JPS63201175A - 5‐アリール‐2,4‐ジアルキル‐3h‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐チオン類の製法 - Google Patents
5‐アリール‐2,4‐ジアルキル‐3h‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐チオン類の製法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は抗抑書剤として有用な5−アリーノし−2.4
−ジアルキル−3H−1,2,4−トリアゾール−3−
チオン類を製造する新規な方法に間する。
−ジアルキル−3H−1,2,4−トリアゾール−3−
チオン類を製造する新規な方法に間する。
[従来の技術]
本出願人は先に5−アリール−2,4−ジアルキル−−
1.2.4・トリアゾール−3−チオン類、それらの製
造の中間体及び製造方法、それらの薬理学的な性質及び
抗抑御剤としてのそれらの用途ζこ間する出願をしたく
特開昭62− 106085号)。
1.2.4・トリアゾール−3−チオン類、それらの製
造の中間体及び製造方法、それらの薬理学的な性質及び
抗抑御剤としてのそれらの用途ζこ間する出願をしたく
特開昭62− 106085号)。
[本発明の構成コ
より詳しくは本発明は、式
の化合物及びその互変異性体の製法に間する.式中Rは
ハロゲへCし6低級アルキル、C+−e低級アルコキシ
、ヒドロキシ、メチレンジオキシ又ζよトリフルオロメ
チルであって、nは0、1又は2であり、R2及びR4
の各々は独立に01−6低級アルキルをあられす。
ハロゲへCし6低級アルキル、C+−e低級アルコキシ
、ヒドロキシ、メチレンジオキシ又ζよトリフルオロメ
チルであって、nは0、1又は2であり、R2及びR4
の各々は独立に01−6低級アルキルをあられす。
Rに対して、好ましくは、ハロゲノはクロロ又はフルオ
ロであり、そしてメチル及びエチルが好ましい低級アル
キル部分であるが、全ての直鎖、分枝鎖及び環状の低級
アルキルの表現、例えばノルマルプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル及びシクロプロピルがここに含ま
れる。低級アルコキシ基は01−6アルキル基に対して
定義されたものと同じアルキル部分を有するエーテルを
含む.好ましくは、nは1であってモノー置換フェニル
部分をあられし,R置換はオルソ、メタ、バラの任意の
位置であるがパラ−置換化合物が好ましい。ジ置換であ
るときには(即ちnが2) 、 2.3−、2、4−、
2.5−、2,6−、3,4−、3,5−位置が考えら
れる。
ロであり、そしてメチル及びエチルが好ましい低級アル
キル部分であるが、全ての直鎖、分枝鎖及び環状の低級
アルキルの表現、例えばノルマルプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル及びシクロプロピルがここに含ま
れる。低級アルコキシ基は01−6アルキル基に対して
定義されたものと同じアルキル部分を有するエーテルを
含む.好ましくは、nは1であってモノー置換フェニル
部分をあられし,R置換はオルソ、メタ、バラの任意の
位置であるがパラ−置換化合物が好ましい。ジ置換であ
るときには(即ちnが2) 、 2.3−、2、4−、
2.5−、2,6−、3,4−、3,5−位置が考えら
れる。
互変異性体が式■に包含される化合物の各々対して含ま
れる。好ましくはR2及びR4は夫々メチル又はエチル
から選ばれる基を表すが、任意の直鎖又は分枝鎖C1〜
6アルキル基を表わし得る。
れる。好ましくはR2及びR4は夫々メチル又はエチル
から選ばれる基を表すが、任意の直鎖又は分枝鎖C1〜
6アルキル基を表わし得る。
標準的な実験室的方法を用いて、これらの化金物の薬理
学的性質及びそれらの抗抑岩剤としての相対効力が容易
に決定出来る。臨床的に抗抑叢剤として有益であること
が知られている他の薬品と比較して、投薬量のレギメン
はこの技術の当業者によって容易に確認されるだろう。
学的性質及びそれらの抗抑岩剤としての相対効力が容易
に決定出来る。臨床的に抗抑叢剤として有益であること
が知られている他の薬品と比較して、投薬量のレギメン
はこの技術の当業者によって容易に確認されるだろう。
例えば、マウス及びラットにおいてレセルピン誘発下垂
(眼瞼下垂)予防の効力検定試験は標準検定である。こ
れらの試験群において、計量されたマウス又はラットを
金網を張った籠の中に個別に収容し、試験化合物又は賦
形薬を投与する.その後の選ばれた時に、希酢酸中に4
+wg/m l 7g液として調製されたレセルピンを
ラットに4111g/kg量皮下投与し、又、マウスに
は希酢酸中0.2I1g/ml溶液として尾の静脈に2
mg/kg量を静脈内投与する。各検定において、ラッ
ト検定では90分後に、又はレセルピンのマウスへの投
与60分後に動物を個別に樹脂ガラスシリンダー中で調
べる。下垂の予防又は遅延は両眼の平均閉塞が30秒間
観察後において50%未満であれば有意義であると考え
られる。下垂の予防のためのε[lsaは試験動物50
%の下垂を有意義に予防する試験化合物の投与量として
