JPH069599A - バッカチンｉｉｉ誘導体、その製造方法及びそれを含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

バッカチンｉｉｉ誘導体、その製造方法及びそれを含有する抗腫瘍剤

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JPH069599A
JPH069599A JP5067336A JP6733693A JPH069599A JP H069599 A JPH069599 A JP H069599A JP 5067336 A JP5067336 A JP 5067336A JP 6733693 A JP6733693 A JP 6733693A JP H069599 A JPH069599 A JP H069599A
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（１） 【化３】 （式中、Ｒ1 はＨ；Ｒ7 、Ｒ10、Ｒ13及びＲ14はそれぞ
れＨ、トリアルキルシリル又はアルカノイル；又はＲ1
とＲ14は一緒になって、ＣＯ又はアルキリデンを表す）
で示される新規な化合物。 【効果】 式（１）の化合物は、タキソール又はその誘
導体などの公知のタキサン類の抗有糸***活性に匹敵す
る抗有糸***活性及び抗腫瘍活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式（１）で示される新
規なタキサン類(taxanes) 、それらの製造方法及びそれ
らを含有する抗腫瘍剤に関する。
【０００２】
【化２】
【０００３】
【課題を解決するための手段】前記一般式（１）におい
て、Ｒ1 は、個別の場合は水素原子であり；Ｒ14は、個
別の場合は水素原子、トリ（低級アルキル）シリル基、
又は２〜９個の炭素原子を有するアルカノイル基であっ
て、該アルカノイル基は、未置換であるか、ハロゲンで
モノ、ジもしくはトリ置換されているか、あるいはフェ
ニルでモノ置換されており、該フェニルは未置換又はハ
ロゲン、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコキシで
モノ、ジもしくはトリ置換されている；あるいは、Ｒ1
及びＲ14は、一緒になって、カルボニル基又は未置換も
しくはフェニルで置換された低級アルキリデン基であ
り；Ｒ7 及びＲ10の各々は、水素原子、トリ（低級アル
キル）シリル基、又は２〜９個の炭素原子を有するアル
カノイル基であって、該アルカノイル基は、未置換であ
るか、ハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されている
か、あるいはフェニルでモノ置換されており、該フェニ
ルは未置換又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低級
ハロアルコキシでモノ、ジもしくはトリ置換されてい
る；そしてＲ13は、水素原子、トリアルキルシリル基、
−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｃ6 Ｈ5)ＮＨＣＯＣ6 Ｈ5 、
−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｃ6 Ｈ5)ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ
3)3 、又は２〜９個の炭素原子を有するアルカノイル基
であって、該アルカノイル基は、未置換であるか、ハロ
ゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されているか、あるい
はフェニルでモノ置換されており、該フェニルは未置換
又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコ
キシでモノ、ジもしくはトリ置換されている；Ａｃはア
セチル基である。
【０００４】前記低級アルキル基という用語は、１〜８
個の炭素原子を含む一価の分枝鎖状又は直鎖状飽和炭化
水素を意味する。そのようなアルキル基の代表的なもの
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどであ
る。
【０００５】前記低級アルコキシ基という用語は、エー
テル酸素結合により分子の残りの部分と結合した低級ア
ルキル基を意味する。そのようなアルコキシ基の代表的
なものは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシ、第
三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペン
