JPS62145073A - キナゾリン査導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗けいれん作用をａする、新規で作用なキナ
ゾリン誘導体に関する。

従来の技術 Ｊ、　ｌ１ｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、Ｃｈｅｗ、、　　ＩＣ
，７１１〜７１５（１９７９）には、受精阻止作用を存
する物質を得る目的で、２−　（４−メトキシフェニル
）−又は２−（３，４−メチレノジオキンフェニル）−
４−１ｍ２−　（１−ピロリジニル）エトキシ］キナゾ
リン及び２−（４−メトキシフェニル）−４−Ｃ２−（
１−ピロリジニル）エトキン］−’ａ７，８−）リメト
キシキナゾリンを合成したことが報告されている。

発明の目的 本発明は、優れた抗けいれん作用を存する、新規な４−
フェニルキナゾリン及び２−フェニルキナ７９７３４体
並びにその塩類を提供するものである。

発明の構成及び効果 本発明によれば、一般式（Ｉ） ［式中、Ｘは酸素原子又はイオウ原子を意味し、Ａｒは
非置換もしくは置換アリール基、非置換もしくは置換チ
ェニル基又は非置換もしくは置換ピリジル基を意味し、
Ｒ＋は同−又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、トリフルオロメチル基、低級アルフキシ基
、ヒドロキシ話又はアミ７基を意味するか、あるいは２
個のＲ＋が隣接するときは一緒になってアルキレンジオ
キシ基を形成していてもよく、Ｒ２はルキレ７基を意味
し、Ｒ３及びＲ４は同−又は異なって低級アルキル基、
シクロアルキル基又は非置換もしくは置換アラルキル基
を意味する・か、原子、低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、低級アルケニル基、非置換もしくは置換アリール
基、非置換もしくは置換アラルキル基又は非置換もしく
は置換アリールアルケニル基を意味し、ａ及びｂはそれ
ぞれ１〜３の整数を意味し、Ｃは０〜２の整数を意味す
る。但し、−Ｘ−Ｒ２及び−Ａｒの一方はキナゾリン環
の２位に結合し、他方は４位に結合しており、また、Ｃ
が０のとき、Ｘは　Ｎ−Ｒ５に隣接する炭素原子以外の
炭素原子に結合している。］ で表されるキナゾリン誘導体及びその塩類が提供される
。

式（Ｉ）で表される化合物の塩類としては、生理的に許
容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩。

臭化水素酸塩２　ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等
の無機酸塩、及びマレイン酸塩、フマル酸塩。

乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。式
（Ｉ）の化合物及びその塩は水和物の形で存在すること
もあるので、これらの水和物もまた本発明の化合物に包
含される。

本明細古に於ける用語を以下に説明する。

低級アルキル基、低級アルコキシ基又はアルキレン基は
、直鎖伏でも分枝鎖状でもよい。ハロゲン原子とは、フ
ッ素、塩素、Ｊｌ素、ヨウ素を意味するが、７フ索、塩
素、臭素が好ましい。低級アルキル基とは、炭素原子数
１〜６のものを意味し、。

例えばメチル、エチル、プロピル、インプロピル。

ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる
。低級アルコキシ基とは、炭素原子数１〜６のものを意
味し、例えばメトキシ、エトキシ。

プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、インブトキシ
が挙げられる。アルキレンジオキシ基としては、例えば
メチレンジオキシ、エチレンジオキシが挙げられる。シ
クロアルキル基とは、炭素原子数３〜８のものを意味し
、例えばシクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる
。低級アルケニル基とは、炭素原子数３〜６のものを意
味し、例えばアリル、３−ブテニル、１−メチル−２−
ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、４−ペンテニル
が挙げられる。アリール基としては、例えばフェニル、
ナフチルが挙げられる。アラルキル基とは、アルキル部
分が炭素原子数１〜４のものを意味し、例えばベンジル
、フェネチル、ナフヂルメチルが挙げられる。アリール
アルケニル基トハ、アルケニル部分が炭素原子数３〜５
のものを意味シ、例えばンンナミルが挙げられる。置換
アリール基、置換アラルキル基又は置換アリールアルケ
ニル基とは、アリール部分が１〜３個のハロゲン原子、
低級アルキル基、トリフルオロメチルＷ。

低級アルコキシ基、ヒドロキシ基又はアミン基で置換さ
れたアリール基、アラルキル基又はアリールアルケニル
基を意味し、２個以上の置換基が存在する場合には、こ
れらは同−又は異なっていてもよく、具体的にはｐ−フ
ルオロ、ｐ−クロロ。