定義される。
(眼瞼下垂)予防の効力検定試験は標準検定である。こ
れらの試験群において、計量されたマウス又はラットを
金網を張った籠の中に個別に収容し、試験化合物又は賦
形薬を投与する.その後の選ばれた時に、希酢酸中に4
+wg/m l 7g液として調製されたレセルピンを
ラットに4111g/kg量皮下投与し、又、マウスに
は希酢酸中0.2I1g/ml溶液として尾の静脈に2
mg/kg量を静脈内投与する。各検定において、ラッ
ト検定では90分後に、又はレセルピンのマウスへの投
与60分後に動物を個別に樹脂ガラスシリンダー中で調
べる。下垂の予防又は遅延は両眼の平均閉塞が30秒間
観察後において50%未満であれば有意義であると考え
られる。下垂の予防のためのε[lsaは試験動物50
%の下垂を有意義に予防する試験化合物の投与量として
定義される。
これらの試験においてイミブラミンは、ラットで2.6
糟g/kgのE[)5o(30分の前処理時間を用いろ
)を有し、本発明の化合物のより強力な例の−っである
、5−(4−クロロフェニル)−214−ジメチル−3
)1−1.2。
糟g/kgのE[)5o(30分の前処理時間を用いろ
)を有し、本発明の化合物のより強力な例の−っである
、5−(4−クロロフェニル)−214−ジメチル−3
)1−1.2。
4−トリアゾール−3−チオンは同一の条件下て 0。
14のEDsoを有する。マウスでは、60分の前処理
時間で、イミプラミンは4.1mg/kgのED5.を
有し、5−(4−クロロフェニル)−2.4−ジメチル
−311−1.2.4−トリアゾール−3−チオンは同
一の条件下で0.27のED50を有する。
時間で、イミプラミンは4.1mg/kgのED5.を
有し、5−(4−クロロフェニル)−2.4−ジメチル
−311−1.2.4−トリアゾール−3−チオンは同
一の条件下で0.27のED50を有する。
抗抑硼剤効力を評価するのに用いられる他の検定は、R
O−4−1284”で誘発した低体温症に対するきっ抗
作用の試験である。(ネ二一メジャース、カルロス、J
4.rアンタゴニズム オフ レサビンーライク アク
ティビテ」、ニス、フィールディング及びエイチ.ラル
編、発行者フチュウラ、73−98頁)。この試験では
、雄のマウスの群を計量し、金網を張った籠に個別に収
容する。各々のマウスの直腸温度を記録し、試験化合物
または賦形薬を投与する。その後の選ばれた時に、蒸留
水中で2mg / k g 溶液とL/ テEll i
! サi タRO−4−1284ヲ、投与量2(lII
1g/ kgて腹腔内投与する0次いて、マウスを冷却
室(36°F)中で30分間放置し、次いで30分閉室
温に戻す、この時(RO−4−1284投与後60分)
各マウスの直腸温度を再度記録する。この条件下で、R
O−4−1284は直腸温度を6℃よりももっと降下さ
せる。多くの実験からRO−4−1284で処理された
10匹のマウスの対照群の最終温度を組合わせてマウス
100匹の病歴対照を形成する。この対照は周期的に最
も古いデータのものを取り換えて新しくした。
O−4−1284”で誘発した低体温症に対するきっ抗
作用の試験である。(ネ二一メジャース、カルロス、J
4.rアンタゴニズム オフ レサビンーライク アク
ティビテ」、ニス、フィールディング及びエイチ.ラル
編、発行者フチュウラ、73−98頁)。この試験では
、雄のマウスの群を計量し、金網を張った籠に個別に収
容する。各々のマウスの直腸温度を記録し、試験化合物
または賦形薬を投与する。その後の選ばれた時に、蒸留
水中で2mg / k g 溶液とL/ テEll i
! サi タRO−4−1284ヲ、投与量2(lII
1g/ kgて腹腔内投与する0次いて、マウスを冷却
室(36°F)中で30分間放置し、次いで30分閉室
温に戻す、この時(RO−4−1284投与後60分)
各マウスの直腸温度を再度記録する。この条件下で、R
O−4−1284は直腸温度を6℃よりももっと降下さ
せる。多くの実験からRO−4−1284で処理された
10匹のマウスの対照群の最終温度を組合わせてマウス
100匹の病歴対照を形成する。この対照は周期的に最
も古いデータのものを取り換えて新しくした。
RO−4−1284病歴対照の平均+25.D、より大
きい最終温度(RO−4−1284後)を有する薬物処
理された全ての動物はRO・4−1284の体温異常降
下作用に対して有意義なきフ抗作用を示すと考えられる
。きっ抗性用に対するED50は、試験動物+7) 5
0XをRO−4−1284の体温異常降下作用に有意義
にきっ抗させる試験化合物の投与量と定義される。
きい最終温度(RO−4−1284後)を有する薬物処
理された全ての動物はRO・4−1284の体温異常降
下作用に対して有意義なきフ抗作用を示すと考えられる
。きっ抗性用に対するED50は、試験動物+7) 5
0XをRO−4−1284の体温異常降下作用に有意義
にきっ抗させる試験化合物の投与量と定義される。
60分の前処理時間と効力の評価に対するこれらの基準
を用いて、デシブラミンは0,1層g1kg腹腔内投与
(i、p、)のED50.インブラント内投与(1p、
)のE[150、カドロン費は0.7a+g/kgt!
