JP2012140465A - 10−デアセチルバッカチンIIIおよび10−デアセチル14β−ヒドロキシバッカチンIII誘導体類、それらの調製方法およびそれらを含む医薬製剤 - Google Patents
10−デアセチルバッカチンIIIおよび10−デアセチル14β−ヒドロキシバッカチンIII誘導体類、それらの調製方法およびそれらを含む医薬製剤 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】いわゆるシントンまたは天然起源の他のタキサンから出発して、位置10におけるヒドロキシルのケト官能基への選択的酸化、そして必要ならば、種々に置換されたイソセリン鎖による位置13における続いてのエステル化によって調製される。本発明の生成物は、適切に製剤化された場合、注射または経口的に投与することができる。
【選択図】なし
Description
R1およびR2は、水素原子であるか、またはR1が、水素原子であり、そしてR2が、ヒドロキシルもしくはアセチルオキシ基であるか、またはOR1とR2が、一緒になって、式:
R3は、αまたはβ配向することができて、水素原子もしくはアルキルシリル基、好ましくはトリエチルシリル(TES)であり;
R4は、水素、または残基
タキセルとこれらの生成物の差異は、イン・ビボのモデル、例えば、ヒト腫瘍を移植された無胸腺ヌードマウスにおいて、一層明白である。さらにまた、R2’が、アルキルもしくはアルケニル基である本発明の化合物は、驚くべきことに、タキソール(taxol)およびその既知誘導体とは異なって、心毒活性を消失しており、それ故、タキソール(taxol)およびその既知誘導体によっては治療できない心臓病患者における腫瘍の治療において有利に使用できることが見出された。
10−デアセチルバッカチンIII(2)(G. Chauviere etal., C.R. Acad. Sci. Ser. II 293. 591. 1981記載のように単離された)10gを、メタノール350ml中に懸濁し、そしてCu(OAc)265gを添加する。その懸濁液を、室温で120時間撹拌する。その塩を濾別し、そして溶液を、ヘキサン/酢酸エチル6:4混合液を用いて溶出するシリカゲル100gでクロマトグラフィーを行う。リグロインから結晶化して、(5)の9.5gを得る、M+a m/z 542。
1,14−炭酸エステル(8)の調製。
G. Appendino et al., J. Chem. Soc. PerkinTransI, 2925. 1992記載のように単離された10−デアセチル−14β−ヒドロキシバッカチンIII(3)10gを、無水ピリジン50ml中に溶解し、そしてトルエン中5%ホスゲンの1.5当量を用いて1時間,−10℃で処理する。反応混合液を氷上に注ぎ、そして水性懸濁液を酢酸エチルで抽出し、その有機相を、希HClで徹底的に洗浄する。Na2SO4上で乾燥後、有機相を濃縮乾固する。1,14−炭酸エステル9gを得るが、それを、メタノール350mlに懸濁し、そしてCu(OAc)250gを用いて、室温で120時間撹拌下で処理する。その懸濁液を濾過し、そして溶液を蒸発乾固する。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル1:1混合液を用いて溶出するシリカゲル100gでのクロマトグラフィーを行う。(8)の8gを得る、M+a m/z 584。
J. Denis et al., J. Am. Chem. Soc. 100. 5917. 1988に記載の方法を用いる位置7におけるシリル化によって、化合物(5)(実施例1)から得られた7−O−トリエチルシリル−10−デアセチル−10−デヒドロバッカチンIIIのトルエン60ml中300mg(1.84mmol)溶液に、(4S,5R)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2,2−ジメチル−4−イソブチル−5−オキサゾリジンカルボン酸500mg、ジシクロヘキシルカルボジイミド240mg(1.2当量)およびN,N−ジメチルアミノピリジン24mg(0.2当量)を添加する。反応混合液を、80℃で2時間保ち、次いで、濾過し、水で洗浄する;その有機相を濃縮乾固する。残渣を、10℃において、H2SO40.1%を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する;有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン/ヘキサン4:6を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。(10)の3
50mgを得る、M+a m/z 785。
J. Denis et al., J. Am. Chem. Soc. 100. 5917. 1988に記載の方法にしたがって、位置7におけるシリル化によって化合物(8)(実施例2)から得られた7−O−トリエチルシリル−10−デアセチル−10−デヒドロ−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−炭酸エステル0.5gを、トルエン60ml中に溶解する。その溶液に、(4S,5R)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2,2−ジメチル−4−イソブチル−5−オキサゾリジンカルボン酸800mg、シクロヘキシルカルボジイミド400mgおよびN,N−ジメチルアミノピリジン40mgを添加する。反応混合液を、80℃で2時間保ち、次いで、濾過し、水で洗浄し、そしてその有機相を濃縮乾固する。残渣を、10℃においてH2SO40.1%を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する;有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン/ヘキサン4:6を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。(11)の580mgを得る、M+a m/z 827。
10−デアセチル−14β−ヒドロキシバッカチンIII(3)10gを、メタノール350ml中に懸濁し、そしてCu(OAc)265gを添加する。その懸濁液を、室温で120時間撹拌下で維持する。その塩を濾別し、溶液を蒸発乾固し、そして残渣を、ヘキサン/酢酸エチル6:4混合液を用いて溶出するシリカゲル100gでのクロマトグラフィーを行う。リグロインから結晶化して、(6)の9.3gを得る、M+a m/z 558。
10−デアセチルセファロマンニン(J. L. Laughlin et al.,J. Nat. Prod. 44. 312.
