JPH0733382B2 - ５−複素環−２，４−ジアルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン類及びそれらの抗抑鬱剤としての用途 - Google Patents
５−複素環−２，４−ジアルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン類及びそれらの抗抑鬱剤としての用途Info
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- JPH0733382B2 JPH0733382B2 JP61254830A JP25483086A JPH0733382B2 JP H0733382 B2 JPH0733382 B2 JP H0733382B2 JP 61254830 A JP61254830 A JP 61254830A JP 25483086 A JP25483086 A JP 25483086A JP H0733382 B2 JPH0733382 B2 JP H0733382B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は５−複素環置換−2,4−ジアルキル−3H−1,2,4
−トリアゾール−３−チオン類、それらの製造の中間体
及び製造方法、それらの薬理学的な性質及び抗抑欝剤と
してのそれらの用途に関する。
−トリアゾール−３−チオン類、それらの製造の中間体
及び製造方法、それらの薬理学的な性質及び抗抑欝剤と
してのそれらの用途に関する。
［本発明の構成］ より詳しくは本発明は、式 の化合物及びその互変異性体及びその製薬的に入手可能
な塩類に関する。式中Ｒはハロゲノ、C1-6低級アルキ
ル、C1-6低級アルコキシ、ヒドロキシ又はトリフルオロ
メチルであって、ｎは０、１又は２、R2及びR4の各々は
独立にC1-6低級アルル、「HeT」は複素環部分をあらわ
す。
な塩類に関する。式中Ｒはハロゲノ、C1-6低級アルキ
ル、C1-6低級アルコキシ、ヒドロキシ又はトリフルオロ
メチルであって、ｎは０、１又は２、R2及びR4の各々は
独立にC1-6低級アルル、「HeT」は複素環部分をあらわ
す。
好ましくは、ハロゲノはクロロ又はフルオロであり、そ
してメチル及びエチルが好ましい低級アルキル部分であ
るが、全ての直鎖、分枝鎖及び環状の低級アルキルの表
現例えばノルマルプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル及びシクロプロピルがここに含まれる。低級アル
コキシ基はC1-6アルキル基に対して定義されたものと同
じアルキル部分を有するエーテルを含む。好ましくは、
ｎは１であってモノ−置換複素環部分をあらわし、Ｒ置
換は任意の複素環部分の炭素原子の位置において位置す
る基である。
してメチル及びエチルが好ましい低級アルキル部分であ
るが、全ての直鎖、分枝鎖及び環状の低級アルキルの表
現例えばノルマルプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル及びシクロプロピルがここに含まれる。低級アル
コキシ基はC1-6アルキル基に対して定義されたものと同
じアルキル部分を有するエーテルを含む。好ましくは、
ｎは１であってモノ−置換複素環部分をあらわし、Ｒ置
換は任意の複素環部分の炭素原子の位置において位置す
る基である。
ジ置換であるときには（好ましくはないが）、二個のＲ
置換基が複素環部分の炭素原子の位置において位置す
る。互変異性形が式１に包含される化合物の各々に対し
て含まれる。好ましくはR2及びR4はメチル又はエチルで
あり、R2又はR4を水素で置き換えた化合物は僅かの活性
のものであると予測される。
置換基が複素環部分の炭素原子の位置において位置す
る。互変異性形が式１に包含される化合物の各々に対し
て含まれる。好ましくはR2及びR4はメチル又はエチルで
あり、R2又はR4を水素で置き換えた化合物は僅かの活性
のものであると予測される。
式Ｉの「HeT」の代表的例は、２−,3−，又は４−ピリ
ジル、２−又は３−フリル、２−又は３−チエニル、ピ
ロール−２−イル、Ｎ−C1-6アルキルピロール−２−イ
ル、２−,3−，又は４−ピペリジニル又はそれらのＮ−
C1-6アルキル置換同族体、６−イソキノリル、６−キノ
リル及び３−キノリル等の複素環部分である。好ましく
はＲ置換した又はＲ置換していない４−ピリジルであ
り、特に好ましくはRnがモノクロロ又はモノメチルであ
る。複素環部分と形成される技術水準内の塩類が一般に
