DE1066200B

DE1066200B - Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden heterocyclischer Verbindungen

Info

Publication number: DE1066200B
Application number: DENDAT1066200D
Authority: DE
Inventors: Kalamazoo Mich. Jerome Korman (V. St. A.)
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1954-10-13
Publication date: 1959-10-01
Also published as: FR1171968A; CH337538A; GB776118A

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden heterocyclischer Verbindungen, wobei ein fünfgliedriges heterocyclisches Thiol, das neben ,'einem Schwefelatom noch ein oder mehrere Stickstoff- : atome im Ring enthält und dessen Thiolgruppe an einem zum Schwefelatom α-ständigen C-Atom steht, in das entsprechende Sulfenamid übergeführt wird, indem man das genannte Thiol zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen 0 und 10⁰C mit einer amidbildenden Stickstoffverbindung oxydativ kondensiert und das erhaltene Sulfenamid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur unter etwa 60° C mit einem starken Oxydationsmittel behandelt.

■ Die Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Sulfonamide, deren Sulfonamidgruppe an einem C-Atom des J-5 Heterocyclus steht, waren bisher stark beschränkt, da .die zur Herstellung von Sulfonamiden gewöhnlich angewandten Verfahren nur bei wenigen heterocyclischen Sulfonamiden zu zufriedenstellenden Ergebnissen führten. Wenn es bisher auch möglich war, bestimmte heterocyclische Sulfonamide nach den üblichen Chlorsulfonierungsver fahren, bei denen als Zwischenprodukt das Sulfonsäurechlorid gebildet wird, herzustellen, so konnten die Sulfonamide vieler Heterocyclen mit komplizierterer Struktur mit Hilfe dieser Verfahren entweder überhaupt nicht oder nur in verhältnismäßig geringen Ausbeuten hergestellt werden. Selbst wenn die Chlorsulfonierung durch oxydative Chlorierung des entsprechenden heterocyclischen Thiols bewirkt wird, erhält man nur verhältnismäßig geringe Ausbeuten und manchmal überhaupt nicht das gewünschte Produkt.

Es wurde bereits vorgeschlagen, Sulfapyridin dadurch herzustellen, daß man p-Nitrobenzolsulfenchlorid oder -bromid mit 2-Aminopyridin unter Bildung von 2-(p-Nitrophenyl-sulfenamido)-pyridin umsetzt, diese Verbindung anschließend oxydiert und die Nitrogruppe reduziert (USA.-Patentschriften 2 443 742 und 2 476 655; britische Patentschrift 550 446). Dieses Verfahren (nachstehend als »britisches Verfahren« bezeichnet) wurde von Fachleuten (Northey, »The Sulfonamides and Allied Compounds«, Reinhold Publishing Corporation, 1948, S. 14 und 15) jedoch für unpraktisch gehalten, und obgleich man die Schwierigkeiten bei der Herstellung von Sulfonamiden komplizierterer heterocyclischer Verbindungen erkannt hatte (Roblin und Clapp, Journal Amer. Chem. Soc, 72 [1950], S. 4890 bis 4893, und USA.-Patentschrift 2 595 334), wurde die große Überlegenheit dieses Verfahrens gegenüber anderen Verfahren für die Herstellung heterocyclischer Sulfonamide nicht erkannt.

Wenn bestimmte C-heterocyclische Thiole einer oxydativen Chlorierung unterworfen werden, z. B. nach dem Verfahren von Roblin und Clapp, so wird das gewünschte Sulfonsäurechlorid entweder überhaupt nicht ■ oder nur in geringen Mengen gebildet, oder es zersetzt Verfahren zur Herstellung

von Sulfonamiden heterocyclischer

Verbindungen

Anmelder:

The Upjohn Company,
Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. W. Beil, Rechtsanwalt,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 13. Oktober 1954

