JPH02180894A - 抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分＊］ この発明は、抗ウィルス剤、特にヌクレオシドに基づく
抗ウイルス薬剤、および具体的には一連の２゛−デオキ
シ−４°−アジド置換ヌクレオシドに関するものである
。この発明はまた、は乳類におけるウィルス感染の処置
を目的とする製剤および方法並びに対象化合物の製造方
法に関するものである。

［先行技術］ ウィルスは、かなり前からヒトにとって最も費用がかか
り、厄介で壊滅的な感染症の幾つかの原因であることが
知られてきた。近年、このパターンは、ヒト免疫不全ウ
ィルス（ＨＩＶ）による感染の結果であることが見出さ
れた後天性免疫不全症候群（エイズ、ＡＩＤＳ）の襲来
により強調されている。

ウィルス、例えばエイズの処置に関して様々な活性剤が
提案されている。一般的に、これらの活性剤は、不利な
治療指数、すなわち活性対毒性比を欠点としている（言
い替えれば、それらの有益な作用よりもそれらの毒性の
方が影響力が強かった）。

例えば、ＡＺＴ（３’−アジドチミジン）という薬剤が
ヨーロッパ特許出願８６３０７０７１．０に記載されて
いる。それは現在エイズの処置に使用されている。しか
しながら、それはこの病気の治療剤ではない。またＡＺ
Ｔは、骨髄にかなりの毒性を示すため、処置下の患者は
頻繁な輸血を必要とする。患者の病状は軽減され、延命
されるが、エイズ関連死は依然として不可避である。

別の例は、ＰＣＴ／ＵＳ　８　Ｂ１０１６２６（国際出
願日：１９８６年８月８日、優先奴主張：アメリカ合衆
国出願第７６９０１７号、１９８５年８月２６日付）に
記載された、ＤＤＣ（２’、３°−ジデオキシシチジン
）という薬剤である。この薬剤は、目下ＨＩ　Ｖ感染症
の処置に関して研究されている。それはＡＺＴよりも強
力であるが、それはまた非常に毒性が強く、しばしば重
度の末梢神経障害を誘発する。

４！−置換ヌクレオシドは以前に記載されている［「ア
ナルス・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミ−・オブ・
サイエンス」（＾ｎｎ、　Ｎ、Ｙ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃ
ｉ、）、２５５，１５１（１９７５年）参照］。さらに
詳しく述べると、様々な４°−メトキシプリンおよび４
°−メトキシピリミジン・リボヌクレオシドおよび４°
−アジドシチジンが合成され、それらの抗ウィルス活性
についてスクリーニングが行なわれたが、この点におけ
る有用性は一切示されていない。例えば、４゛−アジド
シチジンは細胞傷害性であり、抗ＨＩＶ活性を欠いてい
る。

依然として、高い治療指数を有する抗ウイルス活性剤の
提供、すなわち殆どまたは全く毒性作用を伴わない有益
な効果の提供が望まれている。この発明の化合物は、そ
のような毒性作用の低い有益な効果を提供する。

［発明の構成］ この発明の１懇様は、２°−デオキシ−４°−アジド−
ヌクレオシド、すなわち、式（１）ｃ式中、 Ｂは、グアニン、アデニン、ヂミン、ウラシル、シトシ
ン、ヒボキサンチン、キサンチン、５−メチルシトシン
、４−エトキシ−５−メチル−２−オキソ−ピリミジン
、４−イソブ【１ボキシー５−メチル−２４−オキソ−
ピリミジンまたは５−メチル−２−オキソ−ピリミジン
であり、 Ｘは、Ｉ（またはＦであり、 （ｆｌ’ｏ）＊−Ｐ　　ＣＨｔ−（式中、ｎは０，１ま
たは３であり、両Ｒ′は水素または低級アルキルである
）であるか、または ＹｏおよびＺは、−・緒にな−ラて環状燐酸エステルを
形成する］ で示される化合物並びにその医薬的に許容し得るエステ
ル、エーテルおよび塩類に関するものである。

別の態様において、この発明は、治療有効量の式（＋）
で示される化合物またはその医薬的に許容し得るエステ
ルもしくはエーテルを少なくとも１種の医薬的に許容し
得る賦形剤と混合して成る医薬組成物に関するものであ
る。

さらに別の態様において、この発明は、処置を必要とす
るほ乳類に、治療有効ｍの式（１）で示される化合物ま
たはその医薬的に許容し得るエステルもしくは塩を投与
することによる、は乳類における感染症の処置方法に関
するものである。

この発明のさらに別の態様は、式（ＩＩ）Ｂｏは式（＋
）におけるＢと同じであるか、またはそのアシル化均等
物質であり、 Ｒは、メチルまたはアシル基、例えばアニソイル、ベン
ゾイル、アセチルまたはフラン−２−カルボニルであり
、 Ｘは、Ｉ（またはＦであり、 Ｚは、脱離基、例えばヨードまたはブロモを有するメチ
レンであるコ で示される、式（＋）の化合物並びにその医薬的に許容
し得る塩類およびエステル類の製造用前駆体に関するも
のである。

この発明の別の態様は、式（１）で示される化合物並び
にその医薬的に許容し得る塩類およびエステル類の製造
方法に関するものである。例えば、式（１） ［式中、 ［式中、 Ｙ′ Ｂは、グアニン、アデニン、チミン、ウラシル、シトシ
ン、ヒボキサンチン、キサンチン、５−メチルシトシン
、４−エトキシ−５−メチル−２−オキソ−ピリミジン
、４−イソプロポキシ−５−メチル−２−オキソ−ピリ
ミジンまたは５−メチル−２−オキソ−ピリミジンであ
り、 Ｘは、ＨまたはＦであり、 （Ｒ’Ｏ）！　　Ｐ　　ＣＩ！−（式中、ｎは０，１ま
たは３であり、両Ｒ′は水素または低級アルキルである
）であるか、または Ｙ゛およびＺは、−緒になって環状燐酸エステルを形成
する］ で示される化合物並びにその医薬的に許容し得るエステ
ル、エーテルおよび塩類の製造方法は、ａ）式（ＩＩ） ［式中、 Ｂｏは式（＋）におけるＢと同じであるか、またはその
アシル化均等物質であり、 Ｒは、メチルまたはアシル基、例えばアニソイル、ベン
ゾイル、アセチルまたはフラン−２−カルボニルであり
、 Ｘは、ＨまたはＦであり、 Ｚは、脱離基、例えばヨードまたはブロモを有するメチ
レンである］ で示される化合物を酸化剤と反応させ、次いで塩基を加
えるか、または ｂ）式 （式中、 Ｂは、グアニン、アデニン、チミン、ウラシル、シトシ
ン、ヒボキサンチン、キサンチン、５−メチルシトシン
、４−エトキシ−５−メチル−２−オキソ−ピリミジン
、４−イソプロポキシ−５−メチル−２−オキソ−ピリ
ミジンまたは５−メチル−２−オキソ−ピリミジンであ
り、 Ｘは、ＨまたはＦであり、 Ｙｏは、Ｈ，０Ｈ１ｏｃＨｓまたはＦであり、Ｒ３は、
低級アルキルであり、 Ｒ４は、−ＯＨまたはトリ置換シリルオキシである） で示される化合物を、（１）　Ｒ’がＯＨである場合、
シリル化剤および塩基、次いでアジドおよびルイス酸触
媒と反応させるか、または（２）ｒｔ’がトリ置換シリ
ルオキシである場合、アジドおよびルイス酸触媒と反応
させるか、または Ｃ）式（１）（ただし、ｎは０である）で示される化合
物をホスホリル化剤と反応させることにより、式（１）
（ただし、ｉは１または３である）で示される化合物を
得るか、または ｄ）式（ｎ）で示される化合物を亜ホスホン酸またはジ
低級アルキルホスホナートの塩と反応させることにより
、式（１）（ただし、Ｚは（Ｉｔ’　０）ｔｒ’　（０
）ＣＨｌ−である）で示される化合物を得るか、または ｅ）式（Ｋ）（ただし、ｎはＩである）で示される化合
物を閉環剤と反応させることにより、式（１）（ただし
、ＹｏおよびＺは一緒になって環状燐酸エステルを形成
する）で示される化合物を得るか、または ｒ）式（１）で示される化合物を保護剤と反応させ、次
に強塩基、次いでアルキルハライドと反応させ、次に脱
保護することにより、式（１）（ただし、Ｙｏはエーテ
ルである）で示される化合物を得るか、または ｇ）式（１）で示される化合物をピリジン触媒および酸
塩化物と反応させることにより、式（１）の化合物の対
応するエステルを得るか、またはｈ）式（＋）で示され
る化合物を医薬的に許容し得る塩基と反応させることに
より、式（１）の対応する塩基付加塩を形成させるか、
または ｉ）式（＋）で示される化合物の塩基付加塩を酸と反応
させることにより、式（りで示される遊離化合物を形成
させるか、または ｊ）式（りで示される化合物の医薬的に許容し得る塩基
付加塩を、式（１）で示される化合物の医薬的に許容し
得る別の塩基付加塩に変換するか、または ｋ）式ＣＤで示される化合物のエステルまたはエーテル
を、式（１）の対応する遊離化合物に変換すことを含む
。

定義および１般的パラメーター 以下、この発明の記載に使用されている様々な語の意味
および範囲の説明および定義の記載を行う。

「アルキル」の語は、１〜２０個の炭素原子を有する環
状、分子鎖状または直鎖状１価アルキル基を包含する。

さらに具体的には、この語の例として、メチル、エチル
、１−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、【−ブチ
ル、ｉ−ブチル、２−メチル−２−プロピル、ｎ−オク
チル、ｎ−デシル、ｎ−テトラデシルおよびｎ−ノナデ
シルといった基が挙げられる。「低級アルキル」という
語は、１〜４個の炭素原子を有する環状、分子鎖状また
は直噴状１価アルキル基を包含する。さらに具体的には
、「低級アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、【−ブチルま
たはｉ−ブチルといった基が挙げられる。

「低級アルコキシ」という語は、基−０−Ｒ’　（式中
、Ｒ′は低級アルキルである）を包含する。

「アシル」という語は、基−Ｃ（＝０）−Ｗ（式中、Ｗ
は、１〜２０個の炭素原子を含むアルキル基、アダマン
チル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、１〜２０個の炭素原子を含むアルコキシ基であ
る）、−ＣＨ宜−０−ＣＨｓｌ（式中、Ａは水素、低級
アルキルまたはアリールである）で示される基を包含す
る。

「アリール」という語は、所望により独立してヒドロキ
シ、低級アルキル、低級アルコキシ、クロロ、フルオロ
および／またはシアノによりモノ−ジーまたはトリー置
換され得る、単一環（例、フェニル）または２個の縮合
環（例、ナフチル）を有する１価不飽和芳香族炭素環状
基を包含する。

