、最もよく現在使用され
ている向精神薬に共通の望ましからざるエキストラピラ
ミダル副作用を誘発させる傾向の減少したことに関係が
あると考えられる。

【００２１】α−１受容体（試験２５２Ｂ）の結合活性
は、本発明の化合物が精神病患者のサブグループにしば
しば望まれる活性の鎮静成分を恐らくもっていることを
示している。

【００２２】次の生体内試験は向精神薬を非特異性ＣＮ
Ｓ鎮静剤から分類して区別するために及びカテレプティ
ック活性のような有力な副作成傾向を決定するために通
常使用される。

【００２３】試 験 ２ １．式Ｉの化合物を評価するために使用する生体内試
験。Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ Ａｖｏｉｄａｎｃｅ Ｒ
ｅｓｐｏｎｓｅ（ＣＡＲ）−断食に馴らしたラットの電
気ショックに対する回避応答の減衰によって測定される
薬剤の鎮静活性の尺度；次の文献を参照。Ａｌｂｅｒ
ｔ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ，４，１５２（１９
６２）；ＷｕらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２，８７
６−８８１（１９６９）。

【００２４】２．カタレプシイーラットの薬剤誘発カタ
レプシイはヒトの有力なエキストラピラミダル症候（Ｅ
ＰＳ）を予告するものである。次の文献参照。Ｃｏｓｔ
ａｌｌらのＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ，
３４，２３３−２４１（１９７４）；Ｂｅｒｋｓｏｎの
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｓｔａｔｉｓｔ．Ａｓｓｏｃ．，４８，
５５５−５９９（１９５３）。

【００２５】これらの生体内試験によって確立された薬
理学的プロフィルによれば、式Ｉの本発明の化合物は、
それらがＣＡＲ試験において比較的に能力をもち、＜１
００ｍｇ／ｋｇ体重のＥＤ_５０値をもつという点で約束
された向精神活性をもつ。本発明の化合物ファミリーは
カタレプスイを生ぜしない調剤量で抗精神活性がみられ
るので選択的向精神活性をもつと考えられる。カタレプ
シイ誘発に及ぼす本発明の化合物の効果の意義は、ある
クラスとしての向精神薬がエキストラピラミダル反応を
生ぜしめることが知られているということを考慮すると
きより良く理解される。これらの望ましくないエキスト
ラピラミダル反応は重大な治療傾向を表し、急性のデイ
ストニア、アカテシア、パーキンソン症状、およびター
デイブ・ダイスキネシアを含む。

【００２６】上記の討議を要約すれば、本発明の化合物
は運動障害の副作用を僅かしかもたない選択的な抗精神
作用剤として使用するのに特に適する向精神活性をも
つ。従って、本発明の別の面は治療の必要な哺乳動物の
精神状態を軽減する方法に関し、その方法は式Ｉの化合
物またはその製薬上許容しうる酸付加塩および／または
溶媒和物の有効調剤量を哺乳動物に系統的に投与するこ
とから成る。

【００２７】式Ｉの化合物の投与および調剤処方は基準
化合物クロザピンの場合と同様に行うべきであると考え
られる。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１１ｔｈ
Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９８９），ｐａｇｅ３７９，およ
びそこに含まれる引用文献を参照されたい。調剤量およ
び調剤処方は健全な専門点判断を使用して且つ服用者の
年齢、体重および状態を考慮して、投与経路ならびに患
者の性質と症状に応じて、それぞれの場合に注意深く調
節しなければならないけれども、一般に一日の調剤量は
非経口投与の場合約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは０．１〜２ｍｇ／ｋｇの範囲にあり、経口投与の
場合には約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは２〜３０
ｍｇ／ｋｇの範囲にある。若干の場合にはこれより低い
調剤量で充分な治療効果がえられるが、他の場合にはこ
れより多い調剤量が必要である。ここに使用する「系統
的投与」なる用語は経口、直腸内、および非経口すなわ
ち筋肉内、静脈内および皮下のルートのことをいう。

【００２８】一般にいって、本発明の化合物を好ましい
ルートである経口投与するとき、非経口投与のときと同
じ少量でこれと同じ効果を得るためにはこれより多量の
活性試剤が必要であるということが見出された。良好な
臨床慣習によれば、有害な又は望ましくない副作用を生
ぜしめることなしに有効な向精神効果を生ぜしめる濃度
で本発明の化合物を投与するのが好ましい。