腔内投与(i、p、)のEDso、 5−(4−クロロ
フェニル)−2,4−ジメチル−3H−1,2,4・ト
リアゾール−3−チオンは0.34mg/kgl!腔内
投与(i、p、)のEDsoを有することが分かった。
を用いて、デシブラミンは0,1層g1kg腹腔内投与
(i、p、)のED50.インブラント内投与(1p、
)のE[150、カドロン費は0.7a+g/kgt!
腔内投与(i、p、)のEDso、 5−(4−クロロ
フェニル)−2,4−ジメチル−3H−1,2,4・ト
リアゾール−3−チオンは0.34mg/kgl!腔内
投与(i、p、)のEDsoを有することが分かった。
これらの標準実験室試験は、本発明の化合物が通常抗抑
御剤の病理学的効力を有し、本発明の化合物は抑遅症を
患う患者の気分を高めること、そして精神病性又は退縮
抑叢症とも言うことのできる内因性抑遅症を患う患者の
治療に応用するFt終用途を有することを実証する。こ
の使用に際して、化合物(1)は、比較的急速に効力が
開始し、効力の持続時間が長い、一般に化合物の抗抑岩
効力は〕1日当り体重に8当り約0.25・25−8の
投与量で生ずると予想される。もっとも、病状のひどさ
の程度、患者の年齢及び診ている診療医により決定され
る他の因子が各患者に対して正しい方針と適当な投与量
管理に影響を与える。一般に非経口的投与量は、経口投
与量の約174〜1/2である。
御剤の病理学的効力を有し、本発明の化合物は抑遅症を
患う患者の気分を高めること、そして精神病性又は退縮
抑叢症とも言うことのできる内因性抑遅症を患う患者の
治療に応用するFt終用途を有することを実証する。こ
の使用に際して、化合物(1)は、比較的急速に効力が
開始し、効力の持続時間が長い、一般に化合物の抗抑岩
効力は〕1日当り体重に8当り約0.25・25−8の
投与量で生ずると予想される。もっとも、病状のひどさ
の程度、患者の年齢及び診ている診療医により決定され
る他の因子が各患者に対して正しい方針と適当な投与量
管理に影響を与える。一般に非経口的投与量は、経口投
与量の約174〜1/2である。
経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トロ
ーチ、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体又
は液体製剤に処方出来る。固体単位適量形式は、潤滑剤
と不活性充填剤、例えば乳糖、庶塘又はコーンスターチ
を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありうる。
ーチ、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体又
は液体製剤に処方出来る。固体単位適量形式は、潤滑剤
と不活性充填剤、例えば乳糖、庶塘又はコーンスターチ
を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありうる。
もう一つの態様では、一般式lの化合物をアラビアゴム
、コーンスターチ又はゼラチンのような枯、合剤、ポテ
トスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステア
リン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組
合わせて、九−1庶糖又はコーンスターチのような慣用
の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。
、コーンスターチ又はゼラチンのような枯、合剤、ポテ
トスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステア
リン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組
合わせて、九−1庶糖又はコーンスターチのような慣用
の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。
非経口投与には、表面活性剤その他の薬学的に受入れら
れる助剤を加えて、又は加えずに、水、アルコール、油
、及びその他の受、入れられる有機溶媒のような無菌液
体であり得る製薬担体を有する生理学的に受入れられる
希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能な投与物
として投与できる。これらの製剤に使用出来る油の例は
、石油、動植物、合成起源のもの、例えば落花生油、大
豆油、及び鉱油である。概して、水、食塩水、デキスト
ロース水溶液及び間違糖溶液、エタノール、プロピレン
グリコールやポリエチレングリコールのようなグリコー
ル類、又は2−ビ、ロリドンが、特に注射液に好ましい
液体担体である。
れる助剤を加えて、又は加えずに、水、アルコール、油
、及びその他の受、入れられる有機溶媒のような無菌液
体であり得る製薬担体を有する生理学的に受入れられる
希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能な投与物
として投与できる。これらの製剤に使用出来る油の例は
、石油、動植物、合成起源のもの、例えば落花生油、大
豆油、及び鉱油である。概して、水、食塩水、デキスト
ロース水溶液及び間違糖溶液、エタノール、プロピレン
グリコールやポリエチレングリコールのようなグリコー
ル類、又は2−ビ、ロリドンが、特に注射液に好ましい
液体担体である。
活性成分の持続的放出が可能となるように処方されたデ
ボ−注射又はインブラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をペレットや小シリンダーの形に圧縮し、