「ハロ」という語は、フルオロ、ブロモ、クロロおよび
ヨードを包含する。

「複素環」という語は、環内に少なくとも１個のペテロ
原子、例えばＮ、ＯまたはＳを有し、利用可能な位置が
各々所望により独立して例えばヒドロキシ、オキソ、ア
ミノ、イミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ブロモ
、クロロ、フルオロおよび／またはシアノにより置換さ
れ得る、１価不飽和または芳香族炭素環状基を包含する
。この種類の置換基には、プリンおよびピリミジンが含
まれる。

「プリン」という語は、含窒素２環式複索環を包含し、
代表的には天然プリン類アデニン（または６−アミノプ
リン）、ヒボキサンチン（または６−ヒドロキシプリン
）、グアニン（２−アミノ−６−オキソプリン）および
キサンチン（２，６−ジヒド、ロキシプリン）が含まれ
る。これらの化合物は天然または合成起源のものであり
、化学的、生化学的または酵素学的方法を単独または組
み合わせて用いることにより、単離または製造され得る
。

「ピリミジン」という語は、含窒素単環式複素環を包含
し、代表的には天然ピリミジン類シトシン（４−アミノ
−２−オキソピリミジン）、ウラシル（２，４−ジオキ
ソピリミジン）、５−メチルシトシン（４−アミノ−５
−メチル−２−オキソピリミジン）およびチミン（５−
メチル−２，４−ジオキソピリミジン）が含まれる。ま
た、ここで使用されているピリミジンという語は、観骨
格における置換により誘導体化または修飾された部分、
例えば４−エトキシ−５−メチル−２−オキソ−ピリミ
ジン、４−イソプロポキシ−５−メチル−２−オキソ−
ピリミジンおよび５−メチル−２−オキソ−ピリミジン
などを含む。これらの化合物は天然または合成起源のも
のであり、化学的、生化学的または酵素学的方法を単独
または組み合わせて用いることにより、単離または製造
され得る。

「チミジン」を定義すると、１−（２−デオキシ−β−
Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミンである。慣例
によると、式（１）および（Ｕ）の２位がＯＨではない
場合でも、この化合物は２゛−デオキシチミジンとは称
されない。

「ヌクレオシド」という語は、プリン（９位）またはピ
リミジン（１位）の天然位置または類似体における均等
位置に結合したペントース部分により構成される化合物
を包含する。

「ヌクレオチド」という語は、ヌクレオシドの５゛位が
置換された燐酸エステルを包含する。ヌクレオチドは１
個、２１［１１または３個のホスホリル基を有し得る。

すなわち、与えられたヌクレオシド全てについて、モノ
燐酸、ジ燐酸およびトリ燐酸エステルが存在し得る。さ
らに、モノ−ホスホリル部分は、ペントースの２つの位
置に連結され、３°、５゛−環状ホスフェートを形成し
得る。

この発明の化合物を命名する場合、フラノシル環につい
て下記の番号材はシステムを使用する。

＄ 前述の構造がヌクレオシドを表すとき、位置を一般的に
は主要位置（例、４°）として示すが、プリンまたはピ
リミジンにおける位置はこれとは異なる。

プリンについては下式に従い番号付けを行う。

３　　　　　　會 例えば、２位がＮＨｌにより置換され、６位が＝０（す
なわちオキソ）により置換されている場合グアニンを示
す。

ピリミジンについては下式に従い番号付けを行エ 例えば、２位が＝０（すなわちオキソ）、４位が＝０（
すなわちオキソ）、５位が−ＣＨｓである場合チミンを
示す。

プリンおよびピリミジン置換基における二重結合の位置
は、当業界の熟練者には一目瞭然である。

プリンおよびピリミジン環におけるヒドロキシまたはア
ミノの置換はまた、互変異性オキソまたはイミノ形態を
包含するものとして理解すべきであ３°、５′−環状燐
酸エステルは、下式により表される。

この発明の化合物は、上記番号付はシステムを用いて４
゛−置換ヌクレオシドおよび誘導体として命名される。

幾つかの代表的化合物を下記の例で命名する。

式（１）で示される化合物において、Ｂがチミン、Ｘが
Ｈ，Ｙ’がＯＨおよびｎ力（０の場合、４″−アジドチ
ミジン、または１−（４−アジド−２−デオキシ−β−
Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン、または１−
（４−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペン
トフラノシル）−５−メチル−２，４−ジオキソピリミ
ジンと命名され得る。

式（１）で示される化合物において、Ｂが２−アミノ−
プリン、ＸがＨｌＹｏがＯＨおよびｎが０の場合、９−
（４−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペン
トフラノシル）−２−アミノ−プリンと命名される。

この発明のある種の化合物は、不斉炭素を有し、β−Ｄ
−もしくはα−り形態を含む光学活性形態またはラセミ
体として製造され得る。特記しない限り、この明細書に
記載されている化合物は全て、β−Ｄ−フラノシル立体
配置である。しかしながら、この明細書における主発明
の範囲は、この形態に限定されるのではなく、対象化合
物の全ての他の個々の光学異性体およびその混合物を包
含するものとして考えるべきである。

（）として示されている化学結合は、例えばフラノシル
環の４°位における、不斉炭素原子の非特異的立体配置
を示す（反応式Ｂ参照）。

「医薬的に許容し得るエステル（ＪｆｆりＪおよび「エ
ーテル（ＩＩ）Ｊは、式（１）［ただし、酸素または窒
素は修飾、例えば基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ（式中、Ｗは、１
〜２０個の炭素原子を含むアルキル基、アダマンチル、
アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、１〜２０個の炭素原子を含むアルコキシ基、−ＣＨ＊
　−ＯＣＨｓ、−ＣＨ，−ＮＨｌ（式中、Ａは水素、低
級アルキルまたはアリールである）で示される基である
）の付加によりアシル化されている］で示されるそれら
の化合物を含む［それらの化合物は、ボドー等、「ファ
ーマコロジー・アンド・セラビューティックスＪ（Ｐ　
ｈａｒｍａｃ、　Ｔｈｅｒ、）、１９．３３７−３８６
頁（１９８３年）の教理に従い製造された。それには、
対象部分を有する化合物について高い血液／脳関門透過
性が示唆されている］。特に好ましいエステルは、アダ
マントエート、パルミトエートおよびジヒドロピリジル
エステル類である。この発明は、ここに記載されたエス
テルであると同時にその医薬的に許容し得る酸付加塩類
である、式（１）のそれらの化合物を考慮に入れている
。この発明はまた、式（１）で示される化合物のイソプ
ロピルおよびペンジルエーテルを考慮に入れている。

「医薬的に許容し得る塩」は、無機または有機酸または
塩基から誘導された塩であり得る。「医薬的に許容し得
るアニオン」という語は、それらの酸付加塩のアニオン
を示す。「医薬的に許容し得るカチオン」という語は、
それらの塩基付加塩のカチオンを示す。塩、アニオンお
よび／またはカチオンは、生物学的またはその他の点で
許容されるものが選ばれる。

アニオンは、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸（
硫酸および重硫酸塩類を与える）、硝酸、燐酸など、お
よび有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸
、ピルビン酸、しゅう酸、リンゴ酸、マロン酸、こはく
酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、くえん酸、安息
香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸など
から誘導される。

カチオンは、塩基、例えばアルカリ土類金属水酸化物か
ら誘導され、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化リチウムなど、好ましくは水酸化
ナトリウムが含まれる。

この明細書で使用されている「不活性有機溶媒」または
「不活性溶媒」という語は、それと関連して記載されて
いる反応の条件下で不活性な溶媒を包含する［例えば、
ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフ
ラン（ｒＴ　ＨＦ　Ｊ）、ジメチルホルムアミド（ｒＤ
　Ｍ　Ｆ　Ｊ）、クロロホルム、メヂレンクロリド（ま
たはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、ピリジンな
どを含む］。変更を特記しない限り、この発明の反応で
使用されている溶媒は、不活性有機溶媒である。

この明細書で使用されている「するｆｆ１（ｑ、ｓ、）
Ｊという語は、所定の目的の達成、例えば溶液を所望の
容ｆｆ１（例、１００ｉＱ）にするのに充分な量を加え
ることを意味する。

変更を特記しない限り、この明細書に記載されている反
応は、大気圧で約−２０℃〜約１００℃、さらに好まし
くは約り０℃〜約５０℃の温度範囲、最も好ましくはほ
ぼ室温（周囲温度）、例えば約２Ｏ℃で行なわれる。

この明細書に記載されている化合物および中間体の単離
および精製は、所望ならば任意の適当な分離または精製
方法、例えばろ過、抽出、結晶化、カラム・クロマトグ
ラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマ
トグラフィーまたはこれらの方法の組み合わせにより実
施され得る。適当な分離および単離方法は、後記実施例
により具体的に説明され得る。しかしながら、勿論、他
の均等内容の分離または単離方法もまた使用され得る。

この明細書で使用されている「処置」または「処置する
」の語は、 （ｉ）病気の予防、すなわち、病気の臨床徴候の回避、 （ｉｉ）病気の阻止、すなわち、臨床徴候の発現または
進行の阻止、および／または （ｉｉｉ　）病気の軽減、すなわち、臨床徴候の緩解の
誘発 を含む、は乳類における疾患の処置を全て包含すこの明
細書で使用されている「有効量」の語は、処置されてい
る病状に対して処置を施すのに充分な用量を意味する。

これは、患者、病気および実施されている処置により変
化する。

式（１）で示される化合物の合成 反応式で使用されている、置換基Ｂ、　Ｂ’、ＲｌＸ、
　Ｙ’、Ｚおよびｉは、［発明の構成］における記載と
同じである。

式（１）（ただし、Ｙｏは０！４である）で示される化
合物は、反応式へに関する記載に従い製造される。

式（ＩＩ） 式（１−Ａ） 出発原料 反応式Ａを参照すると、式（１）で示される出発原料は
、Ｂか、例えばアデニン（６−アミノプリン）、グアニ
ン（２−アミノ−６−オキソプリン）、ウラシル（２，
４−ジオキソピリミジン）、チミン（５−メチル−２，
４−ジオキソピリミジン）、シトシン（４−アミノ−２
−オキソ−ピリミジン）、ヒボキサンチン（６−ヒドロ
キシプリン）、キサンチン（２，６−ジヒドロキシプリ
ン）、５−メチルシトシン、４−エトキシ−５−メチル
−２−オキソ−ピリミジン、４−イソプロポキシ−５−
メチル−２−オキソ−ピリミジンおよび５−メチル−２
−オキソ−ピリミジンである化合物から選ばれる２′−
デオキシ−エリトロ−ペントフラノシル・ヌクレオシド
、リボフラノシル・ヌクレオシドおよびアラビノフラノ
シル・ヌクレオシドである。これらの原料の多くは、例
えばアルドリッチ・ケミカル・カンパニーまたはシグマ
・ケミカル・カンパニーといった供給会社から商業的に
入手可能である。入手できない場合、それらは当業界で
よく知られ、文献に発表されている方法に従い容易に製
造され得る。

中間体（２）の製造 反応式Ａを参照すると、式（１）で示される化合物を、
溶媒（例、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジク
ロロメタン）中、トリフェニルホスフィン、ヨー素およ
びピリジンから成る混合物または同様のヨー素化試薬、
例えばメチルトリフェノキシホスホニウムヨージドを用
いてヨー素化する。この混合物を室温ないし約５０℃の
温度、好ましくはほぼ室温で約４時間〜！６時間、好ま
しくは約８時間保った後、溶媒濃縮および残留物の抽出
、次いで結晶化またはクロマトグラフィーにより式（２
）で示される中間体を単離する。