用いられ、塩酸塩は都合のよいものの一つで一般に使用
される。この塩類はこの技術において公知の標準的技術
によって製造出来る。
ジル、２−又は３−フリル、２−又は３−チエニル、ピ
ロール−２−イル、Ｎ−C1-6アルキルピロール−２−イ
ル、２−,3−，又は４−ピペリジニル又はそれらのＮ−
C1-6アルキル置換同族体、６−イソキノリル、６−キノ
リル及び３−キノリル等の複素環部分である。好ましく
はＲ置換した又はＲ置換していない４−ピリジルであ
り、特に好ましくはRnがモノクロロ又はモノメチルであ
る。複素環部分と形成される技術水準内の塩類が一般に
用いられ、塩酸塩は都合のよいものの一つで一般に使用
される。この塩類はこの技術において公知の標準的技術
によって製造出来る。
式１の化合物は次の反応式によって見られるようにこの
技術で知られた類似方法及び手順を用いて容易に製造す
ることができる。
技術で知られた類似方法及び手順を用いて容易に製造す
ることができる。
反応式 式中、R2,R4,Rn−（HeT）は上に定義の通りである。
段階Ａにおいて、チオセミカルバジド（IV）の製造はヒ
ドラジン（II）をイソチオシアネート（III）と、反応
体を適当な溶媒中で接触させることによって反応させ容
易に実施される。反応は非常に速く０℃ないし室温にお
いて実施できる。反応は急速に進行するが、収率をかな
り減少させることなしに24時間まで混合物を放置するこ
とができる。還流条件を使用することは出来るが好まし
くない。殆ど全ての溶媒（水及び有機酸は例外である）
を使用出来る。無水アルコール（好ましくはエタノール
又はメタノール）が好ましいがDMF、CHCl3、CH2Cl2、TH
F及びEt2Oも使用できる。要求されるヒドラジン及びイ
ソチオシアネートは容易に入手出来るがこの技術の当業
者に全く自明である既知の技術によって製造出来る。
ドラジン（II）をイソチオシアネート（III）と、反応
体を適当な溶媒中で接触させることによって反応させ容
易に実施される。反応は非常に速く０℃ないし室温にお
いて実施できる。反応は急速に進行するが、収率をかな
り減少させることなしに24時間まで混合物を放置するこ
とができる。還流条件を使用することは出来るが好まし
くない。殆ど全ての溶媒（水及び有機酸は例外である）
を使用出来る。無水アルコール（好ましくはエタノール
又はメタノール）が好ましいがDMF、CHCl3、CH2Cl2、TH
F及びEt2Oも使用できる。要求されるヒドラジン及びイ
ソチオシアネートは容易に入手出来るがこの技術の当業
者に全く自明である既知の技術によって製造出来る。
段階Ｂにおいて、望まれるRn−（HeT）−（二カロイル
置換）チオセミカルバジド（VI）はチオセミカルバジド
（IV）をRn−（HeT）−CO−クロライド（Ｖ）（カロイ
ルクロライド）とピリジン、CHCl3、THF等の中性溶媒中
で反応させる事によって製造出来る。アシル化は０℃−
室温の範囲の温度で３−24時間の期間をかけて比較的容
易に進行するが、高温（例えば、還流温度）を使用する
ことが出来る。ここでも酸ハロゲン化物（Ｖ）は一般的
に市販されているが、自明の出発物質から入手出来る対
応する酸から製造することも出来る。
置換）チオセミカルバジド（VI）はチオセミカルバジド
（IV）をRn−（HeT）−CO−クロライド（Ｖ）（カロイ
ルクロライド）とピリジン、CHCl3、THF等の中性溶媒中
で反応させる事によって製造出来る。アシル化は０℃−
室温の範囲の温度で３−24時間の期間をかけて比較的容
易に進行するが、高温（例えば、還流温度）を使用する
ことが出来る。ここでも酸ハロゲン化物（Ｖ）は一般的
に市販されているが、自明の出発物質から入手出来る対
応する酸から製造することも出来る。
段階Ｃにおいて、Rn−（HeT）−CO−チオセミカルバジ
ド（VI）（カロイルセミカルバジド）は環化反応にかけ
られ、これは化合物（VI）を水性塩基中で好ましくは１
モル当量の塩基（例えば、重炭酸ナトリウム又は水酸化
ナトリウム）を用いて加熱することによって実施され
る。アルコール性塩基も使用出来るが、一般に余り好ま
しくない。反応はおよそ溶媒の還流温度で実施され、好
ましくは、約65−100℃で実施される。実際にはチオセ
ミカルバジド（VI）は段階Ｃでの使用のために精製する
必要はなく、従ってピリジン塩酸塩との1:1混合物でさ
え使用できる。
ド（VI）（カロイルセミカルバジド）は環化反応にかけ
られ、これは化合物（VI）を水性塩基中で好ましくは１
モル当量の塩基（例えば、重炭酸ナトリウム又は水酸化
ナトリウム）を用いて加熱することによって実施され
る。アルコール性塩基も使用出来るが、一般に余り好ま
