JPH0741461A - Sulfonic acid ester derivative - Google Patents
Sulfonic acid ester derivativeInfo
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- JPH0741461A JPH0741461A JP13393994A JP13393994A JPH0741461A JP H0741461 A JPH0741461 A JP H0741461A JP 13393994 A JP13393994 A JP 13393994A JP 13393994 A JP13393994 A JP 13393994A JP H0741461 A JPH0741461 A JP H0741461A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は新規なスルホン酸エステ
ル誘導体、その製造法および該化合物を有効成分とする
医薬組成物に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel sulfonic acid ester derivative, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.
【０００２】[0002]
【従来の技術】癌の化学療法剤として従来用いられてい
るものには、アルキル化剤のブスルファン、サイクロフ
ォスファミド、代謝拮抗剤のメトトレキセ−ト、フルオ
ロウラシル、抗生物質のアドリアマイシン、マイトマイ
シン、ブレオマイシン、植物由来のビンクリスチン、エ
トポシド、金属錯体のシスプラチンなど多くの薬剤を挙
げることができる。BACKGROUND OF THE INVENTION Conventionally used as cancer chemotherapeutic agents are alkylating agents busulfan, cyclophosphamide, antimetabolites methotrexate, fluorouracil, antibiotics adriamycin, mitomycin, bleomycin, There can be mentioned many agents such as plant-derived vincristine, etoposide, and metal complex cisplatin.
【０００３】しかし、それらは抗癌剤の分野では化学構
造的に陳腐で、それらの殆どはヒト腫瘍、特に肺癌、大
腸癌などの増殖速度の遅い固形癌に対して有効率が低
く、優れた抗腫瘍活性を有する新規な薬剤の開発が強く
望まれている。However, they are chemically obsolete in the field of anticancer agents, and most of them have a low efficacy rate against human tumors, especially solid tumors with slow growth rate such as lung cancer and colon cancer, and are excellent antitumor agents. There is a strong demand for the development of new active agents.
【０００４】上記のブスルファンはその作用機序からア
ルキル化剤に分類されているごとく、化学構造上からは
スルホン酸アルキルエステルに分類される。このように
スルホン酸アルキルエステル誘導体が抗癌作用を発揮す
ることは知られているが、スルホン酸アリールエステル
あるいはスルホン酸ヘテロアリールエステル誘導体が抗
癌作用を有することは全く知られていない。The above-mentioned busulfan is classified as an alkylating agent based on its mechanism of action, and is classified as a sulfonic acid alkyl ester from the chemical structure. Thus, it is known that the sulfonic acid alkyl ester derivative exerts an anticancer action, but it is not known at all that the sulfonic acid aryl ester or the sulfonic acid heteroaryl ester derivative has an anticancer action.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとしている課題】本発明は優れた抗
腫瘍活性を有する新規スルホン酸アリールエステルおよ
びスルホン酸ヘテロアリールエステル誘導体の提供を目
的とする。更に該化合物の製造法および該化合物を有効
成分とする医薬組成物をも提供することを目的とする。SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide novel sulfonic acid aryl ester and sulfonic acid heteroaryl ester derivatives having excellent antitumor activity. Further, it is an object to provide a method for producing the compound and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、抗癌剤領
域にあってはより新規な構造の抗癌作用化合物の探索を
鋭意行った結果、下記に示すスルホン酸エステル誘導体
に強い抗癌活性を見いだし、本研究を完成した。Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have earnestly searched for an anticancer compound having a novel structure in the anticancer drug region, and as a result, have a strong anticancer activity against a sulfonate derivative shown below. And found this research.
【０００７】すなわち本発明は一般式（Ｉ）That is, the present invention has the general formula (I)
【０００８】[0008]
【化５】 [Chemical 5]
【０００９】［式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異な
って水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、水酸基、ニトロ基、フェノキシ基、シアノ
基、アセチル基または置換されていてもよいアミノ基を
意味する。Ｒ3 およびＲ4 は同一または異なって水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
または置換されていてもよいアミノ基を意味する。Ｒ5
は水素原子または低級アルキル基を意味する。Ａおよび
Ｂは同一または異なって窒素原子、または低級アルキル
基で置換されいてもよいメチン基を意味する。Ｙは置換
されていてもよいアリール基もしくは置換されいてもよ
いヘテロアリール基を意味するか、あるいは−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ6 または−Ｃ（Ｓ）−Ｒ6 （式中、Ｒ6 は低級アル
キル基、置換されていもよいアミノ基、あるいは置換さ
れていてもよいアリール基もしくは置換されていてもよ
いヘテロアリール基を意味する。）を意味する。］で表
されるスルホン酸エステル誘導体またはその薬理学的に
許容される塩に関する。[In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and may be hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, lower alkoxy group, hydroxyl group, nitro group, phenoxy group, cyano group, acetyl group or substituted. Means a good amino group. R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or an amino group which may be substituted. R 5
Means a hydrogen atom or a lower alkyl group. A and B are the same or different and each represents a nitrogen atom, or a methine group which may be substituted with a lower alkyl group. Y represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, or -C (O)
-R 6 or -C (S) -R 6 (wherein, R 6 is a lower alkyl group, a substituted optionally also an amino group or an optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl group, Means.) Means. ] The sulfonic acid ester derivative represented by these, or its pharmacologically acceptable salt.
【００１０】以下に本発明の詳細な説明を述べる。A detailed description of the present invention will be given below.
【００１１】前記一般式（Ｉ）においてＲ1 〜Ｒ7 、Ａ
およびＢの定義中における低級アルキル基とは炭素数
１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イ
ソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イ
ソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル
基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２
−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル
基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３
−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，
２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、
１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル
基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、
２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル
基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−
１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピ
ル基などを意味する。これらのうち好ましい基として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
などを挙げることができ、最も好ましい基としてはメチ
ル基、エチル基を挙げることができる。In the above general formula (I), R 1 to R 7 , A
And the lower alkyl group in the definition of B is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, isobutyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2
-Dimethylpropyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3
-Methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,
2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group,
1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group,
2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-
It means a 1-methylpropyl group, a 1-ethyl-2-methylpropyl group and the like. Of these, preferred groups include a methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, and the like, and most preferred groups include a methyl group and an ethyl group.