ｐ−メチルもしくはｐ−メトキシフェニル基、あるいは
同様に置換されたベンジル基又はシンナミル基等が挙げ
られる。置換チェニル基又は置換ピリジル基とは、１〜
２個のハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキ
シ基で置換されたチェニル基又はピリジル基を意味し、
２個の置換基が存在する場合には、これらは同−又は異
なっていてもよい。アルキレフ基とは、炭素原子数２〜
１０のものを意味し、例えばエチレン、メチルエチレン
、トリメヂレン、１．１−ジメチルエチレン、テトラメ
チレン、べ７タメチレン、ヘキサメヂレ７が挙げられる
。

本発明の化合物は例えば以下の方法により製造すること
ができる。・ 方法（ａ）ニ 一般式（ＩＩ） （式中、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子
を意味し、Ａｒ、　Ｒ＋及びａは前掲に同じものを意味
する。但し、−Ｙ及び−Ａｒｆ７）′一方はキナゾリン
環の２位に結合し、他方は４位に結合している。） で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）ＨＯＲ２（Ｉ［
Ｉ） （式中、Ｒ２は前掲に同じものを意味する。）で表され
る化合物とを塩基の存在下に反応させることにより、式
（Ｉ）に於いてＸが酸素原子である化合物を得ることが
できる。

方法（ｂ）ニ 一般式（ｒＶ） （式中、Ａｒ、　Ｒ１及びａは前掲に同じものを意味す
る。但し、−ＳＨ及び−Ａ「の一方はキナゾリン環の２
位に結合し、他方は４位に結合している。）で表される
化合物と、一般式（Ｖ） Ｚ　　Ｒ２（Ｖ） （式中、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子
を意味し、Ｒ２は前掲に同じものを意味する。） で表される化合物とを塩基の存在下に反応させることに
より、式（Ｉ）に於いて、Ｘがイオウ原子である化合物
を得ることができる。

方法（ａ）に於ける塩基としては、例えばナトリウム、
水素化ナトリウムが挙げられ、方法（ｂ）に於ける塩基
としては、例えば水酸化ナトリウム。

水酸化カリウム、ナトリウム、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウムが挙げられる
。

方法（ａ）及び（ｂ）の反応は、無溶媒下又は適当な溶
媒中で行われ、溶媒の具体例としては、トルエン、キシ
レン、ジエチルエーテル、ジオキサン。

ジグライム、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド。

ジメチルスルホキシドが挙げられるが、方法（ｂ）では
メタノール、エタ／−ル、水を使用することもできる。

これらの溶媒は、それぞれ単独で、あるいは２！ｌｉ以
上を混合して使用することもできる。

反応温度は通常０℃〜１５０℃である。

式（ＩＩ）及び式＜■＞の原料化合物はそれぞれ、例え
ばＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　１３８．１
２９９〜＋３０１　（１９４０）及びＴｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　１９０４．７９９〜８０１に記
載の方法に準じて製造することができる。

上記各製法により生成する式（Ｉ）の化合物は常法に従
って単離、精製される。

式（１）の化合物は、原料化合物の選定１反応・処理条
件等により遊離塩基もしくは塩又は水和物の形で得られ
る。塩は常法、例えば水酸化アルカリのような塩基で処
理することにより遊離塩ノ；（に変えることができ、一
方遊離塩基は常法に従って各種の酸と処理することによ
り塩に導くことができる。

式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容される塩類は、
優れた抗けいれん作用を示し、例えば抗てんかん剤きし
て佇用である。その投与経路としては、経口投与、非経
口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよいが、経口投
与が好ましい。投与量は、化合物の種類、投与方法、患
者の症状・年令等により異なるが、通常５〜°２００■
八ｇ１日である。式（Ｉ）の化合物又はその塩は通常、
製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。

製剤の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細
粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注ｑ（剤。

小割等が挙げられる。

本発明を更に具体的に説明するために、以下に参考例及
び実施例を挙げるか、本発明はこれら実施例に限定され
るものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マ
ス・スペクトル、　　ＩＲスペクトル、Ｎ〜１Ｒスペク
トル等により行った。

また、以下の参考例及び実施例に於いて記載の簡略化の
ために次の略号を使用することもある。

Ｍｃ　：メチル基 Ｐｈ：フェニル基 Ａ　　：エタノール ＡＣ：アセトン ＡＥ：酢酸エチル ＤＭＦ　　ニジメチルホルムアミド Ｅ　　ニジエチルエーテル ＩＡ　：インプロピルアルコール 参考例１ ２−クロロ−４−フェニルキナゾリンの製ａ：４−フェ
ニル−２（ＩＨ）−キナゾリノン２０ｇ及びオキシ塩化
リン１００■Ｉの混合物を１時間加熱還流する。反応液
を減圧で濃縮し、５３渣に氷水を加え、析出する結晶を
濾取し、水洗後エタノールから再結晶して目的物１５ｇ
を得る。融点１１３〜１．１４℃参考例２〜５ 対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応・処
理して次の化合物を得る。