しくない。反応はおよそ溶媒の還流温度で実施され、好
ましくは、約65−100℃で実施される。実際にはチオセ
ミカルバジド（VI）は段階Ｃでの使用のために精製する
必要はなく、従ってピリジン塩酸塩との1:1混合物でさ
え使用できる。
次の特定実施例は、本発明の化合物を製造するために与
えられ、例示される化合物の範囲は制限する事を意味せ
ず、式１の化合物を容易に製造することが出来るように
するためのものである。置換又は変更及び必要な中間体
及び溶媒の使用は通常の技術を有する化学者に自明の事
である。
えられ、例示される化合物の範囲は制限する事を意味せ
ず、式１の化合物を容易に製造することが出来るように
するためのものである。置換又は変更及び必要な中間体
及び溶媒の使用は通常の技術を有する化学者に自明の事
である。
R2,R4−置換−チオセミカルバジドの製造 参考例１ 2,4−ジメチルチオセミカルバジド メチルヒドラジン（16.0ml、3.00×10-1モル）及びふる
い乾燥エタノール（50ml）の撹拌溶液にメチルイソチオ
シアネート（22.0g、3.00×10-1モル）及びふるい乾燥
エタノール（30ml）の溶液を滴加した。反応は発熱的で
ありイソチオシアネートが加えられるに従ってゆっくり
と還流する。沈殿がまもなくできてくる。１夜撹拌後反
応を氷浴中で冷却した。沈殿を次にろ過で集め、少量の
冷たいイソプロパノールで洗い、吸引乾燥し薄黄色粉末
26.7g（75％）を生成する。この物質は水で２回、イソ
プロパノールで２回結晶化し、小さな無色針状物を得
た。14.7g（41％）、融点135−137℃。
い乾燥エタノール（50ml）の撹拌溶液にメチルイソチオ
シアネート（22.0g、3.00×10-1モル）及びふるい乾燥
エタノール（30ml）の溶液を滴加した。反応は発熱的で
ありイソチオシアネートが加えられるに従ってゆっくり
と還流する。沈殿がまもなくできてくる。１夜撹拌後反
応を氷浴中で冷却した。沈殿を次にろ過で集め、少量の
冷たいイソプロパノールで洗い、吸引乾燥し薄黄色粉末
26.7g（75％）を生成する。この物質は水で２回、イソ
プロパノールで２回結晶化し、小さな無色針状物を得
た。14.7g（41％）、融点135−137℃。
Rn1−（４−ピリドイル）−R2,R4−チオセミカルバジド
の製造 参考例２ 2,4−ジメチル−１−（４−ピリドイル）−チオセミカ
ルバジド 2,4−ジメチルチオセミカルバジド（6.7g、5.6×10-2モ
ル）及びピリジン（150ml）の撹拌した溶液に４−ピリ
ドイルクロライド（HCl10.0g、5.62×10-2モル）を滴加
した。17時間撹拌後、溶媒を蒸発乾固し所望の１−（４
−ピリドイル）−2,4−ジメチルチオセミカルバジドと
ピリジン塩酸塩との混合物を得た。一般にこの混合物を
更に精製することなく次の環化段階において使用した。
もし純粋な１−（４−ピリドイル）−2,4−ジメチルチ
オセミカルバジドが望まれる時には、上記混合物を水で
処理し、これに溶解しないものをろ過で集めた。吸引乾
燥後この物質は結晶化した。
の製造 参考例２ 2,4−ジメチル−１−（４−ピリドイル）−チオセミカ
ルバジド 2,4−ジメチルチオセミカルバジド（6.7g、5.6×10-2モ
ル）及びピリジン（150ml）の撹拌した溶液に４−ピリ
ドイルクロライド（HCl10.0g、5.62×10-2モル）を滴加
した。17時間撹拌後、溶媒を蒸発乾固し所望の１−（４
−ピリドイル）−2,4−ジメチルチオセミカルバジドと
ピリジン塩酸塩との混合物を得た。一般にこの混合物を
更に精製することなく次の環化段階において使用した。
もし純粋な１−（４−ピリドイル）−2,4−ジメチルチ
オセミカルバジドが望まれる時には、上記混合物を水で
処理し、これに溶解しないものをろ過で集めた。吸引乾
燥後この物質は結晶化した。
最終生成物の製造 実施例 ５−（４−ピリジル）−2,4−ジメチル−3H−1,2,4−ト
リアゾール−３−チオン 参考例２からの1:1の混合物及び１モルの水性NaHCO3（1
00ml、1.00×10-1モル）を撹拌し、還流に加温した。15
時間還流後反応を氷浴槽中で冷却した。生じる沈殿をろ
過で集め、吸引で乾燥した。所望の生成物を酢酸エチル
／ヘキサンから結晶化し大きな無色板状物を生成した。
4.1g（35％）、融点150−152℃。
リアゾール−３−チオン 参考例２からの1:1の混合物及び１モルの水性NaHCO3（1
00ml、1.00×10-1モル）を撹拌し、還流に加温した。15
時間還流後反応を氷浴槽中で冷却した。生じる沈殿をろ
過で集め、吸引で乾燥した。所望の生成物を酢酸エチル