【００１２】Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｒ6 およびＲ7 の定義中にお
ける低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ
基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などの低級
アルキル基から誘導される低級アルコキシ基を意味す
る。これらのうち最も好ましい基としてはメトキシ基、
エトキシ基を挙げることができる。The lower alkoxy group in the definition of R 1 to R 4 , R 6 and R 7 is a methoxy group, an ethoxy group,
It means a lower alkoxy group derived from a lower alkyl group such as an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group and a tert-butoxy group. Of these, the most preferred group is a methoxy group,
An ethoxy group may be mentioned.
【００１３】Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｒ6 およびＲ7 の定義中にお
けるハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子などが挙げられる。Examples of the halogen atom in the definitions of R 1 to R 4 , R 6 and R 7 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
【００１４】Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｒ6 およびＲ7 の定義中にお
ける置換されていてもよいアミノ基とは無置換アミノ
基、低級アルキル基で置換されたアミノ基（例えばメチ
ルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基な
ど）、フェニル基で置換されたアミノ基などが挙げられ
る。The optionally substituted amino group in the definitions of R 1 to R 4 , R 6 and R 7 is an unsubstituted amino group or an amino group substituted with a lower alkyl group (eg, methylamino group, ethylamino group). Group, dimethylamino group, etc.), an amino group substituted with a phenyl group, and the like.
【００１５】ＹおよびＲ6 の定義中における置換されて
いてもよいアリ−ル基とはフェニル基を、置換されてい
てもよいヘテロアリール基とはピリジル、ピリミジル、
フリル、チェニル基を挙げることができる。また該置換
基とは上記に例示された低級アルキル基、ハロゲン原
子、置換されていてもよいアミノ基、低級アルコキシ
基、または水酸基から選択される１〜２個の置換基であ
る。The optionally substituted aryl group in the definition of Y and R 6 is a phenyl group, and the optionally substituted heteroaryl group is pyridyl, pyrimidyl,
Furyl and cenyl groups can be mentioned. Further, the substituent is 1 to 2 substituents selected from the above-exemplified lower alkyl group, halogen atom, optionally substituted amino group, lower alkoxy group, or hydroxyl group.
【００１６】前記一般式（Ｉ）で示されるスルホン酸エ
ステル誘導体は酸または塩基と塩を形成する場合もあ
る。本発明は化合物（Ｉ）の塩も包含する。酸との塩と
しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機
酸塩や酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、
クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。
また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩などの無機塩を挙げることができる。The sulfonic acid ester derivative represented by the general formula (I) may form a salt with an acid or a base. The present invention also includes a salt of compound (I). As the salt with an acid, for example, hydrochloride, hydrobromide, inorganic acid salt such as sulfate, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid,
Examples thereof include salts with organic acids such as citric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
Examples of the salt with a base include inorganic salts such as sodium salt, potassium salt and calcium salt.
【００１７】本発明化合物はいろいろな方法によって製
造することができるが、それらのうち代表的な方法を示
せば以下の通りである。The compound of the present invention can be produced by various methods. Typical methods among them are as follows.
【００１８】（１）一般式（ＩＩ）(1) General formula (II)
【００１９】[0019]
【化６】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は請求項１記載と同じ意味を示
す。）で表されるスルホン酸またはその反応性誘導体
を、一般式（ＩＩＩ）[Chemical 6] (In the formula, R 1 and R 2 have the same meanings as in claim 1.) The sulfonic acid or its reactive derivative represented by the general formula (III)
【００２０】[0020]
【化７】 （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＹは請求項１記載と同
じ意味を示す。）で表される化合物と反応させることに
より製造することができる。スルホン酸（ＩＩ）の反応
性誘導体としては例えばハロゲン化スルホニル、スルホ
ン酸無水物、Ｎ−スルホニルイミダゾリッドなどのよう
な一般的に良く利用される反応性誘導体を挙げることが
できるが、特に好適な例としてはハロゲン化スルホニル
である。スルホン酸（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応
にあたっては、化合物（ＩＩＩ）の反応性を上げるた
め、あらかじめその水酸基を水酸化ナトリウム、水素化
ナトリウム、水酸化カリウムなどの試薬と反応させたも
のを用いることもできる。反応に使用する溶媒は特に限
定されないが、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に
反応しないものが望ましく、例えばピリジン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、テト
ラヒドロフランあるいはこれらから選ばれた２種以上の
混合溶媒などが利用され得る。反応は必要に応じてアル
カリ、有機第３級アミンなどの塩基性物質の存在下に行
ってもよい。[Chemical 7] (In the formula, R 3 , R 4 , R 5 and Y have the same meanings as in claim 1.) It can be produced by reacting with a compound represented by the formula. Examples of the reactive derivative of sulfonic acid (II) include, but are not limited to, commonly used reactive derivatives such as sulfonyl halide, sulfonic acid anhydride, N-sulfonyl imidazolide and the like. An example is a sulfonyl halide. In the reaction of the sulfonic acid (II) and the compound (III), in order to increase the reactivity of the compound (III), a compound whose hydroxyl group is previously reacted with a reagent such as sodium hydroxide, sodium hydride or potassium hydroxide is used. It can also be used. The solvent used for the reaction is not particularly limited, but it is desirable that the solvent dissolves the raw material and does not easily react with them, and for example, pyridine, dimethylformamide, dimethylacetamide, acetone, tetrahydrofuran or two or more selected from these. Mixed solvents and the like can be used. The reaction may be carried out in the presence of a basic substance such as an alkali or an organic tertiary amine, if necessary.
【００２１】一般に本反応は室温で進行するが、必要に
より冷却または加熱しても良い。反応時間は通常１０分
〜２０時間であるが、原料化合物の種類、反応温度によ
って任意に選ばれる。This reaction generally proceeds at room temperature, but it may be cooled or heated if necessary. The reaction time is usually 10 minutes to 20 hours, but it is arbitrarily selected depending on the kind of the raw material compound and the reaction temperature.
