JPH07300427A - 各ワクチン成分の免疫原性を増強した併用小児ワクチン - Google Patents

各ワクチン成分の免疫原性を増強した併用小児ワクチン

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JPH07300427A
JPH07300427A JP5285570A JP28557093A JPH07300427A JP H07300427 A JPH07300427 A JP H07300427A JP 5285570 A JP5285570 A JP 5285570A JP 28557093 A JP28557093 A JP 28557093A JP H07300427 A JPH07300427 A JP H07300427A
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diphtheria
tetanus
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pertussis
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JP5285570A
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Peter R Paradiso
ピーター・アール・パラデイソ
Deborah A Hogerman
デボラ・エイ・ホガーマン
Dace Viceps Madore
デイス・ビセプス・マドア
Jill G Hackell
ジル・ジー・ハツケル
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American Cyanamid Co
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 単回免疫感作用量中における、製薬学的に許
容し得る水性ビヒクル中のジフテリア、破傷風及び百日
咳抗原、ならびにヘモフィルス インフルエンザｂ型の
莢膜多糖抗原のフラグメントとＣＲＭ197タンパク質の
複合体の混合物を特徴とする、併用小児ワクチン組成物
を提供する。 【効果】 併用ワクチン組成物は、４つのワクチン成分
のそれぞれに対する乳児による抗体応答の増強を示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
【０００２】
【産業上の利用分野】本発明は、ジフテリア抗原、破傷
風抗原、百日咳抗原及びヘモフィルス インフルエンザ
ｂ型（Ｈｉｂ）の莢膜多糖抗原のフラグメントとジフテ
リアＣＲＭ197タンパク質（ＣＲＭ197）の複合体を単回
免疫感作用量中に含む組み合わせ小児ワクチンに関す
る。この併用ワクチンは、同時ではあるが分離して投与
されるＤＴＰ及びヘモフィルス インフルエンザｂ型複
合体（Ｈｉｂ複合体）と比較すると、乳児において４つ
のワクチン成分のそれぞれに関して増強された免疫原性
を示す。本発明は同時組み合わせ予防接種の方法及び組
み合わせワクチン中の各ワクチン成分の免疫原性の増強
法にも関する。
【０００３】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】組み合わ
せワクチンは多くの利点を与え、その使用は一般に奨励
されている。多くの病気に対する予防接種の最適年令は
乳児から幼児期である。従って典型的にこの期間に、多
くの予防接種が短期間で予定されている。同時投与はワ
クチン投与に伴う経費を減少させ、ワクチン受容率を増
加させ、子供の早期及び広範囲免疫感作を可能にするの
に役立つ。
【０００４】子供の予防接種に用いられるワクチンの組
み合わせの例は、ジフテリア及び破傷風のトキソイドと
ボルデテラ ペルツシス（ＤＴＰ）の全死細胞との組み
合わせ；あるいは無細胞性百日咳抗原との組み合わせ；
生存麻疹、流行性耳下腺炎及び風疹（ＭＭＲ）の組み合
わせ；３種類の生存（経口的ポリオウィルスワクチン）
又は不活化（ＩＰＶ）ポリオウィルス血清型；及びＤＴ