／ヘキサンから結晶化し大きな無色板状物を生成した。
4.1g（35％）、融点150−152℃。
同様の方法で、参考例１−２と実施例の反応物を適当な
R2,R4−置換反応物と置き換えることによって、実質的
にこの技術に従って、Rn−（HeT）−を定義したときに
上に述べた通りである複素環の式Ｉの2,4−ジメチル−
５−複素環−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオンを
製造した。
R2,R4−置換反応物と置き換えることによって、実質的
にこの技術に従って、Rn−（HeT）−を定義したときに
上に述べた通りである複素環の式Ｉの2,4−ジメチル−
５−複素環−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオンを
製造した。
式１中に含まれる他の化合物は参考例１−２と実施例の
方法を用いて同様に製造出来る。
方法を用いて同様に製造出来る。
標準的な実験質的方法を用いて、薬理学的性質及びそれ
らの相対効力が容易に決定出来る。臨床的に抗抑欝剤と
して有益であることが知られている他の薬品と比較し
て、投薬量の養成法はこの技術の当業者によって直ちに
確認されるだろう。
らの相対効力が容易に決定出来る。臨床的に抗抑欝剤と
して有益であることが知られている他の薬品と比較し
て、投薬量の養成法はこの技術の当業者によって直ちに
確認されるだろう。
例えば、マウス及びラットにおいてレセルピン誘発下垂
（眼瞼下垂）予防の効力検定試験は標準検定である。こ
れらの試験群において、計量されたマウス又はラットを
金網を張った篭の中に個別に収容し、試験化合物又は賦
形薬を投与する。その後の選ばれた時に、希酢酸中に4m
g/ml溶液として調製されたレセルピンをラットに4mg/kg
量皮下投与入し、又、マウスには希酢酸中0.2mg/ml溶液
として尾の静脈に2mg/kg量を静脈内投与する。各検定に
おいて、90分後に動物を個別に樹脂ガラスシリンダー中
で調べる。下垂の予防又は遅延は両眼の平均閉塞が30秒
間観察後において50％未満であれば有意義であると考え
られる。下垂の予防のためのED50は試験動物50％を下垂
を有意義に予防する試験化合物の投与量として定義され
る。
（眼瞼下垂）予防の効力検定試験は標準検定である。こ
れらの試験群において、計量されたマウス又はラットを
金網を張った篭の中に個別に収容し、試験化合物又は賦
形薬を投与する。その後の選ばれた時に、希酢酸中に4m
g/ml溶液として調製されたレセルピンをラットに4mg/kg
量皮下投与入し、又、マウスには希酢酸中0.2mg/ml溶液
として尾の静脈に2mg/kg量を静脈内投与する。各検定に
おいて、90分後に動物を個別に樹脂ガラスシリンダー中
で調べる。下垂の予防又は遅延は両眼の平均閉塞が30秒
間観察後において50％未満であれば有意義であると考え
られる。下垂の予防のためのED50は試験動物50％を下垂
を有意義に予防する試験化合物の投与量として定義され
る。
これらの試験においてイミプラミンは、ラットで2.6mg/
kgのED50（30分の前処理時間を用いる）を有する。マウ
スでは、60分の前処理時間で、イミピラミンは4.1mg/kg
のED50を有する。
kgのED50（30分の前処理時間を用いる）を有する。マウ
スでは、60分の前処理時間で、イミピラミンは4.1mg/kg
のED50を有する。
抗抑欝剤効力を評価するのに用いられる他の検定は、RO
−４−1284＊で誘発した低体温症に対するきっ抗作用の
試験である。（＊ニーメジャース、カルロス、J.E.「ア
ンタゴニズム オブ レザピン−ライク アクティビ
テ」、エス．フィールディング及びラル編、発行者フチ
ュウラ、73−98頁）。この試験では、雄のマウスの群を
計量し、金網を張った篭に個別に収容する。各々のマウ
スの直腸温度を記録し、試験化合物または賦形薬を投入
する。その後の選ばれた時に、蒸留水中で2mg/ml溶液と
して調製されたRO−４−1284を、投与量20mg/kgで腹腔
内投与する。次いで、マウスを冷却室（36゜Ｆ）中で30
分間放置し、次いで30分間室温に戻す。この時（RO−４
−1284投与後60分）各マウスの直腸温度を再度記録す
る。この条件下で、RO−４−1284は直腸温度を10−12℃
降下させる。多くの実験からRO−４−1284で処理された
10匹のマウスの対照群の最終温度を組合わせてマウス10
0匹の病歴対照を形成する。この対照は周期的に最も古
いデータののもを取り換えて新しくした。RO−４−1284
