JPH0753556A

JPH0753556A - 三環式誘導体、その製造方法及び温血動物において抗癌作用を発生させるために使用する薬剤学的組成物

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Publication number: JPH0753556A
Application number: JP6167081A
Authority: JP
Inventors: Andrew John Barker; ジョンバーカーアンドリュー
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 1993-07-19
Filing date: 1994-07-19
Publication date: 1995-02-28
Anticipated expiration: 2018-10-20
Also published as: DE69420637D1; CA2127411C; US5569658A; GB9314884D0; ES2136704T3; GR3031214T3; GB9414343D0; JP3457737B2; EP0635507A1; CA2127411A1; EP0635507B1; ATE184607T1; DK0635507T3; DE69420637T2

Abstract

(57)【要約】【目的】キナゾリン環を有する三環式誘導体【構成】該誘導体は、式Ｉ：【化１】［式中Ｒ¹及びＲ²は一緒に場合により置換された次式の
基：−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ
−Ｓ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ
Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｓ−、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ
−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ
−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ
−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｎ＝ＣＨ−ＣＯ
−ＮＨ−を形成し、ｍは１，２又は３であり、Ｒは水
素、ハロゲノ及び（１−４Ｃ）アルキルである］で示さ
れる構造を有する。【効果】該化合物は受容体チロシンキナーゼ阻害性を
有し、癌治療に用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗癌活性を有し、した
がって人体又は動物体における癌治療法で有用な三環式
誘導体又はその薬剤学的認容性塩に関する。また本発明
は前記三環式誘導体の製造方法、該誘導体を含有する薬
剤学的組成物及びヒトのような温血動物において抗癌作
用を惹起するために使用する薬剤の製造における該誘導
体の使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】現代の癌治療法の多くは、ＤＮＡ合成を
阻害する化合物を使用する。このような化合物は一般に
は細胞に対して毒性を有するが、急速に***する腫瘍細
胞に対する該化合物の毒性作用は有益となる場合もあ
る。また、ＤＮＡ合成の阻害とは異なるメカニズムによ
って作用する抗癌剤に対する別のアプローチは、癌細胞
に対する作用の選択性を増大させる可能性を有する。

【０００３】近年、１個の細胞が、そのＤＮＡの１つの
位置が癌化して癌遺伝子になる、つまり活性化すると悪
性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子になることによっ
て、癌性になりうることが判明した（Ｂｒａｄｓｈａ
ｗ，Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ，１９８６，１，９１）。
このような数種の癌遺伝子は増殖因子の受容体であるペ
プチドを産生する。この増殖因子受容体複合体は次に細
胞増殖の増大をもたらす。例えば数種の癌遺伝子がチロ
シンキナーゼ酵素をコードすること及び若干の増殖因子
受容体もチロシンキナーゼ酵素であることは公知である
（Ｙａｒｄｅｎｅｔａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．，１９８８，５７，４４３；Ｌａｒｓｅｎ
ｅｔａｌ．Ａｎｎ．ＲｅｐｏｒｔｓｉｎＭｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，Ｃｈｐｔ．１３）。

【０００４】受容体チロシンキナーゼは細胞複製を開始
する生化学的シグナルの伝達において重要である。これ
らのキナーゼは、細胞膜に広がっておりかつ表皮増殖因
子のような増殖因子の細胞外結合領域及びキナーゼとし
て作用してタンパク質のチロシンアミノ酸を燐酸化し、
ひいては細胞増殖に影響を及ぼす細胞内部分を有する大
きな酵素である。このようなキナーゼが、通常のヒトの
癌の中に頻繁に存在することは公知である。すなわち乳
癌（Ｓａｉｎｓｂｕｒｙｅｔａｌ．，Ｂｒｉｔ．
Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９８８，５８，４５８；Ｇｕｅｒ
ｉｎｅｔａｌ．，ＯｎｃｏｇｅｎｅＲｅｓ．，１
９８８，３，２１）、結腸癌、直腸癌又は胃癌のような
胃腸系癌（Ｂｏｌｅｎｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎ
ｅＲｅｓ．，１９８７，１，１４９）、白血病（Ｋｏ
ｎａｋａｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９８４，３７，
１０３５）及び卵巣癌、気管枝癌又は膵臓癌（ヨーロッ
パ特許第０４００５８６号明細書）中に存在する。他の
腫瘍組織も受容体チロシンキナーゼ活性について検査さ
れるにつれて、甲状腺及び子宮癌のような他の癌にも広
く分布していることが期待される。またチロシンキナー
ゼ活性は正常細胞にはめったに見出せないが、むしろ悪
性細胞には頻繁に発見されうることも公知である（Ｈｕ
ｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，１９８７，５０，８２３）。比較
的最近、チロシンキナーゼ活性を有する表皮増殖因子受
容体が多くのヒトの癌、例えば脳、肺偏平上皮細胞、膀
胱、胃、***、頭部及び頚部、食道及び甲状腺の腫瘍で
過剰に発現されることが証明された（ＷＪＧｕｌｌ
ｉｃｋ，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，１９９１，４
７，８７）。

【０００５】したがって、受容体チロシンキナーゼの阻
害剤は哺乳動物癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有効
でなければならないことが認識されていた（Ｙａｉｓｈ
ｅｔａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８８，２４２，９
３３）。この見解は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤で
あるエルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）が特に、表
皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼを発現す
る、無胸腺ヌードマウスにおける移植されたヒトの***
癌腫の増殖を弱化するが、ＥＧＦ受容体チロシンキナー
ゼを発現しない他の癌腫の増殖に対しては作用しないこ
とを証明することによって支持される（Ｔｏｉｅｔ
ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．ＣａｎｃｅｒＣｌｉｎ．Ｏｎｃ
ｏｌ．，１９９０，２６，７２２）。また種々のスチレ
ン誘導体もチロシンキナーゼ阻害性を有しており（ヨー
ロッパ特許出願公開第０２１１３６３号、同第０３０４
４９３号及び同第０３２２７３８号明細書）かつ抗腫瘍
剤として有用であるとも記載されている。このような２
種類のスチレン誘導体の生体内阻害作用は、ヌードマウ
スに接種されたヒト偏平上皮細胞癌腫の増殖に対して証
明された（Ｙｏｎｅｄａｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９１，５１，４４３０）。し
たがって、受容体チロシンキナーゼ阻害剤が種種のヒト
の癌の治療に有用であることがわかっている。種々の公
知チロシンキナーゼ阻害剤は最近の研究雑誌にＴＲ
ＢｕｒｋｅＪｒによって記載されている（Ｄｒｕｇｓ
ｏｆＦｕｔｕｒｅ，１９９２，１７，１１９）。

【０００６】さて、キナゾリン環を含む若干の三環式誘
導体がこれらの誘導体の受容体チロシンキナーゼ阻害性
から発生すると信じられている抗癌性を有することが判
明した。

【０００７】特許出願ＷＯ９２／２０６４２からは、
若干のアリール及びヘテロアリール化合物が受容体チロ
シンキナーゼを阻害することが知られている。若干のキ
ナゾリン誘導体は記載されているが、４−アニリノキナ
ゾリン誘導体に関する記載はない。

【０００８】また、ヨーロッパ特許出願公開第９２３０
５７０３．８号明細書（公開番号第０５２０７２２号）
からも、キナゾリン環の５〜８位に置換基を有しないか
又はこれらの位置の１つにハロゲン、トリフルオロメチ
ル又はニトロ置換基を有する若干の４−アニリノキナゾ
リンは受容体チロシンキナーゼの阻害剤として有用であ
ることは公知である。

【０００９】

【発明の開示】本発明によれば、式Ｉ：

【００１０】

【化４】

【００１１】［式中Ｒ¹及びＲ²は一緒になって式−Ｎ＝
ＣＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−、
−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ
＝ＣＨ−、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、
−ＮＨ−ＣＯ−Ｓ−、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ
Ｈ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｎ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−で示さ
れる基を形成し（どの場合も窒素原子はキナゾリン環の
６位に配置されている）、このように形成された５又は
６員環は場合により１個又は２個の置換基を有していて
もよく、有効窒素原子における任意の置換基は（１−４
Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ）
アルキニル、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロ
キシ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイ
ルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコ
キシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）ア
ルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）
アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びジ−［（１
−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから
選択され、有効な炭素原子における任意の置換基は、ハ
ロゲノ、アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、
（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２
−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−
４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニ
ル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）ア
ルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、
（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル
カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］
カルバモイル、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒド
ロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノ
イルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アル
コキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）
アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４
Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びジ−
［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキ
ルから選択され；ｍは整数１、２又は３であり、各Ｒ³
は独立的に水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキ
ル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルア
ミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ又は（２−
４Ｃ）アルカノイルアミノである］で示される三環式誘
導体又はその薬剤学的認容性塩が提供される。

【００１２】本明細書中で「アルキル」という用語は、
直鎖及び枝分れ鎖アルキルを包含するが、「プロピル」
のような個々のアルキル基は特に直鎖アルキル基のみを
指している。他の包括的用語に対しても類似の約束が適
用される。