Ｐ−ＩＰＶ組み合わせである。
【０００５】現在の合衆国の免疫感作の実施は、（１）
ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳（ＤＴＰ）
ワクチンならびに（２）ヘモフィルス インフルエンザ
ｂ型複合ワクチンの両方を用いた２カ月令から始まる若
い乳児の予防接種を必要としている。商業的に入手でき
る２つのそのようなワクチンはＴｒｉ−Ｉｍｍｕｎｏｌ
R（Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及び
ＨｉｂＴＩＴＥＲR（Ｐｒａｘｉｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ｓ，Ｉｎｃ．）である。これらのワクチンは両方共２、
４及び６カ月令における投与、及び１５−１８カ月の追
加免疫が薦められている。４−６年令でＤＴＰの追加投
薬が薦められている。分離して投与されるこれらのワク
チンは両方共、合衆国における病気の率の低下に顕著な
成功を収めてきた。
【０００６】ＤＴＰ及びヘモフィルス インフルエンザ
ｂ型複合体を組み合わせて単回ワクチンとし、子供が受
けなければならない免疫感作の回数を減らすことが望ま
しかったが、そのような組み合わせは許容し得る安全性
及び分離して与えられるワクチンより低くない保護的免
疫原性を有していなければならない。
【０００７】
【課題を解決するための手段】単回免疫感作用量中に製
薬学的に許容し得る水性ビヒクル中のジフテリア抗原、
破傷風抗原、百日咳抗原、ならびにヘモフィルス イン
フルエンザｂ型の莢膜多糖フラグメントとＣＲＭ197タ
ンパク質の複合体の組成物を含む組み合わせ小児ワクチ
ンが、乳児において４つのワクチン成分のそれぞれに関
する増強された免疫原性を示すことが見いだされた。特
に本発明の組み合わせワクチンは、製薬学的に許容し得
る水性ビヒクル中にリン酸アルミニウム吸着ジフテリア
トキソイド、リン酸アルミニウム吸着破傷風トキソイ
ド、不活化ボルデテラ ペルツシス、及びヘモフィルス
インフルエンザｂ型莢膜多糖フラグメントとＣＲＭ
197タンパク質の複合体の滅菌混合物を含む。振った後
に本発明の組み合わせワクチン組成物は均一な白色懸濁
液である。さらにワクチン成分は安定であり、適合性で
あり、成分間の阻害活性を示さない。
【０００８】乳児の同時併用予防接種の方法、及びヘモ
フィルス インフルエンザｂ型多糖、ジフテリア抗原、
破傷風抗原及び百日咳抗原ワクチン成分に対する免疫原
性の増強の方法も見いだされた。これらの方法は単回免
疫感作用量のジフテリア抗原、破傷風抗原、百日咳抗
原、及びヘモフィルス インフルエンザｂ型莢膜多糖フ
ラグメントとＣＲＭ197タンパク質の複合体を準備し、
この単回投薬量をヒト、特に乳児に注射することを含
む。
【０００９】
【具体的な態様】本発明の併用小児ワクチン組成物は、
ＣＲＭ197に共有結合したヘモフィルスインフルエンザ
ｂ型の莢膜多糖フラグメントの複合体と混合されたジフ
テリア、破傷風及び百日咳抗原を含む。好ましい具体化
の場合ジフテリア抗原はリン酸アルミニウム−吸着ジフ
テリアトキソイドであり、破傷風抗原はリン酸アルミニ
ウム−吸着破傷風トキソイドである。これらのトキソイ
ドは当該技術において周知の方法により製造することが
できる。ジフテリアトキソイド及び破傷風トキソイドは
それぞれコリネバクテリウム ジフテリア（Ｃｏｒｙｎ
ｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）及び
クロスツリジウム テタニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ
ｔｅｔａｎｉ）から誘導され、Ｍｕｅｌｌｅｒ ａｎｄ
Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ.，１９４１，４
０：２１−３２及びＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ.，１９４７
