WO2004071499A1

WO2004071499A1 - ジクロフェナク含有貼付剤

Info

Publication number: WO2004071499A1
Application number: PCT/JP2004/001202
Authority: WO
Inventors: Hidetatsu Takeuchi; Akira Hara; Hirohisa Okuyama
Original assignee: Teika Pharmaceutical Co., Ltd.; Hisamitsu Medical Co., Ltd.
Priority date: 2003-02-12
Filing date: 2004-02-05
Publication date: 2004-08-26
Also published as: TW200500100A; JPWO2004071499A1; JP4890856B2

Abstract

少なくとも薬剤層、基剤層および支持体よりなる貼付剤であって、薬剤層にはジクロフェナクまたはその塩を含有し、かつ薬剤層のｐＨが基剤層のｐＨより大きくなるよう調整したことを特徴とする貼付剤が開示されている。　このものは有効成分としてジクロフェナク類を含有し、単位面積あたりの薬剤量が少なくても、経皮吸収効率がよく、さらにその経時変化の少ない貼付剤である。

Description

ジクロフェナク含有貼付剤

技術分野

本発明は経皮的に薬剤を投与する貼付剤に関し、さらに詳しくは、有効成分と明

してジクロフェナクまたはその塩を含有し、その経皮吸収効率の優れた貼付剤に関する。田書

背景技術

ジクロフェナクやその塩（以下、「ジクロフェナク類」ということがある）は、優れた消炎鎮痛作用を示す非ステロイド性消炎鎮痛剤であるが、経口剤や坐剤として用いた場合、胃腸障害などの種々の副作用を生じることが知られている。そこで、かかる副作用を軽減し、ジクロフェナク類の持つ優れた薬理活性を生かすために、消化管を介さず、経皮的に吸収させる外用剤の検討がなされている（国際公開番号 W O 9 2 / 0 7 5 6 1号参照）。

しかし、ジクロフェナク類の経皮吸収性は一般には低いため、外用剤としては、経皮吸収性に優れるゲル剤が主に用いられていたが、ゲル剤は適用後衣服などによリ適用部位から脱落するなどの問題があつた。

そこで、貼付剤としての利用が考えられるが、ジクロフェナク類の経皮吸収性は一般に低いことから、有効な貼付剤とするには、単位面積あたりのジクロフエナク類の量を増やしたり、吸収促進剤を多量に使用する必要があり、経済的に効率が悪いなど、種々の欠点が生じていた。

このような問題を解決するため、貼付剤における単位面積あたりの薬剤量の減少ゃ、経皮吸収効率の増大が図られており、薬剤層と実質的に薬剤を含有しない補助層の少なくとも 2層を有する貼付剤が知られている（特開昭 6 2 _ 1 9 8 6 1 3号（特許番号第 2 5 2 7 9 3 4号）および特開昭 5 8 - 3 5 1 1 2号参照）。しかし、ジクロフェナク類の場合、単に 2層構造にするのみでは充分にはその目的を達成できなかった。

さらに、経皮吸収効率を増大させるために、皮膚に接する最下層と上層との含水率を調節する方法（特開平 6— 2 0 5 8 3 9号（特許番号第 2 5 6 9 3 9 6 号）参照）も知られているが、薬剤量を減少させると経皮吸収量が減少するなど、この方法もジクロフェナク類の場合、上記目的達成には充分ではなかった。

従って、有効成分としてジクロフエナク類を含有し、単位面積あたりの薬剤量が少なくても、経皮吸収効率がよく、さらにはその経時変化の少ない貼付剤が求められており、本発明はこのような貼付剤の提 t、をその課題とするものである。発明の開示

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、薬剤層と基剤層の 2層からなる貼付剤において、それぞれの層の p Hを調整することにより、有効成分として含有されるジクロフヱナク類の経皮吸収効率を向上させることができ、上記目的を達成できることを見いだし本発明に至った。

すなわち本発明は、少なくとも薬剤層、基剤層および支持体よりなる貼付剤であって、薬剤層にはジクロフェナクまたはその塩を含有し、かつ薬剤層の p Hが基剤層の p Hより大きくなるよう調整したことを特徴とする貼付剤である。