＋１２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キナシ
リ／融点１９５〜１９６°Ｃ（エタノールから再結晶）
ａ２−クロロ−４−（４−メトキンフェニル）キナゾリ
ン融点１２０〜１２３℃（エタノールから再結晶）−２
−クロロ−４−（４−メチルフェニル）キナシリア融点
１３５〜１３７℃（エタノールから再結晶）・２．６−
ジクロロ−４−７工ニルキナゾリ７ｍ点Ｊ［ｉ２〜１０
３℃（クロロホルム−エタノールから再結晶） 参考例６ ４−クロｏ−２−７エニル牛ナシリンの製造：２−フェ
ニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン３９ｇ。

オキシ塩化り７３５０ｍ１及び五塩化リン５１ｇの混合
物を３時間加熱還流する。反応液を減圧で濃縮し、残渣
に水を加えトルエンで抽出する。有槻層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥したのち減圧で濃縮し、析出する結晶を濾
取し、トルエン−〇−へ牛サンから再結晶して目的物２
５．５ｇを得る。

融点１２２〜】２３°Ｃ 参考例７〜８ 対応する原料化合物を用い、参考例６と同様に反応・処
理し、生成物をエタノールから再結晶して次の化合物を
得る。

・４１００−２−　（４−フルオロフェニル）キナシリ
／　融点　１４３〜１４４℃ −４−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）キナゾリ
ン　融点　１５８〜１６０℃ 参考例９ ４−（４−フルオロフェニル）−２（１１（）−キナゾ
リンチオンの製造： ４−（４−フルオロフェニル）−２（ＩＨ）−キリーゾ
リノ／２↓ｇ、五硫化リン２０．１３ｇ及びピリジンｌ
５０１の混合物を５時間加熱還流する。冷後、反応液を
氷水中に注入しクロロホルムで抽出する。

作＃！層を１５％水酸化カリウム水溶液で抽出し、水層
を酢酸酸性にし、析出する結晶を６２取し、水洗後ジメ
チルホルムアミド−エタノールから再結晶して目的物Ｉ
Ｇ、５ｇを得る。　融点　２２０〜２２６°Ｃ参月例１
０〜１２ 対応する原料化合物を用い、参者例９と同様に反応・処
理し、生成物をジメチルホルムアミド−エタノールから
再結晶して次の化合物を得る。

・４−フェニル−２（ＩＩＩ）−キナシリ／チオン融点
　２！５〜２１８°Ｃ ・６−クロロ−４−フェニル−２（Ｉ　Ｎ　）−キナゾ
リノチオン　融点　２３０〜２３５°Ｃ・４−（４−メ
チルフェニル）−２（１１（）−キナシンチオン　融点
　２０５〜２１０°Ｃ参考例１３ ２−フェニル−４（３Ｈ）−キナシリ／チオ／の製造： ２−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン１７ｇ。

五硫化リン２０．４ｇ及びピリジンＩ２０１の混合物を
５時間加熱還流する。６後、反応液を氷水中に注入し、
析出する結晶を６３取し、水洗後ジメチルホルムアミド
ーエタノールから再結晶して目的物１６．５ｇを得る。

　融点　２２２〜２２７°Ｃ参考例１４ ２−（４−フルオロフェニル）−４（３１−１）−キナ
ゾリノチオンの製造： 対応する原料化合物を用い、参考例１３と同様に反応・
処理し、生成物をエタノールから再結晶して目的物を得
る。　融点　２４０〜２４８°Ｃ実施例１ ２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−フェニルキ
ナゾリン・マレイン酸塩の製造：２−ジメチルアミノエ
タノール０．５７　ｇのジメチル：ｔルムアミド１５１
溶液に、６０％水素化ナトリウム０．１８ｆｆを徐々に
加えたのち室温で３０分間撹拌する。この溶液に２−ク
ロロ−４−フェニルキナゾリン１．０ｇを加え、室温で
１時間、５０°Ｃで１時間撹拌したのち氷水を加え、酢
酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥したのち溶媒を留去する。、５３渣をマレイ
ン酸のエタノール溶液で処理してマレイン酸塩となし、
インプロピルアルコール−ジエチルエーテルから再結晶
シて目的物０．８　ｇを得る。　融点１３０〜１３８℃
実施例２〜２０ 対応する原料化合物を用い、実施例１と同様に反応・処
理して表１に示す化合物を得る。

