KR900000368B1 - 5-헤테로사이클릭-2, 4-디알킬-3h-1, 2, 4-트리아졸-3-티온 및 이의 제조방법 - Google Patents

5-헤테로사이클릭-2, 4-디알킬-3h-1, 2, 4-트리아졸-3-티온 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

5-헤테로사이클릭-2,4-디알킬-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 및 이의 제조방법
본 발명은 우울증 치료제로서, 유용한 일반식(Ⅰ)의 5-아릴-2,4-디알킬-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온, 이의 토오토머 및 이의 약제학적으로 무독한 염, 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 할로게노, C1-C6저급알킬, C1-C6저급알콕시, 하이드록시, 또는 트리플루오로메틸을 나타내며, n은 0,1 또는 2이고, R2및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6저급알킬 또는 수소를 나타내며, ＂Het＂는 헤테로사이클릭 잔기를 나타낸다.
바람직하게는 할로게노는 클로로 또는 플루오로를 나타내며, 바람직한 저급알킬 잔기는 메틸 및 에틸이고, 직쇄, 측쇄 및 n-프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로프로필과 같은 환식 성분도 모두 포함된다. 저급 알콕시 래디칼은 C1-C6알킬 그룹과 같은 알킬 잔기를 함유하는 에테르도 포함된다. 바람직하게는, n은 헤테로사이클릭 잔기의 어떠한 탄소 원자상에 위치한 R-치환된 그룹을 함유하는 단일-치환된 헤테로사이클릭 잔기를 나타내는 것이다. 이-치환(바람직하지는 않으나)된 경우, 2개의 R치환체가 헤테로사이클릭 잔기의 탄소원자상에 위치한다. 토오토머 형태는 일반식(Ⅰ)에 포함되는 각 화합물에 대해서 적용된다. 바람직하게는 R2및 R4는 각각 알킬그룹, 특히 메틸 또는 에틸을 나타내며, R2또는 R4가 수소인 이들 화합물들은 공칭(nominal) 활성을 갖는 것으로 예견된다.
일반식(Ⅰ)의 ＂Het＂는 2-,3-, 또는 4-피리딜, 2-또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 피롤-2-일, N-C1-C6알킬피롤-2-일, 2-,3- 또는 4-피페리디닐 또는 이의 N-C1-C6알킬 치환된 동족체, 6-이소퀴놀릴, 6-퀴놀릴 및 3-퀴놀릴과 같은 헤테로사이클릭 잔기이다. 특히 Rn이 모노클로로 또는 모노메틸인 경우, R 치환체-함유 또는-비함유 4-피리딜이 바람직하다. 헤테로사이클릭 잔기로부터 형성된 염이 당해 분야에서 통상 사용되며, 염산염도 통상 편리하게 사용되고, 이러한 염은 당해분야에 공지된 기술에 의해 제조된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 반응도식에서 보는 바와 같이 당해분야에 공지된 방법과 유사한 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, R2,R4,Rn-Het-는 상기 정의한 바와 같다.
단계 A에서, 일바식(Ⅳ)의 티오세미카브아지드의 제조는 일반식(Ⅱ)의 하이드라진을 적절한 용매중에서 일반식(Ⅲ)의 이소티오시아네이트와 접촉 반응시켜 용이하게 수행된다. 반응은 매우 신속하며, 0℃ 내지 실온에서 수행할 수 있다. 반응은 급속히 진행되지만, 혼합물을, 수율이 그다지 저하됨이 없이, 24시간까지 방치할 수 있다. 환류조건을 사용할 수 있으나, 바람직하지 않다. 거의 모든 용매(단, 물 및 유기산은 제외)를 사용할 수 있다. 무수 알콜(바람직하게는, 에탄올 또는 메탄올)이 바람직하나, DMF,CHCI3,CH2CI2,THF 및 ET2O도 사용할 수 있다. 필요한 하이드라진 및 이소티오시아네이트는 쉽게 구입할 수 있거나, 당해분야에 공지된 기술로 제조할 수 있다.
