CN86107126A - 5-杂环-2，4-二烷基-3h-1，2，4-***-3-硫酮类及其作为抗抑郁药的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的5-Rn-(Het)-2，4-二烷基-3H-1，2，4-***-3-硫酮类，及其中间体和它们的制备方法，以及它们作为抗抑郁药的用途。

Description

本发明涉及5-杂环-2，4-二烷基-3H-1，2，4-***-3-硫酮类，其中间体及其制备方法，其药理学性质以及其作为抗抑郁药的用途。
特别是，本发明涉及结构式为：
Figure 86107126_IMG3
的化合物及其互变异构体，以及其医药上可接受的盐，其中
R代表卤素、C1-6低级烷基、C1-6低级烷氧基、羟基或三氟甲基，n为0、1或2，R2和R4各自代表C1-6低级烷基，或氢，且“Het”代表杂环基团。
优选的卤素为氯或氟，优选的低级烷基为甲基或乙基，还包括所有直链、支链及环状结构的低级烷基，如正丙基、环戊基、环己基和环丙基。低级烷氧基则包括其烷基部分为C1-6烷基的醚。m最好是1，即代表单取代的杂环基团，同时R-取代基是位于杂环部分之任何碳原子上的基团。如为双取代时（但这不是优选的），两个R取代基也是位于杂环部分的一个碳原子上。各个具有结构式Ⅰ的化合物包括互变异构体。优选的R2和R4各代表烷基，特别是甲基或乙基，当其中的R2或R4是氢时，预计这些化合物的活性较低。
结构式Ⅰ中的“Het”代表杂环部分，如2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、吡咯-2-基、N-C1-6烷基吡咯-2-基、2-，3-或4-
Figure 86107126_IMG4
啶基或其N-C1-6烷基取代的同系物、6-异喹啉基、6-喹啉基和3-喹啉基等。优选的是4-吡啶基、有或没有R取代基-特别是此时Rn为单氯或单甲基取代基。与杂环部分成盐时一般是使用盐酸，这是最方便和通常应用的，这类盐是依据本领域中已知的标准技术制成的。
结构式Ⅰ之化合物可用本领域内相似的已知方法和程序，按下列反应式很容易地制得。
反应式：
（A）R2NHNH2+R4NCS (溶剂)/()
Figure 86107126_IMG5
Ⅱ    Ⅲ    Ⅳ
（B）
Figure 86107126_IMG6
（C）Ⅵ+NaHCO3()/() Ⅰ
其中R2、R4、Rn-Het-的定义如前所述。
在步骤A中，使肼（Ⅱ）和异硫氰酸酯（Ⅲ）两种反应物于适当的溶剂中接触反应，很容易地制得氨基硫脲（Ⅳ）。该反应相当迅速，可以在0℃至室温下完成。虽然反应进行迅速，但可将反应混合物放置长达24小时，而不会明显地减少产率。可以回流，但最好不用。几乎所有的溶剂（除水和有机酸外）均可使用。优选的是无水醇（最好是乙醇或甲醇），尽管可使用二甲基甲酰胺、CHCL3、CH2CL2、四氢呋喃和***。所需要的肼和异硫氰酸酯很容易得到，但亦可按本领域内普通技术人员所熟知的技术制得。
在步骤B中，可于质子惰性溶剂如吡啶、CHCl6、四氢呋喃等中，以氨基硫脲（Ⅳ）与R-取代的酰氯（Ⅴ）反应，制得所需要的酰基取代的氨基硫脲（Ⅵ）。该酰化过程很易于在0℃到室温的温度下，经3至24小时完成，尽管也可使用较高温度（如回流温度）。另外，酰卤（Ⅴ）一般可在市场上买到，但亦可由得自已知原料的相应的酸制得。
步骤C中，是使酰基氨基硫脲（Ⅵ）完成环化反应，可于一种碱的水溶液中，最好是用1摩尔当量的碱（如碳酸氢钠或氢氧化钠）中经加热化合物（Ⅵ）完成之。可以使用醇碱，但一般不太理想。反应可在大约溶剂的回流温度下进行，最好是在约65℃-100℃之间。实际上，步骤C中使用的氨基硫脲（Ⅵ）不必纯化，因此甚至可用与盐酸吡啶的比例为1∶1的混合物。
下面所给出的特定实施例，旨在进一步阐明本发明化合物的制备方法，而並非限定所举例的化合物的范围，即是说通过这些实施例所述的方法可很容易地制得结构式Ⅰ的化合物。互换或改动，以及使用必须的中间体和溶剂，对于有普通技术水平的化学工作者来说都是十分显然的。
R2，R4-取代的氨基硫脲类的制备
实施例1
2，4-二甲基氨基硫脲
向搅拌中的甲基肼（16.0毫升，3.00×10-1摩尔）和分子筛干燥的乙醇（50毫升）溶液内滴加异硫氰酸甲酯（22.0克，3.00×10-1摩尔）和分子筛干燥的乙醇（30毫升）溶液。该反应是放热的，当加入异硫氰酸酯时轻微回流。很快形成沉淀。搅拌过夜后，在冰浴中冷却反应混化合物。过滤收集沉淀物，用稍冷的异丙醇洗涤，抽干得浅黄色粉末：26.7克（75%）。将该物质用水结晶两次并用丙醇结晶两次，得到小的无色针状晶体：14.7克（41%），熔点：135-137℃。
Rn-1-苯甲酰基-R2，R4-氨基硫脲的制备
实施例2
2，4-二甲基-1-（4-吡啶酰基）-氨基硫脲搅拌下，向2，4-二甲基氨基硫脲（6.7克，5.6×10-2摩尔）和吡啶（150毫升）溶液内滴加4-吡啶酰氯。（HCL10.0克，5.62×10-2摩尔）。搅拌17小时后，将溶剂蒸发至干，得到所需要的1-（4-吡啶酰基）-2，4-二甲基氨基硫脲和盐酸吡啶的混合物。一般该混合物无需进一步纯化即可用于后续的环化步骤中。如期望得到纯的1-（4-吡啶酰基）-2，4-二甲基氨基硫脲，则可用水处理上述混合物，並过滤收集不溶物。抽干后将该物质结晶。
最终产物的制备
实施例3
5-（4-吡啶基-2，4-二甲基-3H-1，2，4-***-3-硫酮
搅拌由实施例2制得的1∶1混合物及1摩尔NaCHO3水溶液（100毫升，1.00×10-1摩尔）並温热至回流。回流15小时后，在冰浴中使反应混合物冷却。过滤收集所得沉淀物，抽干，用乙酸乙酯/己烷结晶出所要的产物，得到大的无色片状结晶：4.1克（35%）。熔点150-152℃。