1981)0.4gを、MeOH5ml中に溶解し、そしてCu(OAc)2600mgを添加する。反応混合液を、室温で54時間撹拌下で放置する。
塩を濾別し、溶液を蒸発乾固し、そして、溶出液としてヘキサン/酢酸エチル1:1混合液を用いるシリカゲル(10g)でのクロマトグラフィーを行う。(7)の220mgを得る、M+a m/z 829。
J. Denis et al., J. Am. Chem. Soc. 100. 5917. 1988による方法にしたがって調製された7−トリエチルシリル−10−デアセチルバッカチンIII 500mgを、酢酸エチル−塩化メチレン9:1混合液15mlに溶解する。その溶液に、MnO2 10gを添加し、懸濁液を、室温で24時間撹拌下で放置する。濾過後、溶液を蒸発乾固し、残渣を、ヘキサン−酢酸エチル8:2混合液を用いて溶出するシリカゲル(20g)でのクロマトグラフィーを行う。7−トリエチルシリル−10−デアセチル−13−デヒドロ−14β−ヒドロキシバッカチンIIIの310mgを得る(M+a m/z 672)。
この生成物300mgを、ピリジン2mlに溶解する。その溶液に、Ac2O 910mgを添加する。16時間後、反応混合液を氷上に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出する。その有機相を、希HClで、次に水で洗浄して、中性にする。溶媒を蒸発後、残渣を、エーテルから結晶化する(220mg、M+a m/z 756)。その固形物を、無水THF10mlに溶解し;その溶液に、水素化ナトリウムビス(2−メトキシ−エトキシ)アルミニウム(65%溶液)160μlを添加する。約10分後、飽和NH4Cl溶液
10mlを添加し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発乾固する。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル7:3混合液を用いて溶出するシリカゲル(15g)で精製する。(4)の80mgを得る、M+a 716。
N−カプロイル−β−イソブチル−イソセリン メチルエステル5gを、無水THFおよびベンゼン混合液200ml中に溶解し、そして溶液を、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム120mg存在下で、2,4−ジメトキシベンズアルデヒド ジメチルアセタールの2当量を用いて処理する。その溶液を1時間還流する。溶媒を蒸留し、そして残渣を、酢酸エチル/ヘキサン8:2混合液を用いて主化合物を溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。所望の異性体を含む画分から溶媒を真空下で除去した後、残渣を、ヘキサン/イソプロピルエーテルから結晶化する。m.p.98℃をもつ化合物2.5gを得る。
実施例8の化合物2gを、K2CO35gを含有しているメタノール、水(8:2)混合液50ml中に懸濁する。反応混合液を、イソセリン誘導体の完全溶解まで撹拌下で放置する。反応混合液を、酢酸エチルの存在下撹拌しつつ、注意してpH5まで酸性化する。水相を捨て、一方、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして低温で真空下、濃縮乾固する。残渣を、トルエン/塩化メチレン混合液に溶解し、そして選らばれたタキサンとの反応に使われる。
1,14−炭酸−7−TES−10−デヒドロ−バッカチンIII 5gを、(4S,5R)−N−カプロイル−2−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−イソブチル−5−オキサゾリジン カルボン酸6gとともに、トルエンと塩化メチレン8.2比の混合液100ml中に溶解する。その反応混合液に、4−ジメチルアミノピリジン500mgと1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド2.5gを添加し、次いで、試薬が消失するまで、弱い還流下で2時間加熱する。その媒体に不溶の化合物を濾別し、そして溶液を濃縮乾固する。残渣を、メタノール/HCl(0.01%)50mlを用いて採取し、そして反応混合液を、室温で1時間放置する。溶液を、pH5までアルカリ化し、そして真空下で濃縮乾固する。残渣を、塩化メチレン/メタノール98:2混合液を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。酢酸エチルから結晶化して、化合物(12)の1.2gを得る。
化合物 10 2 mg
クレモフォル(Cremophor)EL 175 mg
