RU2356890C2 - Производные 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, их получение и их применение в терапии - Google Patents

Производные 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, их получение и их применение в терапии Download PDF

Info

Publication number
RU2356890C2
RU2356890C2 RU2006126710/04A RU2006126710A RU2356890C2 RU 2356890 C2 RU2356890 C2 RU 2356890C2 RU 2006126710/04 A RU2006126710/04 A RU 2006126710/04A RU 2006126710 A RU2006126710 A RU 2006126710A RU 2356890 C2 RU2356890 C2 RU 2356890C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
general formula
base
formula
compound
Prior art date
Application number
RU2006126710/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006126710A (ru
Inventor
Ахмед АБУАБДЕЛЛА (FR)
Ахмед Абуабделла
ГАРСИЯ Антонио АЛЬМАРИО (FR)
Гарсия Антонио Альмарио
Кристиан ХОРНАРТ (FR)
Кристиан Хорнарт
Адриен Так ЛИ (FR)
Адриен Так Ли
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of RU2006126710A publication Critical patent/RU2006126710A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2356890C2 publication Critical patent/RU2356890C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в которой m ! ! обозначает целое число, равное 1 или 2; R1 обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиадиазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, бензизоксазолила, тиенопиридинила, при этом указанная группа возможно замещена одной или несколькими группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга или группой R4, R2 обозначает группу общей формулы CHR5CONHR6, R3 обозначает атом галогена или одну из следующих групп: циано, нитро, С1-6-алкил, С1-6-алкокси, С1-6-трифторалкил, С1-6-трифторалкокси, бензилокси, фенилокси, R4 обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, бензофуранила, нафтила; при этом одна или несколько групп R4 могут быть замещены одной или несколькими группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга; R5 обозначает атом водорода или С1-3алкильную группу; R6 обозначает атом водорода или С1-6-алкильную, С3-7-циклоалкильную или С3-7-циклоалкил-С1-3-алкиленовую группу; в виде основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы I, его применению в качестве лекарственного средства и к фармацевтической композиции на его основе. Технический результат - получены новые производные 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, полезных для профилактики или лечения патологии, в которой участвуют эндогенные каннабиноиды и/или любые другие субстраты, метаболизированные ферментом FAAH. 8 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Объектом изобретения являются производные 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, их получение и их применение в терапии.
Соединения согласно изобретению соответствуют общей формуле (I)
Figure 00000001
в которой m обозначает целое число, равное 1 или 2;
R1 обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, нафтила, хинолинила, тетрагидрохинолинила, изохинолинила, тетрагидроизохинолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, циннолинила, нафтиридинила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиенила, дигидробензотиенила, индолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензимидазолила, индазолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, дигидрофуропиридинила, тиенопиридинила, дигидротиенопиридинила, имидазопиридинила, имидазопиримидинила, пиразолопиридинила, оксазолопиридинила, изоксазолопиридинила, тиазолопиридинила, изотиазолопиридинила,
при этом указанная группа возможно замещена одной или несколькими группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга или группой R4,
R2 обозначает группу общей формулы CHR5CONHR6,
R3 обозначает атом галогена или группу: гидрокси, циано, нитро, С1-6-алкил, С1-6-алкокси, С1-6-тиоалкил, С1-6-фторалкил, С1-6-фторалкокси, -О-(С2-3-алкилен)-, -О-(С1-3-алкилен)-О-, С1-6-фтортиоалкил, С3-7-циклоалкил, С3-7-циклоалкил-С1-3-алкилен, пиперидинил, бензилокси, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, фенилокси, NR7R8, NHCOR7, NHSO2R7, COR7, CO2R7, CONR7R8, SO2R7 или SO2NR7R8,
R4 обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, бензофуранила, нафтила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, триазинила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, хинолинила, тетрагидрохинолинила, изохинолинила, тетрагидроизохинолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, циннолинила, имидазолпиримидинила, бензотиенила, индолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензимидазолила, индазолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, дигидрофуропиридинила, тиенопиридинила, дигидротиенопиридинила, имидазопиридинила, имидазопиримидинила, пиразопиридинила, оксазолопиридинила, изоксазолопиридинила, тиазолопиридинила, изотиазолопиридинила;
при этом одна или несколько групп R4 могут быть замещены одной или несколькими группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга;
R5 обозначает атом водорода или С1-3-алкильную группу;
R6 обозначает атом водорода или С1-6-алкильную, С3-7-циклоалкильную или С3-7-циклоалкил-С1-3-алкиленовую группу;
R7 и R8 обозначают независимо друг от друга атом водорода, С1-3-алкильную группу или фенильную группу.
Из соединения общей формулы (I) первая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых:
m обозначает целое число, равное 1 или 2; и/или
R1 обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, бензизоксазолила, тиенопиридинила, причем указанная группа возможно замещена одной или несколькими группами R3, более конкретно одной или двумя группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга; и/или
R2 обозначает группу общей формулы CHR5CONHR6, и/или
R3 обозначает атом галогена, более конкретно хлор, бром или фтор, или группу циано, С1-6-алкильную, более конкретно метил, этил, n-пропил, изобутил, С1-6-алкокси, более конкретно метокси, С1-6-фторалкильную, более конкретно CF3, С1-6-фторалкокси, более конкретно -OCH2CF3, -О-(С2-3-алкилен)-, более конкретно -О-(СН2)3-, фенилокси; и/или
R5 обозначает атом водорода; и/или
R6 обозначает атом водорода или С1-6-алкильную группу, более конкретно метил.
Из соединения общей формулы (I) вторая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых:
m равно 1; и/или
R1 обозначает группу, выбранную, в частности, из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, хинолинила, изохинолинила, причем указанная группа возможно замещена группой R3; и/или
R2 обозначает группу общей формулы CHR5CONHR6; и/или
R3 обозначает атом галогена, более конкретно хлор, или С1-6-алкильную группу, более конкретно метил, этил, н-пропил, изобутил, С1-6-алкокси, более конкретно метокси, С1-6-фторалкил, более конкретно CF3; и/или
R5 обозначает атом водорода; и/или
R6 обозначает атом водорода или С1-6-алкильную группу, более конкретно метил.
Из соединения общей формулы (I) третья подгруппа соединений состоит из соединений, в которых:
m обозначает целое число, равное 1 или 2; и/или
R1 обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, тиадиазолила, причем указанная группа возможно замещена группой R4; и/или
R4 обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, бензофуранила, нафтила; причем группа R4 возможно замещена одной или несколькими группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга, более конкретно одной или двумя группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга; и/или
R2 обозначает группу общей формулы CHR5CONHR6; и/или
R3 обозначает атом галогена, более конкретно хлор, бром или фтор, группу нитро, С1-6-алкильную, более конкретно метил, изопропил, С1-6-алкокси, более конкретно метокси, этокси, С1-6-фторалкильную, более конкретно CF3, С1-6-фторалкокси, более конкретно OCF3, -O-(С1-3-алкилен)-O-, более конкретно -O-CH2-O-, бензилокси; и/или
R5 обозначает атом водорода; и/или
R6 обозначает атом водорода или С1-6-алкильную группу, более конкретно метил или этил, или С3-7-циклоалкил-С1-3-алкилен, более конкретно циклопропил-СН2-.
Из соединения общей формулы (I) четвертая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых:
m равно 1; и/или
R1 обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила,
причем указанная группа возможно замещена группой R4; и/или
R4 обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, бензофуранила, нафтила; причем группа R4 возможно замещена одной или несколькими группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга, более конкретно одной или двумя группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга; и/или
R2 обозначает группу общей формулы CHR5CONHR6; и/или
R3 обозначает атом галогена, более конкретно хлор, бром или фтор, или группу нитро, С1-6-алкильную, более конкретно метил, изопропил, С1-6-алкокси, более конкретно метокси, этокси, С1-6-фторалкильную, более конкретно CF3, С1-6-фторалкокси, более конкретно OCF3, -O-(С1-3-алкилен)-O-, более конкретно -O-CH2-O-, бензилокси; и/или
R5 обозначает атом водорода; и/или
R6 обозначает атом водорода или С1-6-алкильную группу, более конкретно метил или этил.
Соединения общей формулы (I) могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода. Они могут иметь форму энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры или диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, являются составной частью изобретения.
Соединения формулы (I) могут быть в виде оснований или солей присоединения кислот. Такие соли присоединения являются составной частью изобретения.
Эти соли преимущественно получают с использованием фармацевтически приемлемых кислот, но соли других кислот, пригодных, например, для очистки или выделения соединений формулы (I) также являются составной частью изобретения.
Соединения формулы (I) могут быть в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с сольватом. Такие гидраты и сольваты также являются составной частью изобретения.
В рамках изобретения понимают под:
-Сt-z, где t и z могут иметь значения от 1 до 7, углеродную цепь, которая может иметь от t до z атомов углерода, например, С1-3-углеродную цепь, которая может содержать от 1 до 3 атомов углерода,
-алкилом - алифатическую, насыщенную, линейную или разветвленную группу, например, С1-3-алкильная группа обозначает углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, линейную или разветвленную, более конкретно метил, этил, пропил, 1-метилэтил,
-алкиленом - двухвалентную алкильную группу, насыщенную, линейную или разветвленную, например, С1-3-алкиленовая группа обозначает двухвалентную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, линейную или разветвленную, более конкретно метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен,
-циклоалкилом - циклическую алкильную группу, например, С3-5-циклоалкильная группа обозначает циклическую углеродную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, более конкретно циклопропил, циклобутил, циклопентил,
-алкокси - группу -О-алкильную, имеющую насыщенную линейную или разветвленную алифатическую цепочку,
-тиоалкилом - группу -S-алкильную, имеющую насыщенную линейную или разветвленную алифатическую цепочку,
-фторалкилом - алкильную группу, один или несколько атомов водорода которой были замещены атомом фтора,
-фторалкокси - группу алкокси, один или несколько атомов водорода которой были замещены атомом фтора,
-фтортиоалкильную - тиоалкильную группу, один или несколько атомов водорода которые были замещены атомом фтора,
-атомом галогена - фтор, хлор, бром или иод.