トキシ、第三級ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキ
シ、ヘプトキシ、オクトキシなどである。
【０００６】前記低級アルキリデン基という用語は、１
〜８個の炭素原子を有する二価の分枝鎖状又は直鎖状飽
和炭化水素を意味する。そのようなアルキリデン基の代
表的なものは、メチリデン、エチリデン、プロピリデ
ン、イソプロピリデン、ブチリデン、イソブチリデン、
ペンチリデン、ネオペンチリデン、ヘキシリデン、ヘプ
チリデン、オクチリデンなどである。
【０００７】代表的な低級ハロアルコキシ基は、ジフル
オロメトキシ、トリフルオロメトキシである。
【０００８】式（１）においてＲ1 ＝Ｒ7 ＝Ｒ10＝Ｒ13
＝Ｒ14＝Ｈで示される化合物（化合物１ａ）は、Taxus
（イチイ）属の植物材料から、特にTaxus wallichiana
の地上部分から、他の化合物を実質的に含まない状態で
単離しうる新規なタキサン類の一つである。この種の植
物は、アジア、特にヒマラヤ山脈の断崖に広く分布して
いる。該構造（１ａ）は、ＮＭＲ(1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ
−ＮＭＲ）分析及びＸ線回折分析法により、該新規なタ
キサンに当てはまるものとされた。それは、抗腫瘍剤タ
キソール(taxol) 及びタキソテール(taxoter) の合成に
使用される公知のシンソン(synthon) である１０−デア
セチルバッカチンIII と比べて、１４β位にさらに別の
ヒドロキシ基を含んでいる。このもう一つのヒドロキシ
基の存在により、１０−デアセチルバッカチンIII 自身
の親水性より高い親水性が分子にもたらされ、その結
果、この種のジテルペン核を含む抗腫瘍薬の人体への灌
流による投与に関して利点を有する。
【０００９】前記新規なタキサン（１ａ）は、二つの異
なる抽出法により、植物材料から、好ましくは針葉から
単離することができる。
【００１０】実際、植物材料を、水混和性又は水不混和
性溶媒のいずれか一方を用いて抽出することが可能であ
る。第一の場合（方法Ａ）、メタノール又はエタノール
などのプロトン性溶媒を単独で又は水と組み合わせて用
いてよい。アセトンなどの中間極性非プロトン性溶媒
も、単独で又は水と混合して用いることができる。化合
物１ａは、これらの溶媒を用いて植物材料から室温で抽
出される。得られた抽出物を、有機溶媒が除去されるま
で濃縮し、生じた不溶物をろ別し、次に、水不混和性溶
媒、例えば酢酸エチル又は塩素化溶媒、好ましくは塩化
メチレンを用いて処理する。化合物１ａを含有する有機
抽出物を次に蒸発乾燥して、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィーで精製する。
【００１１】水不混和性溶媒を用いるときは（方法
Ｂ）、芳香族炭化水素、例えばベンゼンもしくはトルエ
ン、又は塩素化溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１，−トリクロ
ロエタンを用いることができる。この場合、植物材料の
抽出は、室温で又は選択した溶媒の還流温度で行う。
【００１２】得られた抽出物を濃縮し、水アルコール混
合物、例えば３０％メタノール水溶液を用いて処理する
ことにより極性不純物から精製し、蒸発乾燥する。残留
物を、次に、方法Ａを用いて得られたものと同様にし
て、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製する。
【００１３】両方の方法により、植物材料の二つの異な
る抽出物から得られた残留物を、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより、シクロヘキサン−アセトン、塩
化メチレン−酢酸エチル又は塩化メチレン−メタノール
などの溶媒混合物を、これらの混合物の比を調節して可
能な最大量の化合物１ａを単離するようにして用いて溶
出し、精製した。出発植物原料の品質により、化合物１
ａは０．１〜０．０１％の範囲の収率で得られた。化合
物１ａを含有するクロマトグラフィー分画を、プールし
て、蒸発乾燥し、残留物をメタノール、酢酸エチル、ア
セトン又はアセトニトリルから結晶化して純粋な化合物
１ａを得た。
【００１４】式（１）の化合物は、公知の方法により、
化合物１ａから製造することができる。
【００１５】ヒドロキシ基は次の反応性順序、７−ＯＨ
＞ １０−ＯＨ ＞ １４−ＯＨ＞ １３−ＯＨを有
するので、化合物１ａからは、部分的に誘導体化された
生成物を得ることができる。
【００１６】したがって、好適な量の試薬を用いて、又
は温度と反応時間を適当に調節することにより、部分的