無水アルコール 十分量を加えて 0.4 ml
化合物 11 2 mg
クレモフォルEL 175 mg
無水アルコール 十分量を加えて 0.4 ml
化合物 10 10 mg
架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース 15 mg
ラクトース(噴霧乾燥) 41.5mg
微結晶セルロース 40 mg
コロイド状二酸化ケイ素 0.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
化合物 11 10 mg
架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース 15 mg
ラクトース(噴霧乾燥) 41.5mg
微結晶セルロース 40 mg
コロイド状二酸化ケイ素 0.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
化合物 10 10 mg
ラクトース(噴霧乾燥) 30 mg
微結晶セルロース 48.5mg
予めゲル化された澱粉 10 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
コロイド状二酸化ケイ素 0.5mg
化合物 11 10 mg
ラクトース(噴霧乾燥) 30 mg
微結晶セルロース 48.5mg
予めゲル化された澱粉 10 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
コロイド状二酸化ケイ素 0.5mg
R1およびR2は、水素原子であるか、またはR1が、水素原子であり、そしてR2が、ヒドロキシルもしくはアセチルオキシ基であるか、またはOR1とR2が、一緒になって、式:
R3は、αまたはβ配向することができて、水素原子もしくはアルキルシリル基、好ましくはトリエチルシリル(TES)であり;
R4は、水素、または残基
10−デアセチル−10−デヒドロバッカチンIII;
10−デアセチル−10−デヒドロ−14β−ヒドロキシバッカチンIII;
10−デアセチル−10−デヒドロセファロマンニン(cephalomannine);
10−デアセチル−10−デヒドロ−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−炭酸エステル;
13−[(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブチル−プロパノイル]10−デアセチル−10−デヒドロ−バッカチンIII;
13−[(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブチル−プロパノイル]10−デアセチル−10−デヒドロ−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−炭酸エステル;
13−[(2R,3S)−3−カプロイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブチル−プロパノイル]−10−デヒドロ−10−デアセチル−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−炭酸エステル。
b)R2=R4=Hの場合には、銅(II)塩による処理によって位置10において酸化され、そして場合によっては(R3=Hの場合、7において予めシリル化されて)、基R4≠Hを導入させるアシル化剤によって位置13においてエステル化されることを特徴とする方法。
Claims (10)
- 水素化物が、水素化ナトリウムビス(2−メトキシ−エトキシ)アルミニウムである、請求項2記載の方法。
- 該酸が塩酸である、請求項4記載の方法。
- 該塩基が塩化アンモニウムであり、該酸が塩酸である、請求項7記載の方法。
- 化合物の製造方法であって、
a) 7−トリエチルシリル−10−デアセチルバッカチンIII(またはその7−エピマー)が、位置13における酸化に、そして位置14におけるβ−ヒドロキシル化にかけられ、7−トリエチルシリル−10−デアセチル−13−デヒドロ−14β−ヒドロキシバッカチンIII(またはその7−エピマー)を得て、
b) 7−トリエチルシリル−10−デアセチル−13−デヒドロ−14β−ヒドロキシバッカチンIII(またはその7−エピマー)をアセチル化して、以下の化合物:
c) 工程b)の化合物を還元して、以下の化合物:
d) 工程c)の化合物を、塩基と反応させて、酢酸エステル基を除去し、酸と反応させて、トリエチルシリル基を除去して、以下の化合物:
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