Соединения согласно изобретению можно получить различными способами, которые иллюстрируют приведенные ниже схемы.
Так первый способ получения (схема 1) заключается в том, что приводят во взаимодействие амин общей формулы (II), в которой R1 и m имеют те же значения, которые определены для общей формулы (I), и карбонат общей формулы (III), в которой Z обозначает атом водорода или нитрогрупу и R2 имеет то же значение, которое определено для общей формулы (I), в растворителе, таком как толуол или дихлорэтан, при температуре от 0 до 80°С.
Схема 1
Figure 00000002
Карбонаты общей формулы (III) можно получить любыми способами, описанными в литературе, например, путем взаимодействия спирта общей формулы HOR2 и фенилхлорформиата или 4-нитрофенила в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя.
В соответствии со вторым способом (схема 2) соединения общей формулы (I) можно получить путем взаимодействия амина общей формулы (II), такой как описана выше, и карбоната общей формулы (IIIa), в которой Z обозначает атом водорода или нитрогруппу, R5 имеет то же значение, которое определено для общей формулы (1), и R обозначает метильную или этильную группу.
Полученный таким образом сложный карбаматный эфир общей формулы (Ia) затем превращают в соединение общей формулы (I) путем аминолиза с помощью амина общей формулы R6NH2, в которой R6 имеет тоже значение, которое определено для общей формулы (I). Реакцию аминолиза можно провести в растворителе, таком как метанол или в смеси растворителей, таких как метанол и терагидрофуран или метанол и диоксан.
Схема 2
Figure 00000003
Карбонаты общей формулы (IIIa) можно получить любым способом, описанным в литературе, например, путем взаимодействия спирта общей формулы HOCHR5COOR, где R обозначает метильную или этильную группу, и фенилхлорформиата или 4-нитрофенила в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.
Соединения общей формулы (I), в которой R1 обозначает группу, замещенную группой R3 типа С1-6-алкила, С3-7-циклоалкила или С3-7-циклоалкил-С1-3-алкилена, или группой R4, такой как определена в общей формуле (I), можно также получить путем реакции Судзуки с использованием соответствующих соединений общей формулы (I), в которых R1 замещен атомом хлора, брома, йода или трифталатной группой в положении, в котором должна быть введена группа R3 или R4 , например, с помощью бороновой кислоты алкила, циклоалкила, арила или гетероарила.
Для соединений общей формулы (I), в которой R1 обозначает группу, замещенную группой R3 типа С1-6-алкила, С3-7-циклоалкила или С3-7-циклоалкил-С1-3-алкилена, или группой R4, такой как определена в общей формуле (I), и R2 более конкретно обозначает группу общей формулы CHR5CONHR6, реакцию Судзуки, описанную выше, можно провести с карбаматным эфиром общей формулы (Ia), такой как описана выше. Действием амина общей формулы R6NH2, такой как описана выше, на полученный таким образом карбонат - эфир можно получить соединения общей формулы (I).
Соединения общей формулы (II), если способ их получения не описан, являются коммерчески доступными или описаны в литературе, или их можно получить методами, которые там описаны, или которые известны специалисту в данной области.
Амины общей формулы R6NH2 являются коммерчески доступными в соответствии с другим аспектом изобретения его объектом являются также соединения общей формулы (Ia). Эти соединения пригодны в качестве промежуточных продуктов синтеза соединений общей формулы (I).
Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение нескольких соединений согласно изобретению. Эти примеры только иллюстрируют изобретение, не ограничивая его. Микроанализы, инфракрасные спектры и спектры ЯМР и/или ЖХ-МС (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектроскопией) подтверждают структуры и степень чистоты полученных соединений.
ТП(°С) обозначает точку плавления в градусах Цельсия.
Номера, указанные в скобках в названии примеров, соответствуют номерам первой колонки приведенной ниже таблицы.
Пример 1 (соединение №44)
2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{4'-[(трифторметил)окси]-4-бифенилил}-1-пиперазинкарбоксилат
Figure 00000004
1.1. Этил[(фенилоксикарбонил)окси]ацетат
В раствор 25 г (240 ммоль) этилгликолята и 55 мл (315 ммоль) диизопропилэтиламина в 500 мл толуола медленно вводят при комнатной температуре 32 мл (256 ммоль) фенилхлорформиата. Перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре.
Отделяют образовавшуюся соль и концентрируют фильтрат при пониженном давлении.
Получают 53,7 г маслянистого продукта, который используют как таковой на следующей стадии.
1.2. 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-(4-бромфенил)-1-пиперазинкарбоксилат
В течение 12 часов нагревают до 80°С раствор 5,81 г (24,08 ммоль) 1-(4-бромфенил)пиперазина и 6г (26,76 ммоль) этил[(фенилоксикарбонил)окси]ацетата, полученного на стадии 1.1, в 50 мл толуола.
Охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении, затем очищают полученный таким образом остаток хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 20/80, затем 30/70 этилацетата и циклогекана.
Таким образом, получают 7,75 г чистого продукта в виде масла, которое кристаллизуется при комнатной температуре.
ТП(°С): 80-82°С.
1.3. 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{4'-[(трифторметил)окси]-4-бифенилил}-1-пиперазинкарбоксилат
В инертной атмосфере вводят 2 г (5,39 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-(4-бромфенил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 1.2., 3,33 г (16,16 ммоль) 4-(трифторметокси)фенил бороновой кислоты и 4,57 г (21,55 ммоль) гидратированного фосфатата калия, суспендированного в 18 мл 1,2-диметоксиэтана. Затем вводят 0,62 г (0,54 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия. Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 12 часов.
Концентрируют при пониженном давлении. Обрабатывают остаток дихлорметаном и водой, отделяют водную фазу, дважды экстрагируют дихлорметаном, сушат объединенные органические фазы на сульфате натрия и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30/70 этилацетата и циклогексана.
Получают 1,65 г продукта в виде белого твердого вещества.
ТП(°С): 112-116°С.
1.4. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{4'-[(трифторметил)окси]-4-бифенилил}-1-пиперазинкарбоксилат
В раствор 1,60 г (3,54 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{4'-[(трифторметил)окси]-4-бифенилил}-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 1.3., в 14 мл метанола вводят 7,10 мл (14,15 ммоль) раствора метиламина (2М) в тетрагидрофуране. Перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов.
После концентрирования при пониженном давлении очищают полученный остаток хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 97/3 дихлорметана и метанола. Получают твердое вещество, которое перекристаллизовывают в смеси этилацетата и простого диизопропилового эфира.
Получают таким образом 0,86 г чистого продукта в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: М+Н=438.
ТП(°С): 187-198°С.
ЯМР1Н (CDCL3)δ (ч./млн): 2,90 (д, 3Н); 3,25 (м, 4Н); 3,70 (м, 4Н); 4,60 (с, 2Н); 6,10 (уш.с., 1Н); 7,0 (д, 2Н); 7,30 (д, 2Н); 7,50 (д,2Н); 7,60 (д, 2Н).
Пример 2 (Соединение № 37)
2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3'-(трифторметил)-4-бифенилил]-1-пиперазинкарбоксилат
Figure 00000005
2.1. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-нитрофенилкарбонат
В суспензию 2,62 г (29,4 ммоль) 2-гидрокси-N-метилацетамида и 16,5 г (58,7 ммоль) диизопропилэтиламина на носителе (Ps-DIEA Argonaut, загрузка = 3,56 ммоль/г) в 250 мл дихлорметана вводят маленькими порциями и при комнатной температуре 5,93 г (29,4 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата. Продолжают орбитальное перемешивание при комнатной температуре в течение 16 часов.
Фильтруют смолу, ополаскивают 150 мл дихлорметана и концентрируют фильтрат при пониженном давлении.
Получают 6 г продукта в виде светло-желтого твердого вещества (приблизительная степень очистки 70%), которое используют как таковое на следующей стадии.
2.2. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(4-бромфенил]-1-пиперазинкарбоксилат
В раствор 1,47 г (4 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-нитрофенилкарбоната, полученного на стадии 2.1., в 18 мл 1,2-дихлорэтана вводят 1,17 г (4,85 ммоль) 1-(4-бромфенил)пиперазина. Эту реакционную смесь нагревают до 65°С в течение 2,25 часов.
Охлаждают до комнатной температуры, затем концентрируют при пониженном давлении. Желтый маслянистый остаток обрабатывают дихлорметаном и последовательно промывают гидроксидом натрия (1н), водой, 5%-ным водным раствором лимонной кислоты, водой, затем рассолом. Эту органическую фазу сушат на сульфате натрия и концентрируют при пониженном давлении. После промывания простым диизопропиловым эфиром получают 1,3 г продукта в виде белого твердого вещества.
2.3. Синтез катализатора, содержащего палладий, привитый на смоле Merrifield
В инертной атмосфере в суспензию 5г (3,5 ммоль) смолы Merrifield (Fluka, 200-400 Mesh, сшитой с 2% дивинилбензола (ДВБ), загрузка = 0,7 ммоль/г) в 50 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) вводят 54,6 мл (27,3 ммоль) раствора коммерческого дифенилфосфина лития в концентрации 0,5М в ТГФ. Орбитальное перемешивание продолжают в течение 24 часов при комнатной температуре, затем вводят 60 мл ацетона и 20 мл воды. Фильтруют смолу и последовательно промывают водой, ацетоном, ТГФ, смесью ТГФ/Н2О (2/1), ТГФ, толуолом, дихлорметаном и простым этиловым эфиром, затем сушат в вакууме в течение 2 часов.
Полученную таким образом суспензию смолы нагревают до 70°С в течение 24 часов в 47 мл этанола и 23 мл толуола. После фильтрования смолу последовательно промывают ацетоном, ТГФ и простым этиловым эфиром. В целом эту обработку повторяют четыре раза для удаления растворимых фракций полимера. Полученную таким образом смолу сушат в вакууме в течение 2 часов.