단계 B에서, 목적하는 일반식(Ⅵ)의 카로일-치환된 티오세미카브아지드는 일반식(Ⅳ)의 티오세미카브아지드를 피리딘, CHCI3,THF등과 같은 비양자성 용매 중에서 일반식(Ⅴ)의 R-치환된 카로일 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 아실화 반응은 승온(예를 들면, 환류온도)에서도 수행할 수 있으나, 0℃ 내지 실온에서 3 내지 24시간에 걸쳐 실시하는 것이 용이하다. 또한, 일반식(Ⅴ)의 산 할라이드는 시판되고 있으나, 출발물질로 이용되는 상응하는 산으로부터 제조할 수도 있다.
단계 C에서, 일반식(Ⅵ)의 카로일 티오세미카브아지드를 수성염기, 바림직하게는 1몰 당량의 염기(예를 들면, 중탄산나트륨 또는 수산화나트륨)중에서 가열시켜 폐환시킨다. 알콜성 염기도 사용할 수 있으나 바람직하지 않다. 반응은 대략 용매의 환류온도, 바람직하게는 약 65℃ 내지 100℃에서 수행한다. 실제로, 일반식(Ⅵ)의 티오세미카브아지드는 단계 C에서 사용하기 위해 정제할 필요가 없으므로, 피리딘 하이드로클로라이드와의 1:1 혼합물로 사용할 수 있다.
하기한 특정 실시예는 본 발명 화합물의 제조를 나타내는 것이며, 예시된 화합물로서 한정하는 것이 아니고, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다는 것을 나타낸 것이다. 변경 또는 수정, 및 필요한 중간체 및 용매의 사용은 통상의 화학자에게 명백할 것이다.
R2, R4-치환된-티오세미카브아지드의 제조
[실시예 1]
2,4-디메틸티오세미카브아지드
메틸 하이드라진(16.0ml,3.00×10-1mole) 및 고운 무수 에탄올(50ml)의 교반용액에 메틸 이소티오시아네이트(22.0g,3.00×10-1몰) 및 고운 무수 에탄올(30ml)울 적가한다. 반응은 발열 반응이며, 이소티오시아네이트를 가하면서 온화하게 환류시킨다. 곧 침전물이 형성된다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 빙용에서 냉각시킨 다음 침전물을 여과하여 수집하고 소량의 냉 이소프로판올로 세척한 후 흡인 건조시켜 담황색 분말 26.7g(75%)을 수득한다. 이 물질을 물로 2회 및 이소프로판올로 2회 결정화시켜 융점이 135 내지 137℃인 소량의 무색 침상 물질 14.7g(41%)을 수득한다.
Rn 1-벤조일-R2,R4-티오세미카브아지드의 제조
[실시예 2]
2,4-디메틸-1-(4-피리도일)-티오세미카브아지드
2,4-디메틸티오세미카브아지드(6.7g,5.6×10-2몰) 및 피리딘(150ml)의 교반용액에 4-피리도일 클로라이드를 적가한다(HCI 10.0g,5.62×10-2몰). 17시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발 건고시켜 목적하는 1-(4-피리도일)-2,4-디메틸티오세미카브아지드 및 피리딘 하이드로클로라이드의 혼합물을 수득한다. 통상, 이 혼합물은 추가의 정제 없이 후속 폐환 단계에서 사용한다. 순수한 1-(4-피리도일)-2,4-디메틸티오세미카브아지드를 목적하는 경우, 상기 혼합물을 물로 처리하고 용해되지 않은 물질을 여과 수집한다. 흡인건조후 수득된 물질을 결정화시킨다.
최종 생성물의 제조
[실시예 3]
5-(4-피리딜)-2,4-디메틸-3H-1,2,4,-트리아졸-3-티온
실시예 2로부터 수득된 1:1혼합물 및 1몰의 수성 NaHCO3(100ml,1.00×10-1몰)를 교반하고 환류, 가온한다. 15시간 동안 환류시킨 다음, 빙욕에서 냉각시킨다. 수득된 침전물을 여과, 수집하고, 흡인 건조한다. 목적 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화시켜 융점이 150 내지 152℃인 큰 무색 판상물질 4.1g(35%)을 수득한다.
실시예 1 내지 3의 반응물을 적절한 R2,R4-치환된 반응물로 대체시키고 그에 따른 방법을 수행하여, ＂Rn-Het-＂로 정의되는 헤테로사이클이 상술한 바와 같은, 일반식(Ⅰ)의 2,4-디메틸-5-헤테로사이클릭-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온을 제조한다.
일반식(Ⅰ)에 포함된 다른 화합물은 실시예 1 내지 3의 방법을 사용하여 유사하게 제조할 수 있다.