に誘導体化された化合物を得ることができる。
【００１７】Ｒ7 、Ｒ10、Ｒ13及びＲ14の全部又は一部
が、上記において定義されたとおりの２〜９個の炭素原
子を有するアルカノイル基である化合物は、４位にアミ
ノが置換したアミノピリジンの存在下好適な溶媒中で、
化合物１ａもしくはその誘導体を、式Ｒ5 −ＣＯＯ−Ｃ
Ｏ−Ｒ5 （式中、Ｒ5 は、１〜８個の炭素原子を有する
アルキル基であって、該アルキル基は、未置換である
か、ハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されている
か、又はフェニルでモノ置換されており、該フェニルは
未置換又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ハロ
アルコキシでモノ、ジもしくはトリ置換されている）で
示されるカルボン酸無水物又は同等の誘導体と反応させ
ることにより得ることができる。
【００１８】アシル化反応は、室温で、又は場合により
反応混合物を還流することにより行なうことができる。
【００１９】あるいは、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドもしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミドなどのカルボジイミド及び４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンもしくは４−（ピ
ロリジノ）ピリジンなどの触媒の存在下、塩化メチレン
又はクロロホルムなどの塩素化溶媒中で、室温又は溶媒
還流下で、化合物１ａ又はその誘導体を酸Ｒ5 ＣＯ2 Ｈ
を用いて処理することができる。
【００２０】基Ｒ7 、Ｒ10、Ｒ13及びＲ14がトリ（低級
アルキル）シリル基である式（１）の化合物は、好適な
溶媒中、好適な触媒の存在下でシリル化試薬で処理し
て、化合物１ａ又はその誘導体から得ることができる。
例えば、ジメチルホルムアミド中、室温で、イミダゾー
ル又は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの２．
２当量の存在下で、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン
を、反応させるＯＨ基の各々につき１．１当量の量で使
用することができる。
【００２１】基Ｒ1 及びＲ14が一緒になってＣＯ基を形
成する式（１）の化合物は、化合物１ａと好適なクロロ
ギ酸エステルを、塩基性溶媒、例えばピリジン中で反応
させて製造することができる。例えば、化合物１ａをピ
リジン中で過剰量のクロロギ酸トリクロロエチルと８０
℃で数分間反応させることにより、７、１０、１４位に
おけるヒドロキシ基の−ＣＯＯＣＨ2 ＣＣｌ3 基による
アシル化物が得られる。
【００２２】しかし、反応媒質中において、１４位の置
換基と１位のヒドロキシ基の分子内求核置換が起き、炭
酸エステル１ｂを生じる。
【００２３】基Ｒ1 及びＲ14が一緒になって未置換又は
フェニル基で置換されたアルキリデン基を形成する式
（１）の誘導体は、好適に触媒化された条件下で、化合
物１ａをアルデヒド類又はケトン類と反応させて製造す
ることができる。例えば、アセトン溶液中、ピリジンの
ｐ−トルエンスルホン酸塩の存在下で、化合物１ａを
２，２−ジメトキシプロパンで処理することにより、化
合物１ａの１４位及び１位のヒドロキシ基がその形成に
関わって環状ケトン１ｃが得られる。
【００２４】式（１）の本発明の化合物は、タキソール
又はその誘導体などの公知のタキサン類の抗有糸***(a
ntimitotic) 活性に匹敵する抗有糸***活性を有してお
り、生体中(in vivo) においては、抗腫瘍活性を有して
いる。
【００２５】生体外(in vitro)においては、これらの化
合物は脳チューブリン（Shelanski,Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 70, 765, 1973）及び培養ヒト白血球に対し
て活性を示した。本発明の化合物は、対応するバッカチ
ンIII の誘導体のチューブリンに対する活性の２倍の活
性を有している。
【００２６】該化合物は、経口で又は非経口で、単独で
又は抗がん剤、ステロイド類などを始めとする治療剤と
組み合わせて、そのような治療を必要としている哺乳動
物に投与することができる。投薬の非経口ルートとして
は、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内ルートが挙げられ
る。
【００２７】この種の薬のいかなるものについてもそう
であるように、投薬基準は、特定の新生物、患者の状態