病歴対照の平均＋2S.D.より大きい最終温度（RO−４−1
284後）を有する薬物処理された全ての動物はRO−４−1
284の体温異常降下作用に対して有意義なきっ抗作用を
示すと考えられる。きっ抗作用に対するED50は、試験動
物の50％をRO−４−1284の体温異常降下作用に有意義に
きっ抗させる試験化合物の投与量と定義される。
−４−1284＊で誘発した低体温症に対するきっ抗作用の
試験である。（＊ニーメジャース、カルロス、J.E.「ア
ンタゴニズム オブ レザピン−ライク アクティビ
テ」、エス．フィールディング及びラル編、発行者フチ
ュウラ、73−98頁）。この試験では、雄のマウスの群を
計量し、金網を張った篭に個別に収容する。各々のマウ
スの直腸温度を記録し、試験化合物または賦形薬を投入
する。その後の選ばれた時に、蒸留水中で2mg/ml溶液と
して調製されたRO−４−1284を、投与量20mg/kgで腹腔
内投与する。次いで、マウスを冷却室（36゜Ｆ）中で30
分間放置し、次いで30分間室温に戻す。この時（RO−４
−1284投与後60分）各マウスの直腸温度を再度記録す
る。この条件下で、RO−４−1284は直腸温度を10−12℃
降下させる。多くの実験からRO−４−1284で処理された
10匹のマウスの対照群の最終温度を組合わせてマウス10
0匹の病歴対照を形成する。この対照は周期的に最も古
いデータののもを取り換えて新しくした。RO−４−1284
病歴対照の平均＋2S.D.より大きい最終温度（RO−４−1
284後）を有する薬物処理された全ての動物はRO−４−1
284の体温異常降下作用に対して有意義なきっ抗作用を
示すと考えられる。きっ抗作用に対するED50は、試験動
物の50％をRO−４−1284の体温異常降下作用に有意義に
きっ抗させる試験化合物の投与量と定義される。
60分の前処理時間と効力の評価に対するこれらの基準を
用いて、デスプラミンは0.1mg/kg腹腔内投与（i.p.）の
ED50、イミピラミンは1.8mg/kg腹腔内投与（i.p.）のED
50、カトロンＲは0.7mg/kg腹腔内投与（i.p.）のED50を
有することが分かった。
用いて、デスプラミンは0.1mg/kg腹腔内投与（i.p.）の
ED50、イミピラミンは1.8mg/kg腹腔内投与（i.p.）のED
50、カトロンＲは0.7mg/kg腹腔内投与（i.p.）のED50を
有することが分かった。
標準実験室的方法並びに既知の薬品に関する比較研究に
基づいて、本発明の化合物は通常抗抑欝剤の病理学的効
力を有し、本発明の化合物は抑欝症を患う患者の気分を
高めること、そして精神病性又は退縮抑欝症とも言うこ
とのできる内因性抑欝症を患う患者の治療に応用する最
終用途を有することが予想出来る。この使用に際して、
化合物（Ｉ）は、比較的急速に効力が開始し、効力の持
続時間が長い。一般に化合物の抗抑欝効力は、１日当り
体重kg当り約0.25−25mgの投与量で生ずると予想され
る。もっとも、病状のひどさの程度、患者の年齢及び診
ている診療医により決定される他の因子が各患者に対し
て正しい方針と適当な投与量管理に影響を与える。一般
に非経口的投与量は、経口投与量の約1/4−1/2である。
基づいて、本発明の化合物は通常抗抑欝剤の病理学的効
力を有し、本発明の化合物は抑欝症を患う患者の気分を
高めること、そして精神病性又は退縮抑欝症とも言うこ
とのできる内因性抑欝症を患う患者の治療に応用する最
終用途を有することが予想出来る。この使用に際して、
化合物（Ｉ）は、比較的急速に効力が開始し、効力の持
続時間が長い。一般に化合物の抗抑欝効力は、１日当り
体重kg当り約0.25−25mgの投与量で生ずると予想され
る。もっとも、病状のひどさの程度、患者の年齢及び診
ている診療医により決定される他の因子が各患者に対し
て正しい方針と適当な投与量管理に影響を与える。一般
に非経口的投与量は、経口投与量の約1/4−1/2である。
経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トロ
ーチ、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体又
は液体製剤に処方出来る。固体単位適量形式は、潤滑剤
と不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖又はコーンスターチ
を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありうる。
もう一つの態様では、一般式１の化合物をアラビアゴ