虫肌生Ｃ口Δ製産 式（２）で示される化合物を、塩基（例、ナトリウムメ
トキシド、カリウム・ｔ−ブトキシドなど、好ましくは
ナトリウムメトキシド）を加えることにより、溶媒（例
、メタノールまたは他のアルコール、またはジオキサン
、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、好ましくはメタノール）に溶解まｆ二
は懸濁する。

溶液を約り０℃〜約１００℃、好ましくは約６５℃の温
度で約１２時間〜２４時間、好ましくは約１６時間加熱
する。酸（例、酢酸）により中和後、溶媒を１縮除去し
、式（３）で示される化合物を残留物から結晶化または
クロマトグラフィーにより単離する。

別法として、式（３）で示される化合物は、式（２）の
化合物を溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなど）に溶解
させ、塩基（例、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０
］ウンデカ−７−エンまたは１゜５−ジアザビシクロ［
４，３，０］ノナ−５−エン）を加え、混合物をほぼ室
温で約１２時間〜２４時間、好ましくは約１６時間保つ
ことにより製造され得る。溶媒を濃縮除去後、式（３）
で示される化合物をクロマトグラフィーにより精製する
。

中間体（４）の製造 式（３）の化合物の溶液（ジメチルホルムアミドまたは
Ｎ−メチル−２−ピロリドンなど、好ましくはＤＭＦ中
）を、好ましくは同じ溶媒を含む溶液中アルカリ金属ア
ジド（例、ナトリウムまたはリチウムアジド、好ましく
はナトリウムアジド）およびヨー化剤（例、−塩化ヨー
素またはヨー素、好ましくは一塩化ヨー素）から成る混
合物に加えることにより、式（４）で示される化合物を
製造する。約５分〜２時間、好ましくは約１時間の間、
約０℃〜５０℃の温度範囲、好ましくはほぼ室温で混合
物を撹はんした後、化合物を抽出、次いで所望によりク
ロマトグラフィーまたは結晶化により単離する。

式（ｎ）で示される化合物の製造 溶媒（例、ピリジン）に式（４）の化合物および酸塩化
物または無水物（例、ベンゾイルクロリド、アニソイル
クロリド、無水酢酸など）を含む溶液を、２０℃〜５０
℃の温度範囲、好ましくはほぼ室温で６時間〜２４時間
、好ましくは約１６時間保つ。溶媒を濃縮することによ
り式（ＩＩ）で示される化合物を回収し、クロマトグラ
フィーまたは結晶化により精製する。

式（＋）で示される化合物の製造 式（ＩＩ）で示される化合物を、溶媒、例えば水で飽和
させたジクロロメタンに溶解または懸濁し、酸化剤（例
えばカルボキシルベルオキソ酸、例、ベルオキソ安息香
酸、過酢酸、３−クロロベルオキソ安息香酸など）で処
理する。反応副産物を抽出により除去し、残留物を塩基
（例、水酸化ナトリウム水溶液、ナトリウムメトキシド
、メタノール性ナトリウムメトキシド、メタノール性ア
ンモニア、水酸化アンモニウム、ジメチルアミン水溶液
など）で処理する。溶媒濃縮および例えばクロマトグラ
フィーによる精製により、式（［−Ａ）の化合物を単離
する。

この発明の上記方法により製造された式（１−Ａ）の化
合物は、検出可能量の式（ｒｌ）またはこの反応で使用
されたベルオキソ酸から誘導された塩もしくは酸の存在
により同定され得る。医薬は承認および／または市販前
に薬局方基準を満たさなければならず、また面駆体［例
、式（■）］または副産物（例、酸または塩類）は薬局
方基準により指示された限度を越えるべきではないこと
はよく知られているが、この発明の方法により製造され
た最終化合物は、少量ではあるが検出可能な量で存在す
るそれらの物質を、例えば１ミリオン当たり１部ないし
２パーセントの範囲のレベルで有し得る。これらのレベ
ルは、例えばＨＰＬＣ−質量分析法により検出され得る
。それらの物質の存在について医薬化合物の純度をモニ
ターすることは重要であり、その存在は、この発明の方
法で使用される検出方法として追加的に開示されている
。

特にＹ゛がＯＨである式（ＩＩ［）の化合物は、反応式
Ｂに関する記載に従い製造される。

反応式（Ｂ） 五 旦 Ｙ’ 式（１１１） 出発原料 反応式Ｂについて述べると、式（５）で示される出発原
料は、Ｂが、例えばグアニン、アデニン、チミン、ウラ
シル、シトシン、ヒボキサンチン、キサンチン、５−メ
チルシトシン、４−エトキシ−５−メチル−２−オキソ
−ピリミジン、４−イソプロポキシ−５−メチル−２−
オキソ−ピリミジンまたは５−メチル−２−オキソ−ピ
リミジンである化合物から選ばれた２°−デオキシ−エ
リトロ−ペントフラノシル・ヌクレオシド、リボフラノ
シル・ヌクレオシドおよびアラビノフラノシル・ヌクレ
オシドである。これらの原料の多くは、アルドリッヂ・
ケミカル・カンパニーまたはシグマ・ケミカル・カンパ
ニーといった供給会社から商業的に入手可能であり、入
手できない場合、それらは、当業界でよく知られ、文献
に発表された方法に従い容易に製造され得る。例えば、
「シンセティック・プロシージャーズ・イン・ヌクレイ
ツク・アシッド・ケミストリーＪ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　ｉｎ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ
１ｄ　Ｃｈｅｓｉｓｔｒｙ）、第１巻、ツォルバッハお
よびティプソン編、ウィリー・インターサイエンス（１
９６８）、および［ヌクレイツク・アシッド・ケミスト
リーＪ（Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）、ｌ−３部、タウンゼントおよびティプソン編、ウ
ィリー・インターサイエンス（１９７８，１９７８，１
９８６）参照。

中間体（６）の製造 式（５）で示される化合物を、溶媒（例、テトラヒドロ
フラン、ジクロロメタンまたはジオキサン）中ホスフィ
ン（例、トリフェニルホスフィン、トリーローブチルホ
スフィン）の存在下、セレン化剤（例、アリールセレニ
ルハライドまたはセレノシアナート、好ましくはＯ−ニ
トロフェニルセレノシアナート）と反応させる。反応を
約０℃〜５０℃の温度、好ましくはほぼ室温で約３０分
〜約２４時間、好ましくは約１時間保った後、抽出、濃
縮および精製、例えばクロマトグラフィーにより式（６
）で示される化合物が単離される。

曳阻生ｍΔ袈直 式（６）で示される化合物を溶媒（例、ジクロロメタン
、クロロホルムなど）に溶解または懸濁し、酸化剤（例
、過酸化水素またはカルボキシル過酸、例えばペルオキ
ソ安息香酸、３−クロロペルオキソ安息香酸、過酢酸な
ど）で処理する。所望により中和剤（例、重炭酸ナトリ
ウムなど）を加えてもよい。反応混合物を、約θ℃〜５
０℃の温度、好ましくはほぼ室温で約５分間〜約２４時
間、好ましくは３０分間撹はんする。抽出および濃縮、
次いで所望によりシリカゲル精製などの後に、式（７）
で示される化合物が単離される。好ましくは、式（７）
で示される化合物を精製せずに直接式（８）の化合物に
変換する。

中間体（８）および（９）の製造 式（７）で示される化合物を、塩基（例、トリアルキル
またはトリアリールアミン、好ましくはトリエチルアミ
ン）の存在下、溶媒（例、トルエン、ベンゼンなど）中
で約ｌＯ分間〜約５時間、好ましくは約１時間、約５０
℃〜１５０℃の温度に加熱する。濃縮および精製および
所望により結晶化後に式（８）で示されろ化合物が単離
される。置換基Ｙ′の性質によつては、また式（９）で
示される異性体化合物が反応混合物から単離され得る。

式（ｌ［Ｉ）で示される化合物の製造 アルコール溶媒（例えば、第一低級アルキルアルコール
、好ましくはメタノール、エタノールなど）の存在下、
式（８）で示される化合物を過酸（例、ペルオキソ安息
香酸、３−クロロペルオキソ安息香酸、過酢酸など）と
反応させる。Ｙ′基により異なるが、溶液を約−４０℃
〜５０℃の温度で数分〜約４８時間撹はんする。例えば
、Ｙ゛がＨである場合、溶液を好ましくは一り０℃〜θ
℃の温度で約１〜２分開成はんする。Ｙ゛がＦである場
合、溶液を好ましくはほぼ室温で約１時間〜約４８時間
撹はんする。抽出、濃縮および結晶化後に、式（■）（
ただし、Ｒ′は、この反応で使用されている第一低級ア
ルキルアルコールに対応する低級アルキル基である）で
示される化合物が単離される。

所望によりクロマトグラフィーによる精製が使用され得
る。

式（１）で示される他の４′−アジド化合物は、反芯式
りに関する記載に従い、４°−メトキシ化合物［例えば
、反応式Ｂで示された通りに製造された式（ＩＩＩ）の
化合物］から出発して製造され得る。

工１ 式（１−Ｄ） 小冊卦旦ｎΔ艮遣 式（ＩＩＩ）で示される化合物を、溶媒（例、ジクロロ
メタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド、ジオキサンなど）中、塩基（例、トリエ
チルアミン、ピリジン、イミダゾールなど）の存在下、
約θ℃〜６０℃の温度範囲、好ましくは室温で約ｌＯ分
間〜約１０時間、好ましくは約３時間、シリル化試薬（
例えば、トリ置換シリルクロリド、例、トリメチルシリ
ルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドなど）
により処理する。濃縮、抽出および所望によりクロマト
グラフィーにより、式（１３Ｘただし、Ｒ′は低級アル
キルであり、式（ＩＩＩ）ではＯＨであったＹｏは所望
によりＲ４でもよく、Ｒ４はトリ置換シリルオキシ基で
ある）で示される化合物が単離される。

式（ｔ−Ｄ）の製造 溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）に
式（Ｉ［Ｉ）または式（１３）で示される化合物を溶解
し、それを、ルイス酸触媒（例えば、トリメチルシリル
・トリフルオロメタンスルホネート、トリイソプロピル
シリル・トリフルオロメタンスルホネートナど）の存在
下、約θ℃〜約１００℃の範囲の温度、好ましくは室温
で１０分間〜１００時間、好ましくは２４〜５０時間ア
ジド（例えば、アジドトリメチルシラン、ナトリウムア
ジド、リチウムアジドなど）で処理することにより、式
（ＩＩ）または式（１３）で示される化合物を式（＋−
Ｄ）の化合物に変換する。濃縮し、所望によりそれを塩
基°水溶液またはフッ化物で処理することにより、式（
りで示される化合物が単離される。最後に、所望により
抽出を行い、次いで精製工程、例えばシリカゲル・クロ
マトグラフィーおよび結晶化を行つ。