及び認められる反応にあわせて決定されなければならな
いが、一般に、投与量は、１日当り約１０〜３０mgを５
日間、又は１５０〜２５０mgを３週間ごとに１度であろ
う。現在使用されている他の医薬品と比べて毒性は低い
のであるが、毒性反応は、一日の投与量を少なくするこ
と又は前記化合物を一日おきにもしくは３日〜５日毎な
どのより長い間隔で投与することのいずれかあるいは両
方により、しばしば除くことができる。経口投与の形態
としては、単位用量当たり１〜１０mgの薬を含有する錠
剤及びカプセルが挙げられる。２０〜１００mg／mlを含
有する等張生理食塩水溶液を非経口投与に用いることが
可能である。
【００２８】
【実施例】以下の実施例は、本発明をさらに明らかにす
るであろう。
【００２９】実施例１：Taxus wallichiana の葉からの
１４ーヒドロキシ−１０−デアセチル−バッカチンIII
、化合物１ａ［式（１）において、Ｒ1 ＝Ｒ7 ＝Ｒ10
＝Ｒ13＝Ｒ14＝Ｈ］の単離 方法Ａ：３５℃で減圧乾燥したTaxus wallichiana の葉
１ｋｇを、細かく磨砕して、室温で撹拌しながら、メタ
ノール３リットルずつを用いて６回抽出した。各抽出
は、６時間ずつ行った。回収した抽出物を減圧下で容積
１リットルまで濃縮し、２４時間静置し、不溶物をろ去
した。ろ液を、塩化メチレン５００mlを用いて６回抽出
した。回収した有機相を、減圧下５００mlまで濃縮し、
得られた溶液を、溶離剤として極性化合物が完全に除去
されるまで塩化メチレンを用いて、そして次に塩化メチ
レン−酢酸エチル８５：１５混合物を用いて、シリカゲ
ル３００ｇを入れたクロマトグラフィーカラムを通すこ
とにより精製し、かくして純粋な化合物１ａを溶離し
た。回収した分画を減圧下濃縮して乾燥した。残留物を
メタノール７容から結晶化した。結晶化した固体をポン
プろ過し、少量のメタノールで洗浄し、４０℃で減圧乾
燥した。以下の特性を有する化合物１ａが８００mg得ら
れた。 m.p. 215-217℃， m/z,M + 560 。 Ｃ29Ｈ36Ｏ11の元素分析 実測値： Ｃ，６２．０７；Ｈ，６．５３％ 理論値： Ｃ， ６２．１３；Ｈ，６．４７％
【００３０】実施例２：Taxus wallichiana の葉からの
１４ーヒドロキシ−１０−デアセチル−バッカチンIII
、化合物１ａ［式（１）において、Ｒ1 ＝Ｒ7 ＝Ｒ10
＝Ｒ13＝Ｒ14＝Ｈ］の単離 方法Ｂ：３５℃で減圧乾燥したTaxus wallichiana の葉
１ｋｇを、細かく磨砕して、室温で撹拌しながら、トル
エン３リットルずつを用いて６回抽出した。各抽出は、
６時間ずつ行った。回収した抽出物を減圧下で容積５０
０mlまで濃縮し、２０％メタノール水溶液７０mlずつを
用いて３回処理した。トルエン相を減圧濃縮して乾燥
し、残留物を塩化メチレン５００ml中に溶解した。得ら
れた溶液を、実施例１に記述したようにしてカラムクロ
マトグラフィーで精製し、純粋な化合物１ａを得た。 m.p. 215-217℃。
【００３１】実施例３：化合物１ｂ［式（１）におい
て、Ｒ7 ＝Ｒ10＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＣｌ3 、Ｒ13＝Ｈ、
Ｒ1 及びＲ14は、一緒になってＣＯである］の製造 化合物１ａ、３００mg（０．５３mmol）を無水ピリジン
６mlに溶解し、クロロギ酸トリクロロエチル０．４９ml
（３．４１mmol）を用いて８０℃で５分間処理した。反
応混合物を室温まで冷却し、次にメタノールを数滴添加
して過剰の試薬を分解した。反応混合物を水で稀釈し、
塩化メチレンを用いて抽出した。有機相を分離し、稀塩
酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾燥し
た。残留物を、シリカゲル７ｇを入れたクロマトグラフ
ィーカラムに通し、１：１ヘキサン−酢酸エチル混合物
を用いて溶離して精製した。以下の特性を有する化合物
１ｂ、２９５mg（５９％）が得られた。 m/z,M +(C.I.MS) 955(937 + NH4 ）。 Ｃ36Ｈ35Ｏ16Ｃｌ6 の元素分析 実測値：Ｃ，４５．９８；Ｈ，３．９１；Ｃｌ，２２．
６７％ 理論値：Ｃ，４６．１０；Ｈ，３．８４；Ｃｌ，２２．
７３％
【００３２】実施例４：化合物１ｃ［式（１）におい
て、Ｒ7 ＝Ｒ10＝Ｒ13＝Ｈ；Ｒ14及びＲ1 は、一緒にな
ってＣ（ＣＨ3 ）2 である］の製造 化合物１ａ、１００mgをあらかじめ硫酸銅上で蒸留した
アセトン１７mlに溶解し、室温で撹拌しながら、２，２
−ジメトキシプロパン７ml及びピリジンのｐ−トルエン
スルホン酸塩１５０mgで処理した。反応混合物を、次に
蒸発乾燥し、残留物を塩化メチレンで回収した。有機相