표준 실험실 법을 사용하여, 약리학적 특성 및 이의 관련 효능을 용이하게 측정할 수 있다. 임상적으로 우울증 치료제로서 유용한 것으로 알려진 다른 약제와 비교하여, 복용량은 당해분야의 전문가들이 용이하게 알수 있다.
예를 들면, 마우스 및 래트에서 레세르핀-유도된 하수증의 예방에 대한 분석시험은 표준 분석법을 이용한다. 이들 시험 그룹에서, 중량을 측정한 마우스 또는 래트를 각각 철사망 우리에 가두고, 시험 화합물 또는 비히클을 투여한다. 이어서 지정된 시간이 경과한 후, 희 아세트산중의 4mg/ml용액 형태의 리세르핀을 래트에게 4mg/kg의 용량으로 피하 투여하고, 희 아세트산 중의 0.2mg/ml용액 형태의 리세르핀을 마우스의 꼬리 정맥에 2mg/kg의 용량으로 정맥내 투여한다. 각 분석에서 90분후에 동물을 수지 유리 실린더 내에서 개별적으로 시험한다. 30초 동안 관찰한 후 양눈이 감기는 것이 평균 50%이하이면 하수증의 예방 또는 지연효과가 있는 것으로 본다. 하수증의 예방에 대한 ED50은 시험동물의 50%에서 하수증을 예방하는 시험 화합물의 용량으로 규정하다.
이들 시험에서 이미프라민은 래트에서 2.6mg/kg의 ED50(30분의 예비-처리시간을 사용하여)을 갖는 반면, 마우스에 대하여는 60분의 예비-처리 시간에서 이미프라민은 4.1mg/kg의 ED50을 갖는다.
우울증 치료활성을 평가하기 위해 사용된 다른 분석법은 RO-4-1284*-유도된 저체온증의 길항작용에 대한 시험이다[참조 :*Niemegeers, Carlos, J.E.＂Antagonism of Reserpine-Like Activity＂, edited by S.Fielding and La1, published by Futura, pg.73-98.]. 이 시험에서, 수컷 마우스 그룹의 체중을 측정하고, 각각 철사망 우리에 가둔다. 각 마우스의 직장내 온도를 기록하고, 시험 화합물 또는 비히클을 투여한 다음, 지정된 시간이 경과한 후, 증류수중의 2mg/ml 용액 형태의 RO-4-1284를 20mg/kg의 용량으로 복강내 투여한다. 이어서 마우스를 냉실(36°F)에서 30분 놓아둔 다음, 30분 동안 실온에서 놓아둔다. 이때(RO-4-1284 투여후 60분후), 각 마우스의 직장내 온도를 다시 기록한다. 이러한 조건하에서 RO-4-1284는 직장내 온도를 10 내지 12℃하강시킨다. 여러번의 실험으로부터 10마리의 RO-4-1284-처리된 마우스로 구성된 대조그룹의 최종온도를 합하여 100마리의 마우스에 대한 ＂통계적 대조 표준＂을 만든다. 이 대조 표준은 구데이타와 주기적으로 새롭게 대체한다. RO-4-1284 통계적대조 표준의 평균치 +2 S.D. 보다 높은 최종온도(RO-4-1284처리후)를 갖는 약제-처리 동물은 RO-4-1284의 저체온증 효과에 대한 유효한 길항작용을 나타내는 것으로 여겨진다. 길항작용에 대한 ED50은 시험 동물의 50%에서 RO-4-1284 유도된 저체온증을 유효하게 길항하는 시험 화합물의 용량으로서 정의된다.