５６：１４３−１４７の方法に従う培地中で成育し、ホ
ルムアルデヒドを用いて無毒化される。トキソイドはＰ
ｉｌｌｅｍｅｒアルコール分別法、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ.，１９４６，５４：２１３−２２４により精製さ
れ、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリ
ウム、グリシン及び防腐剤としてのチメロサール（水銀
誘導体）を含む水溶液で希釈される。
【００１０】百日咳抗原はボルデテラ ペルツシスの株
又は株の併用の不活化全細胞調剤であることが好まし
い。不活化全細胞ペルツシス調剤は、カゼインの酸加水
分解産物を含む修正Ｃｏｈｅｎ−Ｗｈｅｅｌｅｒブロス
中でＩ期（Ｐｈａｓｅ Ｉ）ボルデテラ ペルツシスを
成育することにより製造する。ボルデテラ ペルツシス
はチメロサールを用いて不活化し、収穫し、その後一塩
基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化
ナトリウム及び防腐剤としてのチメロサール（水銀誘導
体）を含む水溶液中に懸濁する。
【００１１】ＤＴＰ成分は混合物として得ることができ
る。例えば商業的に入手できるＤＴＰの調剤、例えばＴ
ｒｉ−Ｉｍｍｕｎｏｌ（商標）の下でＬｅｄｅｒｌｅ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手できる調剤を本発明
の併用ワクチン組成物で用いることができる。
【００１２】本発明の併用ワクチンのＨｉｂ複合体成分
は、ＣＲＭ197に共有結合したヘモフィルス インフル
エンザｂ型のバクテリア莢膜多糖のフラグメントを含
む。フラグメントは化学的に定義された培地中で成育し
たヘモフィルス インフルエンザｂ型から単離した精製
莢膜多糖の過ヨウ素酸***により製造する。タンパク質
ＣＲＭ197は、カザミノ酸及び酵母抽出物ベース培地中
で成育したＣ．ジフテリア株Ｃ７（ベータ１９７）の培
養物から単離したジフテリア毒素の無毒性変異物であ
る。ヘモフィルス インフルエンザｂ型フラグメント
は、共有結合によりＣＲＭ197タンパク質にカップリン
グされる。糖をタンパク質に共有結合させる特に好まし
い方法は還元的アミノ化である。還元的アミノ化による
ヘモフィルスインフルエンザｂ型とＣＲＭ197の複合体
の製造は、合衆国特許第４,６７３,５７４号、第４,７
６１,２８３号及び第４,９０２,５０６号明細書に記載
されている。複合体はダイアフィルトレーションにより
精製して未反応タンパク質又は多糖フラグメント及び試
薬を除去し、濾過により滅菌する。商業的に入手できる
ヘモフィルス インフルエンザｂ型複合体、例えばＨｉ
ｂＴＩＴＥＲ（商標）の下でＰｒａｘｉｓ Ｂｉｏｌｏ
ｇｉｃｓ，Ｉｎｃ．から入手できるものを本発明の併用
ワクチン組成物で用いることができる。
【００１３】本発明の併用ワクチン組成物は、ＤＴＰワ
クチンが最終体積に希釈されている場合、ヘモフィルス
インフルエンザｂ型複合体の濃厚液をＤＴＰ調剤に加
えることにより調製する。従って最終的免疫感作用量は
０.５ｍｌのままである。０.５ｍｌの併用ワクチンの各
単回投薬量は、最低７.５Ｌｆのジフテリアトキソイ
ド、５Ｌｆの破傷風トキソイド（両トキソイドはモルモ
ット力価試験においてｍｌ当たり２単位以上の抗毒素を
誘起する）、１０μｇの精製ヘモフィルス インフルエ
ンザｂ型糖及び約２５μｇのＣＲＭ197を含むように調
製する。ワクチンの各０．５ｍｌの投薬量は１６ＯＰＵ
ｓ以上の不活化百日咳細胞を含むように調製する。合計
ヒト免疫感作用量（与えられる最初の３回の５ｍｌ投薬
量）は、単回ヒト投薬量当たり概算で１２単位の百日咳
ワクチンを概算で４保護単位と共に含む。ワクチンの各
成分−ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日
咳及びヘモフィルス インフルエンザｂ型複合体は、必
要な力価標準を満たしている。
【００１４】防腐剤としてチメロサール（水銀誘導体）
を１：１０,０００の最終濃度で組み合わせワクチンに