Jerome Korman, Kalamazoo, Mich. (VVSt. "A.)/
ist als Erfinder genannt worden

2 ■;■■■ -.·■■ . . ■

sich so rasch, daß es schwierig ist, es in zufriedenstellender Ausbeute in das gewünschte Sulfonamid umzuwandeln, oder es tritt neben der Chlorsulf onierung eine Halogenierung des Kerns oder nur eine Halogenierung des Kerns ein. Die direkte Chlorsulf onierung mit Chlorsulfonsäure oder Schwefelsäure und Phosphorpentachlörid ist für die komplizierteren heterocyclischen Verbindungen noch weniger geeignet. Wie auch immer die Chlorsulfonierung durchgeführt wird, stets scheint vorwiegend eine Chlorierung des Kerns einzutreten.

Im Gegensatz hierzu eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren gut für die Herstellung komplizierter fünfgliedriger heterocyclischer a-Sulfonamide mit einem Schwefelatom und einem oder mehreren Stickstoffatomen im Ring, deren Sulfonyl- oder Sulfenylhalogenide entweder instabil oder schwierig herzustellen sind und/oder deren Kern gegen Halogenierung empfindlich ist.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird die Bildung instabiler Sulfonyl- und Sulfenylhalogenide sowie eine Halogenierung des Kerns vermieden und das gewünschte heterocyclische ot-Sulfonamid in guter Ausbeute erhalten, ..selbst in Fällen, in denen es bisher überhaupt nicht möglich war, ein Sulfonamid herzustellen.

Trotz der Anwesenheit eines Schwefelatoms im Heterocyclus verläuft die Oxydation des Sulfenamids zum gewünschten Sulfonamid überraschenderweise selektiv, und es wird wenig oder gar kein SuIfon oder Sulfoxyd gebildet.

Bei der praktischen Durchführung der Erfindung wird ein fünfgliedriges heterocyclisches a-Thiol mit einem

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3 4

Schwefelatom und einem oder mehreren Stickstoffatomen zweckmäßig. Während der Reaktion wird das Reaktionsim Ring durch oxydative Kondensation mit einer amid- gemisch vorteilhaft kräftig gerührt. Im übrigen kann die bildenden Stickstoffverbindung zunächst in das ent- Reaktion in der von Carr, Smith und Alliger besprechende Sulfenamid umgewandelt. Diese Konden- schriebenen Weise durchgeführt werden. Nach beendeter sation wird in einer Stufe durchgeführt (s. Carr, Smith 5 Reaktion wird der ausfallende feste Stoff abfiltriert, und Alliger, Journ. Org. Chem., 14 [1949], S. 921 bis gewaschen und getrocknet. Man kann auch sauer oxy-934;USA.-Patentschriften2 045 888,2 268 467,2271834, dieren (USA.-Patentschriften 2191656, 2191657); in 2 191 656, 2 191 657, 2 261 024; britische Patentschrift diesem Falle kann manchmal bei höheren Temperaturen 377 730 und USA.-Patentschriften 2 495 085 und bis zu etwa 60⁰C gearbeitet werden. 2 581921). Das erhaltene heterocyclische a-Sulfenamid io Die heterocyclischen Sulfenamide werden dann mit wird dann nach einem geeigneten Verfahren, z. B. nach einem starken Oxydationsmittel behandelt. Das Oxyder im »britischen Verfahren« angewandten Methode, dationsmittel, vorzugsweise wäßriges Kaliumpermanzum gewünschten C-polyheterocyclischen a-Sulfonamid ganat, wird zweckmäßig unter Rühren und gegebenenfalls oxydiert. ...... unter Kühlen langsam einer Lösung des Sulfenamids in

Die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendeten 15 einem inerten Lösungsmittel, z. B. Aceton, Pyridin, C-polyheterocyclischen ot-Thiole sowie die zu ihrer Her- Dioxan oder ähnlichen polaren Lösungsmitteln, wie sie stellung verwendeten Verfahren sind bekannt (s. Roblin gewöhnlich als Medien für Permanganatoxydationen und Clapp). Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ver- verwendet werden, zugesetzt. Es können auch andere bindungen können durch die Formel ' starke Oxydationsmittel alkalischer Natur, d. h. solche,