用相似的方法，用适当的R2，R4取代的反应物代替实施例1-3的反应物，並基本上依照本文所述的技术制得结构式Ⅰ的2，4-二甲基-5-杂环-3H-1，2，4-***-3-硫酮，其中的杂环为上面定义“Rn-Het-”时所述及者。
结构式Ⅰ所包括的其它化合物，可按相似于实施例1-3中所用的方法制备。
使用标准的实验室方法，可很容易地检测本发明的化合物的药理性质及其有关效能。将本化合物与临床上已知作为抗抑郁药的其它药剂相比较，本领域内的普通技术人员可很容易地确定给药剂量。
例如，对小鼠和大鼠的利血平诱导的上睑下垂的保护试验便是一项标准分析法。在试验动物组中，将标重的小鼠或大鼠分别关在金属丝编制的笼内並服用试验化合物或载体。在其后的选定时间，对大鼠以4毫克/公斤的剂量经皮下注射利血平的溶液（利血平溶于稀醋酸中，溶液浓度为4毫克/毫升）。对小鼠则以2毫克/公斤的剂量经尾静脉注射给药（利血平溶于稀醋酸，浓度为0.2毫克/毫升）。90分钟后分别装在有机玻璃圆筒内检查各试验动物。如果在观察30秒钟后动物双眼平均闭合小于50%，则认为在防止或延迟上睑下垂上是效果显著的。防止上睑下垂的ED50定义为对50%的试验动物有明显防止上睑下垂作用的试验化合物的剂量。
这些试验中，对大鼠，丙咪嗪的ED50为2.6毫克/公斤（使用30分钟预处理时间）。对小鼠，丙咪嗪的ED50为4.1毫克/公斤（预处理时间为60分钟）。
用以评价抗抑郁药活性的另一项分析法是试验对RO-4-1284＊诱导的低温症的拮抗作用。（＊Niemegeers Carlos J.E.“Amtagonism of Reserpine-Like Activity”，S.Fielding和Lal编辑，Futura公司出版，73-98页）。试验中，将雄性小鼠称重並分别关入金属线编制的笼内。记录每只小鼠的肛表体温，然后服用试验化合物或载体。在其后的选定时间以20毫克/公斤的剂量给小鼠腹腔注射Ro-4-1284溶液（用蒸馏水配成2毫克/毫升的溶液）。将小鼠放入冷室（36°F）30分钟，再送回室温环境中30分钟。此时（即注射RO-4-1284后60分钟）再次记录每只小鼠的肛表体温。在这些条件下，RO-4-1284导致小鼠的肛表体温降低10-12℃。将由许多实验得到的各对照组（每组10只经RO-4-1248处理的小鼠）的终体温（Final Temperature）结合，以组成100只小鼠的“预处理对照数据。（“Historie Control”）。经替代最早的数据，周期地更新该对照组。任何药物处理的动物有一终体温（RO-4-1284处理后），其终体温大于RO-4-1284预处理对照组的体温均值+2S.D.时，即以为对RO-4-1284引起的低体温效应有明显的拮抗作用。拮抗作用的ED50定义为对50%的试验动物有显著拮抗RO-4-1284引起之低体温作用的试验化合物的剂量。
使用60分钟预处理时间及评价效果的这些标准，结果发现去郁敏（desipramine）的ED50为0.1毫克/公斤（腹腔注射）;丙咪嗪的ED50为1.8毫克/公斤（腹腔注射）;Catron
Figure 86107126_IMG7
的ED50为0.7毫克/公斤（腹腔注射）。
基于标准实验室方法以及与已知药剂的比较研究，预期本发明的化合物具有抗抑郁药理作用，因而本发明的化合物将会提高患有抑郁症之病人的情绪，故将最终实用于治疗患有内源性抑郁症的病人，所说的内源性抑郁症是指精神病性或衰退性抑郁症。在这一应用中，化合物（Ⅰ）将表现出相当快的作用。并具有长效作用。一般说来，可望本化合物在大约每天每公斤体重0.25-2.5毫克的剂量水平即表现出其抗抑郁作用，当然，疾病严重程度、病人的年龄及其它由临床医生所确定的因素将影响到适于每一具体病人的准确疗程和用药剂量。一般非肠道给药的剂量大约是口服给药剂量的1/4到1/2。
对于口服给药，可将化合物配制成固体或液体制剂，如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、粉剂、溶液、悬浮液或乳剂。固体单位剂量形式可以是胶囊，其可为含有如润滑剂和惰性充填物（如乳糖、蔗糖或玉米淀粉）的普通明胶型胶囊。在另一实施方案中，可将具有通式Ⅰ的化合物与常用片剂基质如乳糖、蔗糖和玉米淀粉压制成片剂;或与粘结剂如***胶、玉米淀粉或白明胶结构使用;亦可加配崩解剂如马铃薯淀粉或海藻酸，以及润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁。
对于非肠道给药，可将化合物制成可注射的溶液或悬浮液给药，即将化合物在生理上可接受的稀释剂以及医药载体中配制，所用稀释剂和载体可以是无菌液体如水、酒精、油或其它可接受的有机溶剂，加或不加表面性剂及其它医药上可接受的赋形剂。
可用于这些制剂中的油有石油、动物油、植物油或合成的油等，如花生油、大豆油和矿物油。一般优选的液体载体（特别是用于注射溶液的液体载体）有水、盐水、葡萄糖水溶液和有关的糖溶液、乙醇、以及二元醇类如丙二醇、聚乙二醇或2-吡咯烷酮。
化合物可以储存注射剂或植入制剂的形式给药，它可按允许活性成分持续释放的形式进行配制。可将活性成分压缩成丸状或小圆柱体，並可作为储存注射剂或植入物植入皮下或肌肉内。植入物可使用惰性材料，如生物可降解的高聚物或合成的硅氧烷，如Silastic -一种由Dow-Corning公司制造的硅氧烷橡胶。
鉴于许多类化合物一般具有适于作治疗上最终使用的特殊的药理学活性，故可因全面的治疗指数、生化和药理性质而优选这类化合物的某些亚系和某些特定成员。本发明中，优选的化合物是其中R2和R4基团是甲基或乙基者，其中R取代基是氯或氟者，其中Rn杂环是4-3-或2-吡啶基、且每个杂环上结合有氯或氟者。