加える。最終生成物のアルミニウム含有量は、分析によ
り０.５ｍｌ投薬量当たり０．８５ｍｇを越えない。残
留遊離ホルムアルデヒド含有量は分析により≦０.０２
％である。
【００１５】４つのワクチン成分（Ｄ、Ｔ、Ｐ及びＨｉ
ｂ複合体）のそれぞれを含む併用ワクチンは水性組成物
として与えられる。振った後、ワクチンは均一な白色懸
濁液である。適したワクチンアジュバンドも併用ワクチ
ン中に挿入することができる。ワクチンは筋肉内経路で
投与される。
【００１６】４成分併用ワクチンは、ＤＴＰ（Ｔｒｉ−
ＩｍｍｕｎｅｏｌR、Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ）及びＨｉｂ複合体（ＨｉｂＴＩＴＥＲR、
Ｐｒａｘｉｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）を用いて上記の通
りに製造される。
【００１７】併用ワクチンの場合の４つのワクチン成分
のそれぞれの免疫原性の向上が臨床試験により示され
た。多センター安全性（ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｓａ
ｆｅｔｙ）及び免疫原性の研究を、幼児及び乳児におい
て行った。さらに乳児において大規模安全性研究を行
い、多数の患者中のまれな有害現象の発生を評価した。
【００１８】幼児及び乳児の安全性ならびに免疫原性の
両研究の場合、４成分併用ワクチン（Ｄ、Ｔ、Ｐ及びＨ
ｉｂ複合体、併用）の一貫した３ロット中の１つの単回
０.５ｍｌ投薬量、あるいはＤＴＰ及びＨｉｂ複合体の
対応する３ロット中の１つから選ばれ、分離の注射とし
て同時に投与されるそれぞれ０.５ｍｌ投薬量のＤＴＰ
及びＨｉｂ複合体（ＤＴＰ−Ｈｉｂ複合体、分離）を、
１８＋／−３月令又は約２、４及び６月令にて患者に無
作為に与えた。従って患者は６処置コホートの１つに指
定される。各免疫感作後７２時間の間の有害現象に関す
る親の報告により急性安全性を評価した。免疫原性は、
ヘモフィルス インフルエンザｂ型多糖（Ｈｉｂ多
糖）、ジフテリア、破傷風及び百日咳に対する抗体の血
清学的分析により決定した。
【００１９】各研究案は独立に分析した。安全性及び免
疫原性データの一次分析は、４成分併用ワクチンの一貫
した３ロットはすべて調べたパラメーターに関して類似
しているという結論を与え、従ってデータはたたんだ
（ｃｏｌｌａｐｓｅｄ）。これは同時に分離して投与し
た対応するＤＴＰ及びＨｉｂの３ロットの場合も当ては
まった。
【００２０】ａ．幼児安全性及び免疫原性研究 合計２１５の患者（併用ワクチンｎ＝１０７、ＤＴＰ−
Ｈｉｂ複合体、分離ｎ＝１０７）を幼児研究案に登録
し、４臨床場所のそれぞれにて無作為化した。すべての
患者の人口学的特性は類似であった。
【００２１】免疫感作の前及び１カ月後の血清試料の血
清学的分析は、Ｈｉｂ多糖、ジフテリア又は破傷風への
応答において差を示さなかった（表１を参照）。しかし
百日咳凝集素に対する抗体応答は、ＤＴＰ−Ｈｉｂ複合
体、分離コホート（８２.４４；ｐ＝０.０１３）と比較
して併用ワクチンコホート（１４２.５８）において有
意に高かった。
【００２２】ｂ．乳児安全性及び免疫原性研究 合計３７８の患者（併用ワクチンｎ＝１８９、ＤＴＰ−
Ｈｉｂ複合体、分離ｎ＝１８９）を乳児研究案に登録
し、５臨床場所のそれぞれにて無作為化した。すべての
患者の人口学的特性は類似であった。
【００２３】３回の免疫感作のそれぞれの後のＨｉｂ多
糖に対する応答は、併用ワクチンを与えた患者において
高かった（表２を参照）。２回の投薬の後、併用ワクチ
ン群の幾何学平均力価（ＧＭＴ）は、ＤＴＰ−Ｈｉｂ複
合体、分離群における０.３４μｇ／ｍｌと比較して０.
６６μｇ／ｍｌであった（ｐ＜０.００１）。同様の傾
向が３回目の投薬の後も観察され、併用ワクチン及びＤ
ＴＰ−Ｈｉｂ複合体、分離ワクチンに関してそれぞれ
６.６７μｇ／ｍｌ及び４.４２μｇ／ｍｌであった（ｐ
＝０.０３４）。
【００２４】ＤＴＰ成分に対する血清学的応答を３回目
の投薬を与えた１カ月後に測定した。ジフテリア（０.