60분의 예비-처리 시간 및 효과의 평가에 대한 이들 표준을 사용하면, 데시프라민은 복강내 투여시 0.1mg/kg의 ED50을 갖고, 이미프라민은 복강내 투여시 1.8mg/kg의 ED50을 가지며, 카트론(Catron
Figure kpo00003
)은 복강내 투여시 0.7mg/kg의 ED50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
표준 실험실 방법 및 공지 약제와의 비교연구를 통하여, 본 발명의 화합물은 우울증 치료에 기여하는 약리학적 효능이 있으며, 따라서 본 발명의 화합물은 우울증이 있는 환자에게 유쾌한 기분을 제공할 것이며, 정신병성 우울증 또는 갱년기 우울증 등의 내인성 우울증이 있는 환자를 치료하는 목적으로 사용될 것이다. 이러한 용도에서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 비교적 빠른 공격활성을 발휘하며 활성이 오래 지속된다. 질병의 경증, 환자의 연령 및 담당 전문의에 의해 판단된 다름 요인에 따라 각 환자에 대한 적절한 복용량 및 투여경로가 달라지지만, 통상 화합물은 1일 체중 1kg당 약 0.25 내지 25mg/kg의 용량 수준에서 우울증 치료 효과를 나타내는 것으로 기대된다. 통상 비경구 투여용량은 경구투여 용량의 약 1/4 내지 1/2이다.
경구투여용으로, 화합물은 캡슐제, 환제, 정제, 트로키제, 산제, 액제, 현탁제 또는 유제와 같은 고형 또는 액상 제형으로 제형화 할 수 있다. 고체 단위 용량 형태는 예를 들면 락토오즈, 슈크로오즈 또는 옥수수 전분과 같은 불활성 충정제 및 윤활제를 함유하는 통상의 젤라틴 형일 수 있는 캡슐제일 수 있다. 또 다른 태양에서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 감자전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 및 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제와 혼합하여, 락토오즈, 슈크로오즈 및 옥수수 전분과 같은 통상의 정제기제로 정제화 될 수 있다.
비경구 투여용에 있어서, 화합물은, 물, 알콜, 오일 및 다른 적합한 유기용매와 같은 멸균액일 수 있는 약제학적 담체와 함께 계면활성제 및 기타 약제학적 보조제를 첨가하거나 첨가하지 않고서 생리학적으로 무독한 희석액 중에서 화합물의 용액 또는 현탁액의 주사체 형태로 투여할 수 있다. 이러한 제형에서 사용할 수 있는 오일의 예는 석유, 동물성유, 식물성유 또는 합성유(예를 들면, 땅콩유, 대두유 및 광유)이다. 통상, 물, 염소, 수성 덱스트로오즈, 및 관련된 당 용액, 에탄올, 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜, 또는 2-피롤리돈이 액상 담체로서 바람직하며, 특히 주사용액에 사용하기에 바람직하다.
화합물은 활성성분을 지속적으로 방출시키는 방법으로 제형화될 수 있는 데포 주사형태 또는 이식제의 형태로 투여할 수 있다. 활성성분은 펠렛 또는 소형 실린더로 압착시킬 수 있으며, 데포 주사용액 또는 이식제로서 피하 또는 근육내에 이식할 수 있다. 이식은 생분해성 중합체 또는 다우-코닝 코포레이션에서 제조한 실리콘 고무(Silastic
Figure kpo00004
)와 같은 합성 실리콘과 같은 불활성 물질을 사용할 수 있다.
치료학적 최종 용도를 갖는 특정 약리학적 활성에 대해 적합한 여러부류의 화합물에 있어서와 같이, 전체적인 치료율, 생화학적 및 약리학적인 면에서 특정 그룹의 화합물 및 몇몇 특정 화합물이 바람직하다. 본 발명에 있어서 바람직한 화합물은 R2 및 R4 그룹이 모두 메틸 또는 에틸인 화합물, R 치환체가 클로로 또는 플루오로인 화합물, Rn 헤테로사이클이 4-, 3- 또는 2-피리딜인 화합물, 및 각 헤테로사이클에 클로로 또는 플루오로가 결합된 화합물이다.

Claims (5)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 무독한 염.
    Figure kpo00005
    상기식에서, R2및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6저급 알킬을 나타내며, ＂Het＂는 피리딜 및 티에닐 중에서 선택된 헤테로사이클릭 잔기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Het가 4-피리딜인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2및 R4가 각각 메틸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 5-(4-피리딜)-2,3-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온인 화합물.
  5. 일반식
    Figure kpo00006
    (여기에서, R2,R4및 ＂Het＂는 제 1항에서 정의한 바와 같다)의 티오세미카브아지드를 수성 염기와 접촉 반응시켜 폐환시킴을 특징으로 하여, 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
KR1019860009008A 1985-10-29 1986-10-28 5-헤테로사이클릭-2, 4-디알킬-3h-1, 2, 4-트리아졸-3-티온 및 이의 제조방법 KR900000368B1 (ko)

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