Claims (5)

1、制备有如下结构式的化合物及其互变异构体的方法，
Figure 86107126_IMG1
其中R代表卤素、C1-6低级烷基、C1-6低级烷氧基、羟基或三氟甲基，且n是0、1或2，R2和R4各自代表C1-6低级烷基或氢，“Het”代表杂环基，该方法包括将具有式(Ⅱ)的氨基硫脲环
Figure 86107126_IMG2
2、根据权利要求1的方法，其中环化是通过在适当的溶剂中，在碱的存在下加热中间体（Ⅱ）完成的。
3、根据权利要求2的方法，其中的碱是一种碱的水溶液。
4、根据权利要求3的方法，其中加热是在反应混合物的回流温度左右进行的。
5、根据权利要求1-4制备5-（4-吡啶基）-2，4-二甲基-3H-1，2，4-***-3-硫酮的方法，其中间体是2，4-二甲基-1-（4-吡啶酰基）-氨基硫脲。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4847276A (en) * 1988-09-06 1989-07-11 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of thromobocytosis with 5-(4-chlorophenyl)-2,4-diemthyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione
US5120347A (en) * 1990-06-21 1992-06-09 Rohm And Haas Company Aryl triazole herbicides

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1066200B (de) * 1954-10-13 1959-10-01 The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.) Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden heterocyclischer Verbindungen
US3037916A (en) * 1956-02-24 1962-06-05 American Cyanamid Co Fermentation of tetracycline
NL281755A (zh) * 1961-08-09
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number Publication date
ATE66218T1 (de) 1991-08-15
DK514786D0 (da) 1986-10-28
PH22363A (en) 1988-08-12
EP0226755A1 (en) 1987-07-01
PT83637B (pt) 1989-01-17
NZ218085A (en) 1989-08-29
DE3680885D1 (de) 1991-09-19
JPH0733382B2 (ja) 1995-04-12
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DK171234B1 (da) 1996-08-05
CA1289962C (en) 1991-10-01
JPS62106092A (ja) 1987-05-16
PT83637A (en) 1986-11-01
FI90076B (fi) 1993-09-15
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GR3002484T3 (en) 1992-12-30
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DK514786A (da) 1987-04-30
EP0226755B1 (en) 1991-08-14

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