【００１３】本発明の範囲内では、式Ｉのキナゾリンは
互変異性の現象を示し、本明細書中の式の形は可能な互
変異性の形の１つだけを表わすと理解すべきである。本
発明は抗癌活性を有する任意の互変異性形を包含しかつ
前記式の形の範囲内で用いられた任意の１つの互変異性
形のみに限定されないと理解すべきである。

【００１４】式Ｉのキナゾリンは、２位、５位及び８位
に置換基を有しない。

【００１５】また式Ｉの若干のキナゾリンは溶媒和形及
び非溶媒和形、例えば水和形で存在しうることも明らか
である。また、本発明は抗癌活性を有するこのようなす
べての溶媒和形を包含することも明らかである。

【００１６】本発明の他の態様によれば、式Ｉにおい
て、Ｒ¹及びＲ²が一緒になって式：−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ
−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｎ＝Ｎ−
ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−
ＣＯ−Ｓ−、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ
＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝
ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−の基を形成し（各場合とも窒素原子はキナゾ
リン環の６位に配置されている）、このように形成され
た５又は６員環は場合により１個又は２個の置換基を有
し、有効な窒素原子における任意の置換基は（１−４
Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ）
アルキニル、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロ
キシ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイ
ルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコ
キシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）ア
ルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）
アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びジ−［（１
−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから
選択され、有効な炭素原子における任意の置換基はハロ
ゲノ、アミノ、カルバモイル、シアノ、（１−４Ｃ）ア
ルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキ
ニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル
チオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４
Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルアミ
ノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４
Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモ
イル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモ
イル、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−
（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキ
シ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−
（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキ
ル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アル
キルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びジ−［（１−４
Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから選択
され；ｍは整数１、２又は３であり、各Ｒ³は独立的に
水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ア
ミノ、ニトロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−
４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−
［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ又は（２−４Ｃ）アル
カノイルアミノである、式Ｉの三環式誘導体又はその薬
剤学的認容性塩が提供される。

【００１７】上記の抱括な基の適当なものは下記のとお
りである。

【００１８】Ｒ¹及びＲ²を含む環上に存在してもよい各
置換基又は存在してもよい各Ｒ³置換基の適当なもの
は、例えば次のとおりである：ハロゲノ：フルオロ、クロロ、ブロ
モ及びイオド；（１−４Ｃ）アルキル：メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及
びｔ−ブチル；（３−４Ｃ）アルケニル：アリル及びブト−２−エ
ニル；（２−４Ｃ）アルケニル：ビニル、アリル及びブト
−２−エニル；（３−４Ｃ）アルキニル：プロプ−２−イニル及び
ブト−２−イニル；（２−４Ｃ）アルキニル：エチニル、プロプ−２−
イニル及びブト−２−イニル；（１−４Ｃ）アルコキシ：メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ；（１−４Ｃ）アルキルチオ：メチルチオ、エチルチオ
及びプロピルチオ；（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル：
メチルスルフィニル、エチルスルフィニル及びプロピ
ルスルフィニル；（１−４Ｃ）アルキルスルホニル：
メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピルス
ルホニル；（１−４Ｃ）アルキルアミノ：
メチルアミノ、エチルアミノ及びプロピルアミノ；ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ：
ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジ
エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ及びジ
プロピルアミノ；（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ：
アセトアミド、プロピオンアミド及びブチルアミド；（２−４Ｃ）アルカノイル：アセチル、プロピオニル
及びブチリル；Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル：
Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル及
びＮ−プロピルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−カルバモイ
ル：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ
−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル；ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル：
フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフ
ルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、２−
フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，
２−トリフルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロ
モエチル及びトリフルオロメチル；ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル：
ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒド
ロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル；（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−４Ｃ）アルキ
ル：アセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、２−アセ
トキシエチル及び３−アセトキシプロピル；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル：
メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチ
ル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル及び３−
メトキシプロピル；シアノ−（１−４Ｃ）アルキル：
シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル
及び３−シアノプロピル；アミノ−（１−４Ｃ）アルキル：
アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル
及び３−アミノプロピル；（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）−アルキ
ル：メチルアミノメチル、エ
チルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−エチ
ルアミノエチル、２−エチルアミノエチル及び３−メチ
ルアミノプロピル；ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）ア
ルキル：ジメチルアミノメチル、ジ
エチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−
ジメチルアミノエチル及び３−ジメチルアミノプロピ
ル．本発明の三環式誘導体の適当な薬剤学的認容性塩は、例
えば本発明の三環式誘導体の、十分に塩基性の酸付加
塩、例えば無機酸又は有機酸、例えば塩化水素酸、臭化
水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又は
マレイン酸による酸付加塩である。さらに、本発明の三
環式誘導体の、十分に酸性の適当な薬剤学的認容性塩
は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム
塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグ
ネシウム塩；アンモニウム塩又は薬剤学的認容性陽イオ
ンを生じる有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメ
チルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリ
ン又はトリス−（２−ヒドロキシ）アミンとの塩であ
る。

【００１９】本発明の特定な新規化合物は、例えば、式
Ｉにおいて、（ａ）式Ｉのキナゾリン上のＲ¹及びＲ²
置換基の結合によって定義される、場合により置換され
た三環式環が、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリ
ン−８−イル、オキサゾロ［４，５−ｇ］キナゾリン−
８−イル、チアゾロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イ
ル、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｇ］キ
ナゾリン−８−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キ
ナゾリン−８−イル、６Ｈ−ピロロ［２，３−ｇ］キナ
ゾリン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イル、２
−オキソ−１，２−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｇ］
キナゾリン−８−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ
チアゾロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イル及び３−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｇ］キナゾリン−８−イルから選択され；ｍ及びＲ³は
前記定義のものを表わし；又は（ｂ）式Ｉのキナゾリ
ン上のＲ¹及びＲ²置換基の結合によって定義される、場
合により置換された三環式環は、ピリド［２，３−ｇ］
キナゾリン−４−イル、ピリミジノ［４，５−ｇ］シン
ノリン（Ｃｉｎｎｏｌｉｎ）−９−イル、ピリミジン
［４，５−ｇ］キナゾリン−４−イル、ピラジノ［２，
３−ｇ］キナゾリン−４−イル及び７−オキソ−６，７
−ジヒドロピリド［２，３−ｇ］キナゾリン−４−イル
から選択され；ｍ及びＲ³は前記定義のものを表わし；
又は（ｃ）式Ｉのキナゾリン上のＲ¹及びＲ²置換基の
結合によって定義される、場合により置換された三環式
環は、ピラジノ［２，３−ｇ］キナゾリン−４−イル及
び８−オキソ−８，９−ジヒドロピラジノ［２，３−
ｇ］キナゾリン−４−イルから選択され；ｍ及びＲ³は
前記定義のものを表わす式Ｉの三環式誘導体又はその薬
剤学的認容性塩を包含する。

【００２０】また本発明の他の特定の化合物は、式Ｉに
おいて、Ｒ¹及びＲ²基の結合によって定義される６，
６，５−三環式環が、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キ
ナゾリン−８−イル、オキサゾロ［４，５−ｇ］キナゾ
リン−８−イル、チアゾロ［４，５−ｇ］キナゾリン−
８−イル、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−
ｇ］キナゾリン−８−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｇ］キナゾリン−８−イル、６Ｈ−ピロロ［２，３−
ｇ］キナゾリン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−
イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロオキサゾロ［４，
５−ｇ］キナゾリン−８−イル、２−オキソ−１，２−
ジヒドロチアゾロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イル
及び３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｇ］キナゾリン−８−イルから選択され、Ｒ
¹及びＲ²を含む５員環は場合により１個又は２個の置換
基を有していてもよく、有効窒素原子における任意の置
換基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロプ−
２−イニル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒ
ドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アセト
キシエチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピ
ル、シアノメチル、２−シアノエチル、２−アミノエチ
ル、２−メチルアミノエチル及び２−ジメチルアミノエ
チルから選択され；有効炭素原子における任意の置換基
は、フルオロ、クロロ、アミノ、カルバモイル、シア
ノ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、エチ
ニル、プロプ−２−イニル、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスル
ホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、Ｎ
−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロ
メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシ
メチル、２−ヒドロキシエチル、アセトキシメチル、２
−アセトキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエ
チル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチ
ル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−メチ
ルアミノエチル、ジメチルアミノメチル及び２−ジメチ
ルアミノエチルから選択されかつｍは整数１、２又は３
であり、各Ｒ³は独立的に水素、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニト
ロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノ又はアセトアミドである、式Ｉの三
環式誘導体又はその薬剤的認容性塩である。