式（１）で示されるホスホナート塩類の製造文献で公知
の方法を用いて、式（［１）で示される化合物をホスホ
ン酸またはジ低級アルキルホスホナートの塩と反応させ
ることにより、式（１）の燐酸塩を製造する。

式（＋）で示される燐酸塩の製造 燐酸塩の製造に有用な燐酸化剤には、当業界の熟練者に
知られている、例えばホスホリルクロリド、ピロホスホ
リルクロリドなどがある。

この明細書に記載されているヌクレオシドの５°−モノ
燐酸エステルは、例えば奇弁等、「ジャーナル・オプ・
オーガニック・ケミストリー」（」０ｕｒｎａｌ　　ｏ
ｆ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　３
４、　１５４７（１９６９年）に記載された方法を用い
、母体ヌクレオシドから出発して製造される。

この明細書に記載されているヌクレオシドの５°−ジ燐
酸エステルおよび５°−トリ燐酸エステルは、例えばホ
ード等、「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティーＪＵｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　ｔｈｅ　Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）
、８７゜１７８５（１９６５年）に記載された方法を用
い、モノホスフェートから出発して製造される。

この明細書に記載されているヌクレオシドの３°、５°
−環状燐酸エステルは、例えばスミス等、［ジャーナル
・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル争ソサエティーＪ（
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃ
ｈｅｗｔｅａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）、８３．６９８（１
９６１年）に記載された方法を用い、モノホスフェート
から出発して製造される。

式（１）で示される塩類の製造 式（りで示される化合物を適当な溶媒（例えば水）に溶
かし、１〜３モル当量（好ましくは１モル当ｆｆ１）の
適当な酸（例えば塩酸）または塩基（例えばアルカリ土
類水酸化物、例、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど、好ましくは水
酸化ナトリウム）を加え、撹はんすることにより、式（
１）の医薬的に許容し得る塩類を製造する。この塩は、
当業界の熟練者には明白である技術を用いて凍結転進ま
たは沈澱により単離される。

式（＋）で示されるエステルの製造 ピリジン中、式（＋）で示される化合物および触媒（例
えば４−ジメチルアミノピリジン）を、ストレートで、
または溶媒（例えば、メチレンクロリド、ジクロロエタ
ンなど）中、付加されるべきアシル基の適当な酸塩化物
（例えば、アダマンタンカルボン酸クロリド、パルミチ
ン酸クロリド、Ｎ−メチル−ジヒりロピリド−３−イル
カルボン酸クロリドまたはイソプロピル酸クロリド）に
滴下することにより、式（りで示される医薬的に許容し
得るエステルを製造する。反応体を室温で１０〜２４時
間、好ましくは！２〜１８時間撹はん開成。当業界でよ
く知られている方法、例えばクロマトグラフィーにより
生成物を単離する。

好ましい方法および最終段階 この発明の化合物は、次の最終段階に従い製造され得る
（この場合、本質的ではない置換基は検討されていない
が、前述の反応式を参照すれば当業界の熟練者には明白
なものである）：４°−アジド−５°−デオキシ−５′
−ヨードヌクレオシドをアシルハライドと接触させるこ
とにより、式（ｎ）による化合物を得、 ３°−〇−アシルー４°−アジドー２°、５°−ジデオ
キシ−５゛−ヨードヌクレオシドまたは２°。

３°−ジーＯ−アシルー４°−アジド−５゛−デオキシ
−５°−ヨードヌクレオシドを過酸、次いで塩基と接触
させることにより、式（１）による化合物を得、 ルイス酸触媒の存在下、式（■）（ただし、Ｚｏはメト
キシである）で示される化合物をアジドと接触させるこ
とにより、式（１）による化合物を得、式（１）（ただ
し、ｎは０である）で示される化合物を燐酸化剤と接触
させることにより、式（１）（ただし、ｎはｌである）
による化合物を得、式（Ｉ）（ただし、ｎは！である）
で示される化合物を燐酸化剤と接触させることにより、
式（Ｉ）（ただし、ｎは３である）による化合物を得、
式（Ｉ）（ただし、ｎはｌである）で示される化合物を
閉環剤（例えば、ジシクロへキシルカルボジイミド）と
接触させることにより、式（１）（ただし、Ｙｏおよび
Ｚは一緒になって環状燐酸エステルを形成する）による
化合物を得、 式（ｎ）で示される化合物を亜ホスホン酸またはジ低級
アルキル亜ホスホン酸の塩と反応させることにより、式
（Ｉ）（ただし、Ｚは（Ｒ’０）ｔＰ（０）ＣＨｌ−で
ある）で示される化合物を得、式（＋）で示される化合
物を、アシル化（例、ベンゾイル化）によりプリンまた
はピリミジン複素環における反応性窒素原子の保護後、
強塩基（例、水素化ナトリウム）と反応させ、次いでア
ルキルハライド（例、ベンジルプロミドまたは２−ヨー
ドプロパン）を加えることにより、脱アシル化後に式（
＋）の対応するエーテル化合物を得、式（１）で示され
る化合物をピリジン触媒および酸塩化物と接触させるこ
とにより、対応するエステルを得、 式（＋）で示される化合物を医薬的に許容し得る塩基と
接触させることにより、式（１）の対応する塩基付加塩
が形成され、 式（１）の医薬的に許容し得る塩基付加塩を、別の医薬
的に許容し得る塩基と置き換え、そして式（＋）の塩基
付加塩を酸と接触させることにより、式（＋）の対応す
る遊離酸化合物が形成される。

好ましい化合物 現在、式（り（ただし、Ｂは、グアニン、アデニン、チ
ミン、ウラシル、シトシン、ヒボキサンチン、キサンチ
ン、５−メチルシトシン、４−エトキシ−５−メチル−
２−オキソ−ピリミジン、４−イソプロポキシ−５−メ
チル−２−オキソ−ピリミジンまたは５−メチル−２−
オキソ−ピリミジンである）で示される化合物、特にＢ
がアデニン、グアニン、ウラシル、チミンまたはシトシ
ンである化合物が好ましい。

また、式（Ｉ）（ただし、ＸはＨである）で示される化
合物、特にＹｏがＯＨであり、Ｂがチミン、ウラシル、
シトシン、グアニンまたはアデニンである化合物、およ
びＹｏがＨであり、Ｂがチミンである化合物も好ましい
。

式（＋）で示されるさらに別の好ましい化合物は、Ｂが
チミンである化合物である。

最も好ましいのは、化合物４゛−アジドチミジンである
。

用途、試験法および投与 一般的用途 この発明の化合物は、特にウィルス、細菌および真菌感
染症の処置に有用である。

一般的に、この発明の化合物により処置される感染症は
、動物、例えばマウス、サルなどを含むは乳類および特
にヒトに見出される。

医薬的に許容し得る塩類およびエステルを含むこの発明
の化合物並びにそれらを含む医薬組成物は、特にヒト免
疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に対する強力な抗ウィルス剤
として有用である。

試験法 ＨＩＶに対する抗ウィルス活性に関するインビトロ試験
は、例えばチェノ等、「バイオケミカルやファーマコロ
ジーＪ（Ｂｉｏｃｈｅ＠１ｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ）、３６（２４）、４３６１−４３６２頁（１９
８７年）により記載された方法またはその修正法により
行なわれる。

逆転写酵素およびヒトポリメラーゼの阻害は、チェノ等
、「モレキュラー・ファーマコロジー」（Ｍｏ１ｅｃｕ
ｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２５．４４１−
４４５頁（１９８４年）、またはワンプ等、［バイオケ
ミストリーＪ（Ｂ　１ｏｃｈｅｓｉｓｔｒｙ）、１１．
１５９７−１６０８頁（１９８２年）による記載の方法
またはそれらの修正法に従い測定される。

毒性試験は、ディアイニアク等、「ブリティッシュ・ジ
ャーナル・オブ・ヘマトロジーＪ（ＢｒｉＬｉｓｈ　Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｌｌａｅｍａｔｏｌｏｇｙ）、６
９．２２９−３０４頁（１９８８年）またはソマドッシ
等、［工−ジェンッ・アンド・ケモセラビーＪ（Ａｇｅ
ｎｔｓ　ａｎｄ　ＣｈｏｓｏｔｈｅｒａＰＦ）、　」ヨ
１（３）、　４５２−４５４　頁（１９８７年）記載の
方法またはそれらの修正法により実施され得る。

この発明の化合物の前記抗ウィルス活性を立証するため
のインビボ試験は、例えばジシーンズ等、［ジャーナル
・オブ・パイロロジーＪ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＶｉｒ
ｏｌｏｇｙ）、６２（２）、５１１−５１８頁（１９８
８年）記載の方法またはその修正法により行なわれる。

叉墜 この発明の化合物は、治療有効量、すなわち前述の病状
に対する処置を施すのに充分な用量で投与される。この
明細書に記載されている活性化合物および塩類は、同様
の用途に用いられる薬剤に関して認められている任意の
投与方法により投与され得る。

一般的に、許容され得る一日用量は、−日に受容者の体
重１ｋｙ当たり約０．０１〜１５０１９、好ましくは一
日に体重１ｋｇ当たり約１．５〜７５す、最も好ましく
は一日に体重１　＆ｙ当たり約５〜３０ｍｇである。す
なわち、７０に９のヒトに投与する場合、用量範囲は、
−口約０．７ｎ〜１０．５ｙ、好ましくは一日約１０５
ＪＩ９〜５．２５９、最も好ましくは一日３５０３１９
〜２，０９であ・る。

投与は、固体、半固体または液体用量形態、例えば錠剤
、生薬、丸薬、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、エーロ
ゾル、エマルジョンなどの形態、好ましくは正確な用量
の単一投与に適した単位用量形態で、許容されている全
身または局所経路、例えば非経口、経口（特に小児用製
剤の場合）、静脈内、経鼻、経皮または局所経路により
行なわれ得る。組成物は、常用医薬用担体または賦形剤
および式（１）の活性化合物を含み、さらに他の医薬、
製薬、担体、佐薬等を含み得る。

例えばエイズ感染症の処置方法において、特にり患対象
が他のウィルス感染症、例えばヘルペスに感染している
場合、式（＋）で示される活性化合物は、ウィルス感染
症の低減化に活性を示す１種またはそれ以上の薬剤、例
えばヘルペスウィルス感染症の症状を軽減することが立
証されたアシン【１ビル、ガンシクロビルおよびフ鋪・
スカーネットと共投与され得る。共投与は、単一製剤（
例えば、式（＋）の化合物およびガンシクロビルを医薬
的に許容し得る賦形剤と組み合わせ、所望によりそれら
の各放出速度および持続性を独立制御するために２種の
有効成分を相異なる賦形剤混合物に分離する）の形態ま
たは有効成分を含む個別製剤の独立投与形態であり得る
。

所望ならば、投与される医薬組成物はまた、少量の非毒
性補助物質、例えば湿潤または乳化剤、ｐ　Ｉ−１５衝
剤など、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタン・モノラウ
レート、トリエタノールアミン・オレエート等を含み得
る。