J^ g jj 20 die entweder in alkalischer Lösung wirksam sind oder

bei der Oxydation einen alkalischen Bestandteil erzeugen,

dargestellt werden, in der R einen fünfgliedrigen hetero- verwendet werden. An Stelle von Kaliumpermanganat cyclischen Rest bedeutet, der neben einem Schwefelatom kann z. B. alkalisches Wasserstoffsuperoxyd oder Naein oder mehrere Stickstoffatome enthält und bei dem triumperoxyd verwendet werden. Es kann auch sauer sich die Thiolgruppe an einem zum Schwefelatom 25 oxydiert werden, wobei man zur Oxydation Wasserstoffa-ständigen C-Atom befindet. Der heterocyclische Ring superoxyd in Essigsäure, Chromsäure, Salpetersäure, kann substituiert oder nicht substituiert, vollständig, Übermangansäure anwendet. Das Oxydationsmittel kann partiell oder nicht hydriert und mit einem oder mehreren vorteilhaft in einem Lösungsmittel (Wasser ist z. B. für homo- oder heterocyclischen Ringen verbunden sein. Kaliumpermanganat geeignet) gelöst und die Lösung Demgemäß betrifft die Erfindung die Herstellung von 30 langsam zu der Sulfenamidlösung gegeben werden. Bei Thiazol-, Thiazolin-, 1,3,4-Thiadiazol- und ähnlichen geeigneter Zugabegeschwindigkeit kann ein zu starkes Sulfonamiden hydrierter und nicht hydrierter hetero- Erwärmen vermieden werden. Gewöhnlich genügt es, cyclischer Ringstrukturen. Der Heterocyclus kann Sub- wenn man die Zugabegeschwindigkeit des Oxydationsstituenten enthalten, z. B. Alkylsubstituenten, wie den mittels so auf die Wärmeableitungsfähigkeit der Appara-Methyl-, Äthyl-, Butyl- oder. Amylrest; ferner Arylsub- 35 tür abstimmt, daß die Temperatur unter der Zersetzungsstitüenten, wie den Phenyl- oder Tolylrest; Aralkylsub- temperatur des verwendeten Sulfenamids oder des im stituenten, wie den Benzyl-oder Phenäthylrest; Alkoxy- Reaktionsgemisch entstehenden Sulfonamids gehalten substituenten, wie den Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder wird, je nachdem, welcher Zersetzungspunkt niedriger Butoxyrest; Carboxamidosubstituenten, wie den Acet- liegt. Da diese Temperatur sich in Übereinstimmung mit amido-, Propionamido-, Valeramido-, Caprylamido- oder 40 der Zersetzungstemperatur der betreffenden Verbindun-Benzamidorest; Halogen, wie Chlor oder Brom; ferner gen ändert, kann keine feste Regel aufgestellt werden. Thiono-, Oxo-, Oxy- und ähnliche Substituenten. Die Im allgemeinen genügt es jedoch, wenn man die Tempera-Heterocyclen können mit einem aromatischen oder sub- tür unter etwa 6O⁰C hält. Es' können auch niedrigere stituierten aromatischen Ring verbunden sein, wie im Reaktionstemperaturen angewandt werden. Bei niedri-Falle der Benzimidazole, Benzthiazole und Naphthothiaz- 45 geren Temperaturen wird die Reaktionsgeschwindigkeit öle. Dabei kann der aromatische Ring durch Alkyl-, jedoch stark herabgesetzt, so daß man vorteilhaft nicht Alkoxy-, Aryl-, Aralkyl-, Halogen-, Nitro-, Oxy-, Carbox- unter etwa —5°C arbeitet. Gewöhnlich ist eine Temperaamido- und ähnliche Gruppen, wie oben beschrieben, tür zwischen etwa 0 und 5O⁰C geeignet. Nach beendeter .substituiert sein. Reaktion kann das Reaktionsgemisch angesäuert werden,