デボ−注射剤又はインブラントとして皮下又は筋肉内に
移植できる。インブラントは、生物で分解の可能な重合
体や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製造
されるシリコンゴムのシラスチック費のような不活性材
料でありうる。
ボ−注射又はインブラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をペレットや小シリンダーの形に圧縮し、
デボ−注射剤又はインブラントとして皮下又は筋肉内に
移植できる。インブラントは、生物で分解の可能な重合
体や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製造
されるシリコンゴムのシラスチック費のような不活性材
料でありうる。
治療上の最終用途を有する任意の特定の薬理活性に適し
た化合物群の多くがそうであるように、ある下位概念に
属する基及びその部類のある特定の一員が、その全体的
治療指数、生化学及び薬理半玉のプロフィールのために
好ましい0本発明の場合好ましい化合?[はR2とR4
基がメチル又はエチルであるもの、R置換基がクロロ又
はフルオロであるもの、Rn置換基がモノクロロ又はモ
ノフルオロで、好ましくは4位に位置する置換基のもの
、Rnが好ましくは2,4−又は2,6位置のジクロロ
又はジフルオロ置換基のものである。特に好ましい化合
物類は以下のものである。
た化合物群の多くがそうであるように、ある下位概念に
属する基及びその部類のある特定の一員が、その全体的
治療指数、生化学及び薬理半玉のプロフィールのために
好ましい0本発明の場合好ましい化合?[はR2とR4
基がメチル又はエチルであるもの、R置換基がクロロ又
はフルオロであるもの、Rn置換基がモノクロロ又はモ
ノフルオロで、好ましくは4位に位置する置換基のもの
、Rnが好ましくは2,4−又は2,6位置のジクロロ
又はジフルオロ置換基のものである。特に好ましい化合
物類は以下のものである。
5−フェニル−2,4−ジメチル−38−1,2,4−
)リアゾール−3−チオン 5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3H
−1,2,4−トリアゾール−3−チオン 5−(4−フルオロフェニル)−2,4−ジメチル−3
H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン 5−(2−フルオロフェニル)−2,4−ジメチル−3
8−1,2,4−トリアゾール−3−チオン 5−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,4−ジメチ
ル−311,2,4−トリアゾール−3−チオン5−(
3−フルオロフェニル)−2,4−ジメチル−3H−1
,2,4−トリアゾール−3−チオン 5−(4−メチルフェニル)−2,4−ジメチル−3N
−1,2,4−トリアゾール−3−チオン 5−(2,4−ジクロロフェニル)−2,4−ジメチル
−38−1,2゜4−トリアゾール−3−チオン 5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,4−ジメチ
ル−38−1゜2.4−トリアゾール−3・チオン 5−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,4−ジメチ
ル−38−1゜2.4− )リアゾール−3−チオン 式■の化合物は新規なチオネーション方法で製造できる
が、この方法では2.4−ジヒドロ−3H−1,2゜4
−トリアゾール−3−オン類がそれらの対応するチオン
誘導体に変換される。そのようにして得られるチオン類
は他の方法で製造されているが、それらは米国出H番号
807,613(特開昭62年第106085号)、5
1,101.51,103の主題である。
)リアゾール−3−チオン 5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3H
−1,2,4−トリアゾール−3−チオン 5−(4−フルオロフェニル)−2,4−ジメチル−3
H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン 5−(2−フルオロフェニル)−2,4−ジメチル−3
8−1,2,4−トリアゾール−3−チオン 5−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,4−ジメチ
ル−311,2,4−トリアゾール−3−チオン5−(
3−フルオロフェニル)−2,4−ジメチル−3H−1
,2,4−トリアゾール−3−チオン 5−(4−メチルフェニル)−2,4−ジメチル−3N
−1,2,4−トリアゾール−3−チオン 5−(2,4−ジクロロフェニル)−2,4−ジメチル
−38−1,2゜4−トリアゾール−3−チオン 5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,4−ジメチ
ル−38−1゜2.4−トリアゾール−3・チオン 5−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,4−ジメチ
ル−38−1゜2.4− )リアゾール−3−チオン 式■の化合物は新規なチオネーション方法で製造できる
が、この方法では2.4−ジヒドロ−3H−1,2゜4
−トリアゾール−3−オン類がそれらの対応するチオン
誘導体に変換される。そのようにして得られるチオン類
は他の方法で製造されているが、それらは米国出H番号
807,613(特開昭62年第106085号)、5
1,101.51,103の主題である。
数多くのチオネーション方法が文献に報告されている。
それらの中で、ローソン(Lawesson’s)試薬