また本発明は、薬剤層および基剤層の p Hが、いずれも 4 . 0から 6 . 5の範囲にあり、かつ薬剤層の p Hが基剤層の p Hより 0 . 1以上大きい上記貼付剤である。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明の構成について説明する。

本発明の貼付剤は、少なくとも薬剤層、基剤層および支持体よりなり、薬剤層一 y -

には有効成分として、ジクロフェナクまたはその塩を必須成分として含有するものである。

このうち薬剤層は、貼付時に直接皮膚に接する層であり、基剤層は、主に貼付剤に物理的な厚みを持たせ整形性を付与し、皮膚への貼付性を増加させる層である。更に、支持体は、その上に基剤層および薬剤層を保持し、強度を付与して使用性を高めるものである。

本発明の貼付剤における、薬剤層および基剤層は、従来公知の材料および方法によって調製することができる。すなわち、公知の親水性高分子化合物、架橋剤、溶解剤、可塑剤、経皮吸収剤、保存剤、皮膚刺激緩和剤、粘着性改良剤等を用い、常法に従って調製することができる。

薬剤層および基剤層を形成する上記成分のうち、親水性高分子化合物は水と作用してゲルとなり、薬剤層や基剤層の膏体を形成するものである。この親水性高分子化合物としては、膏体となるゲルを形成するものであれば特に制約されないが、ポリアクリル酸および/またはその塩、（メタ）アクリル酸（共）重合体またはその塩、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸またはその塩、ゼラチン、澱粉などを好ましく使用できる。また架橋剤は、ゲル化した上記親水性高分子間を架橋し、その強度を高めるものである。使用される架橋剤としては特に限定はないが、マグネシウム塩、アルミニゥ厶塩などの 2価以上の陽イオンを有する物質が好ましく用いられる。

更に溶解剤、可塑剤は、各層中での成分の溶解性を向上させたり、柔軟性を高め皮膚への接着性を保つ作用を有するものであリ、このような作用があるものであれば特に限定はないが、グリセリンなどの多価アルコール；ポリエチレンダリコール、ハツ力油、才リーブ油などの油脂類；脂肪酸エステルなどが好ましく使用される。

更にまた、経皮吸収促進剤は、薬剤層に配合され、有効成分であるジクロフエナク類の皮膚への移行を促進させるものであり、例えば、アジピン酸ジェチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジェチル、セバシン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、才レイン酸イソプロピル、才レイン酸才クチルドデシルなどの脂肪酸エステル類；グリセリンの脂肪酸エステルなどの多価アルコール脂肪酸エステル類；イソステアリルアルコール、

2—才クチルドデカノールなどの高級アルコール類；尿素；ポリエチレングリコールラウリルエーテルなどのポリエチレングリコールアルキルエーテル類；ポリプロピレングリコールアルキルエーテル類；ピロリドン誘導体；植物油；動物油などが使用される。

また更に、保存剤としては、パラォキシ安息香酸アルキルエステル、ソルビタン類、デビドロ酢酸、プチルヒドロキシトルエン（BHT) 、プチルヒドロキシァニソール（BHA) などが、粘着性改良剤としては、カオリン、タルク、チタニァ、アルミナなどが使用できる。

本発明においては、薬剤層と基剤層の pHを調整することによって、有効成分であるジクロフェナク類の薬剤層から基剤層への移行を抑制し、直接皮膚に接する薬剤層のジクロフェナク類の経時的濃度低下を防止して、薬効を持続させる点に大きな特徴がある。

すなわち、薬剤層の pHが基剤層の pHより大きい（アルカリ側である）ことが必要であり、より具体的には、少なくとも薬剤層の pHが基剤層の pHより 0. 1以上大きいことが必要である。

また、上記薬剤層および基剤層の p Hは、いずれも、 4.0~ 6.5の範囲にあリ、薬剤層の pHが 0.1以上大きいことが好ましく、薬剤層の p Hが、 4.5~ 6.5の範囲にあり、基剤層の pHが、 4.0~ 5.5の範囲にあり、かつ薬剤層の pHが基剤層の pHより大きいことがより好ましく、薬剤層の pHが、 5. "！〜 6.5の範囲にあり、基剤層の pHが、 4.0〜 5.0の範囲にあることが特に好ましい。 - -