【００２２】（２）一般式（ＩＶ）(2) General formula (IV)
【００２３】[0023]
【化８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ＡおよびＢは請求項
１記載と同じ意味を示す。）で表される化合物と、一般
式（Ｖ） Ｒ7 −Ｚ （Ｖ） （式中、Ｒ7 は低級アルキル基、低級アルキル基または
フェニル基で置換されたアミノ基、あるいは置換されて
いてもよいアリール基もしくは置換されいてもよいヘテ
ロアリール基を意味し、Ｚはカルボキシル基またはチオ
カルボキシル基またはその反応性誘導体を意味する。ま
た上記においてＲ7 が置換されたアミノ基でない場合
は、Ｚは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓをも意味す
る。）で表される化合物と反応させることにより製造す
ることができる。カルボン酸の反応性誘導体としては、
例えば酸ハライド、酸無水物、活性アミド化合物、活性
エステルなどが用いられる。[Chemical 8] (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A and B have the same meanings as in claim 1) and a compound of the general formula (V) R 7 -Z (V) (In the formula, R 7 represents a lower alkyl group, a lower alkyl group or an amino group substituted with a phenyl group, or an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, and Z is a carboxyl group. Or a thiocarboxyl group or a reactive derivative thereof, and when R 7 is not a substituted amino group in the above, Z also means —N═C═O or —N═C═S). It can be produced by reacting with the compound shown. As the reactive derivative of carboxylic acid,
For example, acid halides, acid anhydrides, active amide compounds, active esters and the like are used.
【００２４】酸ハライドとしては、例えば酸クロリド、
酸ブロミド等が用いられる。酸無水物としては、例えば
モノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸
（例、酢酸、ピバリン酸、吉草酸、イソ吉草酸、トリク
ロロ酢酸など）からなる混合酸無水物、芳香族カルボン
酸（例、安息香酸など）からなる混合酸無水物及び対称
型酸無水物が用いられる。活性アミド化合物としては、
例えばイミダゾール、ピラゾール、４ー置換イミダゾー
ル、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾー
ル、ベンゾチアゾール等との酸アミドが用いられる。活
性エステルとしては、メチルエステル、メトキシメチル
エステル、シアノメチルエステル、プロパギルエステ
ル、４ーニトロフェニルエステル、２、４ージニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニルエステル、メタンスルホニルエステル、
フェニルアゾフェニルエステル、１−ヒドロキシ−２
（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール等とのエステル類などが適宜用いられる。Examples of acid halides include acid chlorides,
Acid bromide or the like is used. Examples of the acid anhydrides include mixed acid anhydrides of monoalkyl carbonate mixed acid anhydrides, aliphatic carboxylic acids (eg, acetic acid, pivalic acid, valeric acid, isovaleric acid, trichloroacetic acid, etc.), aromatic carboxylic acids ( Mixed dianhydrides and symmetric acid anhydrides, such as benzoic acid). As the active amide compound,
For example, acid amides with imidazole, pyrazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole, tetrazole, benzothiazole and the like are used. Examples of the active ester include methyl ester, methoxymethyl ester, cyanomethyl ester, propargyl ester, 4-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, methanesulfonyl ester,
Phenylazophenyl ester, 1-hydroxy-2
(1H) -pyridone, N-hydroxysuccinimide,
Esters such as N-hydroxyphthalimide and 1-hydroxybenzotriazole are appropriately used.
【００２５】また、一般式（Ｖ）で示されるカルボン酸
を一般式（ＩＶ）で示されるアミンとＮ、Ｎ' −ジシク
ロヘキシルカルボヂイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｎ' −モルホリノエチルカルボジイミドなどの縮
合剤の存在下、反応させることもできる。Further, the general formula amine represented carboxylic acid represented by (V) in the general formula (IV) and N, N '- dicyclohexylcarbodiimide diethylene imide (DCC), N-cyclohexyl--N' - morpholinoethyl carbodiimide such as It is also possible to react in the presence of the condensing agent.
【００２６】Ｒ6 が低級アルキル基またはフェニル基で
置換されたアミノ基の場合には、一般式（ＩＶ）で示さ
れるアミンと低級アルキルまたはフェニルイソシアナー
トあるいは低級アルキルまたはフェニルイソチオシアナ
ートと反応させてもよい。またＲ6 がアミノ基の場合は
アミン（ＩＶ）とシアン酸のアルカリ金属塩と反応させ
てもよい。When R 6 is a lower alkyl group or an amino group substituted with a phenyl group, the amine represented by the general formula (IV) is reacted with a lower alkyl or phenyl isocyanate or a lower alkyl or phenyl isothiocyanate. May be. When R 6 is an amino group, it may be reacted with amine (IV) and an alkali metal salt of cyanic acid.