【００２１】また、本発明の他の特定な化合物は、式Ｉ
において、Ｒ¹及びＲ²基の結合によって定義される６，
６，６−三環式環が、ピリド［２，３−ｇ］キナゾリン
−４−イル、ピリミジノ［４，５−ｇ］シンノリン（ｃ
ｉｎｎｏｌｉｎ）リン−９−イル、ピリミジノ［４，５
−ｇ］キナゾリン−４−イル、ピラジノ［２，３−ｇ］
キナゾリン−４−イル、７−オキソ−６，７−ジヒドロ
ピリド［２，３−ｇ］キナゾリン−４−イル及び８−オ
キソ−８，９−ジヒドロピラジノ［２，３−ｇ］キナゾ
リン−４−イルから選択され、Ｒ¹及びＲ²を含む６員環
が場合により１個又は２個の置換基を有していてもよ
く、有効窒素原子における任意の置換基がメチル、エチ
ル及びプロピルから選択され；有効炭素における任意の
置換基がフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルバモイ
ル、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチル
カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、トリフ
ルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルから
選択され；ｍは整数１又は２であり、各Ｒ³は独立的に
水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、シアノ、メチル又はエチルである、式Ｉの
三環式誘導体又はその薬剤学的認容性塩である。

【００２２】本発明の有利な化合物は、式Ｉにおいて、
Ｒ¹及びＲ²基の結合によって定義される６，６，５−三
環式環が、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］
キナゾリン−８−イル、３−メチル−３Ｈ−［１，２，
３］トリアゾロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イル及
び３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルから選択
され；（Ｒ³）_mが３′−メチル、３′−クロロ又は３′
−クロロ−４′−フルオロである、式Ｉの三環式誘導体
又はその薬剤学的認容性塩である。

【００２３】本発明の他の有利な化合物は、式Ｉにおい
て、Ｒ¹及びＲ²基の結合によって定義される６，６，５
−三環式環が３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｇ］キナゾリン−８−イル、３−メチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナ
ゾリン−８−イル及び３−メチル−２−トリフルオロメ
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−
イルから選択され；（Ｒ³）_mが３′−メチル、３′−ク
ロロ又は３′−クロロ−４′−フルオロである、式Ｉの
三環式誘導体又はその薬剤学的認容性塩である。

【００２４】また、本発明の他の有利な化合物は、式Ｉ
において、Ｒ¹及びＲ²基の結合によって定義される６，
６，６−三環式環が７，８−ジメチルピラジノ［２，３
−ｇ］キナゾリン−４−イル及び７−ヒドロキシ−９−
メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロピラジノ［２，
３−ｇ］キナゾリン−４−イルから選択され；（Ｒ³）_m
が３′−メチル、３′−クロロ又は３′−クロロ−４′
−フルオロである、式Ｉの三環式誘導体又はその薬剤学
的認容性塩である。

【００２５】本発明の特定な有利な化合物は、式Ｉの次
の三環式誘導体：３−メチル−８−（３′−メチルアニ
リノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン、３
−メチル−８−（３′−メチルアニリノ）−１，２−ジ
ヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２
−オン又は８−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリ
ノ）−３−メチル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン又はその薬剤学的認容
性塩である。

【００２６】本発明の他の特定な有利な化合物は、式Ｉ
の次の三環式誘導体：４−（３′−クロロ−４′−フル
オロアニリノ）−７，８−ジメチルピラジノ［２，３−
ｇ］キナゾリン又は４−（３′−クロロ−４′−フルオ
ロアニリノ）−７−ヒドロキシ−９−メチル−８−オキ
ソ−８，９−ジヒドロピラジノ［２，３−ｇ］キナゾリ
ン又はその薬剤学的認容性塩である。

【００２７】式Ｉで示される三環式誘導体又はその薬剤
学的認容性塩は、化学的に類縁の化合物の製造に適用で
きることが知られた任意の方法によって製造することが
できる。適当な方法は、ヨーロッパ特許出願公開第０５
２０７２２号明細書で使用された方法によって説明され
る。このような方法は、式Ｉの三環式誘導体又はその薬
剤学的認容性塩を製造するために使用する場合には、本
発明の他の特徴として提供され、次下の代表的な例によ
って説明される。例中、他に指摘がない限りＲ¹，Ｒ²，
Ｒ³及びｍは式Ｉの三環式誘導体に関して定義したもの
を表わす。必要な出発物質は有機化学の標準的方法によ
って得られる。このような出発物質の製造は後記の非限
定的実施例の中で記載する。また他の必要な物質は、有
機化学者の通常の技術のうちにある説明された方法に類
似した方法によって得られる。

【００２８】（ａ）有利には適当な塩基の存在で、式
ＩＩ：

【００２９】

【化５】

【００３０】［式中Ｚは置換可能の基である］のキナゾ
リンを、式ＩＩＩ：

【００３１】

【化６】

【００３２】のアニリンと反応させる。

【００３３】適当な置換可能な基Ｚは、例えばハロゲ
ノ、アルコキシ、アリールオキシ又はスルホニルオキシ
基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メ
タンスルホニルオキシ又はトルエン−ｐ−スルホニルオ
キシ基である。

【００３４】適当な塩基は、例えば有機アミン塩基、例
えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、
ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデセ−７−エン、又は例えばアルカリ金属又は
アルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウムである。また適当な塩基は、例
えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属アミド、例えば
ナトリウムアミド又はナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドである。

【００３５】反応は有利には、適当な不活性溶剤又は希
釈剤、例えばアルカノール又はエステル、すなわちメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチ
ル；ハロゲン化溶剤すなわち塩化メチレン、クロロホル
ム又は四塩化炭素；エーテルすなわちテトラヒドロフラ
ン又は１，４−ジオキサン；芳香族溶剤すなわちトルエ
ン；又は二極性非プロトン溶剤すなわちＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−
メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシド
の存在で行う。反応は、有利には例えば１０〜１５０
℃、好ましくは２０〜８０℃の範囲の温度で行う。

【００３６】式Ｉのキナゾリン誘導体は、この方法から
は遊離塩基の形で得てもよいし又は式Ｈ−Ｚ（Ｚは前記
のものを表わす）の酸との塩の形で得てもよい。この塩
から遊離塩基を得ようとする場合には、同塩を常法によ
り前記定義のような塩基と反応させることができる。

【００３７】（ｂ）式Ｉにおいて、Ｒ¹及びＲ²が一緒
になって式−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ
−で示される基を形成する、場合により置換された式Ｉ
の化合物を製造する場合には、Ｒ¹がアミノであり、Ｒ²
がアミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（３−４Ｃ）
アルケニルアミノ、（３−４Ｃ）アルキニルアミノ又は
置換された（１−４Ｃ）アルキルアミノである式Ｉの化
合物を、適当なカルボン酸、カルボン酸のアミド、尿素
又は炭酸塩を用いて環化する。

【００３８】この反応は、有利には前記定義のような適
当な不活性溶剤又は希釈剤の存在でかつ例えば１０〜１
５０℃、好ましくは６０〜１２０℃の範囲の温度で行
う。

【００３９】（ｃ）式Ｉにおいて、Ｒ¹及びＲ²が一緒
になって式−Ｎ＝Ｎ−ＮＨの基を形成する、場合により
置換された式Ｉの化合物を製造する場合には、Ｒ¹がア
ミノであり、Ｒ²がアミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミ
ノ、（３−４Ｃ）アルケニルアミノ、（３−４Ｃ）アル
キニルアミノ又は置換された（１−４Ｃ）アルキルアミ
ノである、式Ｉの化合物をジアゾ化しかつ環化する。

【００４０】適当なジアゾ化剤は、例えば、硫酸のよう
な適当な酸、例えば硫酸の存在におけるアルカリ金属又
はアルカリ土類金属亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウム
である。

【００４１】反応は、有利には例えば−１０〜＋５０
℃、好ましくは０〜３０℃の範囲の温度で行う。

【００４２】（ｄ）式Ｉにおいて、Ｒ¹及びＲ²が一緒
になって式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−の基を形成する、場
合により置換された式Ｉの化合物を製造する場合には、
Ｒ¹がアミノであり、Ｒ²がアミノである式Ｉの化合物
を、適当なジケトンを用いて環化する。

【００４３】反応は、有利には、前記のような適当な不
活性溶剤又は希釈剤の存在で、例えば１０〜１５０℃、
好ましくは５０〜１００℃の範囲の温度で行う。

【００４４】（ｅ）式Ｉにおいて、Ｒ¹及びＲ²が一緒
になって式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−の基を形成する、
場合により置換された化合物を製造する場合には、Ｒ¹
がアミノであり、Ｒ²がアミノ、（１−４Ｃ）アルキル
アミノ、（３−４Ｃ）アルケニルアミノ、（３−４Ｃ）
アルキニルアミノ又は置換された（１−４Ｃ）アルキル
アミノである、場合により置換されて式Ｉの化合物を、
適当なジカルボン酸又はそのジエステルを用いてて環化
する。

