KR100255525B1 - 바카틴 iii 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 탁산(taxane) 유도체, 그의 제조방법 및 종양에 있어서의 용도에 관한 것으로서, 하기 일반 구조식 (1)의 화합물 중 14-β-히드록시-10-데아세틸-바카틴 Ⅲ(1a)은 탁수스왈리키아나의 공기중 부분으로부터 물과 혼화성인 용매 또는 그의 물과의 혼합액으로 추출하여 얻어지며, (1a)의 화합물을 구조식 R5COOH의 산 또는 그의 활성화된 유도체, 클로로포르메이트, 실릴화제, 또는 알데히드나 케톤과 반응시킴으로서 (1)의 화합물을 제조하는데, 항유사분열제 및 항종양제로서 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 구조식 (1)의 신규한 탁산(taxans), 그의 제조방법 및 약제학적 용도에 관한 것이다.
일반 구조식 (1)에서, R1이 개별적으로 수소이고; R14가 개별적으로 수소, 트리(저급 알킬)실릴이거나, 또는 비치환되거나 할로겐으로 모노-, 디-, 또는 트리치환된, 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알콕시로 모노-, 디-, 또는 트리치환된 페닐로 모노치환된 탄소원자 2 내지 9의 알카노일이거나; 또는 R1및 R14가 함께 비치환되거나 또는 페닐로 치환된 카르보닐 또는 저급 알킬리덴이고; R7및 R10각각이 수소, 트리(저급 알킬)실릴. 또는 비치환되거나 할로겐으로 모노-, 디-, 또는 트리치환된, 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알콕시로 모노-, 디-, 또는 트리치환된 페닐로 모노치환된 탄소원자 2 내지 9의 알카노일이고; R13은 수소, 트리알킬실릴, -COCHOHCH(C6H5)NHCOC6H5, -COCHOHCH(C6H5)NHCOOC(CH3)3, 비치환되거나 할로겐으로 모노-, 디-, 또는 트리치환된, 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알콕시로 모노-, 디-, 또는 트리치환된 페닐로 모노치환된 탄소원자 2 내지 9의 알카노일이고; Ac는 아세틸이다.
저급 알킬이라는 용어는 1 내지 8의 탄소원자를 갖는 단일원자가의 포화 축쇄 또는 직쇄 탄화수소 사슬을 나타낸다. 이러한 알킬 그룹의 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸 등이 있다.
저급 알콕시라는 용어는 에테르성 산소 결합을 통하여 분자의 나머지에 결합된 저급 알킬 그룹을 나타낸다. 이러한 알콕시그룹의 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 3급-펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시, 옥톡시 등이 있다.
저급 알킬리덴이라는 용어는 1 내지 8의 탄소원자를 갖는 제미날 이원자가의 포화 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 사슬을 나타낸다. 이러한 알킬리덴 그룹의 예를 들면 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴, 이소프로필리덴, 부틸리덴, 이소부틸리덴, 펜틸리덴, 네오펜틸리덴, 헥실리덴, 헵틸리덴, 옥틸리덴 등이 있다.
저급 할로알콕시 그룹의 예를 들면 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 등이 있다.
R1=R7=R10=R13=R14=H(1a)인 구조식 (1)의 화합물은 탁수스 속의 식물성 물질, 특히 탁수스 왈리키아나(Taxus-wallichiana)의 공기 중 부분으로부터 실질적으로 다른 화합물이 없이 분리될 수 있는 신규한 탁산이다. 이 종은 아시아, 특히 히말라야의 암벽에 널리 분포되어 있다. 구조식(1a)는 NMR(1H 및13C-NMR) 연구 및 X-선 회절 분석에 의하여 신규한 탁산으로 지정되었다. 이것은 항암제 탁솔(taxol) 및 탁소터(taxoter)의 합성에 사용된 신톤(synthon)으로 알려진 10-데아세틸바카틴 Ⅲ(10-deacetylbaccatine Ⅲ)과 비교하면 14β 위치에 추가로 히드록시 그룹을 포함한다. 이 추가의 히드록시 그룹은 10-데아세틸바카틴 Ⅲ 자신의 것보다 높은 친수성을 분자에 부여하는데, 이에 따라 이러한 종류의 디테르펜 핵을 함유하는 항암제를 사람에게 관주에 의하여 투여하는 것과 관련하여 장점을 주게 된다.