【００２７】これらの反応は、必要に応じて有機三級ア
ミン（例、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルピリジンなど）、ピリジンまたは
炭酸アルカリ、重炭酸アルカリなどの塩基あるいは酸の
存在下で実施してもよい。反応は化学量論的に当モルに
て進行する。反応に使用する溶媒は特に限定されない
が、原料物質を溶解し、かつこれらと反応しないものが
望ましく、例えばピリジン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ベンゼン、エーテル、塩化メチレン、ジメチル
ホルムアミド、あるいはこれらから選ばれた２種以上の
混合溶媒などが利用され得る。シアン酸塩のような有機
溶媒に難溶な試薬を用いる場合には含水条件で行っても
よい。使用される溶媒はここに挙げたものに限定される
ものではない。反応温度は反応が進行するかぎり特に限
定されないが、通常室温で反応する場合が多い。もちろ
ん、必要に応じて冷却または加熱してもよい。反応時間
は通常５分〜２０時間であるが、原料化合物の種類、反
応温度によって任意に選ばれる。生成物中に保護された
水酸基またはアミノ基がある場合には、酸処理、アルカ
リ処理、接触還元など通常の脱保護反応を行うことによ
り、遊離の水酸基またはアミノ基を有する化合物（Ｉ）
を得ることが可能である。また、ニトロ基がある場合に
は、所望によりパラジウム−炭素を触媒とした接触還元
や亜鉛末−塩酸などの一般的に用いられているニトロ基
の還元法で還元してアミノ基に導いてもよい。These reactions are carried out by using an organic tertiary amine (eg, triethylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylpyridine, etc.), pyridine or a base or acid such as alkali carbonate or bicarbonate, if necessary. May be carried out in the presence of The reaction proceeds stoichiometrically in equimolar amounts. The solvent used in the reaction is not particularly limited, but it is desirable that the solvent dissolves the raw material and does not react with these, for example, pyridine, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, ether, methylene chloride, dimethylformamide, or 2 selected from these. A mixed solvent of two or more species may be used. When a reagent that is poorly soluble in an organic solvent such as cyanate is used, it may be carried out under water-containing conditions. The solvent used is not limited to those listed here. The reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but it is usually room temperature in many cases. Of course, you may cool or heat as needed. The reaction time is usually 5 minutes to 20 hours, but it is arbitrarily selected depending on the kind of the raw material compound and the reaction temperature. When the product has a protected hydroxyl group or amino group, the compound (I) having a free hydroxyl group or amino group can be obtained by subjecting the product to a usual deprotection reaction such as acid treatment, alkali treatment or catalytic reduction.
It is possible to obtain Further, if there is a nitro group, it may be reduced to a amino group by catalytic reduction using palladium-carbon as a catalyst or a commonly used reduction method of nitro group such as zinc dust-hydrochloric acid. Good.
【００２８】次にこの発明に用いられる原料化合物（Ｉ
ＩＩ）及び（ＩＶ）またはそれらの塩を製造する方法に
ついて説明する。Next, the raw material compound (I
The method for producing II) and (IV) or a salt thereof will be described.
【００２９】製造法１ Manufacturing method 1
【００３０】[0030]
【化９】 [Chemical 9]
【００３１】（式中、Ｌはハロゲン原子を意味し、Ｒ
3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ａ、ＢおよびＹは前記と同じ意味を示
す。） 一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＶＩ）
で表される化合物と一般式（ＶＩＩ）で表される化合物
とをジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、エタ
ノール、ジオキサンなどの有機溶媒の存在下または非存
在下、室温または加熱下で反応させることにより製造す
ることができる。(In the formula, L means a halogen atom, and R
3 , R 4 , R 5 , A, B and Y have the same meanings as described above. ) The compound represented by the general formula (III) has the general formula (VI):
By reacting the compound represented by the formula (VII) with the compound represented by the general formula (VII) in the presence or absence of an organic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, ethanol and dioxane at room temperature or under heating. It can be manufactured.
【００３２】生成するハロゲン化水素を除去した方がよ
い場合には脱酸剤としてトリエチルアミン、ピリジンな
どの有機塩基や炭酸アルカリなどを加えるか、あるいは
化合物（ＶＩ）に対して２倍当量以上の化合物（ＶＩ
Ｉ）を用いて反応を行ってもよい。また、生成物（ＩＩ
Ｉ）の芳香環上に反応性の高いハロゲン原子がある場合
には、これをさらにアルコキサイド類、アミン類などと
反応させて他の化合物に導くことも可能である。When it is better to remove the produced hydrogen halide, an organic base such as triethylamine or pyridine, an alkali carbonate or the like is added as a deoxidizing agent, or a compound in an amount not less than twice the compound (VI) is used. (VI
The reaction may be carried out using I). In addition, the product (II
When a highly reactive halogen atom is present on the aromatic ring of I), it can be further reacted with alkoxides, amines or the like to lead to another compound.
【００３３】製造法２ Production Method 2
【００３４】[0034]
【化１０】 [Chemical 10]
【００３５】（式中、Ｌはハロゲン原子を意味し、Ｒ
1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ＡおよびＢは前記と同じ意味を
示す。） 一般式（Ｘ）で表される化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）
で表される化合物と一般式（ＩＸ）で表される化合物と
を反応させることにより製造することができる。反応に
あたっては、化合物（ＶＩＩＩ）の反応性を上げるた
め、あらかじめその水酸基をナトリウム、水素化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどの試薬と反応させたものを用
いることもできる。反応に使用する溶媒は特に限定され
ないが、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に反応し
ないものが望ましく、例えばピリジン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセタミド、アセトン、メタノール、
テトラヒドロフラン、あるいはこれらから選ばれた２種
以上の混合溶媒などが利用され得る。反応は必要に応じ
て炭酸アルカリ、有機第三級アミンなどの塩基性物質の
存在下に行ってもよい。一般に本反応は室温で進行する
が、必要により冷却または加熱してもよい。反応時間は
通常１０分〜２０時間であるが、原料化合物の種類、反
応温度によって任意に選ばれる。一般式（ＩＶ）で表さ
れる原料化合物は、上記のようにして得られる化合物
（Ｘ）を一般的に利用されるニトロ基の還元法で還元す
ることにより製造することができる。還元法の好ましい
例としては、パラジウム−炭素を触媒とした接触還元や
亜鉛末−酢酸による還元などがある。接触還元は通常メ
タノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド
などの有機溶媒中、常圧または加圧下で行うことができ
る。(In the formula, L means a halogen atom, and R
1 , R 2 , R 3 , R 4 , A and B have the same meanings as described above. ) The compound represented by the general formula (X) has the general formula (VIII)
It can be produced by reacting the compound represented by with the compound represented by the general formula (IX). In the reaction, in order to increase the reactivity of the compound (VIII), it is also possible to use the one in which the hydroxyl group is reacted with a reagent such as sodium, sodium hydride or potassium hydroxide in advance. The solvent used in the reaction is not particularly limited, but those which dissolve the starting materials and do not easily react with these are desirable, for example, pyridine, dimethylformamide, dimethylacetamide, acetone, methanol,
Tetrahydrofuran or a mixed solvent of two or more selected from these may be used. The reaction may be carried out in the presence of a basic substance such as an alkali carbonate or an organic tertiary amine, if necessary. Generally, this reaction proceeds at room temperature, but if necessary, it may be cooled or heated. The reaction time is usually 10 minutes to 20 hours, but it is arbitrarily selected depending on the kind of the raw material compound and the reaction temperature. The starting compound represented by the general formula (IV) can be produced by reducing the compound (X) obtained as described above by a commonly used nitro group reduction method. Preferable examples of the reduction method include catalytic reduction using palladium-carbon as a catalyst and reduction with zinc dust-acetic acid. Catalytic reduction can be usually carried out in an organic solvent such as methanol, tetrahydrofuran or dimethylformamide under normal pressure or under pressure.