【００２９】治療的には、本発明の化合物は一般に、有
効向精神薬量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容しう
る酸付加塩および／または溶媒和物と製薬上許容しうる
担体とから成る医薬組成物として与えられる。このよう
な治療用の医薬組成物は主要量の又は少量の、すなわち
９５〜０．５％の少なくとも１種の本発明の化合物を製
薬上許容しうる担体と組み合わせて含む。担体は１種以
上の固体、半固体または液体の希釈剤、充填剤および配
合助剤から成り、これらの担体は非毒性、不活性で医薬
的に許容しうるものである。このような医薬組成物は好
ましくは調剤単位形体にある。すなわち、所望の治療応
答を生ずるように計算された調剤量の分数または倍数に
相当する薬剤の予め定められた量を含む物理的に別個の
単位にある。この調剤単位は単一調剤量の１倍、２倍、
３倍、４倍またはそれ以上を含むことができ、あるいは
また単一調剤量の１／２、１／３、または１／４の量で
ありうる。単一調剤量は好ましくは、予め定めた調剤処
方、通常は毎日の調剤量の全体、半分、１／３または１
／４を１日に１回、２回、３回または４回投与、に従っ
て１回以上の適用で投与したとき所望の治療効果を生ず
るに十分な量を含む。他の治療剤も存在させることがで
きる。単位調剤量当り約１〜約５００ｍｇの活性成分を
提供する医薬組成物が好ましく、錠剤、ロゼンジ、カプ
セル、粉末、水性または油性の懸濁液、シロップ、エリ
キサー、および水溶液として好都合に製造される。好ま
しい経口組成物は錠剤またはカプセルの形体にあり、通
常の補助薬たとえば結合剤（例としてシロップ、アカシ
ア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカンス、またはポ
リビニルピロリジン）、充填剤（例としてラクトーマ、
砂糖、メイズでんぷん、リン酸カルシウム、ソルビトー
ルまたはグリシン）、潤剤（例としてステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、またはシ
リカ）、崩壊剤（例としてでんぷん）および湿潤剤（例
としてラウリル硫酸ナトリウム）を含むことができる。
通常の医薬用ビヒクルを含む式Ｉの化合物の溶液または
懸濁液が非経口用組成物に使用される。このような組成
物はたとえば静脈注射用水溶液または筋肉内注射用油性
懸濁液でありうる。非経口用途に望ましい透明性、安定
性および適合性をもつこのような組成物は０．１〜１０
重量％の活性化合物を水に、またはグリセリン、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、またはそれ
らの混合物のような多価脂肪族アルコールから成るビヒ
クルに、とかすことによってえられる。ポリエチレング
リコールは不揮発性の通常液体のポリエチレングリコー
ル類の混合物から成り、水と有機液体の双方に可溶であ
り、約２００〜１５００の分子量をもつ。

【００３０】式Ｉの化合物はグルタールイミジニルアル
キル誘導体によりピペリジニルまたは１，２，５，６−
テトラヒドロピリジニル中間体をアルキル化することを
包含する方法によってえられる。

【００３１】

【化８】

【００３２】方 法 １ 方法１において；Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは上記と同じ意味
をもつ。方法１中の符号Ｘは好適な置換基たとえばクロ
ライド、ブロマイド、ヨーダイド、サルフェート、ホス
フェート、トシレートまたはミシレートである。方法１
は２級アミンのアルキル化による３級アミンの製造に好
適な反応条件下で行われる。反応試剤を好適な有機液体
中で好ましくは約６０〜１００℃の温度に、酸結合剤の
存在下に加熱する。ベンゼン、ジメチルホルムアミド、
エタノール、アセトニトリル、トルエン、およびｎ−ブ
チルアルコールが有機液体反応媒質の好ましい例であ
る。好ましい酸結合剤は炭酸カリウムであるが、他の無
機および３級有機塩基を使用することができ、これらの
例として他のアルカリおよびアルカリ土類金属の炭酸
塩、重炭酸塩、または水素化物、および３級アミンがあ
げられる。これらの合成法のすべては化学文献に十分に
記載されており、合成有機化学の技術に習熟している当
業者に知られていることである。