がケト部分をチオンに変換するのにより抜きの試薬であ
ると考えられる。P2S5などの他の試薬も使用され幾
らかの成功を収めている。不幸にして、2,4−ジヒド
ロ−38−1,2,4−)リアゾール−3−オン類を本
発明のチオンへ変換するのに先行技術の手順は適してい
なかった。実際、より抜きの試薬のローソン試薬でさえ
、本発明方法の目的化合物の製造のためにそれを実際に
適当なトリアゾール−3−オンに応用するのが実現不可
能であるような悪い収率でしか作用しなかった。
がケト部分をチオンに変換するのにより抜きの試薬であ
ると考えられる。P2S5などの他の試薬も使用され幾
らかの成功を収めている。不幸にして、2,4−ジヒド
ロ−38−1,2,4−)リアゾール−3−オン類を本
発明のチオンへ変換するのに先行技術の手順は適してい
なかった。実際、より抜きの試薬のローソン試薬でさえ
、本発明方法の目的化合物の製造のためにそれを実際に
適当なトリアゾール−3−オンに応用するのが実現不可
能であるような悪い収率でしか作用しなかった。
本発明の化合物は、三ハロゲン化ホウ素の存在下でビス
(トリシクロヘキシル錫)スルフィドとの反応によって
、ここに記載される2、4−ジヒドロ−3H−1,2,
4−)リアゾール−3−オン類の変換により製造される
。この反応は次の反応経路によフて図示できる。
(トリシクロヘキシル錫)スルフィドとの反応によって
、ここに記載される2、4−ジヒドロ−3H−1,2,
4−)リアゾール−3−オン類の変換により製造される
。この反応は次の反応経路によフて図示できる。
U R4m IV ΔI
R4 式中Rn、R2、及びR4は上に定義したのと同じであ
り、Xはハロゲン原子、好ましくは塩素である。
R4 式中Rn、R2、及びR4は上に定義したのと同じであ
り、Xはハロゲン原子、好ましくは塩素である。
このチオネーションを実施させるに当り、反応体■、■
及び■のモル濃度は約1.0:1.5:1.0の比で夫
々使用するのが好ましい。反応は適当な無水溶媒中でお
よそ反応混合物の還流温度一般には約100〜150℃
で、一般に約15〜24時間の期間行う。
及び■のモル濃度は約1.0:1.5:1.0の比で夫
々使用するのが好ましい。反応は適当な無水溶媒中でお
よそ反応混合物の還流温度一般には約100〜150℃
で、一般に約15〜24時間の期間行う。
好ましい溶媒はトルエンであるが、他の均等に襖能する
溶媒(例えばベンゼン、キシレンなど)も使用し得る。
溶媒(例えばベンゼン、キシレンなど)も使用し得る。
無水の条件が最良の結果を与えるので篩乾燥トルエンが
優れた溶媒をなし、反応は不活性ガス、即ち窒素又はア
ルゴン雰囲気下で行うのが好ましい反応条件である。他
のハロゲン化硼素も使用できるが三塩化硼素が好ましい
。
優れた溶媒をなし、反応は不活性ガス、即ち窒素又はア
ルゴン雰囲気下で行うのが好ましい反応条件である。他
のハロゲン化硼素も使用できるが三塩化硼素が好ましい
。
B CIsが反応の触媒である場合には、所望の式■の
チオンを単離することは、恐らくはトリシクロヘキシル
錫クロライドである反応副生物からチオンを分離するこ
とが困難であるので問題となる。
チオンを単離することは、恐らくはトリシクロヘキシル
錫クロライドである反応副生物からチオンを分離するこ
とが困難であるので問題となる。
この困難性は副生物をK Fと反応させ、それによって
これをその対応するが不溶性のフルオライドに変換する
ことによって除去することができる。
これをその対応するが不溶性のフルオライドに変換する
ことによって除去することができる。
生じる不溶化合物は容易に濾過によって除去することが
出来る。勿論三弗化硼素を使用することはこの問題を除
去するが、それでもB CIsを使用することが好まし
いく上記に関する引用はJ、 Am、 Chem、 S
oc、、 104.3104 (+982): J、
Org、 Chew、。
出来る。勿論三弗化硼素を使用することはこの問題を除
去するが、それでもB CIsを使用することが好まし
いく上記に関する引用はJ、 Am、 Chem、 S
oc、、 104.3104 (+982): J、
Org、 Chew、。
44、44り (1979)及び J、 Org、 C
hew、、 43 (1978)にある)。
hew、、 43 (1978)にある)。
式■の中間化合物は次の反応経路によってわかるように
この技術で知られた類似の方法及び技術を使用して容易
に製造することが出来る。
この技術で知られた類似の方法及び技術を使用して容易
に製造することが出来る。
rv V Vl↓塩基
R4← R4
II R2XI II a式中R
n、Ry及びR4は式!中に定義した通りであり、Xl
は適当な脱離基である。
n、Ry及びR4は式!中に定義した通りであり、Xl
は適当な脱離基である。
l・アロイル−4−置換セミカルバジド(Vl)の製造
は、反応体を適当な、好ましくはヒドラジド反応体が可
溶である中性溶媒、例えばテトラヒドロフラン(THF
)、CHCIs、CHC12、ベンゼン、トルエン、E
t20など中で接触させることによってヒドラジド(m
V)をイソシアネート(V)と加熱することによって容
易に実施される。アルコールが使用される時はこれらは
無水でなければならない。
は、反応体を適当な、好ましくはヒドラジド反応体が可
溶である中性溶媒、例えばテトラヒドロフラン(THF
)、CHCIs、CHC12、ベンゼン、トルエン、E
t20など中で接触させることによってヒドラジド(m
V)をイソシアネート(V)と加熱することによって容
易に実施される。アルコールが使用される時はこれらは
無水でなければならない。
反応は全く迅速であり、0℃から室温で実施でき、反応
は容易に進行するが、混合物は有意義な収率の減少なし