７１ＩＵ／ｍｌ 対 ０.４０ＩＵ／ｍｌ；ｐ＝０.００
９）、破傷風（８.２０ 対 ４.５１；ｐ＜０.００
１）及び百日咳凝集素（５１.９３対２３.３４；ｐ＝
０.００８）は、それぞれ分離投与群と比較すると併用
ワクチン群においてすべての場合に有意に高かった。ジ
フテリア及び百日咳の場合、この有意性はベースライン
力価に対する応答の比率を比較すると失われた。特定の
百日咳抗原：百日咳毒素（ＰＴ）、ＦＨＡ及び６９Ｋタ
ンパク質に対する抗体に関して血清のサブセットを分析
した。ＰＴ（８５.９２ 対 １７.６０；ｐ＝０.００
１）及びＦＨＡ（２.３２ 対 ０.７９；ｐ＝０.００
０１）に対する応答は、それぞれ分離投与群と比較して
併用ワクチン群において有意に高かった（表３を参
照）。しかし６９Ｋ（併用ワクチン６６.４３ 対 分
離投与４１.５５；ｐ＝０.１１）の場合に差は観察され
なかった。
【００２５】ｃ．免疫原性サブセットを用いた大規模乳
児安全性研究 Ｋａｉｓｅｒ Ｐｅｒｍａｎｅｎｔｅ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｃａｒｅ Ｐｒｏｇｒａｍ ｏｆ Ｎｏｒｔｈｅｒｎ
Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａにて乳児における大規模安全性
研究を行った。この研究は非−無作為化及び無作為化計
画の両方を用いた。前者では多数の患者（ｎ＝５７７
７）における併用ワクチンに関するデータの蓄積が可能
であった。後者は制御された研究を与え、それにより併
用ワクチン（ｎ＝７２０）の安全性を分離の注射として
同時にＤＴＰ−Ｈｉｂ複合体を与えたコホート（ｎ＝６
９１）と比較調査することができる。従って合計６４９
７の患者に約２、４及び６月令で併用ワクチン（Ｄ、
Ｔ、Ｐ及びＨｉｂ複合体併用）を３回投薬した。
【００２６】免疫感作後２４時間以内に起こる局所的及
び全身的現象の率を決定した。免疫感作後６０日以内の
入院加療及び３０日以内の救急室使用の鑑定により発作
などのまれな現象を評価した。３回の投与系列の場合
に、ＤＴＰのみと比較して併用ワクチンの投与後に局所
的及び全身的反応の頻度が一貫して高いということはな
かった。さらに入院加療又は救急室使用において医学的
有害現象の率に関する有意な差は観察されなかった。Ｓ
ＩＤＳ死亡率は、標準コホートより併用ワクチンコホー
トにおいていくらか低かった。
【００２７】Ｈｉｂ多糖、ジフテリア、破傷風及び百日
咳に対する抗体応答を、１２３の患者のサブセットにお
いて併用ワクチンの３回目の投薬後１カ月で測定した。
得られた値は上記の乳児における多センター安全性及び
免疫原性研究から誘導された値と同等であった（表４を
参照）。
【００２８】ｄ．血清学的方法 血清学的分析は、ヘモフィルス インフルエンザｂ型及
び破傷風の場合（乳児研究）ＥＬＩＳＡにより、ジフテ
リア抗体の場合Ｖｅｒｏ細胞検定（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｓｔ
ａｎｄ．２：１８９−２０１；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｓｔａｎ
ｄ．２：２０３−２０９）により、破傷風抗体の場合
（幼児研究）マウス致死法（ｌｅｔｈａｌｍｅｔｈｏ
ｄ）（Ｂｕｌｌ ＷＨＯ ４３：４５３−４５９；Ｍｉ
ｎｉｍｕｍＲｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ：Ｔｅｔａｎｕｓ
Ｔｏｘｏｉｄ Ａｐｐｅｎｄｉｘ Ａ，Ｊｕｎｅ １
５，１９５３，Ｐｕｂ．Ｈｅａｌｔｙ Ｓｅｒｖ．，Ｎ
ＩＨ；Ｃｒａｉｇ，１９８６，Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｃ
ｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．，ｐｐ４０８−４１４，３ｒｄ ｅｄ．）により、
百日咳抗体の場合微量凝集試験（Ｍａｎｃｌａｒｋ ｅ
ｔ ａｌ，１９８６，Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉ
ｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，ｐ
ｐ３８８−３９４，３ｒｄ ｅｄ．）により行った。
【００２９】本文に記載されている臨床研究からわかる
通り、乳児によるワクチン成分のそれぞれに対する応答
は、ＤＰＴ及びＨｉｂ複合体ワクチンの同時だが分離さ
れた投与の場合より併用ワクチンの場合に高かった。従
ってそのような併用ワクチンの使用により、乳児に与え
る免疫感作の回数を半分に減らすことができ、ワクチン
デリバリーの改良に向かう重要な段階である。
【００３０】