【００３３】式ＩＩＩの中間体化合物は方法２および３
に示すようにして製造するのが便利である。これらの方
法は所望の特定の化合物に従って変化させることができ
る。

【００３４】

【化９】

【００３５】方法２において、商業的に入手しうる２−
チオフェネカルボキシアルデヒドとニトロメタンを縮合
させて化合物８を作り、これをリチウムアルミニウムハ
イドライドにより還元して化合物７を得る。化合物７と
エチル１−ベンジル−４−ピペリジンカルボキシレート
をエポキシド／エタノール中で反応させてアミド中間体
６を得る。ピリジンカルボキシレート試剤は商業的に入
手しうるエチルイソニペコテートのベンジル化によって
製造される。ＰＯＣｌ_３／ベンゼン中で化合物６を温和
に還流することによって環化を行って化合物５を得る。
炭素上の５％パラジウムにより接触脱水素を２２０〜２
５０℃で行って生成物４を得る。生成物４の脱ベンジル
化の困難性により、エチルカーボネート３への転化は還
流ベンゼン中のエチルクロロホーメートを用いて行い、
次いでトリメチルシリルエステルへの転化をトリメチル
シリルヨーダイドを用いて行い、次いで酸性操作して所
望のピペリジン中間体ＩＩＩを得た。

【００３６】

【化１０】

【００３７】方法３において、Ｒｅｉｓｓｅｒｔ化合物
１６を水素化ナトリウムで処理し次いで１−ベンジル−
４−ピペリドンで処理した。この逐次反応により中間体
１５からベンゾエート化合物１４への反応が進行した。
６Ｎ ＨＣｌ中の還流によりヒドロキシ化合物１３への
定量的転化がえられた。ヒドロキシ化合物１３は脱水に
対して驚くほど不活性であった。その結果として化合物
１３をクロロ中間体１２に転化させ、これを１，８−ジ
アザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデス−７−エン（Ｄ
ＢＵ）による処理によって成功裡に脱ハロゲン化水素化
して化合物１１を得た。化合物１１をカバーメート１０
に転化し、次いで酸性の加水分解を行って所望の１，
２，５，６−テトラヒドロピリジン中間体ＩＩＩを得
た。

【００３８】式ＩＩの中間体化合物の合成は化学および
特許の文献に適切に記載されている。たとえばＷｕらの
米国特許第３，７１７，６３４号、Ｔｅｍｐｌｅらの米
国特許第４，３６１，５６５号参照。１つの便利な合成
は加熱した反応に不活性な溶媒中での適切な無水グルタ
ール酸と４−アミノブタノールとの反応を包含する。中
間のグルタールイミジニルアルカノールのヒドロキシ官
能基は次いで常法の技術に従い離脱基Ｘに転化され、そ
れによって式ＩＩの中間体がえられる。

【００３９】上述の方法１における式ＩＩおよびＩＩＩ
の中間体化合物の利用は式Ｉの向精神薬化合物の合成を
もたらす。

【００４０】

【実施例】本発明の化合物およびその製造法は次の実施
例によって更に十分に理解されるであろう。これらの実
施例は本発明を具体的に説明するためのものであって本
発明の範囲を限定するものと解すべきではない。すべて
の温度は他に特別の記載のない限り℃で与えられる。核
磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は基準標準物として
のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する、ｐｐｍで表
示した化学シフト（δ）のことをいう。プロトン（ＰＭ
Ｒ）スペクトルデータの種々のシフトについて報告した
相対面積は分子中の特定の官能型の水素原子の数に相当
する。多重性についてのシフトの性質はブロードな単一
子（ｂｓ）、単一子（ｓ）、多重子（ｍ）、２重子
（ｄ）、２重子の２重（ｄｄ）、３重子（ｔ）、または
４重子（ｑ）として報告する。使用した略号はＤＭＳＯ
−ｄ_６（ジメチル−ｄ_６−スルホキシド）、ＣＤＣｌ_３
（クロロホルム−ｄ）およびその他の通常の略号であ
る。赤外（ＩＲ）スペクトルの記述は官能基同定値をも
つ吸収波数（ｃｍ^−１）のみを含む。ＩＲの決定は希釈
剤として臭化カリウム（ＫＢｒ）を使用して行った。す
べての化合物は満足すべき（±０．４０％）元素分析を
与えた。