신규한 탁산(1a)은 식물성 물질, 바람직하게는 침엽으로부터 두 가지 다른 추출 방법에 의하여 분리될 수 있다.
이 식물성 물질을 물과 혼화하는 용매 또는 혼화하지 않는 용매 중 어느 하나를 가지고 추출하는 것은 사실상 가능하다. 첫 번째 경우(방법 A)에 있어서는, 메탄올 또는 에탄올과 같은 프로톤성 용매를 단독으로 또는 물과 조합하여 사용할 수 있다. 아세톤과 같은 중등도의 극성을 갖는 비프로톤 용매는 단독으로, 또는 물과 혼합하여 사용될 수 있다. (1a)는 실온에서 이들 용매로부터 추출된다. 얻어진 추출물을 유기 용매가 제거될 때까지 농축하여, 형성된 불용성 물질로부터 여과하고 나서, 예를 들어 메틸 아세테이트와 같은 물과 혼화하지 않는 용매, 또는 염소화된 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드로 처리한다. 다음에 (1a)를 함유하는 유기성 추출물을 증발 건고하고 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그라피에 의하여 정제한다. 물과 혼화하지 않는 용매를 대신 사용할 때는(방법 B), 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 또는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄 등과 같은 염소화된 용매를 사용할 수 있다. 이러한 경우에, 식물성 물질의 추출은 실온에서 또는 선택된 용매의 환류 온도에서 수행된다.
얻어진 추출물을 농축하여, 예를 들어 30% 하이드로메탄올성 혼합액과 같은 수소화 알코올 혼합액으로 처리하여 극성불순물로부터 정제하고, 증발 건조한다.
다음에 방법 A에서 얻은 것과 유사한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의하여 더욱 정제한다.
양 방법에 의하여, 식물성 물질의 두가지 다른 수출로부터 얻은 잔류물을, 사이클로헥산 아세톤, 메틸렌 클로라이드 에틸아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드 메탄올과 같은 용매 혼합액으로 용출하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 가능한 최대량의 (1a)를 분리하도록 이들 혼합물의 비율을 조정한다. 식물성 출발 물질의 질에 의존하여, (1a)의 수율이 0.1 내지 0.01% 범위로 얻어진다. (1a)를 함유하는 크로마토그래피 분율을 냉각하여, 증발 건조하고 잔류물을 메탄올, 메틸아세테이트, 아세톤 또는 아세토니트릴로부터 결정화하여 순수한 (1a)를 생성한다.
화합물 (1)은 공지의 방법에 따라 (1a)로부터 제조할 수 있다.
히드록시 그룹이 다음과 같은 순서의 반응성을 가지므로 부분적으로 유도체화된 생성물을 얻을 수 있다:7-OH>10-OH>14-OH>13-OH.
따라서, 적절한 양의 시약을 사용하거나, 또는 온도 및 반응시간을 적절하게 조정하는 것에 의하여 부분적으로 유도체화된 화합물을 얻을 수 있다.
R7, R10, R13, R14의 전부 또는 일부가 상기에서 정의한 바와 같이 탄소원자 2 내지 9의 알카노일 그룹인 화합물은 4-아미노 치환된 아미노피리딘의 존재 및 적절한 용매 중에서, (1a) 또는 그의 유도체를 구조식 R6-COO-CO-R5(여기에서 R5는 비치환되거나 할로겐으로 모노-, 디-, 또는 트리치환된, 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알콜시로 모노-, 디-, 또는 트리치환된 페닐로 모노치환된 탄소원자 1 내지 8의 알킬그룹이다)의 카르복실산 무수물, 또는 당량의 유도체와 반응시키는 것에 의하여 얻을 수 있다.
아실화 반응은 실온에서 또는 반응 혼합물을 임의로 환류시킴으로써 수행될 수 있다.
대체 방법으로는, (1a) 또는 그의 유도체를 디사이클로헥실 카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드와 같은 카르보디이미드 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 또는 4-(피롤리디노)피리딘과 같은 촉매의 존재 하에 메틸렌 클로린화된 또는 클로로포름과 같은 염소화된 용매 중에서 실온 또는 용매의 환류온도에서 산 R6CO2H으로 처리될 수 있다.