Bei der Durchführung der. Erfindung wird das hetero- 50 um das gewünschte Sulfonämid aus seinem Salz freizucyclische a-Thiol zweckmäßig mit einer amidbildenden setzen, falls ein solches gebildet wurde. Anschließend .Stickstoffverbindung, nämlich einem primären oder wird das Sulfonämid auf bekannte Weise, z. B. durch sekundären Amin oder Ammoniak und einem geeigneten Filtrieren, Zentrifugieren, Lösungsmittelextraktion, geOxydationsmittel, wie einem Hypohalogenit oder einem wonnen und gewünschtenfalls durch Umkristallisation . Halogen, in wäßrig-alkalischer Lösung umgesetzt. Falls 55 aus einem Lösungsmittel gereinigt.

■ die ämidbildende Stickstoffverbindung aus einem festen Die erfindungsgemäße Umwandlung erfolgt in der

Stoff besteht oder in Wasser im wesentlichen unlöslich nachstehend angegebenen allgemeinen Weise •ist, kann ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel ver- -n ctr ^t? catt?'x>" ^t? c^ mtj't?"

; wendet und die Reaktion so m jedem behebigen wäßrigen

; Medium durchgeführt werden. Als solches eignet sich 60 Zu den auf diese Weise herstellbaren Verbindungen

z. B. wäßriges Äthanol, wäßriges Dioxan. Die Reaktion gehören solche, bei denen R' und R" Wasserstoff sind verläuft lebhaft, so daß Kühlung erforderlich sein kann. und R einen substituierten oder unsubstituierten hetero-Im allgemeinen sollte die Temperatur 30⁰C nicht über- cyclischen Rest der oben angegebenen Art bedeutet.

.steigen, da höhere Temperaturen zu einer übermäßigen An Stelle von Ammoniak können für die Kondensation Bildung unerwünschter Nebenprodukte führen können. 65 auch primäre und sekundäre aliphatische, cycloalipha-Die Reaktionstemperaturen können auch tiefer liegen tische und aromatische Amine sowie heterocyclische .bis zu etwa —20 bis -3O⁰C, was jedoch zu einer über- Amine verwendet werden, in denen der Aminstickstoff mäßigen Disulfidbildung führt. Im allgemeinen ist es Glied des Heterocyclus ist.

.vorteilhaft, die Temperatur zwischen etwa 0 und 1O⁰C Viele der erfindungsgemäß hergestellten Sulfonamide

zu halten. Gewöhnlich: ist eine Temperatur von 5⁰C 70 sind bekannte Verbindungen, die als Inhibitoren für

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Kohlensäureanhydrase Verwendung finden (s. USA.- Wasserstoffperoxyd. Das überschüssige Wasserstoffper-

Patentschrift 2 595 334 sowie britische Patentschrift oxyd wird mit Platinoxyd zerstört, das Reaktionsgemisch

704 138). Einige von ihnen stellen Diuretica dar, z. B. das filtriert und der Filterkuchen mit 200 ecm warmem Wasser

2-Acetamido-l,3,4-thiadiazol-5-sulfonamid,dasö-Äthoxy- gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden wie im

benzothiazol-2-sulfonamid sowie das 6-Acetamidobenzo- 5 Beispiel IB aufgearbeitet. Man erhält 6-Äthoxybenzo-

thiazol-2-sulfonamid. Andere wiederum besitzen bakterio- thiazol-2-sulfonamid vom Schmelzpunkt 188 bis 19O⁰C. statische Wirkung, z. B. das 4-Phenyl-5-thiono-4,5-di-