В суспензию этой смолы в 60 мл толуола вводят 0,18 г (0,16 ммоль) тетракис(трифенилфосфина) палладия и нагревают эту реакционную смесь до 95°С в течение 24 часов.
Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют смолу и последовательно промывают ацетоном, ТГФ, затем простым этиловым эфиром. Получают 5,135 г смолы, которую используют как таковую на следующей стадии.
2.4. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3'-(трифторметил)-4-бифенилил]-1-пиперазинкарбоксилат
Вводят 0,18 г (0,5 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(4-бромфенил]-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 2.2., 0,21 г (1,1 ммоль) 3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты и 0,16 г (1,5 ммоль) карбоната натрия, суспендированного в 3 мл толуола и 0,3 мл этанола. Затем вводят 0,14 г (приблизительно 10 мол. %) катализатора, содержащего палладий на носителе, полученного на стадии 2.3, и продолжают орбитальное перемешивание при 80°С в течение 48 часов.
Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют смолу, ополаскивают дихлорметаном и концентрируют фильтрат при пониженном давлении.
Остаток обрабатывают 5 мл дихлорметана и промывают водой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу фильтруют через гидрофобный элемент, затем концентрируют фильтрат при пониженном давлении.
Получают маслянистый остаток, который кристаллизуется в простом диизопропиловом эфире.
Получают 0,15 г белых кристаллов.
ЖХ-МС: М+Н=422.
ТП(°С): 129-130°С.
ЯМР1Н (CDCL3)δ (ч./млн): 2,95 (д, 3Н); 3,20-3,25 (м, 4Н); 3,65-3,80 (м, 4Н); 4,65 (с, 2Н); 6,05 (уш.с. 1Н); 7,05 (д, 2Н); 7,50-7,60 (м, 4Н); 7,65-7,80 (м, 2Н).
Пример 3 (Соединение № 76)
2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{5-[3-(трифторметил)фенил]-2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат
Figure 00000006
3.1. 1,1-диметилэтил-4-(5-бром-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилат
В автоклав вводят 29,2 г (157 ммоль) 1,1-диметилэтил-1-пиперазинкарбоксилата, 37 г (157 ммоль) 2,5-дибромпиридина и 21,7 г (157 ммоль) карбоната калия, суспендированного в 27 мл диметилсульфоксида (ДМСО). Затем нагревают до 150°С в течение 21 часа.
Охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают реакционную смесь этилацетатом и водой, затем отделяют не растворившееся вещество фильтрованием. Отделяют водную фазу, экстрагируют два раза этилацетатом, промывают объединенные органические фазы насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат их на сульфате натрия и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 99/1 дихлорметана и метанола.
Таким образом получают 44 г продукта в виде белого твердого вещества.
ТП(°С): 83-85°С.
3.2. 1-(5-бром-2-пиридинил)пиперазин
В раствор 18,60 г (54,40 ммоль) 1,1-диметилэтил-4-(5-бром-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 3.1., в 100 мл 1,4-диоксана вводят при комнатной температуре 49 мл (272 ммоль) раствора соляной кислоты (6н) в изопропаноле. Затем реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 3 часов. Концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный дигидрохлорид обрабатывают 200 мл дихлорметана и 200 мл воды, затем добавляют маленькими порциями при перемешивании 10 г гидрокарбоната натрия. Декантируют, водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном, промывают объединенные органические фазы насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат их на сульфате натрия и концентрируют при пониженном давлении.
Получают 12 г продукта в виде белого твердого вещества.
ТП(°С): 72°С.
3.3. 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-(5-бром-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилат
Порядок выполнения работы такой же, как описан в примере 1 (стадия 1.2). Из 6 г (24,80 ммоль) 1-(5-бром-2-пиридинил)пиперазина, полученного на стадии 3.2, и 10,88 г (48,52 ммоль) этил[(фенилоксикарбонил)окси]ацетата, полученного на стадии 1.1. примера 1, и после проведения хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 15/85, затем 30/70 этилацетата и циклогексана, получают 6,70 г продукта в виде масла, которое кристаллизуется в белое твердое вещество.
3.4. 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{5-[3-(трифторметил)фенил] -2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат
Порядок выполнения работы такой же, как описан в примере 1 (стадия 1.3.). Из 3 г (8,06 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-(5-бром-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 3.3., 4,59 г (24,17 ммоль) 3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, 6,84 г (32,23 ммоль) гидратированного фосфата калия и 0,93 г (0,806 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия и после проведения хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 30/70 этилацетата и циклогексана, получают 2,22 г продукта в виде белого твердого вещества.
3.5. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{5-[3-(трифторметил)фенил]-2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат
Порядок выполнения работы такой же, как описан в примере 1 (стадия 1.4.). Из 1,50 г (3,43 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{5-[3-(трифторметил)фенил]-2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 3.4, и 8,6 мл (17,15 ммоль) раствора метиламина (2М) в тетрагидрофуране и после проведения хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 97/3 дихлорметана и метанола, с последующим промыванием простым диизопрпиловым эфиром, получают 1,18 г продукта в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: М+Н=423.
ТП(°С): 158-160°С.
ЯМР1Н (CDCL3)δ (ч./млн): 2,90 (д, 3Н); 3,75 (уш.с., 8Н); 4,65 (с, 2Н); 6,05 (уш.с. 1Н); 6,75 (д, 1Н); 7,50-7,80 (массив, 5Н); 8,50 (д, 1Н).
Пример 4 (соединение №79)
2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{5-[4-(трифторметил)фенил]-2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат
Figure 00000007
4.1. 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{5-[4-(трифторметил)фенил]-2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат
Порядок выполнения работы такой же, как описан в примере 1 (стадия 1.3.). Из 4 г (10,75 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-(5-бром-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 3.3. примера 3, 5,50 г (28,96 ммоль) 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, 9,12 г (42,99 ммоль) гидриратированного фосфата калия и 1,24 г (1,07 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия и после проведения хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 30/70 этилацетата и циклогексана, получают 2,78 г продукта в виде белого твердого вещества.
4.2. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{5-[4-(трифторметил)фенил]-2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат
Порядок выполнения работы такой же, как описан в примере 1 (стадия 1.4.). Из 2,77 г (6,33 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{5-[4-(трифторметил)фенил]-2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 4.1, и 15,80 мл (31,67 ммоль) раствора метиламина (2М) в тетрагидрофуране и после проведения хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 97/3 дихлорметана и метанола, с последующей перекристаллизацией в этилацетате, получают 1,69 г продукта в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: М+Н=423.
ТП(°С): 206-209°С.
ЯМР1Н (CDCL3)δ (ч./млн): 2,90 (д, 3Н); 3,70 (уш.с., 8Н); 4,65 (с, 2Н); 6,05 (уш.с. 1Н); 6,75 (д, 1Н); 7,60-7,75 (м, 4Н); 7,80 (дд, 1Н); 8,50 (д, 1Н).
Пример 5 (соединение №83)
2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{5-[4-(трифторметил)окси]фенил}-2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат
Figure 00000008
5.1. 1,1-диметилэтил-2-(метиламино)-2-оксоэтил-1,4-пиперазиндикарбоксилат
В охлажденный до 0°С раствор 1,1 г (3 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-нитрофенилкарбоната, полученного на стадии 2.2. примера 2, в 10 мл 1,2-дихлорэтана вводят по каплям и примерно при 0°С раствор 0,53 г (2,85 ммоль) 1,1-диметилэтил-1-пиперазинкарбоксилата в 5 мл 1,2-дихлорэтана. Перемешивают при 0°С в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 3 часов.
Концентрируют при пониженном давлении и очищают полученный таким образом остаток хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 20/80 этилацетата и циклогексана. Постепенно увеличивают градиент с тем, чтобы завершить элюирование этилацетатом.
Получают маслянистый остаток, который кристаллизуется в простом диизопропиловом эфире.
Получают 0,61 г продукта в виде белого твердого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.
5.2. Гидрохлорид 2-(метиламино)-2-оксоэтил-1-пиперазинкарбоксилата
В раствор 2,68 г (8,9 ммоль) 1,1-диметилэтил-2-(метиламино)-2-оксоэтил-1,4-пиперазиндикарбоксилата, полученного на стадии 5.1., в 25 мл дихлорметана вводят 25 мл раствора 6н соляной кислоты в изопропаноле. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа.
Органическую фазу удаляют фильтрованием через гидрофобный элемент и кислую водную фазу концентрируют при пониженном давлении.
После кристаллизации в изопропаноле получают 2,05 г продукта в виде белого твердого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.
ТП(°С): 167-169°С.
5.3. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(5-нитро-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилат
В раствор 2,05 г (8,62 ммоль) гидрохлорида 2-(метиламино)-2-оксоэтил-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 5.2., и 3,85 мл (22,4 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина в 55 мл 1,2-дихлорэтана вводят 1,84 г (11,6 ммоль) 2-хлор-5-нитропиридина. Реакционную смесь нагревают до 70°С в течение 5 часов.
Охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 98/2 дихлорметана и метанола.
Получают 2,48 г продукта в виде светло-желтого твердого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.
5.4. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(5-амино-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилат
В суспензию 0,64 г (1,98 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(5-нитро-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 5.3., в 90 мл этилацетата вводят 0,24 г 10%-ного палладия на угле. Перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода 60 psi в течение 14 часов. После фильтрования катализатора фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 98/2 дихлорметана и метанола.
Получают 0,47 г продукта в виде фиолетового маслянистого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.
5.5. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(5-йод-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилат
В охлажденный до 0°С раствор 0,47 г (1,5 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(5-амино-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 5.4., в 15 мл водного раствора серной кислоты (0,33н) медленно вводят раствор 0,16 г (2,2 ммоль) нитрата натрия, растворенного в 3,5 мл воды. Перемешивают при 0°С в течение 0,5 часа и медленно вводят 0,83 г (5 ммоль) йодида калия. Продолжают перемешивать при указанной температуре в течение 0,5 часа, затем реакционную смесь нагревают до 85°С в течение 2 часов.