に24時間放置することが出来る。要求されるヒドラジ
ド及びイソシアネートは容易に入手し得るが、全く当業
者・に明瞭な既知の技術によって製造することが出来る
。
は容易に進行するが、混合物は有意義な収率の減少なし
に24時間放置することが出来る。要求されるヒドラジ
ド及びイソシアネートは容易に入手し得るが、全く当業
者・に明瞭な既知の技術によって製造することが出来る
。
4−置換−5−アリール−2,4−ジヒドロ−3H−1
,2,4−トリアゾール・3−オン(na)はセミカル
バジド(Vl)を塩基、好ましくは水性アルカリ金属水
酸化物(例えばNaOH,KOH)と約50〜120℃
に於て反応させることによって遣られ得るが還流温度が
好ましい0通常の反応時間は約7時間であるが、4〜2
4時間が混合物の温度に依存して必要とされる。
,2,4−トリアゾール・3−オン(na)はセミカル
バジド(Vl)を塩基、好ましくは水性アルカリ金属水
酸化物(例えばNaOH,KOH)と約50〜120℃
に於て反応させることによって遣られ得るが還流温度が
好ましい0通常の反応時間は約7時間であるが、4〜2
4時間が混合物の温度に依存して必要とされる。
所望の2,4−ジ置換−2,トジヒドロ−311,2,
4−)リアゾール−3・オン(II)は4−置換−2,
4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−
オン(I[a)をXlが適当な脱離基、例えばCI、B
「、0SO2CFsなどであるR2XI反応体と反応さ
せることによって造ることが出来る。好ましくは、反応
はアルカリ金属水酸化物(例えばKOH,Na0H)水
溶液の溶液として実施されるが、反応が中性乾燥条件下
で影響されるときにはより反応性の塩基(例えばNaH
,KH,LDA)を使用することが出来る。
4−)リアゾール−3・オン(II)は4−置換−2,
4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−
オン(I[a)をXlが適当な脱離基、例えばCI、B
「、0SO2CFsなどであるR2XI反応体と反応さ
せることによって造ることが出来る。好ましくは、反応
はアルカリ金属水酸化物(例えばKOH,Na0H)水
溶液の溶液として実施されるが、反応が中性乾燥条件下
で影響されるときにはより反応性の塩基(例えばNaH
,KH,LDA)を使用することが出来る。
反応は好ましくは室温で約18時間〜2週間の期間実施
される。
される。
次の特定実施例は、本発明の化合物を製造するために与
えられ、例示さ、れる化合物の範囲は制限する事を意味
しない。
えられ、例示さ、れる化合物の範囲は制限する事を意味
しない。
・ ロ レー −−で レノ曾 ′
゛杢]L伍」。
゛杢]L伍」。
−−クロベ″ し −一工 Ll(ジノ曾4−クロロ
安息香酸ヒドラジド(17,1g、1.0OxlO−1
モル)及びT HF (245ml)の攪拌懸濁液を均
一になるまで温め、その時点でエチルイソシアネート(
8,7+gl、1.1xlG−1モル)を注射器から加
えた。沈殿がまもなく形成した。7夜攪拌後、反応物を
Et20で希釈し、沈殿を濾過で集めて無色の粉末23
.78(98りを得た。エタノールからの結晶化で無色
の固体を得た。 21.4g(881)、融点237−
239℃。
安息香酸ヒドラジド(17,1g、1.0OxlO−1
モル)及びT HF (245ml)の攪拌懸濁液を均
一になるまで温め、その時点でエチルイソシアネート(
8,7+gl、1.1xlG−1モル)を注射器から加
えた。沈殿がまもなく形成した。7夜攪拌後、反応物を
Et20で希釈し、沈殿を濾過で集めて無色の粉末23
.78(98りを得た。エタノールからの結晶化で無色
の固体を得た。 21.4g(881)、融点237−
239℃。
1−(4・クロロベンゾイル)−4−エチルセミカルバ
ジド(23,7g、 9.81 x 101モル)及び
1モルの水性NaOH(118ml、 1.18 x
10−1モル)を攪拌し、還流に温めた。23時時運還
流後加熱を止め、反応物を1モル水性塩酸(130ml
、 1.30 x 10−1モル)の滴下によって酸性
にした9反応が酸性化されるに従って無色の固体が形成
され、水浴中で冷却後これを濾過によって集めた。イソ
プロパツールからの結晶化は無色のスパー(へげ石状物
) 18.2g(83りを与えた。融点18B−189
℃。
ジド(23,7g、 9.81 x 101モル)及び
1モルの水性NaOH(118ml、 1.18 x
10−1モル)を攪拌し、還流に温めた。23時時運還
流後加熱を止め、反応物を1モル水性塩酸(130ml
、 1.30 x 10−1モル)の滴下によって酸性
にした9反応が酸性化されるに従って無色の固体が形成
され、水浴中で冷却後これを濾過によって集めた。イソ
プロパツールからの結晶化は無色のスパー(へげ石状物
) 18.2g(83りを与えた。融点18B−189
℃。
5−(4−クロロフェニル)・2.4−ジヒドロ−4−
エチル−38−1,2,4−)リアゾール−3−オン(
6,OOg、 2.68 xlO−2モル)及び1モル
の水性N ao F((30,0ml、 3.00 x
10−2モル)の攪拌された室温溶液にヨウ化メチル
(2,5ml、 4.Ox 10−2モル)及びエタノ
ール(101)の溶液を加えた。室温で一夜攪拌後、反
応混合物を分液漏斗に移し、そこでEtOAcで三回抽
出した。EtOAc抽出物を一緒にし、水性飽和NaC
1て洗浄し、Na2sO4上で乾燥した。乾燥剤を濾過
て除去し、濾液を減圧下で蒸発させ、油を残し、これは
ゆフくりと固化した。クロマトグラフィ及びシクロヘキ
サンからの結晶化は小さな無色の針秋物を4えた。 3
.4g(53χ)、融点73〜75℃。
エチル−38−1,2,4−)リアゾール−3−オン(