R7, R10, R13, R14그룹이 트리(저급 알킬)실릴그룹인 화합물(1)은 적절한 용매 내에서 적절한 촉매의 존재 중에서 실릴화제로 처리함으로써 (1a) 또는 그의 유도체로부터 얻을 수 있다. 예를 들어 t-부틸디메틸클로로실란은 디메틸포름아미드 중에서 2.2 당량의 이미다졸 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘의 존재 및 실온에서 반응하는 각 OH 그룹에 대하여 1.1 당량의 양으로 사용할 수 있다.
R1및 R14그룹이 함께 CO 그룹을 형성하는 구조식 (1)의 화합물은, 예를 들어 피리딘과 같은 염기성 용매 중에서 (1a)와 적절한 클로로포르메이트를 반응시키는 것에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들어 (1a)를 피리딘 중에서 80℃로 수분 동안 과량의 트리클로로에틸 클로로포르메이트와 반응시키는 것에 의하여, 위치 7, 10, 14 에서의 히드록시 그룹의 -COOCH2CCl3와의 아실화가 얻어진다.
그러나, 반응 매체 내에서 14의 치환기와 위치 1의 히드록시그룹 사이의 분자내 친핵성 치환이 일어나서 카보네이트(1b)를 얻게된다.
R1및 R14가 함께 비치환되거나 또는 페닐로 치환된 저급 알킬리덴을 형성하는 구조식 (1)의 유도체는 적절하게 촉매되는 조건에서 (1a) 를 알데히드 또는 케톤과 반응시키는 것에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들어 (1a)를 아세톤 용액 중 및 피리딘 p-톨루엔설포네이트의 존재 중에서 2,2-디메톡시프로판과 반응시키는 것에 의하여, (1a)의 위치 14 및 1에서 그의 구조 내에 히드륵시 그룹을 포함하는 사이클릭 케톤 (1c)가 얻어진다.
본 발명의 구조식 (1)의 화합물은 탁솔(taxol) 또는 그의 유도체와 같은 공지의 탁산(taxanes)과 필적할 정도의 항유사분열 활성 및, 생채 내에서 항종양 활성을 갖는다.
생체 외에서, 이들은 뇌 튜불린에서 (셀란스키, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765, 1973), 그리고 사람의 배양된 백혈구에서 활성을 나타내었다. 본 발명의 화합물은 튜불린에 대하여 바카틴 Ⅲ(bacatine Ⅲ)의 대응하는 유도체의 2배의 활성을 갖는다.
이 화합물은 경구적 또는 비경구적으로, 단독 또는 항암제, 스테로이드 등을 포함하는 다른 치료제와 조합하여 이러한 치료가 필요한 포유동물에게 투여될 수 있다. 비경구적 투여 경로로는 근육내, 척수내, 정맥내 및 동맥내 투여가 포함된다. 이러한 형의 어떠한 약물과 마찬가지로, 제형처방은 특수한 신생물, 환자의 상태 및 관찰된 반응에 따라 정량되어야 하지만, 일반적으로 용량은 5일 동안 매일 약 10 내지 약 30mg/m2이거나, 또는 매 3주에 한번씩 150 내지 250mg/m2으로 될 것이다. 현재 사용되는 다른 약제와 비교할 때 낮은 독성을 갖는 반면, 독성 반응은 1일 용량을 감소시키는 방법 또는 화합물을 하루걸러 투여하거나 3 내지 5일마다 한번씩과 같이 보다 긴 간격으로 투여하는 방법 중 어느 하나 또는 둘 다에 의하여 종종 제거될 수 있다. 경구용 제형에는 단위제형당 약물 1-10mg을 함유하는 정제 및 캅셀제가 포함된다. 20-100mg/ml를 함유하는 등장의 생리식염수가 비경구 투여용으로 사용될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 주요 양상을 명백히 하여 줄 것이다.
[실시예 1]
탁수스 왈리키아나(Taxus wallichiana) 염으로부터 14-히드록시-10-데아세틸-바카틴 Ⅲ(1a)(1, R1=R7=R10=R13R14=H)의 분리.
35℃에서 진공-건조한 탁수스 왈리키아나 염 1kg을 미세하게 분쇄하고 메탄올 3l씩으로 실온에서 교반 하에 매 6시간 씩 6회 추출하었다. 추출액을 모아 감압 하에서 1l 용량 까지 농축하여 24시간 동안 정치하고 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 메틸렌 클로라이드 500l 씩 6회 추출하였다. 유기상을 모아 용매를 진공에서 500ml까지 농축하여 얻은 용액을 실리카겔 300g을 함유하는 크로마토그래피 컬럼을 통하여 정제하되, 비극성 화합물이 완전히 제거될 때까지 메틸렌 클로라이드, 이어서 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트 85:15 혼합액을 사용하여 순수한 (1a)를 용출하였다. 수집한 분율을 진공 중에서 농축 건조하였다. 잔류물을 메탄올 7 용적으로 결정화하었다. 결정화된 고청물을 펌프-여과하여 소량의 메탄올로 세척하고 40℃에서 진공-건조하여 (1a) 800mg을 수득하였다. m.p. 215-217℃, m/z에서 M+560.