【００３６】本発明化合物を医薬として使用する場合
は、経口もしくは非経口的に投与される。投与量は、症
状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方
法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、有効
成分の種類等によって異なり特に限定されないが、通常
成人１日あたり１０〜６０００ｍｇ、好ましくは約５０
〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは１００〜３０００ｍ
ｇでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与する。When the compound of the present invention is used as a medicine, it is administered orally or parenterally. The dose varies depending on the degree of symptoms, age of the patient, sex, weight, sensitivity difference, administration method, administration time, administration interval, property of pharmaceutical preparation, preparation, type of active ingredient, etc., but is not particularly limited, but it is usually adult 1 10-6000 mg per day, preferably about 50
~ 4000 mg, more preferably 100-3000 m
g, which is usually administered in 1 to 3 divided doses per day.
【００３７】経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に
賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着
色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とする。In the case of preparing an oral solid preparation, an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. are added to the main drug, and then tablets are prepared by a conventional method. Coated tablets, granules, fine granules, powders, capsules, etc.
【００３８】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、
二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニ
ルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、
アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロ−ス等が、滑沢剤としては、
例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等
が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されて
いるものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ
脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。
これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必
要により適宜コーティングすることは勿論差し支えな
い。Examples of the excipient include lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbit, crystalline cellulose,
Silicon dioxide and the like, as the binder, for example, polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, methyl cellulose,
Gum arabic, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose and the like are lubricants.
For example, magnesium stearate, talc, silica, etc., which are allowed to be added to pharmaceuticals as coloring agents, but as flavoring agents, cocoa powder, peppermint, aromatic acid, peppermint oil, dragon brain, cinnamon bark The end is used.
Of course, these tablets and granules may be sugar-coated, gelatin-coated, or any other suitable coating, if necessary.
【００３８】注射剤を調製する場合には、必要により主
薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定
化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静
脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常
法により凍結乾燥物とすることもある。In the case of preparing an injection, if necessary, a pH adjusting agent, a buffering agent, a suspending agent, a solubilizing agent, a stabilizing agent, an isotonicity agent, a preservative and the like are added to the main ingredient, and a conventional method is used. For intravenous, subcutaneous and intramuscular injection. At that time, if necessary, it may be lyophilized by a conventional method.
【００３９】懸濁化剤としての例を挙げれば、例えばメ
チルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチ
ルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。Examples of the suspending agent include methyl cellulose, polysorbate 80, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethyl cellulose, and polyoxyethylene sorbitan monolaurate.
【００４０】溶解補助剤としては、例えばポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸
アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレー
ト、マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなど
を挙げることができる。Examples of the solubilizing agent include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, maglogol, castor oil fatty acid ethyl ester and the like.
【００４１】また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナト
リウム、メタ亜硫酸ナトリウム等が、保存剤としては、
例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸
エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロ
クレゾールなどを挙げることができる。As the stabilizer, for example, sodium sulfite, sodium metasulfite, etc., and as the preservative,
Examples thereof include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, sorbic acid, phenol, cresol, chlorocresol and the like.
【００４２】[0042]
【発明の効果】次に発明化合物の効果を記述するため薬
理実験例を示す。EFFECTS OF THE INVENTION Next, pharmacological experimental examples are shown to describe the effects of the compounds of the present invention.
【００４３】実験例 ＫＢ細胞（ヒト鼻咽喉癌細胞）に
対するｉｎ ｖｉｔｒｏ抗腫瘍試験 ２０％牛胎児血清、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）、
ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、メルカプト
エタノール（５ｘ１０-5Ｍ）およびピルビン酸ナトリウ
ム（１ｍＭ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（日水製薬）
に浮遊させたＫＢ細胞を９６穴平底マイクロプレートの
各穴に１．２５ｘ１０3 個（０．１ｍｌ）ずつ播種し、
５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。Experimental Example For KB cells (human nasopharyngeal cancer cells)
In vitro antitumor test against 20% fetal calf serum, penicillin (100 units / ml),
RPMI1640 medium containing streptomycin (100 μg / ml), mercaptoethanol (5 × 10 −5 M) and sodium pyruvate (1 mM) (Nissui Pharmaceutical)
1.25 × 10 3 (0.1 ml) of KB cells suspended in each well were seeded in each well of a 96-well flat bottom microplate,
The cells were cultured at 37 ° C for 1 day in an incubator containing 5% carbon dioxide.
【００４４】本発明の化合物をジメチルスルホキシドに
て２０ｍｇ／ｍｌの濃度に溶解し、０．１％牛胎児血清
−ＲＰＭＩ１６４０培養液にて２倍系列希釈を行った。
これを先に述べたＫＢ細胞の培養プレートの各穴に０．
１ｍｌずつ加え、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で
３日間培養した。The compound of the present invention was dissolved in dimethyl sulfoxide to a concentration of 20 mg / ml, and serially diluted 2-fold with 0.1% fetal bovine serum-RPMI1640 culture solution.
Add this to each well of the KB cell culture plate described above.
1 ml each was added, and the cells were cultured at 37 ° C. for 3 days in an incubator containing 5% carbon dioxide.