После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подщелачивают до рН 14 путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу трижды экстрагируют дихлорметаном, промывают объединенные органические фазы 35%-ным водным раствором тиосульфита, воды, рассола и сушат их на сульфате натрия. Фильтрат концентрируют досуха и полученный таким образом осадок очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 98/2 дихлорметана и метанола.
Промывают простым диизопропиловым эфиром и получают 0,35 г продукта в виде бежевого твердого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.
5.6. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{5-[4-(трифторметил)окси]фенил}-2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат
Порядок выполнения работы такой же, как описан в примере 2 (стадия 2.4.). Из 0,250 г (0,61 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(5-йодо-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 5.5., 0,51 г (2,44 ммоль) 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты, 0,61 г (примерно 8% мол.) катализатора, содержащего палладий на твердом носителе, полученного на стадии 2.1 примера 2, и 2,9 мл (7,32 ммоль) водного раствора карбоната натрия (2,5М), суспендированного в 12 мл толуола и 3 мл этанола, и после проведения хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 98/2 дихлорметана и метанола, с последующим промыванием простым диизопропиловым эфиром, получают 0,092 г продукта в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: М+Н=439.
ТП(°С): 188-190°С.
ЯМР1Н (CDCL3)δ (ч./млн): 2,90 (д, 3Н); 4,70 (уш.с., 8Н); 4,65 (с, 2Н); 6,05 (уш.с. 1Н); 6,75 (дд, 1Н); 7,30 (д, 2Н); 7,55 (дд, 2Н); 7,75 (дд, 1Н);8,45 (дд, 1Н).
Пример 6 (соединение №63)
2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[5-(2-метилпропил)-2-пиридинил]-1-пиперазинкарбоксилат
Figure 00000009
6.1. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(5-бром-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилат
Порядок выполнения работы тот же, что описан в примере 1 (стадия 1.4). Из 2,20 г (5,91 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-(5-бром-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 3.3. примера 3, и 14,80 мл (29,55 ммоль) раствора метиламина (2М) в тетрагидрофуране и после кристаллизации в простом диизопропиловом эфире получают 1,974 г чистого продукта в виде твердого белого вещества.
6.2. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[5-(2-метилпропил)-2-пиридинил]-1-пиперазинкарбоксилат
В инертной атмосфере помещают 0,88 г (2,47 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(5-бром-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 6.1., 0,33 г (3,22 ммоль) изобутилбороновой кислоты, 1,16 г (5,44 ммоль) гидратированного фосфата калия и 0,07 г (0,25 ммоль) трициклогексилфосфина, суспендированного в 11 мл толуола. Затем вводят 0,028 г (0,12 ммоль) диацетата палладия. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов.
Охлаждают до комнатной температуры, затем вводят 15 мл воды и 15 мл этилацетата. Отделяют соли фильтрованием через фритту, декантируют, экстрагируют водную фазу два раза этилацетатом, промывают объединенные органические фазы насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат их на сульфате натрия. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 97/3 дихлорметана и метанола. После кристаллизации в простом диизопропиловом эфире получают 0,17 г продукта в виде твердого белого вещества.
ЖХ-МС: М+Н=335.
ТП(°С): 127-129°С.
ЯМР1Н (CDCL3)δ (ч./млн): 0,90 (д, 6Н); 1,80 (м, 1Н); 2,35 (д, 2Н); 2,90 (д, 3Н); 3,60 (м,8Н); 4,65 (с, 2Н); 6,10 (уш.с. 1Н); 6,60 (д, 1Н); 7,35 (дд, 1Н); 8,0 (д, 1Н).
Пример 7 (соединение №85)
2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{6-[3-(трифторметил)фенил]-3-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат
Figure 00000010
7.1. 1,1-диметилэтил-4-(3-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат
В инертной атмосфере вводят 7,07 г (44,74 ммоль) 3-бромпиридина, 10 г (53,69 ммоль) 1,1-диметилэтил-1-пиперазинкарбоксилата, 6,02 г (62,64 ммоль) третбутилата натрия и 0,836 г (1,34 ммоль) (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил)(BINAP), суспендированного в 100 мл толуола. Затем вводят 0,41 г (0,45 ммоль) [дипалладия три(дибензилиденацетона)](Pd2(dba)3). Реакционную смесь затем нагревают с обратным холодильником в течение 22 часов.
Охлаждают до комнатной температуры, отделяют соли фильтрованием через стекловолокно, затем концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 100 мл этилацетата и 100 мл воды, отделяют водную фазу, несколько раз экстрагируют ее этилацетатом, промывают объединенные органические фазы насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат их на сульфате натрия и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Очищают полученный таким образом остаток хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 98/2, затем 95/5 дихлорметана и метанола.
Получают 9,80 г продукта в виде масла, которое кристаллизуется при комнатной температуре.
7.2. 1,1-диметилэтил-4-(6-бром-3-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилат
В раствор 4 г (15,19 ммоль) 1,1-диметилэтил-4-(3-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 7.1, в 50 мл ацетонитрила, охлажденный примерно до 0°С, вводят маленькими порциями 2,70 г (15,19 ммоль) N-бромсукцинимида (NBS). Перемешивают при 0°С в течение 15 минут, затем при комнатной температуре в течение 2 часов.
В реакционную среду вводят 100 мл водного раствора гидроксида натрия (1М) и 100 мл этилацетата. Отделяют водную фазу, экстрагируют ее два раза этилацетатом, промывают объединенные органические фазы насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат их на сульфате натрия и концентрируют фильтрат при пониженном давлении.
Получают таким образом 5,16 г продукта в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета, который используют как таковой на следующей стадии.
7.3. 1-(6-бром-3-пиридинил)пиперазин
В суспензию 5,16 г (15,08 ммоль) 1,1-диметилэтил-4-(6-бром-3-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 7.2., в 70 мл дихлорметана медленно вводят 11,20 мл (150,77 ммоль) трифторуксусной кислоты. Перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Концентрируют при пониженном давлении, остаток обрабатывают 40 мл хлороформа, затем медленно вводят 4 мл водного раствора гидроксида натрия (10М). Отделяют водную фазу, затем экстрагируют ее два раза хлороформом. Объединяют органические фазы и промывают их насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушат органическую фазу на сульфате натрия и концентрируют фильтрат при пониженном давлении.
Получают таким образом 5,16 г продукта в виде оранжевого масла, которое кристаллизуется при комнатной температуре. Этот продукт используют как таковой на следующей стадии.
7.4. 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-(6-бром-3-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилат
Порядок выполнения работы тот же, что описан в примере 1 (стадия 1.2.). Из 3,57 г (14,76 ммоль) 1-(6-бром-3-пиридинил)пиперазина, полученного на стадии 7.3., и 3,97 г (17,71 ммоль) этил[(фенилоксикарбонил)окси]ацетата, полученного на стадии 1.1. примера 1, и после проведения хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 99/1, затем 98/2 дихлорметана и метанола, получают 3,75 г продукта в виде желтого масла, которое кристаллизуют при комнатной температуре.
7.5. 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{6-[3-(трифторметил)фенил]-3-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилат
Порядок выполнения работы тот же, что описан в примере 1 (стадия 1.3.). Из 1,28 г (3,43 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-(6-бром-3-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 7.4., 1,96 г (10,29 ммоль) 3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, 2,91 г (13,72 ммоль) гидратированного фосфата калия и 0,40 г (0,34 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия и после проведения хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 35/65 этилацетата и циклогексана, получают 0,98 г чистого продукта в виде желтого масла, которое кристаллизуется при комнатной температуре.
7.6. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{6-[3-(трифторметил)фенил]-3-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат
Порядок выполнения работы тот же, что описан в примере 1 (стадия 1.4). Из 0,60 г (1,37 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{6-[3-(трифторметил)фенил]-3-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 7.5, и 3,40 мл (6,86 ммоль) раствора метиламина (2М) в тетрагидрофуране и после проведения хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 98/2, затем 97/3 дихлорметана и метанола, с последующим промыванием простым диизопропиловым эфиром, получают 0,36 г продукта в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: М+Н=423.
ТП(°С): 146-150°С.
ЯМР1Н (CDCL3)δ (ч./млн): 2,90 (д, 3Н); 3,35 (м, 4Н); 3,80 (м, 4Н); 4,65 (с, 2Н); 6,05 (уш.с. 1Н); 7,30 (м, 1Н); 7,65 (м, 2Н); 7,70 (д, 1Н); 8,10 (д, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,45 (д, 1Н).
Пример 8 (соединение №86)
2-амино-2-оксоэтил-4-{6-[3-(трифторметил)фенил]-3-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилат
Figure 00000011
В раствор 0,30 г (0,69 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{6-[3-(трифторметил)фенил]-3-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 7.5. примера 7, в 6 мл смеси 1/1 метанола и тетрагидрофурана водят 5,90 мл (41,40 ммоль) раствора аммиака (7н) в метаноле. Перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов.
Концентрируют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 96/4 дихлорметана и метанола, с последующим промыванием простым диизопропиловым эфиром. Получают 0,19 г продукта в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС: М+Н=409.
ТП(°С): 155-157°С.
ЯМР1Н (CDCL3)δ (ч./млн): 3,35 (м, 4Н); 3,75 (м, 4Н); 4,70 (с, 2Н); 5,50 (уш.с. 1Н); 6,0 (уш.с. 1Н); 7,30 (м. 1Н); 7,55 (м, 2Н); 7,70 (д, 1Н); 8,10 (д, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,40 (д, 1Н).
Пример 9 (соединение №66)
2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[6-(метилпропил)-3-пиридинил]-1-пиперазинкарбоксилат
Figure 00000012
9.1. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(6-бром-3-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилат
Порядок выполнения работы тот же, что описан в примере 1 (стадия 1.4.). Из 2,35 г (6,32 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-(6-бром-3-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 7.4 примера 7, и 15,80 мл (31,61 ммоль) раствора метиламина (2М) в терагидрофуране и после проведения хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 98/2, затем 97/3 дихлорметана и метанола, получают 1,779 г продукта в виде белого твердого вещества.