一般的にこの発明の化合物は、医薬用賦形剤を式（１）
の化合物と組み合わせて含む医薬組成物として投与され
る。製剤中の薬剤レベルは、当業界の熟練者により採用
されている充分広い範囲、例えば製剤全体に対して約０
．０１重量パーセント（％豐）〜約９９．９９％Ｗの薬
剤および約０．０１％Ｗ〜９９．９９％Ｗの賦形剤とい
った範囲内で変化し得る。好ましくは、製剤中の医薬活
性化合物は約３゜５〜６０重量％であり、残りは適当な
医薬用賦形剤である。

静脈内投与 静脈内注射は、抗ウィルス剤にとって重要な経路である
ことが判った。この発明の化合物は、この経路により、
例えば化合物、塩、エステルまたはエーテルを適当な溶
媒（例えば水または食塩水）に溶解またはリポソーム製
剤に混入し、次いで許容し得る注入液体中に分散させる
ことにより投与され得る。この発明の化合物の一般的な
一日用量は、−回注入または定期的間隔をあけた一連の
注入により投与され得る。

Ｗ匪聚翫 経口投与法は、苦痛の程度に従い、または腎臓障害に対
して調節され得る慣用的−日用量方式を用いた式（１）
の化合物の送達、または同時に投与された他の医薬の毒
性作用の補償に使用され得る。

前記経口投与の場合、医薬的に許容し得る非毒性組成物
は、常用賦形剤、例えば医薬用マンニトール、乳糖、澱
粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム
、タルク、セルロース、グルコース、ゼラチン、しょ糖
、炭酸マグネシウム等のいずれかの混入により形成され
る。それらの組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カ
プセル、散剤、持続放出製剤などの形態を呈する。それ
らの組成物は、０．ＯＩｗｔ／１％ないし９９．９９ｖ
ｔ／ｖＬ％の式（１）の化合物を含み得るが、好ましく
は、それらの組成物は、これを２５ｗｔ／ｖｔ％ないし
約８０ｗｔ／ｗｔ％を含む。

好ましくは、これらの組成物は、カプセル、丸薬または
錠剤の形態をとるため、組成物は、有効成分と一緒に、
希釈剤、例えば乳糖、しよ糖、燐酸二カルシウムなど、
崩壊剤、例えば澱粉またはその誘導体、滑沢剤、例えば
ステアリン酸マグネシウムなど、および結合剤、例えば
澱粉、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン
、セルロースおよびその誘導体などを含む。幼児への経
口投与の場合、液体製剤（例えばシロップまたは懸濁液
）が好ましい。

１弘２ニム翫赳 最近、リポソームに基づく医薬製剤がヒト臨床試験に到
達した。それらの利点は、薬剤のリポソーム包括の結果
である組織分布および薬物動力学的パラメーターにあけ
る好ましい変化に関連していると考えられ、当業界の熟
練者によりこの発明の化合物に適用され得る。

これらの製剤は、患部ｃロペスーベレスタイン等、「ジ
ャーナル・オブ・インフェクシャス・デイシーズＪ（Ｊ
、Ｉｎｒｅｃｔ、　Ｄｉｓ、）、１５１ニア　０４−７
１０頁（１９８５年）、ゴトフレドゼン等、「バイオケ
ミカル・７ｙ−？コロジーＪ（Ｂｉｏｃｈｅｓｉｃａｌ
　Ｐｈａｒｓａｃｏｌｏｇｙ）、　３２：３３８９−３
３９８頁（１９８３年）参照］または網内系［ニップス
タイン等、「インターナシロナル・ジャーナル・才ブ・
イムノセラビーＪ（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｉｍ＠ｕｎｏｔｈ
ｅｒａｐｙ）、２：１ｆ５−１２６頁（１９８６年）参
照］へ薬剤を送達するか、または薬剤作用の持続性を高
めるか［ガビゾン等、「キャンサー・リサーチＪ（Ｃａ
ｎｃｅｒ　Ｒａｇ、）、４２：４７３４（１９８２年）
、ニップスタイン等、［デリバリ−・システムズ・フォ
ー・ペブタイド・ドラッグズＪ（Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　５
ｙｓｔｅ＋ｕ　ｆｏｒ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｄｒｕｇｓ）
、デービス、アイラムおよびトムリンソン編、ブレナム
・パブリック・コーポレイション、ニューヨーク、２７
７−２８３頁、フント、「ビオケミ力・エト・ビオフィ
シ力・アクタＪ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ　ｅＬＢｉｏｐ
ｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔａ、）、７１９：４５０−４６３
頁（１９８２年）、およびシニア等、［ビオケミ力・エ
ト・ビオフィシ力・アクタＪ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ　
ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｍｉｃａ　Ａｃｔａ、）、８３９：
１−８頁（１９８５年）参照］、またはその毒性作用に
対して特に感受性の高い器官から薬剤をそらす上うに［
パインスタイン等、「ファーマク、セル、Ｊ（Ｐｈａｒ
ｍａｃ、　Ｔｈｅｒ、）、２４：２０７−２３３頁（１
９８３年）参照、オルソン等、「ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・キャンサー・タリフ。オンコル、Ｊ（Ｅｕ
ｒ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃ１１ｎ、　０ｎｃｏ１．
）、±８：１６７−１７６頁（１９８２年）、およびガ
ブジョン等、前出、参照〕設計され得る。

注射または経口投与用放出制御形リポソーム液体医薬製
剤は、アメリカ合衆国特許第４０１６１００号に記載さ
れている。また、腸用カプセルに充填された凍結乾煽す
ポソーム／ペプヂド薬剤混合物の経口薬剤デリバリ−に
関するリポソームの適用は、アメリカ合衆国特許第４３
４８３８４号に示されている。さらに、目のウィルス感
染症（例えば、ヘルペス性角膜炎およびＨＩ　Ｖｌ！ｌ
膜炎）は、アメリカ合衆国特許第４２１７８９８号に記
載された持続放出薬剤デリバリ−・システムの使用によ
り処置され得る。

機前 坐削による全身投与の場合、慣用的結合剤および担体に
は、例えばポリアルカリ性グリコールまたはトリグリセ
リド［例、ＰＥＧ１００Ｏ（９Ｂ％）およびＰＥＧ４０
００（４％）］が含まれる。それらの坐剤は、約０．５
ｗＬ／ｖｔ％〜約１０ｖｔ／ｗｔ％、好ましくは約監智
ｔ／ｖＬ％〜約２ｗｔ／ｗｔ％の範囲で有効成分を含む
混合物から形成され得る。

雌 液体の医薬的に投与可能な組成物は、例えば、前述の活
性化合物（約０．５％〜約２０％）および所望による医
薬アジユバントを、担体、例えば水、食塩水、水性デキ
ストロース、グリセリン、エタノールなどに溶解、分散
等を行って溶液または懸濁液を形成させることにより製
造され得る。

それらの用量形態の実際の製造方法は公知であるか、ま
たは当業界の熟練者には明らかなしのである。例えば、
「レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシ
ーズＪ（Ｒｏｓｉｎｇｔｏｎ’ｇ　Ｐｈａｒｓａｃｅｕ
ｔｆｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｇ）、マック串パブリッシ
ング・カンパニー、イーストン、ペンシルベニア、第１
６版（１９８０年）参照。いずれにしても、投与される
組成物は、この発明の教えるところに従い処置される特
定の状聾の軽減に関して医薬的に有効な量の活性化合物
（複数も可）を含む。

［実施例］ 以下、当業界の熟練者によるこの発明のさらに明白な理
解および実践が可能となるように製造例および実施例を
記載する。それらは発明の範囲を制限するのではなく、
単にその説明および代表例に過ぎないものと考えるべき
である。

製造例Ｉ ＩＡ、式（２）（ただし、Ｂはチミン、Ｘ　ハＨ）ピリ
ジン（０，６５１ｇ、８．０ミリモル）を含むジオキサ
ン（２０ｍ＋２）中チミジン（０，９６８９，４，０ミ
リモル）を含む懸濁液に、トリフェニルホスフィン（１
，５７９，６，０ミリモル）およびヨー素（１゜５２ｇ
、６．０ミリモル）を加えた。混合物を７時間２１℃で
撹はん後、メタノール（１、０ｉＮ）を加え、次いで溶
媒を留去した。酢酸エチル（１５０３１ｅ）に残留物を
含む溶液を、水（３０ｆｆ５）、１０％ヂオ硫酸ナトリ
ウム水溶液（３ＯＮ＋２）および食塩水（３０１１２）
により連続抽出した。酢酸エチル相をシロップ状に真空
濃縮し、これを熱エタノール（５０Ｒ１２）に吸収させ
、ろ過した。ろ液を１５ｉ（！の体積に濃縮した。冷却
後、５°−デオキシ−５°−ヨードデミジンが結晶化し
た。この結晶をろ過し、酢酸エチルでリンスし、乾燥す
ると、式（２）の化合物である、５°−デオキシ−５°
−ヨードチミジン（０゜８０６９）が得られた。

１Ｂ、Ｂを変える場合の式（２） Ａ項の方法に従い、さらにデミジンを、２°−デオキシ
アデノシン、 ２゛−デオキシグアノシン、 ２°−デオキシウリジン、 ２゛−デオキシウリジン、 １−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノ
シル）−４−アミノ−５−メチル−２〜オキソピリミジ
ン、 Ｉ−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノ
シル）−４−エトキシ−５−メチル−２−オキソピリミ
ジン、 β−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノ
シル）−４−イソプロポキシ−５−メチル−２−オキソ
ピリミジン、 ■−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノ
シル）−５−メチル−２−オキソピリミジン、 ９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノ
シル）−６−ヒドロキシプリン、および ９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノ
シル）−２，６−ジヒドロキシプリンと置き換えると、
次の各化合物が得られる。

２′、５°−ジデオキシ−５゛−ヨードアデノシン、 ２°、５°−ジデオキシ−５°−ヨードグアノシン、 ２゛、５°−ジデオキシ−５°−ヨードウリジン、２°
、５°−ジデオキシ−５°−ヨードシチジン、１−（２
，５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリトロ−ペ
ントフラノシル）−４−アミノ−５−メチル−２−オキ
ソピリミジン、１−（２，５−ジデオキシ−５−ヨード
−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−４−エトキ
シ−５−メチル−２−オキソピリミジン、１−（２，５
−ジデオキシ−５−ヨード−βＤ−エリトローペントフ
ラノシル）−４−イソプロポキシ−５−メチル−２−オ
キソピリミジン、 １−（２，５−ジデオキシ−５−ヨード−βＩ）−エリ
トロ−ペントフラノシル）−５−メチル−２−オキソピ
リミジン、 ９−（２，５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリ
トロ−ペントフラノシル）−６−ヒドロキシプリン、お
よび ９−（２，５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリ
トロ−ペントフラノシル）−２，６−ジヒドロキシプリ
ン。