【００４５】培養後、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチル
チアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾ
リウムブロミド］溶液（３．３ｍｇ／ｍｌ）を０．０５
ｍｌずつ各穴に加え、さらに１時間培養した。各穴から
上清を吸引除去後、生成したホルマザンをジメチルスル
ホキシド０．１ｍｌで溶解し、マイクロプレートリーダ
ーで５４０ｎｍにおける吸光度を測定し、生細胞数の指
標とした。以下の式により抑制率を算出し、５０％抑制
する被検化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。After culturing, 0.05 MTT [3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide] solution (3.3 mg / ml) was added.
Each ml was added to each well and further cultured for 1 hour. After removing the supernatant from each well by suction, the produced formazan was dissolved in 0.1 ml of dimethyl sulfoxide, and the absorbance at 540 nm was measured with a microplate reader, which was used as an index of the number of viable cells. The inhibition rate was calculated by the following formula, and the concentration of the test compound that inhibited 50% (IC 50 ) was determined.
【００４６】[0046]
【数１】 [Equation 1]
【００４７】Ｔ：被検化合物を添加した穴の吸光度 Ｃ：被検化合物を添加しなかった穴の吸光度 得られたＩＣ50値を表１に示す。T: Absorbance of the hole to which the test compound was added C: Absorbance of the hole to which the test compound was not added The obtained IC 50 values are shown in Table 1.
【００４８】[0048]
【表１】 [Table 1]
【００４９】上記実験例により本発明化合物は優れた抗
腫瘍作用を有することが明らかである。From the above experimental examples, it is clear that the compound of the present invention has an excellent antitumor effect.
【００５０】[0050]
【実施例】次に、本発明化合物の原料化合物の製造法を
示す製造例、および本発明化合物の代表的化合物につい
て実施例を挙げるが、本発明がこれらのみに限定される
ものではない。EXAMPLES Next, examples of the production method showing the production method of the starting compound of the compound of the present invention and representative compounds of the compound of the present invention will be shown, but the present invention is not limited thereto.
【００５１】製造例１（２−フェニルアミノ）−３−ピリジノール Production Example 1 (2-Phenylamino) -3-pyridinol
【００５２】[0052]
【化１１】 [Chemical 11]
【００５３】２−ブロモ−３−ピリジノール１７８ｍｇ
（１ミリモル）とアニリン２８２ｍｇ（３ミリモル）の
混合物を攪拌しながら１８０℃で１時間加熱した。冷
後、酢酸エチルを加えて溶解し、水洗後硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物１１５ｍ
ｇを得た。 融点：１７７−１８０℃178 mg of 2-bromo-3-pyridinol
A mixture of (1 mmol) and 282 mg (3 mmol) of aniline was heated with stirring at 180 ° C. for 1 hour. After cooling, ethyl acetate was added and dissolved, washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound (115 m).
g was obtained. Melting point: 177-180 ° C
【００５４】製造例２２−アミノフェニル ４−メトキシベンゼンスルホナー
ト Production Example 2 2-Aminophenyl 4-methoxybenzenesulfonate
To
【００５５】[0055]
【化１２】 [Chemical 12]
【００５６】ナトリウム ２−ニトロフェノレート２．
４１７ｇ（１５ミリモル）を４−メトキシベンゼンスル
ホニルクロリド ３．１３１ｇ（１５ミリモル）のアセ
トン溶液（４０ｍｌ）に加え、攪拌下に２時間加熱還流
した。濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、希重曹水、
水で順次洗浄し、溶媒を減圧下に留去した。次に、残渣
をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、パラジウム
−炭素を加えて室温常圧にて水素添加した。パラジウム
−炭素をろ過後濃縮乾固し、表題化合物３．６８ｇを得
た。Sodium 2-nitrophenolate 2.
417 g (15 mmol) was added to an acetone solution (40 ml) of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride 3.131 g (15 mmol), and the mixture was heated under reflux for 2 hours with stirring. After concentration, the residue was dissolved in ethyl acetate, diluted with aqueous sodium hydrogen carbonate,
It was washed successively with water and the solvent was evaporated under reduced pressure. Next, the residue was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, palladium-carbon was added, and the mixture was hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure. Palladium-carbon was filtered and then concentrated to dryness to obtain 3.68 g of the title compound.
【００５７】実施例１（２−フェニルアミノ）−３−ピリジル ４−メトキシ
ベンゼンスルホナート Example 1 (2-phenylamino) -3-pyridyl 4-methoxy
Benzene sulfonate
【００５８】[0058]
【化１３】 [Chemical 13]
【００５９】２−フェニルアミノ−３−ピリジノール６
０９ｍｇ（３．２７ミリモル）をピリジン９ｍｌに溶解
し、室温で攪拌下にｐ−メトキシベンゼンスルホニルク
ロリド８１８ｍｇ（３．９２ミリモル）のテトラヒドロ
フラン溶液（５ｍｌ）を滴下した。一晩攪拌後、溶媒を
減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解、水洗、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後エタノール
から再結晶し、表記化合物１．０４ｇを得た。 融点１２２−１２３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．６
６（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，
７．６Ｈｚ），６．８５−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．
９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２−７．１
９（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ），
７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ），
７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ），８．２５（１
Ｈ，ｂｒ ｓ）2-phenylamino-3-pyridinol 6
09 mg (3.27 mmol) was dissolved in 9 ml of pyridine, and a tetrahydrofuran solution (5 ml) of 818 mg (3.92 mmol) of p-methoxybenzenesulfonyl chloride was added dropwise with stirring at room temperature. After stirring overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate, and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and recrystallized from ethanol to give the title compound (1.04 g). Melting point 122-123 ° C. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ (ppm): 3.6