【表１】 表１ ────────────────────────────────── 分離ワクチンに対する併用ワクチンの抗体応答の比較1 ────────────────────────────────── 抗体力価（ＧＭＴ） 成分 併用 分離 ｐ−値3 （ｎ2） （１０７） （１０８） ────────────────────────────────── Ｈｉｂ複合体 （μｇ／ｍＬ） 前 ０.２１ ０.２５ ０.２７０ 後 ２.７７ ３.１９ ０.６８９ ジフテリア （ＩＵ／ｍＬ） 前 ０.１２ ０.１３ ０.８１２ 後 ９.５６ １０.７９ ０.６３７ 破傷風 （Ｕ／ｍＬ） 前 ０.６０ ０.５２ ０.５４２ 後 ９.６８ ８.６０ ０.５８２ 百日咳凝集素 （逆希釈（ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ｄｉｌｕｔｉｏｎ）） 前 １４.２０ １１.４３ ０.４５１ 後 １４２.５８ ８２.４４ ０.０１３ ────────────────────────────────── １．１５−１８月令で併用４成分（Ｄ、Ｔ、Ｐ及びＨｉ
ｂ複合体）ワクチン又は分離（ＤＴＰ−Ｈｉｂ複合体）
ワクチンを与え、１カ月後に血清学用に採血した。
【００３１】２．登録された合計患者数 ３．処置、センター、ロット、令、ベースライン抗体量
を含む一次（共分散調節）モデルからの影響に基づく。
【００３２】
【００３３】
【表２】 表２ ────────────────────────────────── 分離ワクチンに対する併用ワクチンの抗体応答の比較1 ────────────────────────────────── 抗体力価（ＧＭＴ） 成分 併用 分離 ｐ−値3 （ｎ2） （１８９） （１８９） ────────────────────────────────── Ｈｉｂ複合体 （μｇ／ｍＬ） 前 ０.０９ ０.０９ ０.７６２ ３回後 ６.６７ ４.４２ ０.０３４ ジフテリア （ＩＵ／ｍＬ） 前 ０.０４ ０.０５ ０.６２４ ３回後 ０.７１ ０.４０ ０.００９ 破傷風 （Ｕ／ｍＬ） 前 ０.４５ ０.５０ ０.４０４ ３回後 ８.２０ ４.５１ ＜０.００１ 百日咳凝集素 （逆希釈） 前 ６.５３ ４.６９ ０.１２１ ３回後 ５１.９３ ２３.３４ ０.００８ ────────────────────────────────── １．１５−１８月令で併用４成分（Ｄ、Ｔ、Ｐ及びＨｉ
ｂ複合体）ワクチン又は分離（ＤＴＰ−Ｈｉｂ複合体）
ワクチンを与えた。
【００３４】２．登録された合計患者数 ３．処置、センター、ロット、令、ベースライン抗体量
を含む一次（共分散調節）モデルからの影響に基づく。
【００３５】
【００３６】
【表３】 表３ ────────────────────────────────── 分離ワクチン群に対する併用ワクチン群における ３種類の百日咳ワクチン成分に対する抗体応答 ────────────────────────────────── 抗体力価（ＧＭＴ1） ワクチン成分 併用 分離 ｐ−値2 （ｎ＝５２） （ｎ＝３４） ────────────────────────────────── 百日咳毒素 前 １.０９ １.８０ ３回後 ８５.９２ １７.６０ ０.００１ ６９Ｋ 前 ６.１３ ５.９８ ３回後 ６６.４３ ４１.５５ ０.１１ ＦＨＡ 前 ３.９７ ４.７３ ３回後 ２.３２ ０.７９ ０.０００１ ────────────────────────────────── １．抗体力価はｍＬ当たりのＥＬＩＳＡ単位である。
【００３７】２．Ｗｉｌｃｏｘｏｎ ２−試料試験を用
いて算出したＰ−値
【００３８】
【表４】 表４ ────────────────────────────────── 併用（Ｄ、Ｔ、Ｐ及びＨｉｂ複合体）ワクチンの各成分に対する 抗体応答 ────────────────────────────────── 成分 ｎ 抗体力価（ＧＭＴ） ────────────────────────────────── Ｈｉｂ複合体（μｇ／ｍＬ） １２３ ８.２０ ジフテリア（ＩＵ／ｍＬ） １２３ ０.９２ 破傷風（Ｕ／ｍＬ） １２３ ７.５２ 百日咳凝集素（逆希釈） １２３ １１０.１０ ────────────────────────────────── １．３回目の投薬後１カ月における抗体力価。免疫前血
清は得られなかった。
【００３９】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
【００４０】１．単回免疫感作用量中に製薬学的に許容
し得る水性ビヒクル中のジフテリア、破傷風及び百日咳
抗原、ならびにヘモフィルス インフルエンザ（Ｈａｅ
ｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ｂ型の莢膜