薬剤層および基剤層の P Hを所定の値とするために用いる p H調節剤としては特に限定はなく、クェン酸、ダルコン酸、コハク酸、酢酸、酪酸、カブロン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸などの有機カルボン酸およびその金属塩；アンモニゥ厶塩、アルキルアンモニゥ厶塩；ホウ酸などの無機酸およびその塩などが用いられ得る。

一方、薬剤層に有効成分として配合されるジクロフエナク類は既に周知の消炎鎮痛剤であり、またその塩も薬学的に許容されるものであるならばいずれでも使用することができる。このジクロフエナクの塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの金属塩；アンモニゥ厶塩；モノメチルアンモニゥ厶塩、モノェチルアンモニゥ厶塩などのモノアルキルアンモニゥ厶塩；ジメチルアンモニゥ厶塩、ジェチルアンモニゥ厶塩などのジアルキルアンモニゥ厶塩；卜リメチルアンモニゥ厶塩、卜リエチルアンモニゥ厶塩などの卜リアルキルアンモニゥ厶塩；モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールァミン、ジプロパノールァミンなどのアルカノールァミン塩；ヒドロキシェチルピロリジン塩等が挙げられる。このうち好ましいものは、ナトリウム塩またはアンモニゥ厶塩であり、特にナトリウム塩が好ましい。薬剤層中でのジクロフェナク類の含有量は、その薬効を発現する量であればよいが、一般には、 0 . 1〜2 0質量％、好ましくは、 0 . 2〜1 0質量％、特に好ましくは、 0 . 5〜2質量％である。なお、少量のジクロフエナク類を基剤層に含有させることも可能であるが、単位面積あたりの薬剤量を減少させることを目的とする場合には、基剤層には含有させないことが好ましい。

かくして調製される基剤層および薬剤層は、支持体上にこの順で延展、保持させ、最後に剥離フイルムを貼り合わせることにより貼付剤とされる。

本発明において使用される支持体については特に限定はなく、公知のもの、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン、紙、布などのシートが使用できる。

また、貼付剤の薬剤層側を被覆しておく剥離フイルムについても特に限定はなく、公知のもの、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリエステル、シリコンコートした紙などのシ一卜が使用できる。

本発明の貼付剤の調製は、特に限定はなく公知の方法が使用できるが、その一例としては次の方法が挙げられる。すなわち、支持体の上に公知の方法で基剤層を延展、塗布し、次いでこの上に薬剤層を延展、塗布し、最後に剥離フイルムを貼り合わせてもよいし、剥離フイルムの上に薬剤層を延展、塗布し、さらに基剤層を延展、塗布した後、支持体を張り合わせてもよい。また、剥離フイルムの上に薬剤層を延展、塗布したものと、支持体の上に基剤層を延展、塗布したものを調製し、最後にそれらを張り合わせてもよい。

本発明の貼付剤における薬剤層は一般には、 0. 1〜5. 0 g/1 00 cm² 程度であり、好ましくは、 0. 5~1. 5 g,1 00 cm²である。薄すぎると単位面積あたりに充分な薬剤を含有できないため、薬効が低下し、厚すぎると必要以上に薬剤含有量を多くしなければならず好ましくない。

また、基剤層は、一般には、 1〜20 g/1 00 cm²程度であり、好ましくは、 5〜1 5₈ 1 00 cm²である。薄すぎると整形性、皮膚への貼付性が得られず、また必要以上に厚くする必要性はない。

(作用）

本発明の貼付剤は、有効成分であるジクロフエナク類を含む薬剤層の P Hと、基剤層の P Hを調整することにより、ジクロフェナク類の薬剤層から基剤層への移行を抑制し、薬剤層中のジクロフェナク類の濃度低下を抑えることができる。従って、皮膚と接触する薬剤層から、優先的にジクロフエナク類を皮膚に移行させることができ、薬効が持続し、使用するジクロフェナク類の量も減少させることが可能となるのである。 - -

実施例

以下、製造例及び実施例を挙げ本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら制約されるものではない。