【００４５】この反応は、前記定義のような適当な溶剤
又は希釈剤の存在で、例えば１０〜１５０℃、好ましく
は５０〜１００℃の範囲の温度で行う。

【００４６】（ｆ）（１−４Ｃ）アルキルスルフィニ
ル又は（１−４Ｃ）アルキルスルホニル置換基を有する
式Ｉの化合物を製造する場合には、（１−４Ｃ）アルキ
ルチオ置換基を有する式Ｉのキナゾリン誘導体を酸化す
る。

【００４７】適当な酸化剤は、例えば、チオを酸化して
スルフィニル及び／又はスルホニルを生成するための当
業界周知の薬剤、例えば過酸化水素、過酸（例えば３−
クロロペルオキシ安息香酸又はペルオキシ酢酸）、アル
カリ金属ペルオキシ硫酸塩（例えばカリウムペルオキシ
モノ硫酸塩）、三酸化クロム又は白金の存在におけるガ
ス状酸素である。酸化は一般に、過剰酸化の危険及び他
の官能基への損害を低減するために、できるだけ温和な
条件下でかつ所望の理論量の酸化剤を用いて行う。一般
に反応は適当な溶剤又は希釈剤、例えば塩化メチレン、
クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン又はｔ−
ブチルメチルエーテル中でかつ例えば−２５〜５０℃の
温度で、有利には周囲温度又は近周囲温度、つまり１５
〜３５℃の温度で行う。スルフィニル基を有する化合物
が所望される場合には、有利には酢酸又はエタノールの
ような極性溶剤中で、温和な酸化剤、例えばナトリウム
又はカリウムメタ過ヨウ素酸塩を使用してもよい。（１
−４Ｃ）アルキルスルホニル基を有する式Ｉの化合物を
所望する場合には、同化合物は相応の（１−４Ｃ）アル
キルスルフィニル化合物及び相応の（１−４Ｃ）アルキ
ルチオ化合物の酸化によって製造することができる。

【００４８】式Ｉの三環式誘導体の薬剤学的認容性塩、
例えば式Ｉの三環式誘導体の酸付加塩が所望される場合
には、常法を用いて前記化合物を、例えば適当な酸と反
応させることによって該塩を得ることができる。

【００４９】前述のように、本発明で定義された三環式
誘導体は、該化合物の受容体チロシンキナーゼ阻害活性
から生じると信じられている抗癌活性を有する。このよ
うな特性は、例えば下記の１種以上の方法を使用するこ
とによって評価される：（ａ）酵素受容体チロシンキナーゼを阻害する、被検
化合物の能力を決定する試験管内検定。受容体チロシン
キナーゼは、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒｅｔａｌ．（Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，２５４，４８８
４）、Ｃｏｈｅｎｅｔａｌ．（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．，１９８２，２５７，１５２３）及びＢｒａｕｎ
ｅｔａｌ．（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８
４，２５９，２０５１）によって試載された方法に類似
した方法によって、Ａ−４３１細胞から部分的には精製
された形で得られた。

【００５０】Ａ−４３１細胞は、５％ウシ胎児血清（Ｆ
ＣＳ）を含有するダルベコ変性エアグル培地（Ｄｕｌｂ
ｅｃｃｏ′ｓｍｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅ′ｓｍ
ｅｄｉｕｍ＝ＤＭＥＭ）を用いて増殖させて集めた。得
られた細胞は低張ホウ酸塩／ＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ１
０．１）中で均質化した。均質化物を０〜４℃で１０分
間４００ｇで遠心分離した。上澄みを０〜４℃で３０分
間２５，０００ｇで遠心分離した。ペレット化物質を、
グリセロール５％、ベンザミジン４ｍＭ及びトリトン
Ｘ−１００１％を含有するヘペス（Ｈｅｐｅｓ）緩衝
液（ｐＨ７．４）３０ｍＭ中に懸濁し、０〜４℃で１時
間撹拌し、０〜４℃で１時間１００，０００ｇで再び遠
心分離した。可溶化した受容体チロシンキナーゼを含有
する上澄みを、液体窒素中でストックした。

【００５１】このようにして得られた酵素溶液４０μｌ
を、試験目的のために、ヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）
１５０ｍＭ、オルトバナシン酸ナトリウム５００μＭ、
トリトンＸ−１０００．１％、グリセロール１０％、
水２００μｌ、２５ｍＭＤＴＴの８０μｌの混合物４
００μｌと、塩化マンガン１２．５ｍＭ、塩化マグネシ
ウム１２５ｍＭ及び蒸留水の混合物８０μｌとの混合物
に加えた。かくして試験酵素溶液が得られた。

【００５２】各被検化合物をジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）中に溶かして５０ｍＭ溶液にし、この溶液をト
リトンＸ−１０００．１％、グリセロール１０％及び
ＤＭＳＯ１０％を含有するヘペス緩衝液４０ｍＭで希
釈して５００μＭ溶液にした。この溶液及び表皮増殖因
子（ＥＧＦ；２０μｇ／ｍｌ）の溶液の等容積を混合し
た。

【００５３】［γ−³²Ｐ］ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍ
Ｍ，２５０μＣｉ）を、蒸留水中のＡＴＰ（１００μ
Ｍ）溶液を加えて希釈して２ｍｌの容積にした。ヘペス
緩衝液（ｐＨ７．４）４０ｍＭ、トリトンＸ−１００
０．１％及びグリセロール１０％の混合物中のペプチド
Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａ
ｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙの溶液４ｍｇ／ｍｌの等容積を加えた。被検化合物
／ＥＧＦ混合物溶液（５μｌ）を試験酵素溶液（１０μ
ｌ）に加え、この混合物を０〜４℃で３０分間インキュ
ベートした。ＡＴＰ／ペプチド混合物（１０μｌ）を加
え、この混合物を２５℃で１０分間インキュベートし
た。５％トリクロロ酢酸（４０μｌ）及びウシ血清アル
ブミン（ＢＳＡ；１ｍｇ／ｍｌ、５μｌ）を加えて、リ
ン酸化反応を終結させた。この混合物を４℃で３０分間
放置し、次に遠心分離した。上澄みのアリコート（４０
μｌ）を、ワットマンｐ８１ホスホセルロース紙
（Ｗｈａｔｍａｎｐ８１ｐｈｏｓｐｈｏｃｅｌｌｕ
ｌｏｓｅｐａｐｅｒ）のストリップ上に置いた。この
ストリップを７５ｍＭリン酸（４×１０ｍｌ）中で洗浄
し、ブロットして乾燥した。濾紙中に存在する放射能
を、液体シンチレ−ションカウンターを用いて測定した
（順序Ａ）。この反応順序をＥＧＦの存在で反復し（順
序Ｂ）、再び被検化合物の存在で反復した（順序Ｃ）。

【００５４】受容体チロシンキナーゼ阻害率を次のよう
に計算した：阻害率％＝／１００−（Ａ−Ｂ）／Ｃ−Ｂ×１００次に阻害の程度を被検化合物の種々の濃度の範囲で測定
してＩＣ₅₀値を与えた。（ｂ）ヒト鼻咽頭癌細胞系Ｋ
Ｂの増殖を阻止する、被検化合物の能力を決定する試験
管内検定。

【００５５】ＫＢ細胞を、増殖孔（ｗｅｌｌ）当り１×
１０⁴−１．５×１０⁴細胞の密度で増殖孔中に接種し、
５％ＦＣＳを補充したＤＭＥＭ中で２４時間増殖した
（ｃｈａｒｃｏａｌ−ｓｔｒｉｐｐｅｄ）。細胞増殖
は、３日間のインキュベーション後に、帯青色を与える
ＭＴＴテトラゾリウム染料の代謝程度によって定めた。
次に細胞増殖をＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）の存在で又は
ＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）及び種々の濃度範囲の被検化
合物の存在で測定した。次にＩＣ₅₀値を計算することが
できた。

【００５６】（ｃ）増殖因子ＴＧＦαの投与（被検化
合物の投与３時間及び７時間後に４００μｇ／ｋｇを通
常２回皮下投与）によって惹起される肝細胞増殖の刺戟
作用を阻害する被検化合物（通常０．５％ポリソルベー
ト中のボールミル粉砕懸濁液として経口投与）の能力を
決定する、一群の雄ラットにおける生体内検定。

【００５７】ラットの対照群においては、ＴＧＦαの投
与は、平均して肝細胞増殖の５倍の刺戟作用を惹起す
る。

【００５８】対照及び試験動物における細胞増殖は次の
ように測定する。

【００５９】被検化合物（又は対照群では０．５％ポリ
ソルベート）の投与の翌日の朝、動物にブロモデオキシ
ウリジン（ＢｒｄＵ；１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を投与
する。４時間後に動物を殺し、肝臓を摘出する。各肝臓
からスライスを切り取り、ＢｒｄＵの吸収量を、Ｇｏｌ
ｄｓｗｏｒｔｈｙｅｔ０．１による論文（Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌｌｙＩｎｄｕｃｅｄＣｅｌｌＰｒｏｌｉ
ｆｅｒａｔｉｏｎ所載：Ｉｍｏｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ
ｆｏｒＲｉｓｋＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，Ｗｉｌｅｙ
−ＬｉｓｓＩｎｃ．，１９９１，ｐ２５３−２８４）
の２６７頁及び２６８頁に記載された方法と類似の慣用
の免疫組織化学的方法によって測定する。また他の試験
は、ＢｒｄＵに吸収を阻害することによって測定される
ような、肝細胞増殖を阻害するための近似的ＥＤ₅₀値の
計算を許す被検化合物の用量範囲を用いて行った。