ТП(°С): 164°С.
9.2. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[6-(метилпропил)-3-пиридинил]-1-пиперазинкарбоксилат
в инертной атмосфере вводят 1,25 г (3,50 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(6-бром-3-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 9.1., и 0,12 г (0,17 ммоль) дихлорбис(трифенилфосфин) палладия (Pd(PPh3)2Cl2), суспендированного в 7 мл тетрагидрофурана. Затем вводят 17,50 мл (8,74 ммоль) раствора бромизобутил цинка (0,5М) в терагидрофуране. Перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов.
Реакционную смесь выливают в 25 мл воды и 25 мл этилацетата. Нерастворившееся твердое вещество фильтруют через стекловолокно. Декантируют, дважды экстрагируют водную фазу этилацетатом, сушат объединенные органические фазы на сульфате натрия и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Остаток, полученный таким образом, очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 95/5 дихлорметана и метанола, с последующей перекристаллизацией в простом диизопропиловом эфире.
Получают 0,36 г чистого продукта в виде коричневого твердого вещества.
ЖХ-МС: М+Н=335.
ТП(°С): 87-89°С.
ЯМР1Н (CDCL3)δ (ч./млн): 0,90 (д, 6Н); 2,05 (м, 1Н); 2,60 (д, 2Н); 2,90 (д, 3Н); 3,20 (м, 4Н); 3,70 (м, 4Н); 4,65 (с, 2Н); 6,05 (уш.с. 1Н); 7,0-7,20 (м, 2Н); 8,25 (д, 1Н).
Пример 10 (соединение №87)
2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{6-[3-(трифторметил)фенил]-3-пиридазинил}-1-пиперазинкарбоксилат
Figure 00000013
10.1. 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-(6-хлор-3-пиридазинил)-1-пиперазинкарбоксилат
Порядок выполнения работы тот же, что описан в примере 1 (стадия 1.2.). Из 1,60 г (8,05 ммоль) 3-хлор-6-(1-пиперазинил)пиридазина (J. Med. Chem., 18, 2002, 4011-4017) и 1,99 г (8,86 ммоль) этил[(фенилоксикарбонил)окси]ацетата, полученного на стадии 1.1. примера 1, и после проведения хроматнографии на силикагеле, элюируя смесью 98/2 дихлорметана и метанола, получают 1,70 г продукта в виде белого твердого вещества.
ТП(°С): 149-151°С.
10.2. 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{6-[3-(трифторметил)фенил]-3-пиридазинил}-1-пиперазинкарбоксилат
Порядок выполнения работы тот же, что описан в примере 1 (стадия 1.3.). Из 1,15 г (3,50 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-(6-хлор-3-пиридазинил)-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 10.1., 1,99 г (10,49 ммоль) 3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, 2,97 г (13,99 ммоль) гидратированного фосфата калия и 0,40 г (0,35 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия и после проведения хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 35/65, затем 45/55 этилацетата и циклогексана, получают 0,67 г чистого продукта в виде твердого вещества.
ТП(°С): 126-128°С.
10.3. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{6-[3-(трифторметил)фенил]-3-пиридазинил}-1-пиперазинкарбоксилат
Порядок выполнения работы тот же, что описан в примере 1 (стадия 1.4.). Из 0,66 г (1,51 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{6-[3-(трифторметил)фенил]-3-пиридазинил}-1-пиперазинкарбоксилата, полученного на стадии 10.2., и 3 мл (6,02 ммоль) раствора метиламина (2М) в тетрагидрофуране и после проведения хроматнографии на силикагеле, элюируя смесью 96/4 дихлорметана и метанола, с последующим промыванием простым диизопропиловым эфиром, получают 0,50 г продукта в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: М+Н=424.
ТП(°С): 151-153°С.
ЯМР1Н (DMSO)δ (ч./млн): 2,60 (д, 3Н); 3,55 (м, 4Н); 3,75 (м, 4Н); 4,45 (с, 2Н); 7,40 (д, 1Н); 7,80 (м, 3Н); 8,10 (д, 1Н); 8,35 (м, 2Н).
Пример 11 (соединение №103)
2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(5-{4-[(трифторметил)окси]фенил}-2-пиридинил)-1,4-диазепин-1-карбоксилат
Figure 00000014
11.1. 1,1-диметилэтил-4-(5-бром-2-пиридинил)-1,4-диазепин-1-карбоксилат
В автоклав вводят 1,03 г (5 ммоль) 1,1-диметилэтил-1,4-диазепин-1-карбоксилат, 1,19 г (5 ммоль) 2,5-дибромпиридина и 0,7 г (5 моль) карбоната калия, суспендированного в 0,90 мл диметилсульфоксида (ДМСО). Нагревают до 150°С в течение 22 часов.
Охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают реакционную смесь этилацетатом, промывают водой, затем рассолом и сушат на сульфате натрия. Концентрируют фильтрат при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 99,5/0,5 дихлорметана и метанола. Получают 1,63 г продукта в виде масла, которое используют как таковое на следующей стадии.
11.2. 1-(5-бром-2-пиридинил)-1,4-диазепин
В раствор 1,63 г (4,4 ммоль) 1,1-диметилэтил-4-(5-бром-2-пиридинил)-1,4-диазепин-1-карбоксилата, полученного на стадии 11.1., в 12 мл диоксана и 4 мл этанола вводят 6 мл раствора соляной кислоты (6н) в изопропаноле. Эту реакционную смесь нагревают до 70°С в течение 3 часов.
Охлаждают до комнатной температуры, затем концентрируют при пониженном давлении. После кристаллизации в ацетоне получают 1,32 г твердого белого вещества. Эти кристаллы обрабатывают в 10 мл дихлорметана и подщелачивают реакционную среду до получения рН 14 путем добавления 28%-ного раствора аммиака. Органическую фазу отделяют фильтрованием через гидрофобный элемент и концентрируют фильтрат при пониженном давлении.
Получают 0,96 г продукта в виде масла, которое используют как таковое на следующей стадии.
11.3. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(5-бром-2-пиридинил)-1,4-диазепин-1-карбоксилат
Порядок выполнения работы тот же, что описан в примере 1 (стадия 1.2.). Из 0,95 г (3,70 ммоль) 1-(5-бром-2-пиридинил)-1,4-диазепина, полученного на стадии 11.2., и 0,94 г (3,70 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-нитрофенилкарбоната, полученного на стадии 2.2. примера 2, и после проведения хроматнографии на силикагеле, элюируя смесью 30/70 этилацетата и циклогексана, затем смесью 95/5 дихлорметана и метанола, с последующей кристаллизацией в простом диизопропиловыом эфире, получают 0,97 г продукта в виде белого твердого вещества.
11.4. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(5-{4-[(трифторметил)окси]фенил}-2-пиридинил)-1,4-диазепин-1-карбоксилат
В реактор из Pyrex вводят 0,12 г (0,3 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(5-бром-2-пиридинил)-1,4-диазепин-1-карбоксилата, полученного на стадии 11.3., 0,25 г (1,2 ммоль) 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты и 0,9 мл (1,8 ммоль) водного раствора карбоната натрия (2М), суспендированного в 3,5 мл толуола и 0,8 мл этанола. Затем добавляют 0,07 г (0,06 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия и после герметизации реактора температуру поднимают до 150°С в течение 15 минут в условиях микроволнового излучения.
Органическую фазу отделяют декантацией, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30/70/5 этилацетата, циклогексана и метанола.
После кристаллизации в простом диизопропиловом эфире получают 0,078 г продукта в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: М+Н=452.
ТП(°С): 191-193°С.
ЯМР1Н (DMSO)δ (ч./млн): 1,70-2,00 (м, 2Н); 2,55 (д, 3Н); 3,25-3,40 (м, 2Н); 3,40-3,90 (м, 6Н); 4,35 (д, 2Н); 6,75 (д, 1Н); 7,35 (д, 2Н); 7,70 (уш.д, 2Н+NH); 7,80 (дд, 1Н); 8,45 (д, 1Н).
Нижеследующая таблица 1 иллюстрирует химические структуры и физические свойства нескольких соединений согласно изобретению.
В колонке «основание или соль» «основание» обозначает соединение в виде свободного основания, тогда как “HCl” обозначает соединение в виде гидрохлорида. В таблице ОМе обозначает группу метокси.
В колонке “ТП(°С) или М+Н” ТП(°С) обозначает температуру плавления соединения в градусах Цельсия и М+Н обозначает значение массы соединения, протонированного атомом водорода (масса соединения + 1), определяемого методом ЖХ-МС (Жидкостная хроматография-масс-спектроскопия).
Figure 00000001

Таблица 1
№ R 1 m R 2 Основание или соль ТП (°С) или М+Н
1.
Figure 00000015
 1 CH2CONHCH3 основание 111-112
2.
Figure 00000016
 1 CH2CONHCH3 основание 121-122
3.
Figure 00000017
 1 CH2CONHCH3 основание 115-116
4.
Figure 00000018
 1 CH2CONHCH3 основание 154-155
5.
Figure 00000019
 1 CH2CONHCH3 основание 132-133
6.
Figure 00000020
 1 CH2CONHCH3 основание 132-133
7.
Figure 00000021
 1 CH2CONHCH3 основание 127-128
8.
Figure 00000022
 1 CH2CONHCH3 основание 151-152
9.
Figure 00000023
 1 CH2CONHCH3 основание 102-103
10.
Figure 00000024
 1 CH2CONHCH3 основание 102-103
11.
Figure 00000025
 1 CH2CONHCH3 основание 119-120
12.
Figure 00000026
 1 CH2CONHCH3 основание 119-120
13.
Figure 00000027
 1 CH2CONHCH3 основание 86-87
14.
Figure 00000028
 1 CH2CONHCH3 основание 121-122
15.
Figure 00000029
 1 CH2CONHCH3 основание 189-190
16.
Figure 00000030
 1 CH2CONHCH3 основание 113-114
17.
Figure 00000031
 1 CH2CONHCH3 основание 91-93
18.