製造例２ ２Δ１式（３）（ただし、Ｂはチミン、Ｘは■）メタノ
ール（０，８５ｘｉ２）中ナトリウムメトキシドのＩＮ
溶液を、無水メタノール（５酎）中、例えば製造例ＩＡ
の記載に従い製造された５゛−デオキシ−５゛−ヨード
チミジン（１００１９，０，２８４ミリモル）の懸濁液
に加えた。溶液を１６時間還流加熱し、室温に冷却し、
氷酢酸を加えることにより中和した。溶媒を留去後、残
留物をエタノールから結晶化すると、５８ｉｇの５°−
デオキシチミジン−４°−エン［式（３）による化合物
］　（ｍｐ　２０Ｂ＠−２１０℃）が得られた。

２Ｂ、Ｂを変える場合の式（３） Ａ項の方法に従い、さらに５′−デオキシ−５゛−ヨー
ドチミジンの代わりに、 ２°、５゛−ジデオキシ−５°−ヨードアデノシン、 ２°、５°−ジデオキシ−５°−ヨードグアノシン、 ２°、５°−ジデオキシ−５°−ヨードウリジン、２°
、５°−ジデオキシ−５°−ヨードシチジン、β−（２
，５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリトロ−ペ
ントフラノシル）−４−アミノ−５−メチル−２−オキ
ソピリミジン、１−（２，５−ジデオキシ−５−ヨード
−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−４−エトキ
シ−５−メチル−２−オキソピリミジン、１−（２，５
−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリトロ−ペント
フラノシル）−４−イソプロポキシ−５−メチル−２−
オキソピリミジン、 １−（２，５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリ
トロ−ペントフラノシル）−５−メチル−２−オキソピ
リミジン、 ９−（２，５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリ
トロ−ペントフラノシル）−６−ヒドロキシプリン、お
よび ９−（２，５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリ
トロ−ペントフラノシル）−２，６−ジヒドロキシプリ
ン を用いると、次の各化合物が得られる。

２゛、５“−ジデオキシアデノシン−４°−エン、２°
、５゛−ジデオキシグアノシン−４′−エン、２°、５
°−ジデオキシウリジン−４°−エン、２°、５°−ジ
デオキシシチジン−４°−エン、１−（２，５−ジデオ
キシ−β−り一エリトローペントー４−エノフラノシル
）−４−アミノ−５−メチル−２−オキソピリミジン、
１−（２，５−ジデオキシ−β−り一エリトローベント
ー４−エノフラノシル）−４−エトキシ−５−メチル−
２−オキソピリミジン、１−（２，５−ジデオキシ−β
−〇−エリトローペントー４−エノフラノシル）−４−
イソプロポキシ−５−メチル−２−オキソピリミジン、
１−（２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−エリトローペント
ー４−エノフラノシル）−５−メチル−２−オキソピリ
ミジン、 ９−（２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−エリトローベント
ー４−エノフラノシル）−６−ヒドロキシプリン、およ
び ９−（２，５−ジデオキシ−β−り一エリトローベント
ー４−エノフラノシル）−２，６−ジヒドロキシプリン
。

製造例３ ３Ａ、式（４）（ただし、Ｂはチミン、Ｘは夏（）ジメ
チルホルムアミド（６０ｍ１２）中ナトリウムアジド（
８，７０９，１３４ミリモル）の撹はん懸濁液に、窒素
気流下、−塩化ヨー素（１０，８９、ロアミリモル）を
加えた。２０分後、ジメチルホルムアミドＣ６００ｘＱ
）中、例えば製造例２の記載に従い製造された、５°−
デオキシチミジン−４゛−エン（６，ＯＯｙ、２６．８
ミリモル）の溶液を３０分にわたって滴下した。混合物
を２１”Ｃでさらに１時ｆｆＩＩ撹はんした。飽和重炭
酸ナトリウム水溶液を加え（２００１１２）、次いで充
分飽和したチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えると、混合
物は無色になった。混合物をろ過し、ろ液を油状物にａ
ｌｉｉ！した。

油状物およびＨｎＯ（３Ｑ　Ｏｍ（１）から成る溶液を
酢酸エチルで４回抽出した（２５０ｍ１２分量）。有機
抽出物を合わせ、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、溶媒を留去す
ると、後続反応にとって充分な純度を有するＩ２２の粘
ちゅう性シロップとして４゛−アジド−５゜−デオキシ
ー５°−ヨードチミジン［式（４）による化合物］が得
られた。

３Ｂ、Ｂを変える場合の式（４） Ａ項の手順に従い、チミジン−４°−エンを、２’、５
’−ジデオキシアデノシン−４°−エン、２’、５’−
ジデオキシグアノシン−４′−エン、２゛、５°−ジデ
オキシウリジン−４°−エン、２゛、５″−ジデオキシ
シチジン−４°−エン、１−（２，５−ジデオキシ−β
−り一エリトローベントー４−エノフラノシル）−４−
アミノ−５−メチル−２−オキソビリミジン、１−＜２
．５−ジデオキシ−β−１）−エリトロ−ベント−４−
エンフラノシル）−４−エトキシ−５−メチル−２−オ
キソピリミジン、β−（２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−
エリトローペントー４−エノフラノシル）−４−イソプ
ロポキシ−５−メチル−２−オキソピリミジン、１−（
２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−エリトローベントー４−
エノフラノシル）−５−メチル−２−オキソピリミジン
、 ９−（２，５−ジデオキシ−β−り一エリトローペント
ー４−エノフラノシル）−６−ヒドロキシプリン、およ
び ９−（２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−エリトローペント
ー４−エノフラノシル）−２，６−ジヒドロキシプリン と置き換えると、次の各化合物が得られる。

４′−アジド−２°、５°−ジデオキシ−５°−ヨード
アデノシン、 ４゛−アジド−２°、５°−ジデオキシ−５°−ヨード
グアノシン、 ４゛−アジド−２′、５°−ジデオキシ−５゛ヨードウ
リジン、 ４゛−アジド−２’、５’−ジデオキシ−５°−ヨード
シチジン、 １−（４−アジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨード−
β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−４−アミノ−
５−メチル−２−オキソピリミジン、 β−（４−アジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨード−
β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−４−エトキシ
−５−メチル−２−オキソピリミジン、 １−（４−アジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨートー
β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−４−イソプロ
ポキシ−５−メチル−２−オキソピリミジン、 １−（４−アジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨード−
β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−５−メチル−
２−オキソピリミジン、９−（４−アジド−２，５−ジ
デオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−６−ヒドロキシプリン、および ９−（４−アジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨード−
β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−２，６−ジヒ
ドロキシプリン。

製造例４ ４Ａ、式（６）（ただし、Ｂはチミン、Ｙ゛はＦおよび
ＸはＨ） ３°−デオキシ−３°−フルオロデミジン（２，０４９
，８，３４ミリモル）および０−ニトロフェニルセレノ
シアナート（２，１０ｙ、９．２０ミリモル）を窒素下
でフラスコに入れた。テトラヒドロフラン（乾燥８５０
ｘ１２）、次いで２．２峠（８，８３ミリモル）のトリ
ーｎ−ブチルホスフィンを加えた。混合物を室温で１．
５時開成はんし、２００ｚ１２の酢酸エチルで希釈し、
２００１１ｉ２の飽和重炭酸ナトリウム、次いで２００
ｘ＆の食塩水により洗浄した。

抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると、
黄色油状物（６，３ｙ）が得られた。溶離剤としてヘキ
サン：酢酸エチル（４：　ｌ　ｖ／ｖ）を用いて黄色油
状物をシリカゲルクロマトグラフィー精製に付すと、無
定形黄色固体として２．７９９ＣＧ、５１、ミリモル、
７８％）の３°、５°−ジ−デオキシ−３′−フルオロ
−５°−［（２−ニトロフェニル）セレニル］チミジン
が得られた。

４Ｅ１．Ｂを変える場合の式（６） Ａ項の方法に従い、さらに３゛−デオキシ−３゜−フル
オロチミジンを、 ２′，３′−ジデオキシ−３゛−フルオロアデノシン、 ２゛、３°−ジデオキシ−３°−フルオロシチジン、 ２°、３°−ジデオキシ−３゛−フルオロシチジン、 ２′，３′−ジブオキソ−３°−フルオログアノシン、 β−（２，３−ジデオキシ−３−フルオ（ｌ−β−Ｄ−
エリトロ−ペントフラノシル）−４−アミノ−５−メチ
ル−２−オキソピリミジン、１−（２，３−ジデオキシ
−３−フルオロ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル
）−４−エトキシ−５−メチル−２−オキソピリミジン
、１−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−βＤ−エ
リトローペントフラノシル）−４−イソプロポキシ−５
−メチル−２−オキソピリミジン、 １−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エ
リトロ−ペントフラノシル）−５−メチル−２−オキソ
ピリミジン、 ９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エ
リトＣ１−ペントフラノシル）−６−ヒドａキシプリン
、および ９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ〜β−Ｄ−エ
リトロ−ペントフラノシル）−２，６−ジヒドロキシプ
リン と置き換えると、次の各化合物が得られる。

２°、３°、５’−１リゾオキシ−３°−フルオｖ１−
５°−［（２−ニトロフェニル）セレニル］アデノシン
、 ２°、３°、５°−トリデオキシ−３°−フルオｒノー
５°−［（２−ニトロフェニル）セレニル］ウリジン、 ２°、３’、５’−トリデオキシ−３゛−フルオロ−５
°−［（２−二トロフェニル）セレニル］シチジン、 ２°、３°、５°−トリデオキシ−３°−フルオロ−５
°−［（２−ニトロフェニル）セレニルコクアノシン、 １−（２，３，５−）リゾオキシ−３−フルオロ−５−
［（２−ニトロフェニル）セレニル］−β−Ｄ−エリト
ローペントフラノシル）−４−アミノ−５−メチル−２
−オキソビリミジン、１−（２，３，５−）リゾオキシ
−３−フルオロ−５−［（２−ニトロフェニル）セレニ
ル］−β−Ｄ−エリトローペントフラノシル）−４−エ
トキシ−５−メチル−２−オキソピリミジン、１−（２
，３，５−トリデオキシ−３−フルオロ−５−［（２−
ニトロフェニル）セレニルコーβ−Ｄ−エリトロ−ペン
トフラノシル）−４−イソプロポキシ−５−メチル−２
−オキソビリミジン、 １−（２，３，５−トリデオキシ−３−フルオＵ７−５
−［（２−二トロフェニル）セレニル］−β−Ｄ−エリ
トローペントフラノシル）−５−メチル−２−オキソピ
リミジン、 ９−（２，３，５−）リゾオキシ−３−フルオロ−５−
［（２−二トロフェニル）セレニル］−β−〇−エリト
ローペントフラノシル）−６−ヒドロキシプリン、およ
び ９−（２，３，５−トリデオキシ−３−フルオロ−５−
［（２−ニトロフェニル）セレニル］−β−Ｄ−エリト
ローペントフラノシル）−２，６−ジヒドロキシプリン
。