【００６０】式Ｉの化合物の薬理学的特性は、期待され
るような構造変化と共に変化するけれども、一般には式
Ｉの化合物によって所有される活性は、上記の試験
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の１種以上において次の濃度
又は用量で証明することができる：試験（ａ）：例え
ば０．０００５−１μＭの範囲のＩＣ₅₀ 試験（ｂ）：例えば０．０１−１０μＭの範囲のＩＣ₅₀ 試験（ｃ）：例えば１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲のＥＤ
₅₀ すなわち例えば、化合物３−メチル−８−（３′−メチ
ルアニリノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリ
ンは、試験（ａ）では０．０３５μＭのＩＣ₅₀、試験
（ｂ）では０．９７μＭのＩＣ₅₀、試験（ｃ）では５ｍ
ｇ／ｋｇより小さいＥＤ₅₀を有し；化合物３−メチル−
８−（３′−メチルアニリノ）−１，２−ジヒドロ−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−オンは、
試験（ａ）では０．０１６μＭのＩＣ₅₀、試験（ｂ）で
は１．１９μＭのＩＣ₅₀、試験（ｃ）では１２．５ｍｇ
／ｋｇより小さいＥＤ₅₀を有する。

【００６１】本発明の他の態様によれば、前記定義のよ
うな、式Ｉの三環式誘導体又はその薬剤学的認容性塩
を、薬学的認容性希釈剤又は担持剤と組合せて含有する
薬剤学的組成物が提供される。

【００６２】該組成物は、経口投与用に適当な形で、例
えば錠剤又はカプセルとして、非経口注射（静脈内、皮
下、筋肉内、脈管内注射又は注入を含む）用には無菌溶
液、懸濁液又はエマルジョンとして、局所的投与用には
軟膏又はクリームとして又は直腸投与用には坐薬として
存在していてよい。

【００６３】上記組成物は一般には、常用の賦形剤を用
いて常法で製造することができる。

【００６４】該化合物は通常、動物の体面積１ｍ²当り
５〜５０００ｍｇ、換言すれば０．１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇの範囲の単一用量で温血動物に投与される。この用量
が通常薬剤学的に有効な用量を提供する。錠剤又はカプ
セルのような単一用量形は通常、活性成分１〜２５０ｍ
ｇを含有する。好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の
日用量を使用する。しかし日用量は必要により、治療さ
れる宿主、投与の特別なルート及び治療される疾病の重
さに依存して変える。従って適当な用量は、特定の患者
を治療している現場の医療担当者によって決定すること
ができる。

【００６５】本発明の他の態様によれば、前記定義のよ
うな式Ｉの三環式誘導体は、ヒト又は動物体の治療法で
使用するために提供される。

【００６６】ところで、本発明の化合物が、該化合物の
受容体チロシンキナーゼ阻害活性から生じると信じられ
る抗癌性を有することが判明した。従って、本発明の化
合物は、単独に又は部分的に酵素受容体チロシンキナー
ゼによって媒介される疾病又は医学的症状の治療におい
て有用である、と期待される。つまり該化合物はこのよ
うな治療を要する温血動物において受容体チロキシナー
ゼ阻害作用を生ぜしめるために使用することができる。
従って本発明の化合物は、酵素受容体チロシンキナーゼ
の阻害によって特徴づけられる、悪性細胞の増殖を治療
する方法を提供する。つまり該化合物は、単独で又は部
分的に酵素受容体チロシンキナーゼの阻害によって媒介
される抗増殖作用を発生させるために使用することがで
きる。従って本発明の化合物は、抗増殖作用を提供する
ことによって癌の治療に有用である、特に受容体チロシ
ンキナーゼ感受性癌、すなわち***、肺、結腸、直腸、
胃、前立腺、膀胱、膵臓及び卵巣の癌の治療に有用であ
る。

【００６７】かくして本発明のこの態様によれば、前記
定義のような式Ｉの三環状式誘導体又はその薬学的認容
性塩を、ヒトのような温血動物における抗癌作用の発生
において使用するための薬剤の製造で使用する。

【００６８】本発明の前記態様の他の特徴によれば、治
療を要する温血動物、例えばヒトにおいて、抗癌作用を
発生させるに当り、前記定義のような三環式誘導体の有
効量を前記動物に投与することから成る抗癌作用の発生
方法が提供される。

【００６９】前記のように、特定の癌の治療又は予防の
ために要する用量の大きさは、必要に応じて、治療宿
主、投与のルート及び治療される疾病の重さに依存して
変化する。例えば１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１
〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が考えられる。

【００７０】前記の抗癌治療は、単独療法として適用さ
れてもよい（又は本発明のキナゾリン誘導体の他に、１
種以上の他の抗腫瘍物質、例えばビンブラスチン；アル
キル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びシ
クロホスファミド；代謝拮抗物質、例えば５−フルオロ
ウラシル、シトシンアラビノシド（ｃｙｔｏｓｉｎｅａ
ｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）及びヒドロキシ尿素、又はヨー
ロッパ特許出願公開第２３９３６２号明細書に記載され
た有利な代謝拮抗物質の１種、すなわちＮ−｛５−［Ｎ
−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノ
イル｝−Ｌ−グルタミン酸；介在抗生物質（ｉｎｔｅｒ
ｃａｌａｔｉｎｇａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）例えばア
ドリアマイシン及びブレオマイシン；酵素、例えばアス
パラキナーゼ；トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポ
シド；生物学的反応改良剤、例えばインターフエロン；
及びホルモン阻害剤、例えば抗エストロゲンすなわち
「ＮＯＬＶＡＤＥＸ」（タモキシフエン）又は例えば抗
男性ホルモンすなわち「ＣＡＳＯＤＥＸ」［４′−シア
ノ−３−（４−フルオロフエニルスルホニル）−２−ヒ
ドロキシ−２−メチル−３′−（トリフルオロメチル）
プロピオンアニリド］から選択されたものを包含しても
よい。このような連合治療（ｃｏｎｊｏｉｎｔｔｒｅ
ａｔｍｅｎｔ）は、該治療の個々の成分の同時的、継続
的又は別個の投与によって達成することができる。本発
明のこの態様によれば前記定義のような式Ｉの三環式誘
導体及び前記のような癌の連合治療のための付加的抗腫
瘍物質から成る薬剤学的生成物が提供される。

【００７１】上述のように、本発明で定義した三環式誘
導体は有効な抗癌剤であり、この特性は該化合物の受容
体チロシンキナーゼ阻害活性から生じると考えられる。
本発明のこのような三環式誘導体は、受容体チロシンキ
ナーゼが白血病及び***、肺、結腸、直腸、胃、前立
腺、膀胱、膵臓及び卵巣の癌のようなヒトの普通の多く
の癌に関係しているので、広い範囲の抗癌性を有すると
期待される。さらに本発明の三環式誘導体は、白血病、
リンパ球悪性疾患及び肝臓、腎臓、前立腺及び膵臓のよ
うな組織における癌腫及び肉腫のような充実性腫瘍の範
囲に対する抗活性を有することも期待される。

【００７２】

【実施例】次に本発明を非限定的例によって説明する。
但し例中の用語は、他の指摘がない限り次のような意味
を包含している：（ｉ）蒸発は真空で回転蒸発によって行い、後処理法
は乾燥剤のような残留固体を濾過して除去した後行っ
た；（ｉｉ）諸操作は、周囲温度で、すなわち１８〜２５
℃の範囲で、アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で
行った；（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法
による）及び中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）
は、Ｅ．Ｍｅｒｋ社（ドイツ国ダルムシュタット市在）
から得られる、ＭｅｒｋＫｉｅｓｅｌｓｉｌｉｃａ
（Ａｒｔ．９３８５）又はＭｅｒｋＬｉｃｈｒｏｐｒ
ｅｐＲＰ−１８（Ａｒｔ．９３０３）逆相シリカによ
り行った；（ｉｖ）収率は説明のためにのみ記載し、必ずしも得
られる最大ではない；（ｖ）融点は補正されておらず、ＭｅｔｔｌｅｒＳ
Ｐ６２自動融点装置、油浴装置又はＫｏｆｆｅｒ熱板装
置を用いて測定した；（ｉｖ）式Ｉの最終生成物の構造は、核（一般にはプ
ロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトル法によ
って確認した；プロトン磁気共鳴化学シフトはデルタス
ケールにより測定し、ピーク多重度は次のように示す：ｓ，単重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；（ｖｉｉ）中間体は一般には十分に特性表示されてい
ない。純度は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、赤外
線（ＩＲ）又はＮＭＲ分析によって検定した。