ム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテ
トスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステア
リン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組
合わせて、乳糖、庶糖又はコーンスターチのような慣用
の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。
ーチ、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体又
は液体製剤に処方出来る。固体単位適量形式は、潤滑剤
と不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖又はコーンスターチ
を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありうる。
もう一つの態様では、一般式１の化合物をアラビアゴ
ム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテ
トスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステア
リン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組
合わせて、乳糖、庶糖又はコーンスターチのような慣用
の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。
非経口投与には、表面活性剤その他の薬学的に受入れら
れる助剤を加えて、又は加えずに、水、アルコール、
油、及びその他の受入れられる有機溶媒のような無菌液
体であり得る製薬担体を有する生理学的に受入れられる
希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能な投与物
として投与できる。これらの製剤に使用出来る油の例
は、石油、動植物、合成起源のもの、例えば落花生油、
大豆油、及び鉱油である。概して、水、食塩水、デキス
トロース水溶液及び関連糖溶液、エタノール、プロピレ
ングリコールやポリエチレングリコールのようなグリコ
ール類、又は２−ピロリドンが、特に注射液に好ましい
液体担体である。
れる助剤を加えて、又は加えずに、水、アルコール、
油、及びその他の受入れられる有機溶媒のような無菌液
体であり得る製薬担体を有する生理学的に受入れられる
希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能な投与物
として投与できる。これらの製剤に使用出来る油の例
は、石油、動植物、合成起源のもの、例えば落花生油、
大豆油、及び鉱油である。概して、水、食塩水、デキス
トロース水溶液及び関連糖溶液、エタノール、プロピレ
ングリコールやポリエチレングリコールのようなグリコ
ール類、又は２−ピロリドンが、特に注射液に好ましい
液体担体である。
活性成分の持続的放出が可能となるように処方されたデ
ポー注射又はインプラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をペレットや小シリンダーの形に圧縮し、
デポー注射剤又はインプラントとして皮下又は筋肉内に
移植できる。インプラントは、生物で分解の可能な重合
体や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製造
されるシリコンゴムのシラスチックＲのような不活性材
料でありうる。
ポー注射又はインプラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をペレットや小シリンダーの形に圧縮し、
デポー注射剤又はインプラントとして皮下又は筋肉内に
移植できる。インプラントは、生物で分解の可能な重合
体や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製造
されるシリコンゴムのシラスチックＲのような不活性材
料でありうる。
治療上の最終用途を有する任意の特定の薬理活性に適し
た化合物群の多くがそうであるように、ある下位概念に
属する基及びその部類のある特定の一員が、その全体的
治療指数、生化学及び薬理学上のプロフィールのために
好ましい。本発明の場合好ましい化合物類はR2とR4基が
メチル又はエチルであるもの、Ｒ置換基がクロロ又はフ
ルオロであるもの、Rn複素環が４−,3−又は２−ピリジ