を水で洗浄してピリジニウム塩を除去し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を、溶
離液としてエチルエーテルを用いて、シリカゲル５ｇを
入れたクロマトグラフィーカラムを通して精製した。以
下の特性を有する化合物１ｃ、８２mg（７６％）が得ら
れた。 m.p. 166-170℃; m/z,M +(C.I.MS) 618(600 + NH4 ）。 Ｃ32Ｈ40Ｏ11の元素分析 実測値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，６．７１％ 理論値：Ｃ，６４．００；Ｈ，６．６７％
【００３３】実施例５：１４−β−ヒドロキシ−１０−
デアセチル−７，１０−ジクロロアセテートバッカチン
III ［式（１）において、Ｒ1 ＝Ｒ13＝Ｒ14＝Ｈ、Ｒ7
＝Ｒ10＝−ＣＯＣＨＣｌ2 ］の製造 化合物１ａ２００mgを無水ピリジン３mlに溶解し、無水
ジクロロ酢酸１６０μｌ及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ピリジン１０mgを用いて室温で２４時間処理し
た。
【００３４】反応混合物を氷冷水で稀釈し、クロロホル
ムを用いて抽出した。有機相を、稀釈した塩酸で、次に
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾燥し
た。
【００３５】残留物をヘキサン−酢酸エチルの３：７の
混合物を用いて溶出して、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。以下の特性を有する７，１０−ジ
クロロアセテート２１７mgが得られ、これをクロロホル
ムから結晶化した。 M+ 729。 Ｃ33Ｈ36Ｏ13Ｃｌ4 の元素分析 実測値：Ｃ，４９．８６；Ｈ，４．７１；Ｃｌ，１７．
０１％ 理論値：Ｃ，５０．００；Ｈ，４．５４；Ｃｌ，１７．
９３％

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は、個別の場合は水素原子であり；Ｒ
    14は、個別の場合は水素原子、トリ（低級アルキル）シ
    リル基、又は２〜９個の炭素原子を有するアルカノイル
    基であって、該アルカノイル基は、未置換であるか、ハ
    ロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されているか、ある
    いはフェニルでモノ置換されており、該フェニルは未置
    換又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ハロアル
    コキシでモノ、ジもしくはトリ置換されている；あるい
    は、 Ｒ1 及びＲ14は、一緒になって、カルボニル基又は未置
    換もしくはフェニルで置換された低級アルキリデン基で
    あり；Ｒ7 及びＲ10の各々は、水素原子、トリ（低級ア
    ルキル）シリル基、又は２〜９個の炭素原子を有するア
    ルカノイル基であって、該アルカノイル基は、未置換で
    あるか、ハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されてい
    るか、あるいはフェニルでモノ置換されており、該フェ
    ニルは未置換又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低
    級ハロアルコキシでモノ、ジもしくはトリ置換されてい
    る；そしてＲ13は、水素原子、トリアルキルシリル基、
    −ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｃ6 Ｈ5)ＮＨＣＯＣ6 Ｈ5 、
    −ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｃ6 Ｈ5)ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ
    3)3 、又は２〜９個の炭素原子を有するアルカノイル基
    であって、該アルカノイル基は、未置換であるか、ハロ
    ゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されているか、あるい
    はフェニルでモノ置換されており、該フェニルは未置換
    又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ハロアルコ
    キシでモノ、ジもしくはトリ置換されている；Ａｃはア
    セチル基である）で示される化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 、Ｒ7 、Ｒ10、Ｒ13及びＲ14が同時