【００７３】（ｖｉｉｉ）次の略語を使用した：ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド。

【００７４】例１６−アミノ−７−メチルアミノ−４−（３′−メチルア
ニリノ）−キナゾリン（０．６１ｇ）と蟻酸（５０ｍ
ｌ）との混合物を撹拌し、１時間還流加熱した。混合物
を蒸発させ、残留物を水酸化アンモニウム希薄水溶液下
で磨砕した。生じる固体を単離し、水で洗浄しかつ乾燥
した。これによって３−メチル−８−（３′−メチルア
ニリノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５，ｇ］キナゾリン
（０．５９ｇ）［ｍ．ｐ．＞２９０℃］が得られた。

【００７５】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．９
４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７５
（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，
１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１
Ｈ），９．７２（幅広ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測Ｃ，６６．７；Ｈ，５．４；Ｎ，２
２．９％；Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₅１Ｈ₂Ｏ：計算Ｃ，６６．４；Ｈ，５．５；Ｎ，２２．８％出発物質として使用した６−アミノ−７−メチルアミノ
−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリンは次のよう
にして製造した：４−クロロアントラニル酸（１７．２
ｇ）とホルムアミド（１０ｍｌ）との混合物を撹拌し、
４５分間は１３０℃に加熱し、７５分間は１７５℃に加
熱した。この混合物を約１００℃に冷却させ、２−（２
−エトキシエトキシ）エタノール（５０ｍｌ）を加え
た。このようにして生成した溶液を氷と水とから成る混
合物（２５０ｍｌ）中に注入した。沈殿物を単離し、水
で洗浄しかつ乾燥した。こうして７−クロロキナゾリン
−４−オン（１５．３ｇ，８５％）が得られた。

【００７６】このようにして得られた物質の一部分（６
ｇ）を、濃硫酸（１２ｍｌ）と発煙硝酸（１２ｍｌ）と
の撹拌混合物に少なしづつ加えた。この混合物を３０分
間１１０℃に加熱した。同混合物を周囲温度に冷却し、
氷上に注いだ。固体を単離し、水で洗浄しかつ乾燥し
た。こうして７−クロロ−６−ニトロキナゾリン−４−
オン（６．８９ｇ、９２％）が得られる。

【００７７】このようにして得られた物質の一部分（４
ｇ）、塩化チオニル（３０ｍｌ）、塩化ホスホリル（５
ｍｌ）及びＤＭＦ（１０滴）の混合物を撹拌し、４時間
還流加熱した。この混合物を蒸発させた。残留物、３′
−メチルアニリン（１．８９ｇ）及びイソプロパノール
（２５ｍｌ）の混合物を撹拌し、２時間還流加熱した。
同じ混合物を濾過し、固体をイソプロパノールで洗浄し
かつジエチルエーテルで洗浄した。かくして７−クロロ
−４−（３′−メチルアニリノ）−６−ニトロキナゾリ
ン（３．７４ｇ、６７％）［ｍｐ．２７１−２７４℃］
が得られた。

【００７８】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．３７（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．４
７（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），８．２０
（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，
１Ｈ）．上記諸段階の反復後に、７−クロロ−４−（３′−メチ
ルアニリノ）−６−ニトロキナゾリン（１０．５ｇ）、
メチルアミンのエタノール溶液（３０重量％／容積；１
００ｍｌ）及びエタノール（１００ｍｌ）の混合物を周
囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を蒸発させて７
−メチルアミノ−４−（３′−メチルアニリノ）−６−
ニトロキナゾリンを得、このものをさらに精製すること
なく使用した。

【００７９】７−メチルアミノ−４−（３′−メチルア
ニリノ）−６−ニトロキナゾリン（０．７ｇ）、木炭上
の１０％パラジウム触媒（０．０７ｇ）及びエタノール
（１００ｍｌ）の混合物を撹拌し、水素雰囲気下で２時
間４５℃に加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、
濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を、溶離液として次
第に増大する極性の塩化メチレン／メタノール混合物を
使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。
これによってゴム状物質として６−アミノ−７−メチル
アミノ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン
（０．７１ｇ）が得られた。

【００８０】例２６−アミノ−７−メチルアミノ−４−（３′−メチルア
ニリノ）−キナゾリン（０．２ｇ）、尿素（０．２６６
ｇ）及びＤＭＡ（８ｍｌ）の混合物を撹拌し、２時間還
流加熱した。この混合物を蒸発させ、残留物を水の使用
下で磨砕した。生じる固定を単離し、水で洗浄しかつ乾
燥した。残留物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）とメタノール
（２ｍｌ）との混合物中で溶かした。この溶液を、トリ
フルオロ酢酸を加えて酸性化してｐＨ１とした。沈殿物
を単離し、水、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄
し、乾燥させた。これによって３−メチル−８−（３′
−メチルアニリノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−オン（０．１２８
ｇ）が得られた；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）３．３８（ｓ，
３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｄ，１
Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），
７．５０（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．２
４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），１０．９（幅
広ｓ，１Ｈ），１１．９５（幅広ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測Ｃ，５４．６；Ｈ，３．８；Ｎ，１
６．７％；Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ１ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ：：計算Ｃ，５４．４；Ｈ，３．８；Ｎ，１６．７％例３水中（１ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウムの溶液を、０℃に
冷却しておいて２Ｎ硫酸水溶液中の６−アミノ−４−
（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メチ
ルアミノキナゾリン（０．３ｇ）の撹拌懸濁液に５分間
滴加した。この混合物を０℃で５分間撹拌し、加温して
周囲温度にし、２０分間撹拌した。この混合物を、濃水
酸化アンモニウム溶液を加えて塩基性にしてｐＨ１０と
した。沈殿物を単離し、メタノールで洗浄しかつジエチ
ルエーテルで洗浄し、乾燥した。かくして８−（３′−
クロロ−４′−フルオロアニリノ）−３−メチル−３Ｈ
−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｇ］キナゾリン
（０．１７７ｇ）が得られた：ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）４．４３（ｓ，
３Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１
Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），
８．６５（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），１０．
２６（幅広ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測Ｃ，５４．２；Ｈ，３．０；Ｎ，２
４．４％；Ｃ₁₅Ｈ₁₀Ｎ₆ＣｌＦ０．４５ＣＨ₃ＯＨ：：計算Ｃ，５４．０；Ｈ，３．４；Ｎ，２４．５％出発物質として使用した６−アミノ−４−（３′−クロ
ロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メチルアミノ−キ
ナゾリンを次のようにして製造した：７−クロロ−６−
ニトロキナゾリン−４−オン（３０ｇ）、塩化チオニル
（３００ｍｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）の混合物を撹
拌し、５時間還流加熱した。混合物を蒸発させ、トルエ
ン（５０ｍｌ）を加え、この溶液を蒸発させた。残留
物、３−クロロ−４−フルオロアニリン（１９．５ｇ）
及びイソプロパノール（１００ｍｌ）の混合物を撹拌
し、２４時間還流加熱した。この混合物を冷却して周囲
温度にした。沈殿物を単離し、イソプロパノールで洗浄
しかつジエチルエーテルで洗浄した。これによって７−
クロロ−４−（３′−クロロ−４−フルオロアニリノ）
−６−ニトロキナゾリンヒドロクロリド（２３．２ｇ）
が得られた；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）７．５０（ｍ，
１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１
Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），
９．６７（ｓ，１Ｈ），１１．３（幅広ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測Ｃ，４３．９；Ｈ，２．１；Ｎ，１
４．５％；Ｃ₁₄Ｈ₈Ｎ₄Ｃｌ₂Ｆ０．８ＨＣｌ：：計算Ｃ，４３．８；Ｈ，２．３；Ｎ，１４．６％このようにして得られたキナゾリンの一部分（１０
ｇ）、メチルアミンのエタノール溶液（３３重量％／容
積、５ｍｌ）及びエタノール（１００ｍｌ）の混合物を
撹拌し、固体二酸化炭素で冷却したコンデンザー下で５
時間７０℃に加熱した。同混合物を周囲温度で１６時間
放置した。沈殿物を単離し、エタノールで洗浄しかつジ
エチルエーテルで洗浄して乾燥した。これによって４−
（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メチ
ルアミノ−６−ニトロキナゾリン（５．８ｇ）が得られ
た：ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）２．９９（ｄ，
３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１
Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），
８．１６（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），９．４
５（ｓ，１Ｈ），１０．２（幅広ｓ，１Ｈ）；このようにして得られたキナゾリンの一部（４．４
ｇ）、木炭上の１０％パラジウム触媒（０．６ｇ）、塩
化メチレン（１５０ｍｌ）及びエタノール（１５０ｍ
ｌ）の混合物を水素雰囲気下で５時間撹拌した。この混
合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を塩化メチレ
ン（５０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）との混合物中
で溶かし、溶液を周囲温度で３時間放置した。沈殿物は
堆積した。