hydro-l,3,4-thiadiazol-2-sulfonamid. Beispiel 2A

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs- . . . ., ■ ■ , . ■ _

gemäße Verfahren. 10 o-Acetamidobenzothiazol^-sulfenamid

■ο ί i 1 i α Eine Lösung aus 22,4 g (0,1 Mol) 6-Acetamidobenzo-^P thiazol-2-thiol (USA.-Patentschrift 1847 514) in 75 ecm 6-Äthoxybenzothiazol-2-sulfenamid Wasser, das 5 g Natriumhydroxyd enthielt, sowie 75 ecm Eine Lösung aus 21 g (0,1 Mol) 6-Äthoxybenzothiazol- einer 10 °/_oigen Natriumhypochloritlösung wurden gleich-2-thiol (Journ. Am. Chem. Soc, 45 [1923], S. 2390 bis 15 zeitig zu 300 ecm konzentrierter Ammoniumhydroxyd-2399) in 75 ecm Wasser, das 5 g Natriumhydroxyd ent- lösung von 0°C gegeben und das Ganze kräftig gerührt, hielt, sowie 75 ecm einer 10 °/_oigen Natriumhypochlorit- Während der Zugabe ließ man die Temperatur nicht über lösung wurden gleichzeitig zu 300 ecm konzentrierter 5°C steigen. Der ausfallende feste Stoff wurde abfiltriert, Ammoniumhydroxydlösung von 0° C gegeben und das gründlich mit Wasser gewaschen und bei Raumtempera-Gemisch tüchtig gerührt. Während der Zugabe ließ man 20 tür getrocknet. Es wurden 21 g rohes 6-Acetamidobenzodie Temperatur nicht über 5° C steigen. Die ausfallende thiazol-2-sulfenamid erhalten. Eine aus Äthylendichlorid feste Substanz wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser umkristallisierte Probe schmolz bei 239 bis 241⁰C. gewaschen und unter vermindertem Druck bei Raum- Analvse·

temperatur getrocknet. Es wurden 21 g 6-Äthoxybenzo- „ ■ ■ ,' ^ ,,. .,„ _TT „ „^ ^ ..„ ,-,- ^ ~,· „^„,

tHaLl-2-sulLamid mit einem Schmelzpunkt von 132 ₂₅ ^Bf^^et ' · £ 45,17, H 3,79, N 7,56, S 26,79 ·/„;

bis 155°C (Zersetzung) erhalten. Nach dem Umkristalli- S^efunden · ·.· ^Cf&> ^R3>⁷⁶· H 17,24, S26,80o/₀.

sieren aus Äthylacetat erhielt man ein Produkt mit einem 45,43, 3,75, 17,70,

Schmelzpunkt von 140,5 bis 143⁰C (Zersetzung). Beispiel 2B

Analyse: 6-Acetamidobenzothiazol-2-sulf onamid

Berechnet ... C 47,76, H 4,45, N 12,38, S 28,33 ⁰I₀; ³ — _T.. _Λ, _{Λ A} . ·-, , .,.■ ,

gefunden .... C 47,76, H 4,44, N 12,26, S 28,59" ₀. _ ^Elf/ ^Los^ Inn ^g _A ö-Acetamidobenzcrthaazol-

⁰ ·'■·'« 2-sulfenamid m 500 ecm Aceton wurde tropfenweise

Beispiel IB unter Rühren zu einer Lösung von 16 g Kahumperman-

ganat in 500 ecm Wasser gegeben. Die Temperatur stieg

6-Athoxybenzothiazol-2-sulf onamid 35 auf 43°C. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert/das

Eine Lösung aus 3,39 g (0,015 Mol) des gemäß Bei- abfiltrierte Mangandioxyd mit 100 ecm warmem Wasser

spiel IA hergestellten Sulfenamids in 100 ecm Aceton gewaschen und die vereinigten Filtrate zur Entfernung

wurde tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung des Acetons unter vermindertem Druck konzentrierte

von 3,5 g Kaliumpermanganat in 100 ecm Wasser be- Die zurückbleibende Lösung wurde mit Aktivkohle handelt. Die Temperatur stieg auf 42° C. Es wurde weitere 40 behandelt, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure

10 Minuten gerührt und dann das Reaktionsgemisch zur angesäuert. Das feste Sulfonamid wurde abfiltriert, mit

Entfernung des Mangandioxyds filtriert. Das Mangan- Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 6,2 g

dioxyd wurde mit 100 ecm warmem Wasser gewaschen, 6-Acetamidobenzothiazol-2-sulfonamid mit einem

und die vereinigten Filtrate wurden zur Entfernung des Schmelzpunkt von 225 bis 233⁰C erhalten. Acetons unter vermindertem Druck konzentriert. Die 45 Eine aus heißem Wasser umkristallisierte Probe

zurückbleibende Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, schmolz bei 233 bis 235° C.

filtriert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Analvse·

Nach 4stündigem Stehen im Eisschrank wurde das aus- " , _{on o}. _TT „ _ΛΤ, ■ „

gefallene feste Sulfonamid abfiltriert, mit Wasser ge- ^Be/^ecJ^net ·■·· £39,84, H 3,34, N 5,49, S 23,63 „;

waschen und getrocknet. Es wurden 2,37 g 6-Äthoxy- 50 g^efanden · ^C 40,34, H 3,21, N 15,58, S 23,51 %.

benzothiazol-2-sulfonamid mit einem Schmelzpunkt von 4U,33, o,iy,

180 bis 190°C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus. Das so erhaltene SuIfonamid ist ebenfalls als Diureticum

Äthylacetat-Hexankohlenwasserstoffen erhielt man 1,25 g geeignet.

eines bei 188 bis 190,5°C schmelzenden Produkts. An Stelle des 6-Acetamidobenzothiazol-2-thiols können

Analvse· ^{55 an(}iere niedere Carboxamidoanaloge, z. B. 4-und 6-Pro-

' pionamido-, 4-und 6-Valeramido-, 4-und 6-Caprylamido-,

Berechnet .... C 41,85, H 3,90, N 10,85, S 24,82 ₀; %_ _{und 6}._Benzamido- und ^Carboxy-o-benzamidobenzo-

S^efunden ^{C 42}'²⁹' ^{H 3}'⁸⁶' ^N ^l0>⁷²> ^{S 24}'⁷⁴°/o- thiazol-2-thiole, wie sie nach dem m der USA.-Patent-

Das so erhaltene Sulfonamid ist als Diureticum geeignet schrift 1 847 514 beschriebenen Verfahren erhalten wer- und kann zu diesem Zweck in Mengen von 5 bis 25 mg 60 den, verwendet werden, je kg oral verabreicht werden.

: ^^^- Beispiel 3A

4-Phenyl-5_rthiono-4,5-dihydro-l,3,4-thiadiazol-

6-Äthoxybenzothiazol-2-sulfonamid _g 2-sulfenämid

Die Oxydation des Sulfenamids zum Sulfonamid kann Zu einer Lösung aus 5 g Natriumhydroxyd in 200 ecm

auch mit Wasserstoffperoxyd durchgeführt werden. Dabei Wasser wurden 26,6 g (0,1 Mol) 4-Phenyl-5-thiono-4,5-di-

behandelt man eine Lösung von 3,39 g (0,015 Mol) des hydro-l,3,4-thiadiazol-2-thiol (Ber. dtsch. ehem. Ges.,

nach Beispiel IA erhaltenen Sulfenamids in 100 ecm 27 [1894], S. 2512) gegeben. Diese Lösung wurde zu-Aceton tropfenweise unter Rühren mit 5 ecm 30°/₀igem 70 sammen mit 75 ecm einer 10 °/_oigen Natriumhypochlorit-

Claims

lösung zu 300 ecm konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung von:0°C gegeben und das Ganze kräftig gerührt.· Das erhaltene 4-Phehyl-5-thiono-4,5-dihydro-l,3,4-thiadiazol-2-sulfenamid wurde abfiltriert und gründlich mit. Eiswasser gewaschen. Da sich dieses Sulfenamid leicht, zersetzt, wurde' es ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.