C29H36O11에 대한 원소 분석
실측치:C, 62.07; H, 6.53%
이론치:C, 62.13; H, 6.47%
[실시예 2]
탁수스 왈리키아나(Taxus wallichiana) 염으로부터 14-히드록시-10-데아세틸-바카틴 Ⅲ(1a)(1, R1=R7=R10=R13=R14=H)의 분리.
[방법 B]
35℃에서 진공-건조한 탁수스 왈리키아나 염 1kg을 미세하게 분쇄하고 톨루엔 3l 씩으로 실온에서 교반 하에 매 6시간 씩 6회 추출하였다. 추출액을 모아 감압하에서 500ml 용량까지 농축하고 20% 수성 메탄올 70ml 씩 3회 처리하였다. 톨루엔상을 진공 농축 건조하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 500ml에 용해시켰다. 얻은 용역을 실시예 1에서 기술한 바와 갈이 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 순수한 (1a)를 수득하였다; m.p. 215-217℃.
[실시예 3]
(1b) (1, R7=R10=-COOCH2CCl3, R13=H, R1및 R14는 함께 CO이다)의 제조
(1a) 300mg(0.53mmoles)을 무수 피리딘 6ml에 용해하고 트리클로로아세틸 클로로포르메이트 0.49ml(3.41mmoles)로 80℃에서 5분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 다음, 메탄올 몇방울을 가하여 과잉의 시약을 제거하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 분리하여 묽은 염산으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 농축 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 7g을 함유하는 크로마토그래피 컬럼을 통하여 1:1 헥산-에틸 아세테이트혼합액으로 용출 정제하여 (1b) 295mg(59%)을 수득하였다. m/z에서 M+(C.I.MS) 955(937+NH4).
C36H35O16Cl6에 대한 원소 분석
실측치:C, 45.98; H, 3.91: Cl, 22.67%
이론치:C, 46.10: H, 3.64: Cl, 22.73%
[실시예 4]
(1c) (1, R7=R10=R13=H; R14및 R1은 함께 C(CH3)2이다)의 제조
(1a) 100mg을 미리 황산 등으로 건조한 아세톤 17ml에 용해하고, 2,2-디메톡시프로판 7ml와 피리딘 p-톨루엔설포네이트 150mg으로 실온에서 교반하면서 처리하였다. 다음에 반응혼합물을 증발 건조하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 회수하였다. 유기성 용액을 물로 세척하여 피리디늄 염을 제거한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 5g을 함유하는 크로마토그래피 컬럼을 통해 메틸 에테르를 용출액으로 사용하여 정제하여 (1c) 82mg(76%)을 수득하었다; m.p. 166-170℃, m/z에서 M+(C.I.MS) 618(600+NH4).
C32H40O11에 대한 원소 분석
실측치:C, 63.89; H, 6.71%
이론치:C, 64.00; H, 6.67%
[실시예 5]
14-β-히드록시-10-데아세틸-7,10-디클로로아세테이트 바카틴 Ⅲ(1, R1=R13=R14=OH; R7=R10=-COCHCl2)의 제조
(1a) 200mg을 무수 피리딘 3ml에 용해하고 디클로로아세트산 무수물 160ml 및 4(N,N-디메틸아미노)피리딘 10mg으로 실온에서 24시간 동안 처리하였다.
반응 혼합물을 냉수로 희석하고 클로로포름으로 추출하였다.
유기상을 묽은 염산, 다음에 물로 세척하여 황산나트륨으로 건조하고 증발 건조하였다.
잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 3:7 헥산-에틸아세테이트 혼합액으로 용출 정제하였다. 7,10-디클로로아세테이트 217mg을 수득하고 클로로포름으로 결정화하였다. M+ 792.