【００４１】式ＩＩＩの中間体の合成 実施例１ ピペリジン中間体 Ａ．チオフェン エチルアシン（化合物７）の製造 １ｌの酢酸中の２−チオフェンカルボキシアルデヒド
（化合物９、１００ｇ、１．０当量）、ニトロメタン
（２．０当量）および酢酸アンモニウム（１．３当量）
の溶液を、ＴＬＣ試験がアルデヒドの消費を示すまで
（約３時間）、還流させた。反応物を５℃に冷却し、注
意深く１ｌの氷水にそそいだ。沈澱した緑色固体を濾過
によって集め、デシケータ中で一夜乾燥した。化合物を
メチレンクロライドにとかし、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、真空蒸発させて固体を得た。この固体を
クロロホルムにとかし、シリカゲルの暑いパッドを通し
て濾過して夾雑物を除去した。生成溶液を真空濃縮して
２−チエニルニトロスチレン（化合物８）を緑黄固体と
して得た（８２ｇ、６０％）。

【００４２】このニトロ化合物８をジエチルエーテルに
とかし、滴下ロートを通して、エーテル中のリチウムア
ルミニウムハイドライドの０℃攪拌懸濁液（６０ｇ、３
当量）に除々に加えた。添加を注意深くモニターして反
応混合物のゆっくりした還流を保った。添加が完了した
ら、反応物を氷水溶中で更に２時間攪拌した。６０ｍｌ
の水、６０ｍｌの３Ｎ ＮａＯＨ、次いで１８０ｍｌの
水のゆっくりした添加によって過剰のＬＡＨを急冷し
た。生成混合物を濾過し、集めた塩をエーテルで十分に
洗った。液を真空濃縮して暗色油を得た。これを蒸留し
て化合物７を透明油として得た（４５．０ｇ、６７
％）。

【００４３】Ｂ．アミド（化合物６）の製造 ナトリウムエトキシド（２当量）をナトリウム金属（２
３ｇ）から５００ｍｌエタノール中で製造した。チオフ
ェンエチルアミン（化合物７、１当量）および適当なピ
ペリジンカルボキシレート（１当量）を加え、生成溶液
を、ＴＬＣ試験が反応が完了したことを示すまで（代表
的に１２時間）、還流させた。少量の水を加えて過剰の
エトキシドを中和し、反応物を真空濃縮した。

【００４４】エチル １−ベンジル−４−ピペリジンカ
ルボキシレートを使用して、上記の方法を行い、粗アミ
ド（化合物６）を灰白色ガムとして得た。生成物をジエ
チルエーテルからの再結晶によって精製して白色固体を
得た（４７％収率）。

【００４５】

【表２】

【００４６】Ｃ．ジヒドロチエノピリジン（化合物５）
の製造 アミド（化合物６、１当量）とオキシ塩化リン（２当
量）をベンゼン中で混合し（２５ｍｌ／ｇ ＰＯＣ
ｌ_３）、ＴＬＣ試験が反応の完了を示すまで（代表的に
２〜３時間）還流させた。反応物を冷却してから当容量
の氷水中に注意深く注入した。生成混合物を５０％水酸
化ナトリウムで強塩基性にした。生成層を分離し、水性
層をベンゼン（２×１００ｍｌ）で抽出した。集めた有
機留分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗
ジヒドロチエノピリジン（化合物５）を暗色油（５１
％）として得た。この化合物を更に精製することなしに
次の工程で使用した。

【００４７】Ｄ．チエノピリジン（化合物４）の製造 ジヒドロチエノピリジン（化合物５、３．０ｇ）と炭素
上の触媒量のパラジウム（５重量％、０．１５ｇ）を正
味のまま磁気攪拌棒付きフラスコ中で混合した。砂浴を
２２０〜２５０℃に平衡化させ、反応物を窒素雰囲気中
で攪拌しながら砂浴中に、ＴＬＣ試験が出発物質の消費
を示すまで（代表的に２０〜４０分）おいた。粗反応混
合物を室温に冷却し、５％エタノール／クロロホルム中
でのフラッシュクロマトグラフによって精製して、化合
物４の１．３４ｇ（４５％）を得た。

【００４８】

【表３】

【００４９】Ｅ．カーバメート（化合物３）の製造 エチルクロロホーメート（３当量）と炭酸カリウム（２
当量）を乾燥ベンゼン中で混合し攪拌した（５ｍｌ／ｍ
ｌホーメート）。ベンゼン（上記と同量）中のＮ−ベン
ジルピペリジン（化合物４、１当量）を添加ロートから
滴下状に加えた。ＴＬＣ試験は反応が２〜４時間後に完
了したことを示した。反応物を真空濃縮し、メチレンク
ロライド中に取り上げ、水で抽出した。有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。生成カーバメー
ト（化合物３）をメチレンクロライド中の２０％エチル
アセテート中のフラッシュクロマトグラフによって精製
して６−１５ｇ（７５％）を得た。