【００８１】混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。濾液
からの残留物を、溶離液として塩化メチレン及びメタノ
ールの１９：１混合物を用いてカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。このようにして、６−アミノ−４
−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メ
チルアミノキナゾリン（１．８４ｇ）［ｍｐ．２４４−
２４７℃］が得られた：ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）２．８７（ｄ，
３Ｈ），５．１６（幅広ｓ，２Ｈ），５．９７（ｍ，１
Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），
７．３６（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．３
１（ｓ，１Ｈ），９．２５（幅広ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測Ｃ，５３．７；Ｈ，５．０；Ｎ，１
９．０％；Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｎ₅ＣｌＦ１．５ＣＨ₃ＯＨ：：計算Ｃ，５４．１；Ｈ，５．２；Ｎ，１９．１％例４６−アミノ−４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニ
リノ）−７−メチルアミノキナゾリン（０．３ｇ）とト
リフルオロ酢酸（１０ｍｌ）との混合物を撹拌し、３０
分間還流加熱した。この混合物を周囲温度に冷却しかつ
蒸発させた。残留物を水酸化アンモニウム希薄水溶液下
で磨砕した。この残留物を水で洗浄しかつ乾燥した。こ
れによって８−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリ
ノ）−３−メチル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン（０．１８２ｇ）が得
られた；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）４．０８（ｓ，
３Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１
Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），
８．６４（ｓ，１Ｈ），９，１９（ｓ，１Ｈ），１０．
０４（幅広ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測Ｃ，４９．５；Ｈ，２．４；Ｎ，１
６．８％；Ｃ₁₇Ｈ₁₀Ｎ₅ＣｌＦ₄ ０．２ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ：：計算Ｃ，４９．９；Ｈ，２．４；Ｎ，１６．７％例５６−アミノ−４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニ
リノ）−７−メチルアミノキナゾリン（０．３ｇ）、テ
トラエチルオルトカルボネート（２ｍｌ）及び酢酸
（０．０７ｍｌ）の混合物を撹拌し、２時間１００℃に
加熱した。混合物を周囲温度に冷却した。沈殿物を単離
し、ジエチルエーテルで洗浄しかつ乾燥した。これによ
って８−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−
２−エトキシ−３−メチル−３Ｈ−イモダゾ［４，５−
ｇ］キナゾリン（０．２５３ｇ）が得られた；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）１．４７（ｔ，
３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｍ，２
Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），
７．９２（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），８．５
６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），９．６７（幅
広ｓ，１Ｈ）；元素分析：実測Ｃ，５８．３；Ｈ，４．０；Ｎ，１
８．９％；Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｎ₅ＣｌＦＯ：：計算Ｃ，５８．１；Ｈ，４．１；Ｎ，１８．９％例６６−アミノ−７−（３−ジメチルアミノプロピルアミ
ノ）−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン（０．
１５ｇ）及び蟻酸（２ｍｌ）の混合物を撹拌し、２時間
還流加熱した。同混合物を蒸発させ、残留物をジエチル
エーテル下で磨砕した。生じる固体を濾取しかつジエチ
ルエーテルで洗浄した。これによって、３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−８−（３′−メチルアニリノ）
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン（０．１４
ｇ）が固体として得られた；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）２．０２（ｍ，
２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｔ，２
Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），
６．９４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７
５（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．５５
（ｓ，２Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），９．６８（幅広
ｓ，１Ｈ）；出発物質として使用した６−アミノ−７−（３−ジメチ
ルアミノプロピルアミノ）−４−（３′−メチルアニリ
ノ）キナゾリンは次のようにして得られた：７−クロロ
−４−（３′−メチルアニリノ）−６−ニトロキナゾリ
ン（１．２ｇ）、３−ジメチルアミノプロピルアミン
（６ｍｌ）及びＤＭＡ（２０ｍｌ）を撹拌し、２時間８
０℃加熱した。この混合物を蒸発させ、残留物を水の使
用下に磨砕した。生じる固体を水で洗浄し、乾燥した。
かくして、７−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）
−６−ニトロ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリ
ン（１．３５ｇ）が得られ、このものをさらに精製する
ことなく使用した。

【００８２】このようにして得られた物質の一部分（１
ｇ）、木炭上の１０％パラジウム触媒（０．１ｇ）及び
エタノール（８０ｍｌ）を撹拌し、２時間４５℃に加熱
した。この混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液
を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル及び１Ｎ塩酸水溶
液中に分配した。水層を水酸化アンモニウムを加えて塩
基性となし、この混合物から酢酸エチルを用いて抽出し
た。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。かく
して６−アミノ−７−（３−ジメチルアミノプロピルア
ミノ）−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン
（０．６１ｇ）が泡状物質として得られた。ｍｐ．６０
〜６６℃。

【００８３】例７６，７−ジアミノ−４−（３′−クロロ−４′−フルオ
ロアニリノ）キナゾリン（０．１ｇ）、ビアセチル
（０．０３７ｇ）及びエタノール（２ｍｌ）の混合物を
４時間還流加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、
沈殿物を単離し、水で洗浄しかつ乾燥した。これによっ
て、４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−
７，８−ジメチルピラジノ［２，３−ｇ］キナゾリン
（０．０５４）［ｍｐ．＞２７０℃］が得られた。

【００８４】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）
２．７７（ｓ，６Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．９
２（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３５
（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，
１Ｈ），１０．２７（幅広ｓ，１Ｈ）．出発物質として使用した、６，７−ジアミノ−４−
（３′−クロロ−４−フルオロアニリノ）キナゾリンは
次のようにして得られた：アジ化ナトリウム（０．５０
９ｇ）を、ＤＭＡ（２５０ｍｌ）中の７−クロロ−４−
（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−ニト
ロキナゾリンヒドロクロリド（１ｇ）の撹拌溶液に滴加
した。この混合物を撹拌し、２時間９０℃に加熱した。
木炭上１０％パラジウムの１量（０．２ｇ）を加え、同
混合物を水素雰囲気下で撹拌し、２時間８０℃に加熱し
た。この混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を
蒸発させ、残留物を、溶離剤として塩化メチレン／メタ
ノールの１９：１混合物を用いるカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。これによって、６，７−ジアミ
ノ−４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）キ
ナゾリン（０．３９ｇ）［ｍｐ．２５４〜２５７℃］が
固体として得られた；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）５．１７（幅広
ｓ，２Ｈ），５．８３（幅広ｓ，１Ｈ），６．７８
（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３（幅広
ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１
Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。

【００８５】例８６−アミノ−４−（３′クロロ−４′−フルオロアニリ
ノ）−７−メチルアミノキナゾリン（０．０５ｇ）、シ
ュウ酸（０．０７５ｇ）、水（１ｍｌ）及び酢酸（１
ｍｌ）の混合物を撹拌し、３時間還流加熱した。この混
合物を蒸発させ、残留物を水を用いて磨砕した。生じる
固体を水で洗浄して乾燥した。これによって、４−
（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−ヒド
ロキシ−９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロピ
ラジノ［２，３−ｇ］キナゾリン（０．０２８ｇ）が得
られた：ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）３．６２（ｓ，
３Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１
Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），
８．１０（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），１０．
０（幅広ｓ，１Ｈ），１１．９（幅広ｓ，１Ｈ）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 487/04 １４５ 7019−4Ｃ１４７ 7019−4Ｃ 498/04 １０５ 513/04 ３５１