多糖抗原のフラグメントとＣＲＭ197タンパク質の複合
体の混合物を含み、ジフテリア、破傷風、百日咳及びヘ
モフィルス インフルエンザｂ型ワクチン成分のそれぞ
れに対する小児による抗体応答の増強を与える併用小児
ワクチン組成物。
【００４１】２．ジフテリア抗原がジフテリアトキソイ
ドであり、破傷風抗原が破傷風トキソイドであり、百日
咳抗原が不活化ボルデテラ ペルツシス細胞である、上
記第１項に記載のワクチン組成物。
【００４２】３．ジフテリアトキソイドがリン酸アルミ
ニウム吸着であり、破傷風トキソイドがリン酸アルミニ
ウム吸着であり、不活化ボルデテラ ペルツシス細胞が
一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸ナトリウム及
び塩化ナトリウムを含む溶液中に懸濁されている、上記
第２項に記載のワクチン組成物。
【００４３】４．単回免疫感作用量中に製薬学的に許容
し得る水性ビヒクル中のジフテリア、破傷風及び百日咳
抗原、ならびにヘモフィルス インフルエンザｂ型の莢
膜多糖抗原のフラグメントとＣＲＭ197タンパク質の複
合体の混合物を含み、ジフテリア、破傷風、百日咳及び
ヘモフィルス インフルエンザｂ型ワクチン成分のそれ
ぞれに対する乳児による抗体応答の増強を与える併用ワ
クチンを乳児に投与することを含む、同時併用予防接種
の方法。
【００４４】５．ジフテリア抗原がジフテリアトキソイ
ドであり、破傷風抗原が破傷風トキソイドであり、百日
咳抗原が不活化ボルデテラ ペルツシス細胞である、上
記第４項に記載のワクチン組成物。
【００４５】６．ジフテリアトキソイドがリン酸アルミ
ニウム吸着であり、破傷風トキソイドがリン酸アルミニ
ウム吸着であり、不活化ボルデテラ ペルツシス細胞が
一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸ナトリウム及
び塩化ナトリウムを含む溶液中に懸濁されている、上記
第５項に記載のワクチン組成物。
【００４６】７．該投与が筋肉内である、上記第４項に
記載の方法。
【００４７】８．単回免疫感作用量中に製薬学的に許容
し得る水性ビヒクル中のジフテリア、破傷風及び百日咳
抗原、ならびにヘモフィルス インフルエンザｂ型の莢
膜多糖抗原のフラグメントとＣＲＭ197タンパク質の複
合体の混合物を準備し、単回免疫感作用量を乳児に投与
することを含む、併用ワクチンのヘモフィルス インフ
ルエンザｂ型、ジフテリア抗原、破傷風抗原及び百日咳
抗原成分に対する免疫原性を増強する方法。
【００４８】９．ジフテリア抗原がジフテリアトキソイ
ドであり、破傷風抗原が破傷風トキソイドであり、百日
咳抗原が不活化ボルデテラ ペルツシス細胞である、上
記第８項に記載のワクチン組成物。
【００４９】１０．ジフテリアトキソイドがリン酸アル
ミニウム吸着であり、破傷風トキソイドがリン酸アルミ
ニウム吸着であり、不活化ボルデテラ ペルツシス細胞
が一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸ナトリウム
及び塩化ナトリウムを含む溶液中に懸濁されている、上
記第９項に記載のワクチン組成物。
【００５０】１１．該投与が筋肉内である、上記第８項
に記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デボラ・エイ・ホガーマン アメリカ合衆国ニユーヨーク州14609ロチ エスター・フアルスタツフロード550 (72)発明者 デイス・ビセプス・マドア アメリカ合衆国ニユーヨーク州14534ピツ ツフオード・シエンロード（番地なし) (72)発明者 ジル・ジー・ハツケル アメリカ合衆国ニユーヨーク州10956ニユ ーシテイ・ブルツクラインウエイ33

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 単回免疫感作用量中に製薬学的に許容し
    得る水性ビヒクル中のジフテリア、破傷風及び百日咳抗
    原、ならびにヘモフィルス インフルエンザ（Ｈａｅｍ
    ｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ｂ型の莢膜多
    糖抗原のフラグメントとＣＲＭ197タンパク質の複合体
    の混合物を含み、ジフテリア、破傷風、百日咳及びヘモ
    フィルス インフルエンザｂ型ワクチン成分のそれぞれ
    に対する小児による抗体応答の増強を与える併用小児ワ
    クチン組成物。
JP5285570A 1992-10-27 1993-10-21 各ワクチン成分の免疫原性を増強した併用小児ワクチン Pending JPH07300427A (ja)

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