【００５０】

【表４】

【００５１】Ｆ．４−（４−ピペリジニル）チエノ
〔３，２−Ｃ〕ピリジン（化合物ＩＩＩ） カーバメート（化合物３、３．５ｇ、１当量）を最小量
のクロロホルムにとかし、６０℃に加温した。ヨードト
リメチルシラン（１．２当量）を注射器から加え、反応
物を、ＴＬＣ試験が出発物質の消費を示すまで（代表的
に３時間）攪拌した。反応物を６０℃に保持しながら、
過剰のメタノール性ＨＣｌを加えてＣＯ_２を発生させ
た。３０分後に、反応物を真空中で濃縮して乾固させ
た。生成固体をナトリウムメトキシド／メタノールにと
かし（１当量）、短時間攪拌した。反応物を再び真空中
で濃縮し乾固させた。残渣を１０％水性ＮａＣＯ_３とク
ロロホルムとの間に分配した。生成層を分離し、有機留
分を真空中で濃縮し、乾燥させ、５％エタノール／クロ
ロホルム中のフラッシュクロマトグラフによって精製し
て所望の生成物（０．５ｇ、１１％）を得た。そして出
発物質（３．０ｇ、８５％）を回収した。この生成物を
塩酸塩に転化してエタノールから回収した。

【００５２】

【表５】

【００５３】実施例２ １，２，５，６−ジヒドロピリジン中間体 ４−〔４−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジニ
ル）−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン（ＩＩＩ）の製造 Ａ．ベンゾエート（化合物１４）の製造 ５０ｍｌの無水ＤＭＦ中のナトリウムハイドライド
（１．１１ｇ、１．２当量）の−３５℃攪拌スラリに１
００ｍｌの無水ＤＭＦ中のＲｅｉｓｓｅｒｔ化合物１６
（Ｎｅｗ，らのＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅ
ｍ（１９８６）２３：５４５；１０．０ｇ、１当量）を
加えた。添加は内部モニターした反応温度が−３０℃を
越えないように行った。５〜１０分の攪拌後に、５０ｍ
ｌの無水ＤＭＦ中の商業的に入手し得る１−ベンジル−
４−ピペリドン（７．５ｇ、１．０５当量）を加えた。
温度を再び−３０℃以下に保った。この溶液を一夜かけ
て室温にまで除々に加温した。反応物を１ｌの氷水に注
入した。沈澱物を濾過によって集め、メチレンクロライ
ドにとかし、水（１ｘ）で洗浄した。有機留分を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、溶媒を真空除去した。生成固体を
エチルアセテートから再結晶させて１２．０ｇ（２滴、
７５％）の白色固体を得た。

【００５４】

【表６】

【００５５】Ｂ．アルコール（化合物１３）の製造 ベンゾエート（化合物１４、１２．０ｇ）を１５０ｍｌ
の６Ｎ ＨＣｌ中で２４時間還流させた。室温溶液を２
５％ＮａＯＨにより除々に塩基性にした。この塩基性溶
液をクロロホルム（３ｘ）で抽出した。収集した有機留
分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除
去して実質的に純粋な化合物１３を黄全色油として定量
的収率でえた。

【００５６】

【表７】

【００５７】Ｃ．クロライド（化合物１２）の製造 アルコール（化合物１３、５００ｍｇ、１当量）を５０
ｍｌのクロロホルムにとかした。この溶液を攪拌し、チ
オニルクロライド（１８０ｍｇ、１当量）を滴下状に加
えた。この溶液を５０℃に加温して一夜攪拌した。反応
物を真空中で濃縮して乾固させ、そしてメチレンクロラ
イドと飽和水性炭酸ナトリウムとの間に分配させた。こ
れらの層を分離し、有機留分を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、溶媒を真空除去した。５０％エチルアセテ
ート／ヘキサン中でのフラッシュクロマトグラフにより
３９６ｍｇ（７５％）の所望生成物をえた。

【００５８】Ｄ．Ｎ−ベンジルテトラヒドロピリジン
（化合物１１）の製造 クロライド（化合物１２、２３．０ｇ、１．０当量）を
４００ｍｌのキシレン中でＤＢＵ（２０．４ｇ、２当
量）と混合し、ＴＬＣ試験が反応の完了を示すまで（約
５時間）１００℃で攪拌した。反応物を真空中で濃縮し
て乾固させた。残渣をメチレンクロライドにとかし、水
（１ｘ）で抽出した。有機溶媒を真空除去し、残渣を１
０％エチルアセテート／メチレンクロライド中でフラッ
シュクロマトグラフ処理して１１．８ｇ（６０％）の化
合物１１を油状物として得た。