Figure 00000032
 1 CH2CONHCH3 основание 124-125
19. 1 CH2CONH2 основание М+Н=332
20.
Figure 00000033
 1 CH2CONHCH3 основание 171-172
21.
Figure 00000034
 1 CH2CONHCH3 основание 110-111
22.
Figure 00000035
 1 CH2CONHCH3 основание 125-126
23.
Figure 00000036
 1 CH2CONHCH3 основание 121-122
24.
Figure 00000037
 1 CH2CONHCH3 основание 121-122
25.
Figure 00000038
 1 CH2CONHCH3 основание 108-109
26.
Figure 00000039
 1 CH2CONHCH3 основание 123-124
27.
Figure 00000040
 1 CH2CONHCH3 основание 148-149
28.
Figure 00000041
 1 CH2CONHCH3 основание 165-166
29.
Figure 00000042
 1 CH2CONHCH3 основание 117-118
30.
Figure 00000043
 1 CH2CONHCH3 основание 172-174
31.
Figure 00000044
 1 CH2CONHCH3 основание 103-104
32.
Figure 00000045
 1 CH2CONHCH3 основание 199-200
33.
Figure 00000046
 1 CH2CONHCH3 основание 193-194
34.
Figure 00000047
 1 CH2CONHCH3 основание 180-181
35.
Figure 00000048
 1 CH2CONHCH3 основание 175-176
36.
Figure 00000049
 1 CH2CONHCH3 основание 197-198
37.
Figure 00000050
 1 CH2CONHCH3 основание 129-130
38.
Figure 00000051
 1 CH2CONHCH3 основание 207-208
39.
Figure 00000052
 1 CH2CONHCH3 основание 123-124
40.
Figure 00000053
 1 CH2CONHCH3 основание 202-203
41.
Figure 00000054
 1 CH2CONHCH3 основание 157-158
42.
Figure 00000055
 1 CH2CONHCH3 основание 139-140
43.
Figure 00000056
 1 CH2CONHCH3 основание 215-216
44.
Figure 00000057
 1 CH2CONHCH3 основание 187-189
45. 1 CH2CONH2 основание 193-195
46.
Figure 00000058
 1 CH2CONHCH3 основание 199-200
47.
Figure 00000059
 1 CH2CONHCH3 основание 181-182
48.
Figure 00000060
 1 CH2CONHCH3 основание 164-165
49.
Figure 00000061
 1 CH2CONHCH3 основание 183-184
50.
Figure 00000062
 1 CH2CONHCH3 основание 180-181
51.
Figure 00000063
 1 CH2CONHCH3 основание М+Н=414
52.
Figure 00000064
 1 CH2CONHCH3 основание 132-133
53.
Figure 00000065
 1 CH2CONHCH3 основание 196
54.
Figure 00000066
 1 CH2CONHCH3 основание 227-228
55.
Figure 00000067
 1 CH2CONHCH3 основание 188-189
56.
Figure 00000068
 1 CH2CONHCH3 основание 187-189
57.
Figure 00000069
 1 CH2CONHCH3 основание 194-195
58.
Figure 00000070
 1 CH2CONHCH3 основание 117-118
59.
Figure 00000071
 1 CH2CONHCH3 основание 164-165
60.
Figure 00000072
 1 CH2CONHCH3 основание 138-140
61. CH2CONHCH2CH3 основание 159-161
62. 1 CH2CONHCH2-циклопропил основание 141-143
63.
Figure 00000073
 1 CH2CONHCH3 основание 127-129
64.
Figure 00000074
 1 CH2CONHCH3 основание 163-165
65.
Figure 00000075
 1 CH2CONHCH3 основание 131-132
66.
Figure 00000076
 1 CH2CONHCH3 основание 87-89
67.
Figure 00000077
 1 CH2CONHCH3 основание 152-154
68. CH2CONHCH2CH3 основание 131-133
69.
Figure 00000078
 1 CH2CONHCH3 основание 200-204
70. CH2CONHCH2- циклопропил основание 187-189
71.
Figure 00000079
 1 CH2CONHCH3 основание 170-172
72. 1 CH2CONHCH2CH3 основание 146-148
73.
Figure 00000080
 1 CH2CONHCH3 основание 191-192
74.
Figure 00000081
 1 CH2CONHCH3 основание 128-129
75.
Figure 00000082
 1 CH2CONHCH3 основание 203-206
76.
Figure 00000083
 1 CH2CONHCH3 основание 158-160
77. 1 CH2CONH2 основание 186-188
78.
Figure 00000084
 1 CH2CONH2 основание 228-230
79. 1 CH2CONHCH3 основание 206-209
80. 1 CH2CONHCH2CH3 основание 210-212
81. 1 CH2CONHCH2-циклопропил основание 198-200
82 1 CH(CH3)CONHCH3 основание 198-200
83.
Figure 00000085
 1 CH2CONHCH3 основание 188-190
84.
Figure 00000086
 1 CH2CONHCH3 основание 185-187
85.
Figure 00000087
 1 CH2CONHCH3 основание 146-150
86. 1 CH2CONH2 основание 155-157
87.
Figure 00000088
 1 CH2CONHCH3 основание 151-153
88.
Figure 00000089
 1 CH2CONHCH3 основание 189-202
89.
Figure 00000090
 11 CH2CONHCH3 основание 154-158
90.
Figure 00000091
 1 CH2CONH2 основание 208-210
91 1 CH2CONHCH3 основание 190-191
92.
Figure 00000092
 1 CH2CONH2 основание 188-190
93. 1 CH2CONHCH3 основание 166-168
94.
Figure 00000093
 1 CH2CONHCH3 основание 181-183
95.
Figure 00000094
 1 CH2CONH2 основание 218-220
96. 1 CH2CONHCH3 основание 188-190
97.
Figure 00000095
 2 CH2CONHCH3 основание 156-158
98.
Figure 00000096
 2 CH2CONHCH3 основание 204-206
99.
Figure 00000097
 2 CH2CONHCH3 основание 174-176
100.
Figure 00000098
 2 CH2CONHCH3 основание 109-111
101.
Figure 00000099
 2 CH2CONHCH3 основание 124-126
102.
Figure 00000100
 2 CH2CONHCH3 основание 155-157
103.
Figure 00000101
 2 CH2CONHCH3 основание 191-193
104.
Figure 00000102
 2 CH2CONHCH3 основание М+Н=437
105.
Figure 00000103
 2 CH2CONHCH3 основание 167-170
106.
Figure 00000104
 2 CH2CONHCH2CH3 основание 124-126
Соединения согласно изобретению подвергались фармакологическим опытным испытания, позволяющим определить их ингибирующее действие в отношении фермента FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase).
Ингибирующая активность была выявлена радиоферментативным тестом, основанным на измерении продукта гидролиза (этаноламин [1-3Н]) анандамида [этаноламин 1-3Н] ферментом FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734). Так, брали мозг мышей (кроме мозжечка) и хранили при -80°С. Мембранные гомогенаты готовили непосредственно перед использованием путем гомогенизации тканей с помощью Polytron в буфере три-HCl 10 мМ (рН 8), содержащем 150 мМ NaCl и 1 мМ EDTA. Затем проводили ферментативную реакцию в 70 мкл буфера, содержащего альбумин бычьей сыворотки без жирных кислот (1 мг/мл). Последовательно вводили тестируемые соединения в разных концентрациях, анандамид [этаноламин 1-3Н] (специфическая активность 15-20 Ci/ммоль), разведенный холодным анандамидом до концентрации 10 мкМ и мембранный препарат (400 мкг замороженной ткани для каждого опытного испытания). Через 15 минут при 25°С ферментативную реакцию останавливали путем добавления 140 мкл хлороформа/метанола (2:1). Смесь перемешивали в течение 10 минут, затем центрифугировали в течение 15 минут, 3500 г. Аликвоту (30мкл) водной фазы, содержащей этаноламин [1-3Н], вычисляли путем жидкостной сцинтилляции.
В указанных условиях наиболее активные соединения согласно изобретению имели CI50 (концентрация, ингибирующая на 50% контрольную ферментативную активность FAAH) от 0,001 до 1 мкМ.
Ниже в таблице 2 приведены CI50 нескольких соединений согласно изобретению.
Таблица 2
Соединение № CI50
34 0,020 мкМ
37 0,190 мкМ
43 0,044 мкМ
44 0,007 мкМ
76 0,290 мкМ
83 0,012 мкМ
Таким образом очевидно, что соединения согласно изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении фермента FAAH.
Активность in vivo соединений согласно изобретению оценивали тестом на анальгезию.
Так интраперитонеальное введение (i.p.) PBQ (фенилбензохинона, 2 мг/кг в 0,9%-ном растворе натрия хлорида, содержащем 5% этанола) самцам мышей OF1, весом от 25 до 30 г, вызывает абдоминальные спазмы, в среднем 30 скручиваний или сокращений в течение 5-15 минут после инъекции. Тестируемые соединения вводили перорально в виде суспензии в Tween 80 в концентрации 0,5% за 60 или 120 минут перед введением PBQ. В этих условиях наиболее сильные соединения согласно изобретению уменьшали на 35-70% число спазмов, вызванных PBQ, в интервале доз от 1 до 30 мг/кг.
Ниже в таблице 3 приведены результаты теста на анальгезию в отношении нескольких соединений согласно изобретению.
Таблица 3
Соединение № Уменьшение числа спазмов (%)
37 -57 (а)
44 -53 (а)
76 -47 (а)
(а) 1 мг/кг p.o. за 2 часа
Фермент FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) катализирует гидролиз эндогенных производных амидов и сложных эфиров различных жирных кислот, таких как N-арахидоноилэтаноламин (анандамид), N-пальмитоилэтаноламин, N-олеоилэтаноламин, олеамид или 2-арахидоноилглицерин. Эти производные обладают разной фармакологической активностью, взаимодействуя кроме прочих с каннабиоидными и ванилоидными рецепторами.