表１ 表　１（続き） 実施例２１ ４−（３−ジメチルアミノ−２−プロポキシ）−２−（
４−フルオロフェニル）キナゾリン・マレイン酸塩の製
造： １−ジメチルアミ゛／−２−プロパツール０．８８ｇの
ジメチルホルムアミド２０−１溶液に、６０％水素化ナ
トリウム０．３４ｇを徐々に加えたのち室温で１時間撹
拌する。この溶液に４−クロロ−２−（４−フルオロフ
ェニル）キナゾリン２．０ｇを加え５０°Ｃで１時間撹
拌する。６後、反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出す
る。佇機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち溶媒を留去する。残漬をトルエンに溶解し、シリカゲ
ル２０ｇを用いてカラムクロマトグラフィーを行う。ト
ルエンで溶出する部分を捨てた後、酢酸エチルで溶出す
る部分を集め、溶媒を留去したのち残渣をマレイン酸の
エタノール溶液で処理してマレイン酸塩となし、エタノ
ールから再結晶して目的物１．９ｇを得る。

融点　１８０〜１８２°Ｃ 実施例２２〜３４ 対応する原料化合物を用い、実施例２１と同様に反応・
処理して表２に示す化合物を得る。

（以下余白） 表２ 実施例３５ ２−（３−ジメチルアミ／プロピルチオ）−４−フェニ
ルキナゾリン・マレイン酸−の製造：４−フェニル−２
（１１−１）−キナゾリンチオン１、Ｏｇのジメチルホ
ルムアミド１５ｍ１溶液に、６０％水素化ナトリウム０
．３７ｇを徐々に加えたのち室温で３０分間撹拌する。

この溶液に３−ジメチルアミノエチルクロリド・塩酸塩
０．８ｇを加え室温で１時間、５０℃で１時間撹拌する
。６後、反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出する。存
ａＺを水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち溶媒
を留去する。残渣をマレイン酸の酢酸エチル溶液で処理
してマレイン酸塩となし、エタ／−ルから再結晶して目
的物１．４　ｇを得る。　融点　１３６〜１３８°Ｃ実
施例３６〜４５ 対応する原料化合物を用い、実施例３５と同様に反応・
処理して表３に示す化合物を得る。

（以下余白） 表３ ｎ 実施例４６ ４−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）−２−（４−
フルオロフェニル）キナシリ／・マレイン酸塩・１／４
水和物の製造： ２−（４−フルオロフェニル ナゾリンチオン１．５ｇ及びジメヂルホルムアミド１５
１の混合物に、６０％水素化ナトリウム０．５１　ｇを
徐々に加え３０分間撹拌する。この？８ｅ．に３−ンメ
チルアミノプロピルクロリド・塩酸塩１．１ｇを加え、
室温で１時間撹拌する。反応液に氷水を加え酢酸エチル
で抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
したのち溶媒を留去する。残渣をマレイン酸のエタノー
ル溶液で処理してマレイン酸塩となし、インプロピルア
ルコールから再ｆ，ｂ　品して目的物１．４　ｇを得る
。　融点　１００〜１０５℃実施例４７〜５３ 対応する原料化合物を用い、実施例４６と同様に反応・
処理して表４に示す化合物を得る。

（以下余白） 表４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは酸素原子又はイオウ原子を意味し、Ａｒは
   非置換もしくは置換アリール基、非置換もしくは置換チ
   エニル基又は非置換もしくは置換ピリジル基を意味し、
   Ｒ＿１は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低
   級アルキル基、トリフルオロメチル基、低級アルコキシ
   基、ヒドロキシ基又はアミノ基を意味するか、あるいは
   ２個のＲ＿１が隣接するときは一緒になってアルキレン
   ジオキシ基を形成していてもよく、Ｒ＿２は▲数式、化
   学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ を意味し、Ａはアルキレン基を意味し、Ｒ＿３及びＲ＿
   ４は同一又は異なって低級アルキル基、シクロアルキル
   基又は非置換もしくは置換アラルキル基を意味するか、
   あるいは▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、
   化学式、表等があります▼を意味し、Ｙは酸素原子、イ
   オウ原子又は▲数式、化学式、表等があります▼を意味
   し、Ｒ＿５は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
   ル基、低級アルケニル基、非置換もしくは置換アリール
   基、非置換もしくは置換アラルキル基又は非置換もしく
   は置換アリールアルケニル基を意味し、ａ及びｂはそれ
   ぞれ１〜３の整数を意味し、ｃは０〜２の整数を意味す
   る、但し、−Ｘ−Ｒ＿２及び−Ａｒの一方はキナゾリン
   環の２位に結合し、他方は４位に結合しており、また、
   ｃが０のとき、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼
   に隣接する炭素原子以外の炭素原子に結合している。］ で表されるキナゾリン誘導体及びその塩類。