6 (3H, s), 6.82 (1H, dd, J = 4.8,
7.6 Hz), 6.85-6.91 (1 H, m), 6.
93 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.12-7.1
9 (2H, m), 7.34-7.41 (2H, m),
7.58 (1H, dd, J = 1.6, 7.6Hz),
7.76 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.03 (1
H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 8.25 (1
H, br s)
【００６０】実施例２［２−（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−ピリ
ジル ４−メトキシベンゼンスルホナート Example 2 [2- (4-Hydroxyphenyl) amino] -3-pyridin
Zyl 4-methoxybenzenesulfonate
【００６１】[0061]
【化１４】 [Chemical 14]
【００６２】（２−フェニルアミノ）−３−ピリジノー
ルの代わりに［２−（４−ヒドロキシフェニル）アミ
ノ］−３−ピリジノールを用いて実施例１と同様に処理
し、表記化合物を得た。 融点１３１−１３３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．７
４（３Ｈ，ｓ），６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈ
ｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
６，４．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．
０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）[2- (4-Hydroxyphenyl) amino] -3-pyridinol was used in place of (2-phenylamino) -3-pyridinol, and treated in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound. Melting point 131-133 ° C 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ (ppm): 3.7
4 (3H, s), 6.59 (2H, d, J = 8.8H
z), 6.69 (1H, dd, J = 4.8, 7.6H
z), 7.01 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.0
6 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.50 (1H, d
d, J = 1.6, 7.6 Hz), 7.80 (2H, d,
J = 9.2 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 1.
6, 4.8 Hz), 7.95 (1H, br s), 9.
03 (1H, br s)
【００６３】実施例３［２−（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−ピリジ
ル ４−メトキシベンゼンスルホナート Example 3 [2- (4-methoxyphenyl) amino] -3-pyridy
4-methoxybenzenesulfonate
【００６４】[0064]
【化１５】 [Chemical 15]
【００６５】（２−フェニルアミノ）−３−ピリジノー
ルの代わりに［２−（４−メトキシフェニル）アミノ］
−３−ピリジノールを用いて実施例１と同様に処理し、
表記化合物を得た。 融点８７−８８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．６
８（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），６．７１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），６．７４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈ
ｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ），８．０７
（１Ｈ，ｂｒ ｓ）[2- (4-Methoxyphenyl) amino] instead of (2-phenylamino) -3-pyridinol
Treated as in Example 1 with -3-pyridinol,
The title compound was obtained. Melting point 87-88 ° C 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ (ppm): 3.6
8 (3H, s), 3.69 (3H, s), 6.71 (1
H, dd, J = 4.8, 8.0 Hz), 6.74 (2
H, d, J = 9.2 Hz), 6.96 (2H, d, J =
8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9.2H)
z), 7.50 (1H, dd, J = 1.6, 8.0H
z), 7.76 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.9
2 (1H, dd, J = 1.6, 4.8Hz), 8.07
(1H, br s)
【００６６】実施例４（２−ベンゾイルアミノ）フェニル ４−メトキシベン
ゼンスルホナート Example 4 (2-benzoylamino) phenyl 4-methoxybenene
Zensulfonate
【００６７】[0067]
【化１５】[Chemical 15]
【００６８】２−アミノフェニル ４−メトキシベンゼ
ンスルホナート８３８ｍｇ（３ミリモル）をピリジン２
０ｍｌに溶解し、室温で攪拌下にベンゾイルクロリド４
２２ｍｇ（３ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（１
０ｍｌ）を滴下した。一晩攪拌後、溶媒を減圧留去し、
残渣を酢酸エチルに溶解、水洗、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をエタノールから
再結晶し、表記化合物７９２ｍｇを得た。 融点１１１−１１２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．７
６（３Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈ
ｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈ
ｚ）７．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈ
ｚ），７．４８−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５７−
７．６８（２Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），７．８０−７．８６（２Ｈ，ｍ），９．７５
（１Ｈ，ｂｒ ｓ）838 mg (3 mmol) of 2-aminophenyl 4-methoxybenzenesulfonate was added to pyridine 2
Dissolve in 0 ml and stir at room temperature with benzoyl chloride 4
22 mg (3 mmol) of a tetrahydrofuran solution (1
0 ml) was added dropwise. After stirring overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure,
The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethanol to give the title compound (792 mg). Melting point 111-112 ° C 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ (ppm): 3.7
6 (3H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8H
z), 7.19 (1H, dd, J = 1.6, 8.0H
z), 7.26 (1H, dt, J = 1.6, 8.0H
z) 7.35 (1H, dt, J = 1.6, 8.0H
z), 7.48-7.54 (2H, m), 7.57-
7.68 (2H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.
8 Hz), 7.80-7.86 (2H, m), 9.75
(1H, br s)
【００６９】実施例５（２−イソニコチノイルアミノ）フェニル ４−メトキ
シベンゼンスルホナート Example 5 (2-isonicotinoylamino) phenyl 4-methoxy
Cibenzene sulfonate
【００７０】[0070]
【化１５】[Chemical 15]
【００７１】ベンゾイルクロリドの代わりにイソニコチ
ノイルクロリドを用いて、実施例４と同様に処理し、表
記化合物を得た。 融点１３２−１３３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．７
６（３Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈ
ｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈ
ｚ）７．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈ
ｚ），７．５９−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．７３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ），１０．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）The title compound was obtained by treating in the same manner as in Example 4 except that isonicotinoyl chloride was used instead of benzoyl chloride. Melting point 132-133 ° C. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ (ppm): 3.7
6 (3H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8H
z), 7.24 (1H, dd, J = 1.6, 7.6H
z), 7.30 (1H, dt, J = 1.6, 7.6H
z) 7.37 (1H, dt, J = 1.6, 7.6H
z), 7.59-7.68 (3H, m), 7.73 (2
H, d, J = 6.0 Hz), 8.77 (2H, d, J =
6.0 Hz), 10.11 (1H, br s)
【化１６】 [Chemical 16]
【化１７】 [Chemical 17]
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 309/75 7419−4Ｈ 309/76 7419−4Ｈ 309/77 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/74 213/80 213/803 213/84 239/47 Ｚ 8615−4Ｃ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical indication location C07C 309/75 7419-4H 309/76 7419-4H 309/77 7419-4H C07D 213/74 213 / 80 213/803 213/84 239/47 Z 8615-4C
Claims (9)
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、水酸基、ニトロ基、フェノキシ基、シアノ基、アセ
チル基または置換されていてもよいアミノ基を意味す
る。Ｒ3 およびＲ4 は同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または
置換されていてもよいアミノ基を意味する。Ｒ5 は水素
原子または低級アルキル基を意味する。ＡおよびＢは同
一または異なって窒素原子、または低級アルキル基で置
換されいてもよいメチン基を意味する。Ｙは置換されて
いてもよいアリール基もしくは置換されいてもよいヘテ
ロアリール基を意味するか、あるいは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6
または−Ｃ（Ｓ）−Ｒ6 （式中、Ｒ6 は低級アルキル
基、置換されていもよいアミノ基、あるいは置換されて
いてもよいアリール基もしくは置換されていてもよいヘ
テロアリール基を意味する。）を意味する。］で表され
るスルホン酸エステル誘導体またはその薬理学的に許容
される塩。1. A compound represented by the general formula (I): [Wherein R 1 and R 2 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a nitro group, a phenoxy group, a cyano group, an acetyl group or an optionally substituted amino group. Means R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or an amino group which may be substituted. R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. A and B are the same or different and each represents a nitrogen atom, or a methine group which may be substituted with a lower alkyl group. Y means an optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl group or -C (O) -R 6,
Or —C (S) —R 6 (wherein R 6 represents a lower alkyl group, an optionally substituted amino group, or an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group) .) Is meant. ] The sulfonic acid ester derivative represented by these, or its pharmacologically acceptable salt.