Dieses Sulfenamid kann auch nach dem Verfahren von Busch (Ber. dtsch., ehem. Ges., 29 [1896], S. 2127) hergestellt werden, indem man das entsprechende Disulfid mit alkoholischem Ammoniak behandelt.

;■:■ :V^:. :..'■: _; -■■·■■ Beispiel 3B

4-Phenyl-5-thiono-4,5-dihydro-l ,3,4-thiadiazol- ■■

.·...·■ : ,.. 2-suifo.namid

■ Eine Lösung aus 300 mg des nach Beispiel 3A hergestellten Sulfenamids in Aceton wurde mit einer 5 °/_oigen, wäßrigen Kaliumpermanganatlösung behandelt, bis letztere nicht mehr entfärbt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das abfiltrierte Mangandioxyd mit warmem Wasser gewaschen und die vereinigten Filtrate zur Entfernung des Acetons konzentriert. Die Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, worauf das gewünschte 4-Phenyl-5-thiono-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-sülfonämid ausfiel, das anschließend zweimal aus Äthyleiidichlorid - Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert wurde. Es hatte einen Schmelzpunkt von 191,5 bis 194° C und wog 50 mg.

Analyse:

Berechnet ........ N 15,37, S35,19°/₀; gefunden- .......... N 15,13, S 34,57%.

Das so erhaltene Sulfonamid besitzt bakteriostatische, insbesondere tuberkulostatische Wirksamkeit.

; ■. ·■.-. Beispiel 4 '

' .S-Acetainido-ljS^-thiadiazol^-sulfenamid

. Nach dem Verfahren des Beispiels 1A erhält man, rwenn man an Stelle des 6-Äthoxybenzothiazol-2-thiols 17,5g (0,1 Mol) 5-Acetamido-l,3,4-thiadiazol (Journ. Amer. Chem. Sod, 44 [1922], S. 1502) verwendet, das 5-Acetamido-l,3,4-thiadiazol-2-sülfenamid. Dieses ergibt bei Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1B 5-Acetamido-l,3,4-thiadiazol-2-sulfonamid, das in feinem Zustand einen Schmelzpunkt von etwa 257 bis 259° C besitzt und ein bekanntes Diureticum darstellt.

Beispiel 5A
6-Äthoxybenzothiazol-2-sulfenamid ..

Eine Lösung von 105,5 g (0,5 Mol) 6-Äthoxybenzothiazol-2-thiol in 400 ecm 20 g (0,5 Mol) Natriumhydroxyd enthaltendem Wasser wurde mit einem Eis-Wasser-Bad auf 0 bis 5⁰C gekühlt. Dieser Lösung wurde langsam unter Rühren eine frisch hergestellte wäßrige Lösung von 30,9 g (0,6 Mol) Monochloramin zugefügt, die zuvor auf 0 bis 5°C gekühlt worden, war. Nach Beendigung der Zugabe wurde das erhaltene Gemisch noch weitere 10 Minuten gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, getrocknet .und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält kristallines 6-Äthoxybenzöthiazol-2-sulfenamid, das wie das nach Beispiel IA erhaltene unter Zersetzung bei 140,5 bis 143° C schmilzt. .

Beispiel 5B
■' . 6-Äthoxybenzothiazol-2-sulfonamid

- Das erhaltene.6-Äthoxybenzothiazol-2-sulfeiiamid kann nach dem Verfahren des Beispiels IB in 6-Äthoxybenzothiazol-2-sulfonamid umgewandelt werden.

■ Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung, von SuIfonamiden heterocyclischer Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst ein fünfgliedriges heterocyclisch.es Thiol, das neben einem Schwefelatom noch ein oder mehrere Stickstoffatome im Ring enthält und dessen Thiolgruppe an einem zum Schwefelatom α-ständigen Kohlenstoffatom steht, mit einer amidbildenden Stickstoffverbindung, zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen 0 und 10° C, oxydativ kondensiert und das erhaltene Sulfenamid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur unter etwa 60° C mit einem starken Oxydationsmittel behandelt. _;

909· 630/338 9.