< 製造例 >

以下に示す方法に従って、貼付剤の製造に必要な各成分を調製した。なお、各物質の添加量は重量部である。

( 1 ) 薬剤層成分（D液）の調製方法：

アジピン酸ジイソプロピル 2 . 5部とポリ才キシエチレンラウリルエーテル 2 . 5部を 4 0 °Cに加熱し、これにジクロフェナクナトリウム 1部と 1_メン卜 —ル 0 . 5部を添加撹拌溶解させて A液を調製した。一方、 D—ソルビトール水溶液（7 0質量％) 2 5部にカオリン 1 0部を添加し、撹拌分散させて B液を調製した。更に、プロピレングリコール 8部にポリアクリル酸 3 . 5部、ポリアクリル酸ナトリウム 4 . 5部、水酸化アルミニウム 0 . 1部およびカルボキシメチルセルロースナトリウム 1部を添加し、撹拌分散させて C液を調製した。全体を 1 0 0部にする量の精製水に酒石酸 1部およびェデ卜酸ナトリウム 0 . 2部を溶解後、上で得た A液、 B液、 C液を順次添加し、均一になるまで練合して、薬剤層成分（D液）を調製した。この成分量および p Hを表 1に示す。

表 1

(2) 基剤層成分（H - 1液、 H— 2液、および H - 3液）の調製方法：マクロゴール 400 2部とポリソルベー卜 80 0.1部を 40°Cに加熱し、これに 1一メントール 0.5部を添加し、撹拌溶解させて E液を調製した。一方、 D—ソルビ! ^一ル水溶液（70質量％) 25部にカオリン 1 0部と酸化チタン 0. 5部を添加し、撹拌分散させて F液を調製した。更に、濃グリセリン 1 5部に水酸化アルミニウム 0.2部とカルボキシメチルセルロースナトリウム 3部とポリァクリル酸部分中和物（商品名：ピスコメート N P— 700) 5部を順次添加し、撹拌分散して G液を調製した。

精製水にェデ卜酸ナトリウム 0. 2部と酒石酸 1.0重量部を溶解後、 E液、 F液、 G液を順次添加し、均一になるまで練合して、基剤層成分（H— 1液）を調製した。

また、酒石酸を 2.0重量部使用する以外は、 H— 1液の調製と同様にして基剤層成分（H— 2液）を、酒石酸 0.8重量部使用する以外は、 H— 1液の調製と同様にして基剤層成分（H— 3液）を調製した。

基剤層の成分量および p Hを表 2に示す。表 1および表 2に示すように、本製造例で得られた成分の P Hは、薬剤層成分（D液）が 5.1であり、基剤層成分のうち、 H— 1液、 H— 2液および H— 3液の p Hは、それぞれ 5.0 4.0および 5.1であった。

表 2

添加成分添加量（重量部）

H- - 1 H- - 2 H- 3

I —メン I ^一ル 0 . 5 0 . 5 0. 5 マクロゴール 400 2 . 0 2 . 0 2. 0 ポリソルベート 80 0 . 1 0 . 1 0. 1

D—ソルビ卜ール液 25 . 0 25 . 0 25. 0 濃グリセリン 1 5 . 0 1 5 . 0 1 5. 0 ェデ卜酸ナトリウム 0 . 2 0 . 2 0. 2 酒石酸 1 . 0 2 . 0 0. 8 カオリン 1 0 . 0 1 0 . 0 1 0. 0 酸化チタン 0 • 5 0 . 5 0. 5 水酸化アルミニウム 0 . 2 0 . 2 0. 2 カルホ'キシメチルセルロ-スナトリウム 3 . 0 3 . 0 3. 0 ポリアクリル酸部分中和物 . 5 . 0 5 . 0 5. 0 精製水適適 v 全量 1 00 . 0 1 00 . 0 1 00. 0

PH 5 . 0 4 . 0 5. 1

<実施例 1 >

製造例で得られた D液を剥離紙に塗布して薬剤層のみを形成したものと、製造例で得られた H— 1液を支持体に塗布して基剤層のみを形成したものを調製し、それらの表面をライナー被覆した。これらを室温で 1週間エージングした後、それぞれ 3.5 c mx 5.0 c mに切断して重量を測定した後、ライナーを剥離し、薬剤層と基剤層の粘着面同士を張り合わせて貼付剤（発明品 1 ) を調製した。

この貼付剤をアルミ薬袋に密封して、 40°Cで 1ヶ月間に保存した。その後、貼り合わせた面をはがし、保存前後のそれぞれの層のジクロフエナクナ卜リウ厶の量を測定した。 3個の試料についての平均結果を求め、表 3に示した。