製造例５ ５Ａ、式（８）（ただし、Ｂはチミン、ＹｏはＦおよび
ＸはＨ） ３’、５’−ジデオキシ−３°−フルオロ−５゛−［（
２−ニトロフェニル）セレニル］チミジン（２，７９９
，６，６１ミリモル）を５３村のメチレンクロリドに溶
かす。激しく撹はんしながら飽和重炭酸ナトリウム（１
７，８ｉ１２）、次いで３−クロロベルオキソ安息香酸
（８５％品質）（１，３７ｙ、６．８３ミリモル）を加
えた。混合物を室温で１時間撹はんし、次いで２００ｉ
＋Ｑの１０％（ｖ／Ｖ）チオ硫酸ナトリウム／水に注い
だ。混合物を２００ｍ１２の１０％ｎ−ブタノール／ク
ロロポルムで２回抽出した。

抽出物を食塩水で洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧濃縮すると、黄色固体として２．９０９
のセレノキシドが得られた。

祖セレノキシド（２，９０ｆ）を１ｏＯｘＱのトルエン
に懸濁し、トリエチルアミン（３，ＯｍＱ、　　２１　
。

５ミリモル）を加えた。混合物を１時間１００℃に加熱
し、室温に冷却し、半固体残留物に減圧濃縮した。溶離
剤として酢酸エチル：ヘキサン（４：ｌｖ／ｖ）を用い
るシリカゲルクロマトグラフィーに残留物を付し、酢酸
エチル／から結晶化すると、６５０ｍ？（２，８７ミリ
モル、４４％）の３°、５゜ジデオキシ−３°−フルオ
ロデミジン−４゛−エン（ｌＩｐ１６７−１６９℃）が
得られた。

５Ｂ、Ｂを変える場合の式（８） Ａ項の方法に従い、また３°、５゛−ジデオキシ−３°
−フルオロ−５’−［（２−ニトロフェニル）セレニル
］チミジンを、 ２°、３°、５°−トリデオキシ−３°−フルオロ−５
°−［（２−ニトロフェニル）セレニル］アデノシン、 ２°、３°、５°−トリデオキシ−３°−フルオロ−５
’−［（２−二トロフェニル）セレニル］ウリジン、 ２゛、３°、５°−トリデオキシ−３°−フルオロ−５
’−［（２−ニトロフェニル）セレニル］シヂジン、 ２′、３°、５’−）リゾオキシ−３°−フルオロ−５
°−［（２−ニトロフェニル）セレニルコグアノシン、 ！−（２，３，５−トリデオキシ−３−フルオロ−５−
［（２−ニド【！フェニル）セレニル］−β−Ｄ−エリ
トロ−ペントフラノシル）−４−アミノ−５−メチル−
２−オキソピリミジン、１−（２，３，５−トリデオキ
シ−３−フルオロ−５−［（２−ニトロフェール）セレ
ニル］−β−Ｄ−エリトローペントフラノシル）−４−
エトキシ−５−メチル−２−オキソピリミジン、１−（
２，３，５−トリデオキシ−３−フルオロ−５−［（２
−ニトロフェニル）セレニル］−β−Ｄ−エリトロ−ペ
ントフラノシル）−４−イソプロポキシ−５−メチル−
２−オキソピリミジン、 １−（２，３，５−）リゾオキシ−３−フルオロ−５−
［（２−ニトロフェニル）セレニル］−β−Ｄ−エリト
ローペントフラノシル）−５−メチル−２−オキソピリ
ミジン、 ９−（２，３，５−）リゾオキシ−３−フルオロ−５−
ＣＣ２−二トロフェニル）セレニル］−β−Ｄ−エリト
ロ−ペントフラノシル）−６−ヒドロキシプリン、およ
び ９−（２，３，５−トリデオキシ−３−フルオロ−５−
［（２−ニトロフェニル）セレニル］−β−Ｄ−−エリ
トローペントフラノシル）−２，６−ジヒドロキシプリ
ン と置き換えると、次の各化合物が得られる。

２°、３°、５°−トリデオキシ−３′−フルオロアデ
ノシン−４°−エン、 ２°、３°、５°−トリデオキシ−３°−フルオロウリ
ジン−４°−エン、 ２°、３°、５’−トリデオキシ−３°−フルオロシチ
ジン−４゛−エン、 ２゛、３°、５°−トリデオキシ−３゛−フルオＣ！グ
アノシンー４°−エン、 １−（２，３，５−トリデオキシ−３−フルオロ−β−
Ｄ−エリトローペントー４−エノフラノシル）−４−ア
ミノ−５−メチル−２−オキソピリミジン、 １−（２，３，５−トリデオキシ−３−フルオロ−β−
り一エリトローベントー４−エノフラノシル）−４−エ
トキシ−５−メチル−２−オキソピリミジン、 １−（２，３，５−トリデオキシ−３−フルオロ−β−
Ｄ−エリトローベントー４−エノフラノシル）−４−イ
ソプロポキシ−５−メチル−２−オキソピリミジン、 １−（２，３，５−トリデオキシ−３−フルオロ−β−
り一エリトローペントー４−エノフラノシル）−５−メ
チル−２−オキソピリミジン、９−（２，３，５−１−
リゾオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エリトローベント
ー４−エノフラノシル）−６−ヒドロキシプリン、およ
び９−（２，３，５−トリデオキシ−３−フルオロ−β
−Ｄ−エリトローベントー４−エノフラノシル）−２，
６−ジヒドロキシプリン。

製造例６ ６Ａ、式（６）（ただし、Ｂはヂミン、ＸおよびＹｏは
Ｈ） ３°−デオキシデミジン（２，Ｏｙ、８．８４ミリモル
）および０−ニトロフェニルセレノシアナート（２，１
０９，９，５１ミリモル）を、窒素下でフラスコに入れ
た。テトラヒドロフラン（乾燥）（５０１１Ｑ、）、次
いでトリ・＋１−ブチルホスフィン（２，４ｘＣ１９，
６３ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間撹はん
し、２５０１（２の酢酸エチルで希釈し、２５０ｍ１２
の飽和重炭酸ナトリウム、次いで２５０ａ＋１２の食塩
水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、黄
色油状物（６，３ｙ）に減圧濃縮した。

粗油状物をヘキサン：酢酸エチル（１：　ｌ　Ｏｖ／ｖ
）によるシリカゲルクロマトグラフィーに付すと、無定
形黄色固体として３°、５′−ジデオキシ−５°−［（
２−ニトロフェニル）セレニル］チミジン（３，１５ｇ
、７．ロアミリモル、８７％）が得られた。

６Ｂ、Ｂを変える場合の式（６） Ａ項の方法に従い、また３°−デオキシチミジンの代わ
りに ２°、３゛−ジデオキシアデノシン、 ２゛、３°−ジデオキシウリジン、 ２°、３゛−ジデオキシシチジン、 ２°、３゛−ジデオキシグアノシン、 ！−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペント
フラノシル）−４−アミノ−５−メチル−２−オキソピ
リミジン、 １−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−エリト【１−ペン
トフラノシル）−４−エトキシ−５−メチル−２−オキ
ソピリミジン、 １−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペント
フラノシル）−４−イソプロポキシ−５−メチル−２−
オキソピリミジン、 １−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペント
フラノシル）−５−メチル−２−オキソピリミジン、 ９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペント
フラノシル）−６−ヒドロキシプリン、および ９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペント
フラノシル）−２，６−ジヒドロキシプリン を用いると、次の各化合物が得られる。

５°−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−２°。

３°、５°−トリデオキシ−アデノシン、５°−［（２
−ニトロフェニル）セレニル］−２’。

３°、５°−トリデオキシ−ウリジン、５’−［（２−
ニトロフェニル）セレニルコ−２゛。

３°、５°−トリデオキシ−シチジン、５’−［（２−
ニトロフェニル）セレニル］−２°。

３°、５’−トリデオキシ−グアノシン、１−ｒ５−［
（２−ニトロフェニル）セレニル］−２，３，５−）リ
ゾオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−４
−アミノ−５−メチル−２−オキソピリミジン、 １−（５−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−２，
３，５−）−リゾオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフ
ラノシル）−４−エトキシ−５−メチル−２−オキソピ
リミジン、 １−（５−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−２，
３，５−トリデオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−４−イソプロポキシ−５−メチル−２−オキ
ソピリミジン、 １−（５−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−２，
３，５−トリデオキシ−β−り一エリトロベントフラノ
シル）−５−メチル−２−オキソピリミジン、 ９−（５−［（２−ニトロフェニル）セレニルコ−２，
３，５−）リゾオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−６−ヒドロキシプリン、および ９−　（５−［（２−ニトロフェニル）セレニル〕−２
，３，５−トリデオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフ
ラノシル）−２，６−ジヒドロキシプリン。

製造例７ ７Ａ、式（８）および（９）（ただし、Ｂはチミン、Ｘ
およびＹ゛はＨ） ３°、５°−ジデオキシ−５°−［（２−ニトロフェニ
ル）セレニルコチミジン（３，０４ｇ、７．４１ミリモ
ル）を２０ｇ（のメチレンクロリドに溶かした。

飽和重炭酸ナトリウム（２０ｘｉ２）を加え、次いで激
しく撹はんしなから３−クロロベルオキソ安息６酸（８
５％級）（ｔ、ｓｓ９．７．７８ミリモル）を加えた。

混合物を室温で２０分間開成んし、次いで２０＊ｌ！の
１０％（ｖ／ｖ）チオ硫酸ナトリウム／水に注いだ。こ
の混合物を、２００１１Ｑのメチレンクロリドで２回お
よびクロ（Ｊホルムで３回（２Ｘ　２００厘ｄ、１ｘ１
００ｉ１２）抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、合わ
せ、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を濃縮すると、黄色固体として３．０Ｇ９のセレノ
キシドが得られた。

祖セレノキシド（３，００９）をｌ　００ｙｔ（ｌｃＤ
　トルｘンに懸濁し、トリエチルアミン（３，Ｏｉ＋（
２，２１゜５ミリモル）を加えた。混合物を１時間還流
させ、室温に冷却し、半固体残留物に減圧濃縮した。こ
の残留物を、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（６：
４Ｖ／Ｖ）を用いるシリカゲル・クロマトグラフィーに
付し、次いで酢酸エチル／ヘキサンから結晶化すると、
３°、５”−ジデオキシチミジン−４゜エン（６４６ｘ
ｙ、４４％Ｘｍｐ１４９’　　−１５３℃）および３°
、５°−ジデオキシデミジン−３°−エン（２８６ｍ９
．１９．５％）（ｓｐ１５５−１５６℃）が得られた。

７Ｂ、Ｂを変える場合の式（８） Ａ項の方法に従い、また３’、５’−ジデオキシ−５’
−［（２−ニトロフェニル）セレニル］チミジンを、 ５°−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−２°。