C33H36O13C14에 대한 원소 분석
실측치:C, 49.55: H, 4.71: Cl, 17.01%
이론치:C, 50.00: H, 4.54: Cl, 17.93%
Claims (9)
- 구조식 (1)의 화합물:여기에서 R1이 개별적으로 수소이고; R14가 개별적으로 수소, 트리(저급 알킬)실릴이거나, 또는 비치환되거나 할로겐으로 모노-, 디-, 또는 트리치환된, 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알콕시, 또는 저급할로알콕시로 모노-, 디-, 또는 트리치환된 페닐로 모노치환된 탄소원자 2 내지 9의 알카노일이거나; 또는 R1및 R14가 함께 비치환되거나 또는 페닐로 치환된 카르보닐 또는 저급알킬리덴이고; R7및 R10각각이 수소, 트리(저급 알킬)실릴, 또는 비치환되거나 할로겐으로 모노-, 디-, 또는 트리치환된, 또는 비치환되거나 할로겐, 저급알콕시, 또는 저급 할로알콕시로 모노-, 디-, 또는 트리치환된 페닐로 모노치환된 탄소원자 2 내지 9의 알카노일이고; R13은 수소, 트리알킬실릴, -COCHOHCH(C6H5)NHCOC6H5, -COCHOHCH(C6H5)NHCOOC(CH3)3, 비치환되거나 할로겐으로 모노-, 디-, 또는 트리치환된, 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알콕시로 모노-, 디, 또는 트리치환된 페닐로 모노치환된 탄소원자 2 내지 9의 알카노일이고; Ac는 아세틸이다.
- 제1항에 있어서, R1, R7, R10, R13및 R14가 동시에 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, R7이 비치환되거나 할로겐으로 모노-, 디-, 또는 트리치환된, 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알콕시, 또는 저급할로알콕시로 모노-, 디-, 또는 트리치환된 페닐로 모노치환된 탄소원자 2 내지 9의 알카노일인 화합물.
- 제1항에 있어서, R10이 비치환되거나 할로겐으로 모노-, 디-, 또는 트리치환된, 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알콕시, 또는 저급할로알콕시로 모노-, 디-, 또는 트리치환된 페닐로 모노치환된 탄소원자 2 내지 9의 알카노일인 화합물.
- a) 물과 혼화성인 용매 또는 그의 물과의 혼합액으로 식물성 물질을 추출하고; b) 용매를 증발 제거하고 불용성 잔류물을 여과하여 제거하고; c) 물과 혼화하지 않는 용매로 처리하고 증발 건조하고; d) 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 최종 화합물을 결정화하는 단계로 구성되는, 탁수스 왈리키아나의 공기 중 부분으로부터 제2항의 화합물을 제조하는 방법.
- a) 물과 혼화성인 용매 또는 그의 물과의 혼합액으로 식물성 물질을 추출하고; b) 용매를 증발시키고; c) 하이드알코올 용액으로 처리하고 증발 건조하고; d) 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 최종 화합물을 결정화하는 단계로 구성되는, 탁수스 왈리키아나의 공기 중 부분으로부터 제2항의 화합물을 제조하는 방법.
- R7, R10, R13및 R14그룹의 적어도 하나가 비치환되거나 할로겐으로 모노-, 디-, 또는 트리치환된, 또는 비치환되거나 할로겐, 저급알콕시, 또는 저급 할로알콕시로 모노-, 디-, 또는 트리치환된 페닐로 모노치환된 탄소원자 2 내지 9의 알카노일인 구조식 (1)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 제2항의 화합물이 R5가 비치환되거나 할로겐으로 모노-, 디-, 또는 트리치환된, 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알콕시로 모노-, 디-, 또는 트리치환된 페닐로 모노치환된 탄소원자 2 내지 9의 알카노일인 구조식 R5COOH의 산 또는 그의 활성화된 유도체와 반응하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제2항의 화합물에 대하여 다음과 같은 단계의 하나 또는 그 이상을 수행하도록 하는 것으로 구성되는, 제1항의 화합물을 제조하는 방법; a) 구조식 R5COOH의 산 또는 그의 활성화된 유도체와 반응시키는 단계; b) 클로로포르메이트와 반응시키는 단계; c) 실릴화제와 반응시키는 단계; d) 적절한 촉매의 존재 중에서 알데히드 또는 케톤과 반응시키는 단계.
- 활성 성분으로서 제1항 내지 제4항의 화합물의 하나를 적절한 담체와 조합하여 함유하는 항암제용 약제학적 조성물 .
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