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】［式中Ｒ¹及びＲ²は一緒になって式：−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ
−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｎ＝Ｎ−
ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−
ＣＯ−Ｓ−、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ
＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝−ＣＨ−Ｎ
＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−又は−Ｎ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−の基を形成し
（どの場合も窒素原子はキナゾリン環の６位に配置され
ている）、このように形成された５又は６員環は場合に
より１個又は２個の置換基を有していてもよく、有効窒
素原子における任意の置換基は（１−４Ｃ）アルキル、
（３−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ）アルキニル、ハ
ロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４
Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（１
−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４
Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ
−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ
−（１−４Ｃ）アルキル及びジ−［（１−４Ｃ）アルキ
ル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから選択され、有効
炭素原子における任意の置換基はハロゲノ、アミノ、ヒ
ドロキシ、カルバモイル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキ
ル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニ
ル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチ
オ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）
アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ
−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−４Ｃ）アル
カノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、
ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−
４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−
（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１
−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、ア
ミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルア
ミノ−（１−４Ｃ）アルキル及びジ−［（１−４Ｃ）ア
ルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
ｍは整数１、２又は３であり、各Ｒ³は独立的に水素、
ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、
ニトロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）
アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１
−４Ｃ）アルキル］アミノ又は（２−４Ｃ）アルカノイ
ルアミノである］で示される三環式誘導体又はその薬剤
学的認容性塩。
【請求項２】式Ｉにおいて、Ｒ¹及びＲ²基の結合によ
って定義される６，６，５−三環式環が、３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イル、オクサゾロ
［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イル、トリアゾロ
［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イル、３Ｈ−［１，
２，３］トリアゾロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イ
ル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キナゾリン−８−イ
ル、６Ｈ−ピロロ［２，３−ｇ］キナゾリン−４−イ
ル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イル、２−オキソ−
１，２−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｇ］キナゾリン
−８−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロトリアゾロ
［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イル及び３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キナ
ゾリン−８−イルから選択され、Ｒ¹及びＲ²を含む５員
環は場合により１個又は２個の置換基を有していてもよ
く、有効窒素原子における任意の置換基はメチル、エチ
ル、プロピル、アリル、プロプ−２−イニル、２，２，
２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−
ヒドロキシプロピル、２−アセトキシエチル、２−メト
キシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２
−シアノエチル、２−アミノエチル、２−メチルアミノ
エチル及び２−ジメチルアミノエチルから選択されてお
り、有効炭素原子における任意の置換基はフルオロ、ク
ロロ、アミノ、カルバモイル、シアノ、メチル、エチ
ル、プロピル、ビニル、アリル、エチニル、プロプ−２
−イニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルチ
オ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、アセチル、Ｎ−メチルカルバモ
イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，
２−トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒド
ロキシエチル、アセトキシメチル、２−アセトキシエチ
ル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、シアノメチ
ル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチ
ル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、ジ
メチルアミノメチル及び２−ジメチルアミノエチルから
選択されており；ｍは整数１、２又は３であり、各Ｒ³
は独立的に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メ
チル、エチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ又はアセトアミドである、請求項１記載の三環式誘導
体又はその薬剤的認容性塩。
【請求項３】式Ｉにおいて、Ｒ¹及びＲ²基の結合によ
って定義される６，６，６−三環式環が、ピリド［２，
３−ｇ］キナゾリン−４−イル、ピリミジノ［４，５−
ｇ］キナゾリン−９−イル、ピリミジノ［４，５−ｇ］
キナゾリン−４−イル、ピラジノ［２，３−ｇ］キナゾ
リン−４−イル、７−オキソ−６，７−ジヒドロピリド
［２，３−ｇ］キナゾリン−４−イル及び８−オキソ−
８，９−ジヒドロピラジノ［２，３−ｇ］キナゾリン−
４−イルから選択されており、Ｒ¹及びＲ²を含む６員環
が場合により１個又は２個の置換基を有していてもよ
く、有効窒素原子における任意の置換基がメチル、エチ
ル及びプロピルから選択されており、有効炭素原子にお
ける任意の置換基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、
カルバモイル、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、
Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロ
エチルから選択されており；ｍは整数１又は２であり、
各Ｒ³は独立的に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ト
リフルオロメチル、ニトロ、シアノ、メチル又はエチル
である、請求項１記載の三環式誘導体又はその薬剤学的
認容性塩。
【請求項４】式Ｉにおいて、Ｒ¹及びＲ²基の結合によ
って定義された６，６，５−三環式環が３−メチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イル、３
−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−
ｇ］キナゾリン−８−イル及び３−メチル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キ
ナゾリン−８−イルから選択されており；（Ｒ³）_mは
３′−メチル、３′−クロロ又は３′−クロロ−４′−
フルオロである、請求項１記載の三環式誘導体又はその
薬剤学的認容性塩。
【請求項５】式Ｉにおいて、Ｒ¹及びＲ²基の結合によ
って定義された６，６，５−三環式環が、３−メチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イル、
３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イル及び３−メ
チル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｇ］キナゾリン−８−イルから選択されており；
（Ｒ³）_mは３′−メチル、３′−クロロ又は３′−クロ
ロ−４′−フルオロである、請求項１記載の三環式誘導
体又はその薬剤学的認容性塩。
【請求項６】式Ｉにおいて、Ｒ¹及びＲ²基の結合によ
って定義された６，６，６−三環式環が７，８−ジメチ
ルピラジノ［２，３−ｇ］キナゾリン−４−イル及び７
−ヒドロキシ−９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒ
ドロピラジノ［２，３−ｇ］キナゾリン−４−イルから
選択されており；（Ｒ³）_mは３′−メチル、３′−クロ
ロ又は３′−クロロ−４′−フルオロである、請求項１
記載の三環式誘導体又はその薬剤学的認容性塩。
【請求項７】３−メチル−８−（３′−メチルアニリ
ノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン、３−
メチル−８−（３′−メチルアニリノ）−１，２−ジヒ
ドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−
オン及び８−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリ
ノ）−３−メチル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリンから選択された、請求
項１記載の三環式誘導体又はその薬剤学的認容性塩。
【請求項８】４−（３′−クロロ−４′−フルオロア
ニリノ）−７，８−ジメチルピラジノ［２，３−ｇ］キ
ナゾリン及び４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニ
リノ）−７−ヒドロキシ−９−メチル−８−オキソ−
８，９−ジヒドロピラジノ［２，３−ｇ］キナゾリンか
ら選択された、請求項１記載の三環式誘導体又はその薬
剤学的認容性塩。
【請求項９】式Ｉで示される、請求項１記載の三環式
誘導体又はその薬剤学的認容性塩の製造方法において、
式ＩＩ：【化２】［式中Ｒ¹及びＲ²は前記定義のものを表わし、Ｚは置換
可能の基である］で示されるキナゾリンを、式ＩＩＩ：【化３】［式中Ｒ³は前記定義のものを表わす］で示されるアニ
リンと反応させ；式Ｉの三環式誘導体の塩が所望される
場合には、この塩を常法によって製造することを特徴と
する、前記製造方法。
【請求項１０】式Ｉで示される請求項１記載の三環式
誘導体又はその薬剤学的認容性塩の製造方法において、
Ｒ¹及びＲ²基が一緒になって式−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−又は
−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−の基を形成する、場合により置換
された式Ｉの化合物を製造する場合には、Ｒ¹がアミノ
であり、Ｒ²がアミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、
（３−４Ｃ）アルケニルアミノ、（３−４Ｃ）アルキニ
ルアミノ又は置換された（１−４Ｃ）アルキルアミノで
ある式Ｉの化合物を、適当なカルボン酸、カルボン酸の
アミド、尿素又は炭酸塩を用いて環化し；式Ｉの三環式
誘導体の塩が所望される場合には、この塩を常法によっ
て得ることを特徴とする、前記製造方法。
【請求項１１】式Ｉで示される請求項１記載の三環式
誘導体又はその薬剤学的認容性塩の製造方法において、
Ｒ¹及びＲ²が一緒になって式−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−の基を形
成する、場合により置換された式Ｉの化合物を製造する
場合には、Ｒ¹がアミノであり、Ｒ²がアミノ、（１−４
Ｃ）アルキルアミノ、（３−４Ｃ）アルケニルアミノ、
（３−４Ｃ）アルキニルアミノ又は置換された（１−４
Ｃ）アルキルアミノである式Ｉの化合物をジアゾ化しか
つ環化し；式Ｉの三環式誘導体の塩が所望される場合に
は、この塩を常法によって製造することを特徴とする、
前記製造方法。
【請求項１２】式Ｉで示される請求項１記載の三環式
誘導体又はその薬剤学的認容性塩の製造方法において、
Ｒ¹及びＲ²が一緒になって式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−の
基を形成する、場合により置換された式Ｉの化合物を製
造する場合には、Ｒ¹がアミノであり、Ｒ²がアミノであ
る式Ｉの化合物を、適当なジケトンを用いて環化し；式
Ｉの三環式誘導体の薬剤学的認容性塩が所望される場合
には、この塩を常法によって製造することを特徴とす
る、前記製造方法。
【請求項１３】式Ｉで示される請求項１記載の三環式
誘導体又はその薬剤学的認容性塩の製造方法において、
Ｒ¹及びＲ²が一緒になって式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−
の基を形成する、場合により置換された式Ｉの化合物を
製造する場合には、Ｒ¹がアミノであり、Ｒ²がアミノ、
（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（３−４Ｃ）アルケニル
アミノ、（３−４Ｃ）アルキニルアミノ又は置換された
（１−４Ｃ）アルキルアミノである式Ｉの化合物を、適
当なジカルボン酸又はそのジエステルを用いて環化し；
式Ｉの三環式誘導体の薬剤学的認容性塩が所望される場
合には、この塩を常法で製造することを特徴とする、前
記製造方法。
【請求項１４】式Ｉで示される請求項１記載の三環式
誘導体又はその薬剤学的認容性塩の製造方法において、
（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル又は（１−４Ｃ）ア
ルキルスルホニル置換基を有する式Ｉの化合物を製造す
る場合には、（１−４Ｃ）アルキルチオ置換基を有する
式Ｉのキナゾリン誘導体を酸化し；式Ｉの三環式誘導体
の薬剤学的認容性塩が所望される場合には、この塩を常
法で製造することができることを特徴とする、前記製造
方法。
【請求項１５】請求項１から請求項８までのいずれか
１項記載の式Ｉの三環式誘導体又はその薬剤学的認容性
塩を、薬剤学的認容性希釈剤又は担持剤と組合せて含有
することを特徴とする、温血動物において抗癌作用を発
生させるために使用する薬剤学的組成物。