ルで、夫々の複素環にクロロ又はフルオロが結合したも
のである。
た化合物群の多くがそうであるように、ある下位概念に
属する基及びその部類のある特定の一員が、その全体的
治療指数、生化学及び薬理学上のプロフィールのために
好ましい。本発明の場合好ましい化合物類はR2とR4基が
メチル又はエチルであるもの、Ｒ置換基がクロロ又はフ
ルオロであるもの、Rn複素環が４−,3−又は２−ピリジ
ルで、夫々の複素環にクロロ又はフルオロが結合したも
のである。
Claims (11)
- 【請求項１】式 の化合物及びその互変異性体及びその製薬的に許される
塩類［式中Ｒはハロゲノ、C1-6低級アルキル、C1-6低級
アルコキシ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチル、ｎは
０、１又は２、R2及びR4は独立にC1-6低級アルキル、
「Het」は複素環部分をあらわす］。 - 【請求項２】Rn−（Het）−が４−ピリジルである、特
許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項３】R2及びR4の各々がメチルである、特許請求
の範囲第２項に記載の化合物。 - 【請求項４】ｎが１である、特許請求の範囲第２項に記
載の化合物。 - 【請求項５】５−（４−ピリジル）−2,4−ジメチル−3
H−1,2,4−トリアゾール−３−チオンである特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項６】式 の化合物及びその互変異性体及びその製薬的に許される
塩類［式中Ｒはハロゲノ、C1-6低級アルキル、C1-6低級
アルコキシ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチル、ｎは
０、１又は２、R2及びR4は独立にC1-6低級アルキル、
「Het」は複素環部分をあらわす］の化合物の有効量を
含む抗抑欝剤。 - 【請求項７】式 のチオセミカルバジドを水性塩基と接触することによっ
て環化することからなる、式 ［式中Ｒはハロゲノ、C1-6低級アルキル、C1-6低級アル
コキシ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチル、ｎは０、
１又は２、R2及びR4は独立にC1-6低級アルキル、「He
t」は複素環部分をあらわす］の化合物及びその互変異
性体及びその製薬的に許される塩類を製造する方法。 - 【請求項８】環化を中間体（II）を適当な溶媒中で塩基
の存在下で加熱することにより行なう特許請求の範囲第
７項に記載の方法。 - 【請求項９】塩基が水性塩基である特許請求の範囲第８
項に記載の方法。 - 【請求項１０】加熱をおよそ反応混合物の還流温度で行
なう特許請求の範囲第９項に記載の方法。 - 【請求項１１】中間体が2,4−ジメチル−１−（４−ピ
リドイル）−チオセミカルバジドである５−（４−ピリ
ジル）−2,4−ジメチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３
−チオンを製造する特許請求の範囲第７〜10項のいずれ
か一に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79236785A | 1985-10-29 | 1985-10-29 | |
| US792367 | 1985-10-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62106092A JPS62106092A (ja) | 1987-05-16 |
| JPH0733382B2 true JPH0733382B2 (ja) | 1995-04-12 |
Family
ID=25156665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61254830A Expired - Lifetime JPH0733382B2 (ja) | 1985-10-29 | 1986-10-28 | ５−複素環−２，４−ジアルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン類及びそれらの抗抑鬱剤としての用途 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952593A (ja) |
| EP (1) | EP0226755B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0733382B2 (ja) |