6,OOg、 2.68 xlO−2モル)及び1モル
の水性N ao F((30,0ml、 3.00 x
10−2モル)の攪拌された室温溶液にヨウ化メチル
(2,5ml、 4.Ox 10−2モル)及びエタノ
ール(101)の溶液を加えた。室温で一夜攪拌後、反
応混合物を分液漏斗に移し、そこでEtOAcで三回抽
出した。EtOAc抽出物を一緒にし、水性飽和NaC
1て洗浄し、Na2sO4上で乾燥した。乾燥剤を濾過
て除去し、濾液を減圧下で蒸発させ、油を残し、これは
ゆフくりと固化した。クロマトグラフィ及びシクロヘキ
サンからの結晶化は小さな無色の針秋物を4えた。 3
.4g(53χ)、融点73〜75℃。
同様の方法で次の化合物も製造された。
−に」−Ba 11 L立工
HCHs CH3140−141’
HC2H5CH387−89’
HC)13 C2H5油
2・CI CI(3CHs 6l
−6364−CI CH3CH312
6−128’4−CI C2H5CH
379−81’4−CI 、CH3C
2H5’ 73−75゜4−CI
C2H5C2H562−64’4−Cl n−C
aHy C2H5油2・F CHa
CHa 69−71゜4−F
C)Ia C)13 104−106’−」Ll
−■ 11 数ff3.4−CI2
(113CHs 107−109@
4−CH3CN3 CHs 92−94゜4
−CH50−3−(n−C4HeO) CHs
CHa 112−11464−CHsO−3−(
シフ0−CsH*0) CL CHa
153−155”前記の一般的に記載されたチオネーシ
ョン方法は次の実施例によって説明される。
−6364−CI CH3CH312
6−128’4−CI C2H5CH
379−81’4−CI 、CH3C
2H5’ 73−75゜4−CI
C2H5C2H562−64’4−Cl n−C
aHy C2H5油2・F CHa
CHa 69−71゜4−F
C)Ia C)13 104−106’−」Ll
−■ 11 数ff3.4−CI2
(113CHs 107−109@
4−CH3CN3 CHs 92−94゜4
−CH50−3−(n−C4HeO) CHs
CHa 112−11464−CHsO−3−(
シフ0−CsH*0) CL CHa
153−155”前記の一般的に記載されたチオネーシ
ョン方法は次の実施例によって説明される。
5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−38
−1,2,4−トリアゾール−3・オン(0,90g、
4.Ox 10−”モル)、ビス−(トリシクロヘキ
シルn)スルフィド(4,63$。
−1,2,4−トリアゾール−3・オン(0,90g、
4.Ox 10−”モル)、ビス−(トリシクロヘキ
シルn)スルフィド(4,63$。
6.02 x 10−3モル)、及び篩乾燥トルエン(
63ml)の攪拌された室温溶液に、注射器からB C
13の塩化メチレン溶液(4,1ml、 4.1 x
10−3モル)を加えた0反応を次に還流に加熱した。
63ml)の攪拌された室温溶液に、注射器からB C
13の塩化メチレン溶液(4,1ml、 4.1 x
10−3モル)を加えた0反応を次に還流に加熱した。
−夜還流後、反応混合物全体を5001丸底フラスコに
移し、トルエンを減圧下で蒸発させた。固体濃縮物をE
t20(250ml)とスラリーにし、lO%水性K
F (100ml)ヲ加えた。フラスコに栓をし、二層
を振とうした。
移し、トルエンを減圧下で蒸発させた。固体濃縮物をE
t20(250ml)とスラリーにし、lO%水性K
F (100ml)ヲ加えた。フラスコに栓をし、二層
を振とうした。
これによって無色の固体、恐らくは(CIIHI+)3
SnFを形成し、これを減退で除去した。濾液を分液漏
斗に移し、水性KF相を分離した。エーテル相を飽和水
性N aC1(100a+I)で洗浄してから無水Na
2SO4で乾燥した。乾燥剤を濾過によフて除去し、濾
液を減圧下に蒸発させ、黄色の油を残し、これは白黄色
の固体に固化した(2.0g)。この油を2X EtO
Ac/CH2C!2でのフラッシュクロマトグラフィに
かけ、無色(薄ぼんやりと黄色味をおびている)の固体
を与えた(0.71g)。固体をイソプロパツールから
結晶化して所望の生成物、0.68:(71X)を無色
の板状物として生成した。融点。+14−116℃。
SnFを形成し、これを減退で除去した。濾液を分液漏
斗に移し、水性KF相を分離した。エーテル相を飽和水
性N aC1(100a+I)で洗浄してから無水Na
2SO4で乾燥した。乾燥剤を濾過によフて除去し、濾
液を減圧下に蒸発させ、黄色の油を残し、これは白黄色
の固体に固化した(2.0g)。この油を2X EtO
Ac/CH2C!2でのフラッシュクロマトグラフィに
かけ、無色(薄ぼんやりと黄色味をおびている)の固体
を与えた(0.71g)。固体をイソプロパツールから
結晶化して所望の生成物、0.68:(71X)を無色
の板状物として生成した。融点。+14−116℃。
実施例2〜7
同様の方法で、参考例13と実施例1の反応体を適当な
R2,R,−置換反応体と置き換え、実質的にそのなか
の技術に従って、以下の化合物を容易に製造出来た。
R2,R,−置換反応体と置き換え、実質的にそのなか
の技術に従って、以下の化合物を容易に製造出来た。
R4
大」L例 −1」−■ h 1立工2
4−CI CHs CtHs
113−115゜3 4−F f
CH3CH3130−132゜4 HC
H3CHs 133−135゜5
HCzHs CHa 105−107’6
4−CI Cttls CN3
118−120’7 4−CI
C2H5C2H591−93’式■中に含まれる他
の化合物は参考例1−3と実施例1の方法を用いて同様
に製造出来る。
4−CI CHs CtHs
113−115゜3 4−F f