記載のスルホン酸エステル誘導体またそはの薬理学的に
許容される塩。2. R 1 is a lower alkoxy group.
The sulfonic acid ester derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
項１記載のスルホン酸エステル誘導体またはその薬理学
的に許容される塩。3. The sulfonic acid ester derivative according to claim 1, wherein A is a methine group and B is a nitrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
しくは置換されていてもよいヘテロアリール基である請
求項１〜３記載のスルホン酸エステル誘導体またはその
薬理学的に許容される塩。4. The sulfonate derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein Y is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group.
（Ｏ）−Ｒ6 または−Ｃ（Ｓ）−Ｒ6 （式中、Ｒ6 は請
求項１記載と同じ意味を示す。）で示される基である請
求項１または２記載のスルホン酸エステル誘導体または
その薬理学的に許容される塩5. A and B are methine groups, and Y is -C.
The sulfonic acid ester derivative according to claim 1 or 2, which is a group represented by (O) -R 6 or -C (S) -R 6 (wherein R 6 has the same meaning as in claim 1). Or a pharmacologically acceptable salt thereof
3 ）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6 または−Ｃ（Ｓ）
−Ｒ6 （式中、Ｒ6 は請求項１記載と同じ意味を示
す。）で示される基である請求項１または２記載のスル
ホン酸エステル誘導体またはその薬理学的に許容される
塩。6. A is a methine group and B is —C (CH
3) - and, Y is -C (O) -R 6 or -C (S)
The sulfonic acid ester derivative according to claim 1 or 2, which is a group represented by —R 6 (wherein R 6 has the same meaning as in claim 1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ル誘導体から選択された請求項１記載のスルホン酸エス
テル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 １）（２−ベンゾイルアミノ）フェニル ４−メトキシ
ベンゼンスルホナ−ト ２）［２−（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−
ピリジル ４−メトキシベンゼンスルホナ−ト ３）（２−フェニルアミノ）−３−ピリジル ４−メト
キシベンゼンスルホナ−ト ４）［２−（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−ピ
リジル ４−メトキシベンゼンスルホナ−ト ５）（２−イソニコチノイルアミノ）フェニル ４−メ
トキシベンゼンスルホナ−ト7. The sulfonic acid ester derivative according to claim 1, wherein the compound is selected from the sulfonic acid ester derivatives listed below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 1) (2-benzoylamino) phenyl 4-methoxybenzenesulfonate 2) [2- (4-hydroxyphenyl) amino] -3-
Pyridyl 4-methoxybenzene sulfonate 3) (2-phenylamino) -3-pyridyl 4-methoxybenzene sulfonate 4) [2- (4-methoxyphenyl) amino] -3-pyridyl 4-methoxybenzene Sulfonate 5) (2-isonicotinoylamino) phenyl 4-methoxybenzenesulfonate
載した方法によって請求項１記載のスルホン酸エステル
誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造する方
法。 （ａ）一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は請求項１記載と同じ意味を示
す。）で表されるスルホン酸またはその反応性誘導体
を、一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＹは請求項１記載と同
じ意味を示す。）で表される化合物と反応させる方法。 （ｂ）一般式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ＡおよびＢは請求項
１記載と同じ意味を示す。）で表される化合物を、一般
式（Ｖ） Ｒ7 −Ｚ （Ｖ） （式中、Ｒ7 は低級アルキル基、低級アルキル基または
フェニル基で置換されたアミノ基、あるいは置換されて
いてもよいアリール基もしくは置換されいてもよいヘテ
ロアリール基を意味し、Ｚはカルボキシル基またはチオ
カルボキシル基またはその反応性誘導体を意味する。ま
た上記においてＲ7 が置換されたアミノ基でない場合
は、Ｚは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓをも意味す
る。）で表される化合物と反応させる方法。8. A method for producing the sulfonic acid ester derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, by the method described in either (a) or (b) below. (A) General formula (II): (In the formula, R 1 and R 2 have the same meanings as described in claim 1.) The sulfonic acid represented by the formula (III) (Wherein R 3 , R 4 , R 5 and Y have the same meanings as defined in claim 1). (B) General formula (IV): (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A and B have the same meanings as in claim 1.) The compound represented by the general formula (V) R 7 -Z (V) (In the formula, R 7 represents a lower alkyl group, a lower alkyl group or an amino group substituted with a phenyl group, or an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, and Z is a carboxyl group. Or a thiocarboxyl group or a reactive derivative thereof, and when R 7 is not a substituted amino group in the above, Z also means —N═C═O or —N═C═S). A method of reacting with the represented compound.
体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする
抗腫瘍剤。9. An antitumor agent comprising the sulfonic acid ester derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
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