    に水素原子である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ7 が、２〜９個の炭素原子を有するア
    ルカノイル基であって、該アルカノイル基は、未置換で
    あるか、ハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されてい
    るか、あるいはフェニルでモノ置換されており、該フェ
    ニルは未置換又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低
    級ハロアルコキシでモノ、ジもしくはトリ置換されてい
    る請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ10が、２〜９個の炭素原子を有するア
    ルカノイル基であって、該アルカノイル基は、未置換で
    あるか、ハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されてい
    るか、あるいはフェニルでモノ置換されており、該フェ
    ニルは未置換又はハロゲン、低級アルコキシもしくは低
    級ハロアルコキシでモノ、ジもしくはトリ置換されてい
    る請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 、Ｒ7 、Ｒ10、Ｒ13及びＲ14が同時
    に水素原子である式（１）の化合物を、Taxus Wallichi
    ana の地上部分から製造する方法であって、 ａ）水混和性溶媒又はその水との混合物を用いて該植物
    材料を抽出し； ｂ）溶媒を留去し、不溶性残留物をろ去し； ｃ）水不混和性溶媒を用いて処理し、蒸発乾燥し； ｄ）カラムクロマトグラフィーで精製し、最終化合物を
    結晶化する； 工程からなる方法。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 、Ｒ7 、Ｒ10、Ｒ13及びＲ14が同時
    に水素原子である式（１）の化合物を、Taxus Wallichi
    ana の地上部分から製造する方法であって、 ａ）水不混和性溶媒を用いて該植物材料を抽出し； ｂ）溶媒を蒸発させ； ｃ）アルコール水溶液を用いて処理し、蒸発乾燥し； ｄ）カラムクロマトグラフィーで精製し、最終化合物を
    結晶化する； 工程からなる方法。
  7. 【請求項７】 式（１）（式中、Ｒ7 、Ｒ10、Ｒ13及び
    Ｒ14の少なくとも一つが、２〜９個の炭素原子を有する
    アルカノイル基であって、該アルカノイル基は、未置換
    であるか、ハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されて
    いるか、あるいはフェニルでモノ置換されており、該フ
    ェニルは未置換又はハロゲン、低級アルコキシもしくは
    低級ハロアルコキシでモノ、ジもしくはトリ置換されて
    いる）で示される化合物を製造する方法において、Ｒ
    1 、Ｒ7 、Ｒ10、Ｒ13及びＲ14が同時に水素原子である
    式（１）の化合物を、式Ｒ5 ＣＯＯＨ（式中、Ｒ5 は、
    １〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり、該アル
    キル基は、未置換であるか、ハロゲンでモノ、ジもしく
    はトリ置換されているか、あるいはフェニルでモノ置換
    されており、該フェニルは未置換又はハロゲン、低級ア
    ルコキシもしくは低級ハロアルコキシでモノ、ジもしく
    はトリ置換されている）で示される酸又はその活性化さ
    れた誘導体と反応させることを特徴とする方法。
  8. 【請求項８】 式（１）で示される化合物を製造する方
    法であって、Ｒ1 、Ｒ7 、Ｒ10、Ｒ13及びＲ14が同時に
    水素原子である式（１）の化合物を、 ａ）式Ｒ5 ＣＯＯＨ（Ｒ5 は前記と同じ）の酸又はその
    活性化された誘導体と反応させるか； ｂ）クロロギ酸エステルと反応させるか； ｃ）シリル化試薬と反応させるか；あるいは ｄ）適当な触媒の存在下で、アルデヒド類又はケトン類
    と反応させる； 各工程の一以上に付すことを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】 式（１）で示される化合物を含むことを
    特徴とする抗腫瘍剤。
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