<実施例 2 >

H - 1液に代えて製造例で得られた H— 2液を用いたほかは、実施例 1と同様にして貼付剤（発明品 2 ) を調製した。 4 0 °Cで 1ヶ月間保存後、貼り合わせた面をはがし、保存前後のそれぞれの層のジクロフエナクナ卜リゥ厶の量を測定した。 3個の試料についての平均結果を表 3に示した。

<比較例 1 >

H— 1液に代えて製造例で得られた H _ 3液を用いたほかは、実施例 1と同様にして貼付剤（比較品）を調製した。 4 0 °Cで 1ヶ月間保存後、貼り合わせた面をはがし、保存前後のそれぞれの層のジクロフエナクナ卜リゥ厶の量を測定した。

3個の試料についての平均結果を表 3に示した。

表 3

表 3から明らかなように、 40°Cで 1ヶ月保存後の結果では、比較品 1は発明品 1および 2に比べて、約 4倍の量のジクロフエナクナ卜リウ厶が、薬剤層から基剤層に移行したことがわかる。これから、基剤層と薬剤層の PHを、薬剤層が高くなるように調製した貼付剤（発明品 1および発明品 2) においては、ジクロフエナクナ卜リウ厶の薬剤層から基剤層への移行が抑制され、その結果、薬剤層中のジクロフェナクナ卜リゥ厶の濃度低下が起こりにくく、薬効が持続することがわかる。

<実施例 3 >

薬剤層に D液、基剤層に H— 1液、 H— 2液および H— 3液を用いて、支持体上に基剤層（層厚 1 2.5 g/1 40 cm² ) , 薬剤層（層厚 1.5 g/1 40 c m ² ) の順に塗布し、剥離フィルムを貼り付けて貼付剤（発明品 3、発明品 4および比較品 2 ) を調製した。この貼付剤を、 4 0 °Cで 1ヶ月間保存した後、次のようにしてイン · ビ卜ロ薬物透過試験を行った。

すなわち、 5週齢雄性へアレスラッ卜腹部を摘出し、真皮側がレシーバー側になるようにフランセルに摘出皮膚を装着した後、直ちに直径 2 . 5 c mの大きさの各貼付剤を角質層側に貼付した。貼付して、 2、 4、 6時間経過した後のジク口フエナクナ卜リゥ厶の累積透過量を液体クロマ卜グラフィ一で測定した。この結果を表 4に示す。

表 4

本発明の貼付剤を用いた場合（発明品 3、発明品 4 ) には、 4 0 °Cで 1ヶ月保存後であっても、ヘアレスラッ卜を用いた実験で、ジクロフェナクナトリウムの累積透過量が、薬剤層と基剤層の P Hが等しい H— 3液を用いた場合（比較例 2 ) に比べ大きかった。これは、本発明の貼付剤においては薬効が持続することを示している。産業上の利用可能性

本発明によれば、薬剤層中にのみジクロフエナク類を含有させ、しかもこのものの基剤層への移行を抑制することができるので、貼付剤単位面積あたりのジク - 3 -

口フエナク類の含有量を少なくすることができ、経皮吸収効率を高めることが可能となる。

従って本発明によれば、従来の貼付剤と比べ、少ないジクロフェナク類の含有量であリながら、皮膚には充分なジクロフェナク塩を移行せしめることができるので、経済性の高 t、貼付剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲

1 - 少なくとも薬剤層、基剤層および支持体よりなる貼付剤であって、薬剤層にはジクロフェナクまたはその塩を含有し、かつ薬剤層の p Hが基剤層の p Hより大きくなるよう調整したことを特徴とする貼付剤。

2. 薬剤層および基剤層の p Hが、いずれも 4.0~6.5の範囲にあり、かつ薬剤層の P Hが基剤層の p Hより 0.1以上大きい請求項第 1項記載の貼付剤。

3. 薬剤層の pHが、 4.5〜 6.5の範囲にあり、基剤層の p Hが、 4.0~5. 5の範囲にある請求項第 1項記載の貼付剤。

4. ジクロフェナクまたはその塩がジクロフェナクナトリウムである請求項第 1項ないし第 3項の何れかに記載の貼付剤。