CH3CH3130−132゜4 HC
H3CHs 133−135゜5
HCzHs CHa 105−107’6
4−CI Cttls CN3
118−120’7 4−CI
C2H5C2H591−93’式■中に含まれる他
の化合物は参考例1−3と実施例1の方法を用いて同様
に製造出来る。
出願人 メレル ダウ ファーマスーティカルズインコ
ーボレーデッド
ーボレーデッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中Rはハロゲノ、C_1_−_6低級アルキル、C
_1_−_6低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオ
ロメチル又はメチレンジオキシ、nは0、1又は2、R
_2及びR_4は独立にC_1_−_6低級アルキルを
あらわす]の化合物及びその互変異性体の製法に於て、
2−R_2−4−R_4−5−R_n−フェニル−2,
4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−
オンとビス(トリシクロヘキシル錫)スルフィドとを三
塩化ホウ素の存在下で反応させることによって対応する
2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−
3−オンをチオネート化することからなる方法。 2、反応混合物を弗化カリウムで処理することからなる
特許請求の範囲第1項に記載の方法の生成物の単離を促
進する方法。 3、Rがクロロである特許請求の範囲第1項に記載の方
法。 4、R_2及びR_4の各々がメチルである特許請求の
範囲第1項に記載の方法。 5、Rがクロロである特許請求の範囲第4項に記載の方
法。 6、Rがフルオロである特許請求の範囲第4項に記載の
方法。 7、nが1である、特許請求の範囲第1項に記載の方法
。 8、nが1である、特許請求の範囲第5項に記載の方法
。 9、5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−
3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオンを製造す
る特許請求の範囲第1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US730687A | 1987-01-27 | 1987-01-27 | |
US007306 | 1987-01-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63201175A true JPS63201175A (ja) | 1988-08-19 |
Family
ID=21725401
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63014786A Pending JPS63201175A (ja) | 1987-01-27 | 1988-01-27 | 5‐アリール‐2,4‐ジアルキル‐3h‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐チオン類の製法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63201175A (ja) |
KR (1) | KR960004864B1 (ja) |
DK (1) | DK35688A (ja) |
IE (1) | IE880195L (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002512236A (ja) * | 1998-04-17 | 2002-04-23 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト | 神経保護作用を有するトリアゾロン |
-
1988
- 1988-01-26 DK DK035688A patent/DK35688A/da unknown
- 1988-01-26 IE IE880195A patent/IE880195L/xx unknown
- 1988-01-27 KR KR1019880000617A patent/KR960004864B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 JP JP63014786A patent/JPS63201175A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002512236A (ja) * | 1998-04-17 | 2002-04-23 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト | 神経保護作用を有するトリアゾロン |
JP4757382B2 (ja) * | 1998-04-17 | 2011-08-24 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 神経保護作用を有するトリアゾロン |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK35688D0 (da) | 1988-01-26 |
KR960004864B1 (ko) | 1996-04-16 |
DK35688A (da) | 1988-07-28 |
KR880009000A (ko) | 1988-09-13 |
IE880195L (en) | 1988-07-27 |
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