| KR (1) | KR900000368B1 (ja) |
| CN (1) | CN1017899B (ja) |
| AR (1) | AR243179A1 (ja) |
| AT (1) | ATE66218T1 (ja) |
| AU (1) | AU587293B2 (ja) |
| CA (1) | CA1289962C (ja) |
| DE (1) | DE3680885D1 (ja) |
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| FI (1) | FI90076C (ja) |
| GR (1) | GR3002484T3 (ja) |
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| IE (1) | IE58970B1 (ja) |
| IL (1) | IL80435A (ja) |
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| NZ (1) | NZ218085A (ja) |
| PH (1) | PH22363A (ja) |
| PT (1) | PT83637B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US4847276A (en) * | 1988-09-06 | 1989-07-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Treatment of thromobocytosis with 5-(4-chlorophenyl)-2,4-diemthyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione |
| US5120347A (en) * | 1990-06-21 | 1992-06-09 | Rohm And Haas Company | Aryl triazole herbicides |
Family Cites Families (4)
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|---|---|---|---|---|
| DE1066200B (de) * | 1954-10-13 | 1959-10-01 | The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.) | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden heterocyclischer Verbindungen |
| US3037916A (en) * | 1956-02-24 | 1962-06-05 | American Cyanamid Co | Fermentation of tetracycline |
| NL281755A (ja) * | 1961-08-09 | |||
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
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- 1986-10-24 ZA ZA868116A patent/ZA868116B/xx unknown
- 1986-10-24 PH PH34415A patent/PH22363A/en unknown
- 1986-10-24 CA CA000521329A patent/CA1289962C/en not_active Expired - Lifetime
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- 1986-10-28 NO NO864307A patent/NO864307L/no unknown
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- 1987-07-23 US US07/076,588 patent/US4952593A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1991-08-16 GR GR91401124T patent/GR3002484T3/el unknown
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