【００５９】

【表８】

【００６０】Ｅ．カーバメート（化合物１０）の製造 製造方法は実施例１の工程Ｅのカーバメートの製造に使
用したのと同じであった。生成物（化合物１０）は５０
％エチルアセテート／メチレンクロライド中のフラッシ
ュクロマトグラフによる精製後に化合物１１から３３％
収率でえられた。

【００６１】

【表９】

【００６２】Ｆ．４−〔４−（１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジニル）〕チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン
（化合物ＩＩＩ）の製造 製造方法は実施例１の工程ＦのピペリジンＩＩＩの製造
に使用したのと同じであった。生成物（ＩＩＩ）は１０
％メタノール／クロロホルム中のフラッシュクロマトグ
ラフによる精製後に化合物１０から９３％収率でえられ
た。

【００６３】

【表１０】

【００６４】式Ｉの生成物の合成 実施例３ ４−４−ジメチル−１−〔４−〔４−（チエノ〔３，２
−Ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペリジニル〕ブチ
ル〕−２，６−ピペリジンジオン ４−（４−ピペリジニル）チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジ
ン（ＩＩＩ；２．５０ｇ、１．００当量）とＮ−（４−
ブロモブチル）−３，３−ジメチルグルタールイミド
（ＮｅｗらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ １９８９，３２，
１１４７；１．００当量）と炭酸カリウム（３．００当
量）との混合物をアセトニトリル（１５０ｍｌ）中で２
４時間還流させた。反応物を熱時に濾過し、溶液を真空
除去した。残渣を１％−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２ＣＨ_２勾
配でフラッシュクロマトグラフ処理した。クロマトグラ
フ処理した物質を塩酸塩に転化し、アセトニトリル／エ
チルアセテートから灰白色固体として再結晶させた。融
点１９９−２０２℃

【００６５】

【表１１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウイリアム エル クリストファー アメリカ合衆国ノース カロライナ州 27514 チャペル チャールズベリー レ ーン 103

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （Ｚは次式の基 【化２】 であり、Ｒ^１およびＲ^２は独立に水素およびＣ_１−４ア
   ルキルからえらばれるか、又は一緒になってＣ_４または
   Ｃ_５のアルキレン架橋を表し；ｎは２，３，または４の
   整数であり；そして実線を付随させる点線は単一結合ま
   たは２重結合を示す）の化合物およびその製薬上許容し
   うる酸付加塩および／または溶媒和物。
2. 【請求項２】 Ｒ^１およびＲ^２が独立に水素およびＣ
   _１−４アルキルからえらばれる請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^１およびＲ^２がＣ_１−４アルキルであ
   る請求項１の化合物。
4. 【請求項４】 実線を付随させる点線が単一結合を示す
   請求項１の化合物。
5. 【請求項５】 ４−４−ジメチル−１−〔４−〔４−チ
   エノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペリ
   ジニル〕ブチル〕−２，６−ピペリジンジオン；４−メ
   チル−１−〔４−４（チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン−
   ４−イル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−２，６−ピ
   ペリジンジオン；１−〔４−４−（チエノ〔３，２−
   Ｃ〕ピリジン−４−イル〕−１−ピペリジニル〕ブチ
   ル〕−２−ピペリジンジオン；および４，４−ジメチル
   −１−〔４−４−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン−４−
   イル）−１−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジ
   ニル）〕ブチル〕−２，６−ピペリジンジオンから成る
   群からえらばれた請求項１の化合物。
6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項の化合物を
   有効成分とする哺乳精神症状態改善剤。
7. 【請求項７】 有効成分が４，４−ジメチル−１−〔４
   −〔４−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン−４−イル）−
   １−ピペリジニル〕ブチル〕２，６−ピペリジンジオン
   であることを特徴とする請求項６の剤。
8. 【請求項８】 請求項１〜５のいずれか１項の化合物の
   有効量と製薬担体から成ることを特徴とする哺乳動物宿
   主に系統的に投与するのに好適な調剤単位形体の医薬組
   成物。
9. 【請求項９】 請求項１の化合物が４，４−ジメチル−
   １−〔４−〔４−（チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン−４
   −イル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−２，６−ピペ
   リジンジオンである請求項８の医薬組成物。