Соединения согласно изобретению блокируют этот путь деградации и повышают тканевый показатель этих эндогенных веществ. Их можно использовать в этом качестве для профилактики и лечения патологий, в которых участвуют эндогенные каннабиоиды и/или любые другие субстраты, метаболизированные ферментом FAAH. Можно, например, назвать следующие заболевания и нарушения:
боль, в частности, острые или хронические боли нейрогенного типа: мигрень, нейропатические боли, включая формы, связанные с вирусом герпеса и диабетом; острые или хронические боли, связанные с воспалительными заболеваниями: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкулит, болезнь Крона, синдром раздражения ободочной кишки, периферические острые или хронические боли; головокружения; тошнота; рвота, в частности, являющаяся последствием химиотерапии, нарушения в области приема пищи, в частности, анорексия и кахексия различного происхождения; нейрологические и психиатрические патологии: дрожание, дискинезии, дистонии, спастичность, компульсивные и навязчивые побуждения, синдром Туретта, все формы депрессии и тревожности любого происхождения, перепады настроения, психозы; острые и хронические нейро-дегенеративные заболевания: болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, хорея Гентингтона, патологические изменения, связанные с ишемической болезнью мозга и черепно-мозговыми травмами; эпилепсия; нарушения сна, включая приступы апноэ во сне; сердечно-сосудистые заболевания, в частности, гипертензия, нарушения сердечного ритма, атеросклероз, сердечный приступ, ишемическая болезнь сердца; ишемия почки; онкологические заболевания; доброкачественные опухоли кожи, папилломы и опухоли мозга, опухоли простаты, опухоли мозга (глиобластомы, медуллоэпителиомы, медуллобластомы, нейробластомы, опухоли эмбрионального происхождения, астроцитомы, астробластомы, эпендиомы, олигодендроглиомы, опухоль сплетения, нейроэпителиомы, опухоль эпифиза, эпендибластомы, злокачественные менингиомы, саркоматозы, злокачественные меланомы, невриномы); нарушения иммунной системы, в частности, аутоиммунные заболевания: псориаз, красная волчанка, заболевания соединительных тканей, синдром Шергена, анкилозирующий спондилоартрит, недифференцированный спондилоартрит, болезнь Behcet's, аутоиммунные гемолитические анемии, рассеяный склероз, боковой амиотрофический склероз, амилозы, отторжение трансплантатов, заболевания, поражающие плазмоцитные линии; аллергические заболевания: быстрая или медленная гиперчувствительность, алергические риниты или конъюктивиты, контактные дерматиты; инфекционные болезни, вызванные паразитами, вирусами или бактериями: СПИД, менингиты; воспалительные заболевания, в частности, заболевания суставов: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкулит, болезнь Крона, синдром раздражения ободочной кишки; остеопороз; глазные болезни: гипертензия глаза, глаукома; легочные заболевания: заболевания дыхательных путей, бронхоспазм, кашель, астма, хронический бронхит, хроническая обструкция дыхательных путей, энфизема; заболевания желудочно-кишечного тракта: синдром раздражения ободочной кишки, воспалительные заболевания кишечника, язвы, диарея; недержание мочи и воспаление мочевого пузыря.
Применение соединений согласно изобретению в виде основания, соли присоединения кислоты, фармацевтически приемлемого гидрата или сольвата, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения вышеуказанных патологий, является неотъемлемой частью изобретения.
Объектом изобретения также являются лекарственные средства, которые содержат соединение формулы (I) или соль присоединения кислоты или фармацевтически приемлемый гидрат или сольват соединения формулы (I). Эти лекарственные средства применяются в терапии, в частности, для лечения вышеуказанных патологий.
В соответствии с одним из своих аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу соединения согласно изобретению, или соль присоединения кислоты, или фармацевтически приемлемый гидрат, или сольват указанного соединения и возможно один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Указанные эксципиенты выбирают из обычных эксципиентов, известных специалисту, в соответствии с фармацевтической формой и требуемым способом введения.
В фармацевтических соединениях согласно настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, интратрахеального, интраназального, чрескожного, легочного, глазного или ректального введения указанное активное вещество формулы (I) или его соль присоединения кислоты, возможный гидрат или сольват, можно вводить в виде разовой дозы приема в смеси с традиционными фармацевтическими эксципиентами животным и человеку для профилактики или лечения указанных выше нарушений или заболеваний.
Соответствующие разовые формы для введения содержат пероральные формы, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы, жевательные резинки и растворы или суспензии для перорального введения, формы для сублингвального, орального, интратрахеального, внутриглазного, интраназального введения, путем ингаляции, формы для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения и формы для ректального или вагинального введения. Для местного применения можно использовать соединения согласно изобретению в составе кремов, мазей или лосьонов.
В качестве примера разовая форма для введения соединения компоненты: согласно изобретению в виде таблетки может содержать следующие компоненты:
Соединение согласно изобретению 50,0 мг
Маннит 223,75 мг
Натриевая кроскарамелоза 6,0 мг
Кукурузный крахмал 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Магния стеарат 3,0 мг
Указанные разовые формы имеют такую дозировку, чтобы обеспечить дневное введение от 0,01 до 20 мг активного вещества на кг веса тела в соответствии с галеновой формой.
В возможных частных случаях, когда требуются большие или меньшие дозировки, такие дозировки также относятся к изобретению. В соответствии с обычной практикой соответствующая дозировка для каждого пациента подбирается врачом согласно способу введения, весу и ответу данного пациента.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение также относится к методу лечения указанных выше патологий, который содержит введение эффективной дозы соединения согласно изобретению, одной из его солей присоединения кислоты, фармацевтически приемлемой, сольвата или гидрата указанного соединения.

Claims (12)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000105

в которой m обозначает целое число, равное 1 или 2;
R1 обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиадиазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, бензизоксазолила, тиенопиридинила,
при этом указанная группа возможно замещена одной или несколькими группами
R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга или группой R4,
R2 обозначает группу общей формулы CHR5CONHR6,
R3 обозначает атом галогена или одну из следующих групп: циано, нитро, С1-6-алкил, C1-6-алкокси, C1-6-трифторалкил, С1-6-трифторалкокси, бензилокси, фенилокси,
R4 обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, бензофуранила, нафтила;
при этом одна или несколько групп R4 могут быть замещены одной или несколькими группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга;
R5 обозначает атом водорода или С1-3-алкильную группу;
R6 обозначает атом водорода или С1-6-алкильную, С3-7-циклоалкильную или С3-7-циклоалкил-С1-3-алкиленовую группу;
в виде основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что m обозначает целое число, равное 1 или 2;
R1 обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, бензизоксазолила, тиенопиридинила, причем указанная группа возможно замещена одной или несколькими группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга;
R2 обозначает группу общей формулы CHR5CONHR6,
R3 обозначает атом галогена или циано, C1-6-алкильную, C1-6-алкокси, С1-6-трифторалкильную, С1-6-трифторалкокси, фенилокси;
R5 обозначает атом водорода;
R6 обозначает атом водорода или С1-6-алкильную группу.
3. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что m равно 1;
R1 обозначает группу, выбранную, в частности, из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, хинолинила, изохинолинила, причем указанная группа возможно замещена группой R3,
R2 обозначает группу общей формулы CHR5CONHR6,
R3 обозначает атом галогена или С1-6-алкильную, С1-6-алкокси, C1-6-фторалкильную группу,
R5 обозначает атом водорода;
R6 обозначает атом водорода или С1-6-алкильную группу.
4. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что
m обозначает целое число, равное 1 или 2;
Р1 обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, тиадиазолила, причем указанная группа возможно замещена группой R4,
R4 обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, бензофуранила, нафтила; причем группа R4 возможно замещена одной или несколькими группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга,
R2 обозначает группу общей формулы CHR5CONHR6,
R3 обозначает атом галогена или нитро, С1-6-алкильную, С1-6-алкокси, С1-6-трифторалкильную, С1-6-трифторалкокси, бензилоксигруппу;
R5 обозначает атом водорода;
R6 обозначает атом водорода или группу С1-6-алкильную или С3-7-циклоалкил-С1-3-алкилен.
5. Соединение формулы (1) по п.1 или 4, отличающееся тем, что m равно 1;
R1 обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила,
причем указанная группа возможно замещена группой R4,
R4 обозначает группу, выбранную, в частности, из фенила, бензофуранила, нафтила; причем группа R4 возможно замещена одной или несколькими группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга,
R2 обозначает группу общей формулы CHR5CONHR6,
R3 обозначает атом галогена или нитро, С1-6-алкильную, С1-6-алкокси, С1-6-трифторалкильную, С1-6-трифторалкокси, бензилокси-группу; R5 обозначает атом водорода;
R6 обозначает атом водорода или С1-6-алкильную группу.
6. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, содержащий стадию, в ходе которой вводят во взаимодействие амин общей формулы (II)
Figure 00000106

в которой R1 и m такие, как определены в общей формуле (I) по п.1, с карбонатом общей формулы (III)
Figure 00000107

в которой Z обозначает атом водорода или нитрогруппу и R2 такой, как определен в общей формуле (I) по п.1.
7. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, содержащий стадию, в ходе которой превращают сложный карбаматный эфир общей формулы (Ia)
Figure 00000108

в которой m, R1 и R2 такие, как определены в общей формуле (I) по п.1, и R обозначает метильную или этильную группу,
путем аминолиза с помощью амина общей формулы R6NH2, в которой R6 такой, как определен в общей формуле (I) по п.1.
8. Соединение общей формулы (Ia)
Figure 00000108

в которой m, R1 и R5 такие, как определены в общей формуле (I) по п.1, и R обозначает метильную или этильную группу.
9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 в виде фармацевтически приемлемого основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата в качестве лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения патологии, в которой участвуют эндогенные каннабиноиды и/или любые другие субстраты, метаболизированные ферментом FAAH.
10. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения патологии, в которой участвуют эндогенные каннабиноиды и/или любые другие субстраты, метаболизированные ферментом FAAH, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-5 в виде фармацевтически приемлемого основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата и возможно один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
11. Применение соединения формулы (1) по любому из пп.1-5 в виде фармацевтически приемлемого основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения патологии, в которой участвуют эндогенные каннабиноиды и/или любые другие субстраты, метаболизированные ферментом FAAH.
12. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 в виде фармацевтически приемлемого основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения острых или хронических болей, головокружения, тошноты, рвоты, нарушений в области приема пищи, нейрологических и психиатрических патологий, острых или хронических нейро-дегенеративных заболеваний, эпилепсии, нарушения сна, сердечно-сосудистых заболеваний, ишемии почки, онкологических заболеваний, нарушений иммунной системы, аллергических заболеваний, инфекционных заболеваний, вызванных паразитами, вирусами или бактериями, воспалительных заболеваний, остеопороза, глазных болезней, легочных заболеваний, заболеваний желудочно-кишечного тракта или недержания мочи.
RU2006126710/04A 2003-12-23 2004-12-17 Производные 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, их получение и их применение в терапии RU2356890C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0315248A FR2864080B1 (fr) 2003-12-23 2003-12-23 Derives de 1-piperazine-et-1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR0315248 2003-12-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006126710A RU2006126710A (ru) 2008-01-27
RU2356890C2 true RU2356890C2 (ru) 2009-05-27

Family

ID=34630501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006126710/04A RU2356890C2 (ru) 2003-12-23 2004-12-17 Производные 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, их получение и их применение в терапии

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7687503B2 (ru)
EP (1) EP1701946B1 (ru)
JP (1) JP4833080B2 (ru)
KR (1) KR101276427B1 (ru)
CN (2) CN101538254B (ru)
AR (1) AR046982A1 (ru)
AT (1) ATE381552T1 (ru)
AU (1) AU2004314287B2 (ru)
BR (1) BRPI0418134A (ru)
CA (1) CA2550598C (ru)
CY (1) CY1107902T1 (ru)
DE (1) DE602004010848T2 (ru)
DK (1) DK1701946T3 (ru)
ES (1) ES2297533T3 (ru)
FR (1) FR2864080B1 (ru)
HK (2) HK1133009A1 (ru)
HR (1) HRP20080078T3 (ru)
IL (1) IL176478A (ru)
MA (1) MA28234A1 (ru)
NO (1) NO20063229L (ru)
NZ (1) NZ548194A (ru)
PL (1) PL1701946T3 (ru)
PT (1) PT1701946E (ru)
RS (1) RS50544B (ru)
RU (1) RU2356890C2 (ru)
SI (1) SI1701946T1 (ru)
TW (1) TWI339121B (ru)
WO (1) WO2005070910A2 (ru)
ZA (2) ZA200505522B (ru)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
FR2866888B1 (fr) * 2004-02-26 2006-05-05 Sanofi Synthelabo Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
US7269708B2 (en) * 2004-04-20 2007-09-11 Rambus Inc. Memory controller for non-homogenous memory system
TW200633990A (en) 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
ES2433290T3 (es) 2005-02-17 2013-12-10 Astellas Pharma Inc. Derivados de piperazina para el tratamiento de la incontinencia urinaria y el dolor
PE20070099A1 (es) 2005-06-30 2007-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv N-heteroarilpiperazinil ureas como moduladores de la amida hidrolasa del acido graso
CN103110635A (zh) * 2005-07-04 2013-05-22 海波因特制药有限责任公司 组胺h3受体拮抗剂
WO2007020888A1 (ja) * 2005-08-12 2007-02-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 脳・神経細胞保護剤および睡眠障害治療薬
GB0517184D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2892646B1 (fr) * 2005-10-28 2008-06-06 Novalyst Discovery Soc Par Act Systeme catalytique heterogene et son utilisation.
NZ571972A (en) * 2006-05-29 2011-09-30 High Point Pharmaceuticals Llc 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
WO2008023720A1 (fr) * 2006-08-23 2008-02-28 Astellas Pharma Inc. COMPOSÉ D'URÉE OU SEL DUDIT COMPOSé
EP2014656A3 (en) * 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
FR2945533B1 (fr) 2009-05-12 2011-05-27 Sanofi Aventis Derives de cyclopenta°c!pyrrolyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2945534B1 (fr) 2009-05-12 2012-11-16 Sanofi Aventis DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
TW201044234A (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Chunghwa Picture Tubes Ltd Method of scanning touch panel
JP5833570B2 (ja) * 2010-01-20 2015-12-16 サノフイ アルキル−複素環カルバメート誘導体、この調製およびこの治療的適用
FR2955325B1 (fr) * 2010-01-20 2012-01-20 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
PT2800565T (pt) 2012-01-06 2020-04-29 Scripps Research Inst Compostos de carbamato e processos para a sua preparação e utilização
US9474271B2 (en) * 2013-01-18 2016-10-25 Research Foundation Of The City University Of New York Method for enhancing amidohydrolase activity of fatty acid amide hydrolase
CN107660199B (zh) 2015-03-18 2021-11-23 H.隆德贝克有限公司 哌嗪氨基甲酸酯及其制备和使用方法
CN113413387A (zh) 2015-05-11 2021-09-21 H.隆德贝克有限公司 治疗炎症或神经性疼痛的方法
US10463753B2 (en) 2016-02-19 2019-11-05 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe
EP3515897B1 (en) 2016-09-19 2021-08-18 H. Lundbeck A/S Piperazine carbamates as modulators of magl and/or abhd6 and their use
JOP20190105A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190106A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
EP3793547A4 (en) 2018-05-15 2021-11-17 H. Lundbeck A/S MAGL INHIBITORS
CN108912107A (zh) * 2018-08-14 2018-11-30 李敬敬 对人脂肪酰胺水解酶具有选择性抑制活性的化合物及其治疗疼痛的用途
CN110437157B (zh) * 2019-07-05 2022-05-17 西华大学 一种芳基嘧啶类截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
CN110615774B (zh) * 2019-09-19 2022-11-11 安徽中医药大学 具有抗炎活性的苄基哌嗪类化合物、制法及医药用途
JP7282017B2 (ja) * 2019-11-27 2023-05-26 丸善石油化学株式会社 アルケニルリン化合物の製造方法
JPWO2021106981A1 (ru) * 2019-11-27 2021-06-03
CA3175210A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Cheryl A. Grice Synthesis of a monoacylglycerol lipase inhibitor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
FR2740134B1 (fr) * 1995-10-18 1998-01-09 Pf Medicament Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
AP2002002637A0 (en) * 2000-03-31 2002-09-30 Pfizer Prod Inc Novel piperazine
NZ537225A (en) * 2002-05-16 2008-09-26 Sepracor Inc Amines that inhibit a mammalian anandamide transporter, and methods of use thereof
FR2850377B1 (fr) * 2003-01-23 2009-02-20 Sanofi Synthelabo Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2860514A1 (fr) * 2003-10-03 2005-04-08 Sanofi Synthelabo Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
MA28234A1 (fr) 2006-10-02
HRP20080078T3 (en) 2008-03-31
CN101538254A (zh) 2009-09-23
AU2004314287A1 (en) 2005-08-04
NZ548194A (en) 2009-12-24
JP4833080B2 (ja) 2011-12-07
ATE381552T1 (de) 2008-01-15
CN100497326C (zh) 2009-06-10
DK1701946T3 (da) 2008-04-28
TWI339121B (en) 2011-03-21
HK1099552A1 (en) 2007-08-17
EP1701946B1 (fr) 2007-12-19
AU2004314287B2 (en) 2011-04-07
IL176478A0 (en) 2006-10-05
CN101538254B (zh) 2011-07-27
EP1701946A2 (fr) 2006-09-20
FR2864080A1 (fr) 2005-06-24
ZA200605522B (en) 2007-11-28
CA2550598C (fr) 2012-10-09
NO20063229L (no) 2006-08-31
US8114866B2 (en) 2012-02-14
ES2297533T3 (es) 2008-05-01
KR20060130126A (ko) 2006-12-18
WO2005070910A3 (fr) 2005-10-13
RS50544B (sr) 2010-05-07
BRPI0418134A (pt) 2007-04-17
WO2005070910A2 (fr) 2005-08-04
CA2550598A1 (fr) 2005-08-04
FR2864080B1 (fr) 2006-02-03
CY1107902T1 (el) 2013-09-04
US20100137329A1 (en) 2010-06-03
RU2006126710A (ru) 2008-01-27
PL1701946T3 (pl) 2008-04-30
KR101276427B1 (ko) 2013-06-19
SI1701946T1 (sl) 2008-04-30
US20060293310A1 (en) 2006-12-28
PT1701946E (pt) 2008-02-11
HK1133009A1 (ru) 2010-03-12
DE602004010848T2 (de) 2008-12-11
AR046982A1 (es) 2006-01-04
US7687503B2 (en) 2010-03-30
DE602004010848D1 (de) 2008-01-31
ZA200505522B (en) 2007-11-28
JP2007519628A (ja) 2007-07-19
IL176478A (en) 2010-05-31
CN1922161A (zh) 2007-02-28
TW200530199A (en) 2005-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2356890C2 (ru) Производные 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, их получение и их применение в терапии
AU2004236006B2 (en) Derivatives of piperidinyl- and piperazinyl-alkyl carbamates, preparation methods thereof and application of same in therapeutics
US7973042B2 (en) Derivatives of alkylpiperazine- and alkylhomopiperazine-carboxylates, preparation method thereof and use of same as fatty acid amido hydrolase enzyme inhibitors
AU2011201012B2 (en) Arylalkylcarbamate derivatives, preparation method thereof and use of same in therapeutics
KR20110034020A (ko) 알킬 티아졸 카르바메이트 유도체, 그의 제조법, 및 ｆａａｈ 효소 억제제로서의 그의 용도
MXPA06007301A (en) Derivatives of 1-piperazine- and 1-homopiperazine-carboxylates, preparation method thereof and use of same as inhibitors of the faah enzyme
CA2293480A1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
JP2005139170A (ja) ５−アリールピリミジン誘導体
JP2008266237A (ja) 環状アミン誘導体又はその塩からなる医薬

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20141218