３゛、５°−トリデオキシ−アデノシン、５’−［（２
−ニトロフェニル）セレニルコ−２°。

３’、５’−）リゾオキシ−ウリジン、５°−［（２−
ニトロフェニル）セレニル］−２’。

３°、５°−トリデオキシシチジン、 ５°−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−２°。

３°、５°−トリデオキシ−グアノシン、１−（５−［
（２−ニトロフェニル）セレニル］−２，３，５−）リ
ゾオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−４−
アミノ−５−メチル−２−オキソピリミジン、 １−（５−［（２−ニド（ｌフェニル）セレニル］−２
，３，５−）リゾオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフ
ラノシル）−４−エトキシ−５−メチル−２−オキソピ
リミジン、 １−（５−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−２，
３，５−）リゾオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−４−イソブロボギシ５−メチルー２−オキソ
ピリミジン、 １−（５−［（２−二トロフェニル）セレニル］−２，
３，５−トリデオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−５−メチル−２−オキソピリミジン、 ９−（５−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−２，
３，５−トリデオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−６−ヒドロキシプリン、および ９−（５−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−２，
３，５−トリデオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−２，６−ジヒドロキシプリン と置き換えると、次の６化合物が得られる。

２′，３′、５°−トリデオキシアデノシン−４゛−エ
ン、 ２°、３°、５’−）リゾオキシウリジン−４′エン、 ２′、３°、５′−トリデオキシシチジン−４゜エン、 ２′，３′、５″−トリデオキシグアノシン−４゜−エ
ン、 １−（２，３，５−トリデオキシ−β−ベント−４−エ
ンフラノシル）−４−アミノ−５−メチル−２−オキソ
ピリミジン、 １−（２，３，５−トリデオキシ−β−ベント＝４−エ
エンラノシル）−４−エトキシ−５−メチル−２−オキ
ソピリミジン、 １−（２，３，５−）リゾオキシ−β−ベント−４−エ
ンフラノシル）−４−イソプロポキシ−５−メチル−２
−オキソピリミジン、１−（２，３，５−トリデオキシ
−β−ベント＝４−エエンラノシル）−５−メチル−２
−オキソピリミジン、 ９−（２，３，５−トリデオキシ−β−ベント−４−エ
ンフラノシル）−６−ヒドロキシプリン、および ９−（２，３，５−）リゾオキシ−β−ベント４−エン
フラノシル）−２，６−ジヒドロキシプリン、 ２゛、３°、５°−トリデオキシアデノシン−３゜−エ
ン、 ２°、３°、５°−トリデオキシウリジン−３゛エン、 ２°、３’、５°−トリデオキシシチジン−３°−エン
、 ２°、３’、５’−）リゾオキシグアノシン−３゜−エ
ン、 １−（２，３，５−トリデオキシ−β−ベント−３−エ
ンフラノシル）−４−アミノ−５−メチル−２−オキソ
ピリミジン、 １−（２，３，５−トリデオキシ−β−ベント−３−エ
ンフラノシル）−４−エトキシ−５−メチル−２−オキ
ソピリミジン、 １−（２，３，５−）リゾオキシ−β−ベント−３−エ
ンフラノシル）−４−イソプロポキシ−５−メチル−２
−オキソピリミジン、１−（２，３，５−トリデオキシ
−β−ペント３−エンフラノシル）−５−メチル−２−
オキソピリミジン、 ９−（２，３，５−１−リゾオキシ−β−ベント−３−
エンフラノシル）−６−ヒドロキシプリン、および ９−（２，３，５−トリデオキシ−β−ベント−３−エ
ンフラノシル）−２，６−ジヒドロキシプリン。

実施例１ ３°−〇−ｐ−アニソイルー４°−アジド−５°−デ才
キシ−５゛−ヨードチミジン。

１へ０式（■）（ただし、Ｂはチミン、Ｚはヨートメデ
ル、Ｙ゛は０−ｐ−アニソイルおよびＸはＨ）例えば、
製造例３Ａの記載に従い製造された式（４）の化合物、
４°−アジド−５′−デオキシ−５−ヨードチミジン（
ＩＩｆ、２８ミリモル）およびｐ−アニソイルクロリド
（５，３９，３１ミリモル）およびピリジン（１００酎
）から成る溶液を１６時間２１℃に保った。メタノール
を加え、溶液を蒸発により濃縮して粘ちゅう性シロップ
状物を得た。

このシロップ状物を、溶Ｍ剤としてジンｒ）　【ｌメタ
ン中２％メタノールを用いるシリカゲル（８００ｓ＋）
カラムによるクロマトグラフィーに付した。泡状物とし
て純粋な３’−０−ｐ−アニソイル−４゜アジド−５′
−デオキシ−５°−ヨードチミジン（標記化合物Ｘｌ３
Ｌｉ、９５％）が回収され、これをエタノールから結晶
化した（＋＋ｐ１５３°　−！５４°）。

１Ｂ、Ｂを変える場合の式（■） Ａ項の方法に従い、また４″−アジド−５°−デオキシ
−５°−ヨードデミジンを、 ４゛−アジド−２′、５°−ジデオキシ−５°−ヨード
アデノシン、 ４′−アジド−２゛、５°−ジデオキシ−５゛−ヨード
グアノシン、 ４゛−アジド−２°、５°−ジデオキシ−５°−ヨード
ウリジン、 ４′−アジド−２’、５’−ジデオキシ−５°−ヨード
シチジン、 １−（４−アジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨード−
β−１）−エリト【ｌ−ペントフラノシル）−４−アミ
ノ−５−メチル−２−オキソピリミジン、 １−（４−アジド−２，５〜ジデオキシ−５−ヨー１−
’−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−４−エト
キシ−５−メチル−２−オキソピリミジン、 ■−（４−アジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨード−
β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−４−イソプロ
ポキシ−５−メチル−２−オキソピリミジン、 １−（４−アジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨード−
β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−５−メチル−
２−オキソピリミジン、９−（４−アジド−２，５−ジ
デオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−６−ヒドロキシプリン、および ９−（４−アジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨード−
β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）・−２，６−ジ
ヒドロキシプリン と置き換えると、次の各化合物が得られる。

ＮＧ　、　ｏ　３°−ジ−ｐ−アニソイル−４°−アジ
ド２°、５°−ジデオキシ−５°−ヨードアデノシン、 Ｎ　Ｏ、Ｎ＠　、　ｏ　３’−トリーｐ−アニソイル−
４゜アジド−２°、５°−ジデオキシ−５°　ヨードア
デノシン、 Ｎ　１　、　ｏ　３’−ジ−ｐ−アニソイル−４°−ア
ジド−２°、５°−ジデオキシ−５゛−ヨードグアノシ
ン、 Ｎ　１　、　Ｎ１　、　ｏ　３°−トリーｐ−アニソイ
ル−４′アジド−２°、５°−ジデオキシ−５”−ヨー
ドグアノシン、 ０３°−ｐ−アニソイル−４゛−アジド−２′。

５°−ジデオキシ−５゛−ヨードウリジン、２２３−２
２５℃分解 Ｎ’、０３−ジ−ｐ−アニソイル−４°−アジド−２°
、５゛−ジデオキシ−５゛−ヨードシチジン、Ｎ’、Ｎ
’、Ｏ’−トリーｐ−アニソイル−４゜アジド−２°、
５°−ジデオキシ−５゛−ヨードシチジン、 Ｎ４．−アニソイル−Ｉ−（０’−ｐ−アニソイル−４
−アジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−
エリトロ−ペントフラノシル）−４−アミノ−５−メチ
ル−２−オキソ−ピリミジン、 Ｎ’、Ｎ’−ジ−ｐ−アニソイル−１−（０’−ｐ−ア
ニソイル−４−アジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨー
ド−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−４−アミ
ノ−５−メチル−２−オキソ−ピリミジン、 １−（０’−ｐ−アニソイル−４−アジド−２゜５−ジ
デオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−４−エトキシ−５−メチル−２−オキソ−ピ
リミジン、 １−（０３−ｐ−アニソイル−４−アジド−２゜５−ジ
デオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−４−イソプロポキシ−５−メチル−２−オキ
ソ−ピリミジン、Ｏ＠、−ｐ−アニソイル−９−（０’
−ｐ−アニソイル−４−アジド−２，５−ジデオキシ−
５−ヨード−β−１）−エリトロ−ペントフラノシル）
−６−ヒドロキシプリン、および ０″ｏｆｌ−ジ−ｐ−アニソイル−９−ｃｏ’−ｐ−ア
ニソイル−４−アジド−２，５−ジテオキン−５−ヨー
ド−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−２，Ｇ−
ジヒドロキシプリン、および １−（０’−ｐ−アニソイル−４−アジド−２゜５−ジ
デオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−５−ヨード−５−メチル−２−オキソ−ピリ
ミジン。

ＩＣ，式（■）（ただし、Ｙｏは０−ベンゾイル）Ａ項
の方法に従い、またｐ−アニソイルクロリドを等量のベ
ンゾイルクロリドと置き換えると、４°−アジド−３°
−〇−ベンゾイルー５°−デオキシー５°−ヨードデミ
ジン、Ｎ’、Ｎｌ′、０”−トリベンゾイル−４°−ア
ジド−２’、５’−デオキシ−５゛−ヨードアデノシン
およびＡ項で挙げられた他の適当な化合物が得られろ。

実施例２ ４°−アジドチミジン ２Ａ、式（１）（ただし、Ｉ３はチミン、ｎは０、Ｙｏ
はヒドロキシルおよびＸは水素） Ｈ！　Ｏで飽和させたジクロロメタン（１５０３１１２
）に３−クロロペルオキソ安息香酸（８５％品質、２１
、Ｏｙ、１０３ミリモル）を含む溶液を、■、０で飽和
すｔ！ｆジクジン　ｌニア　）り：／（＋５０１１２）
中、例えば実施例１の記載に従い製造された、３°−０
−ｐ−アニソイル−４°−アジド−５°−デオキシ−５
−ヨードチミジン（１２，Ｏｆ、２２．８ミリモル）を
含む撹はん溶液に加えた。２＋”Ｃで３時間後、反応混
合物をジクロロメタン（２００ｚＮ）およびｎ−ブタノ
ール（５０ｉ＆）で希釈し、次いで飽和重亜硫酸ナトリ
ウム水溶液（１００１１２）、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液およびＩＩ　ｔｏ　（ｌ　ＯＯｗＱ）により連続抽
出した。次いで、有機相を真空濃縮して粘ちゅう性シロ
ップ状物を得た。このシロップ状物およびメタノール（
２５０ｍ＆）および濃水酸化アンモニウム（２５０１１
２）から成る溶液を２１”Ｃで１６時間保ち、次いで溶
媒を濃縮除去した。残留物をシリカゲル（５００ｇ）の
カラム・クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中
８％メタノールにより溶離した。純粋な生成物を回収し
、エタノールから結晶化すると、標記化合物４°−アジ
ドチミジン（１，４６９，２３％Ｘｍｐｌ　７５°−１
７６’）が得られた。

２Ｂ、Ｂを変える場合の式（＋）。

Ａ項の方法に従い、さらに３°−ｏ−ｐ−アニソイル−
４°−アジド−５°−デオキシ−５°−ヨードチミジン
を、 Ｎ＠　、　ｏ　３°−ジ−ｐ−アニソイル−４°−アジ
ド−２’、５°−ジデオキシ−５°−ヨードアデノシン
、 Ｎ　１１　、　Ｎ１１　、　ｏ　３°−ト’）　−ｐ−
−ｆ＝ソイ／ｌ／−４゜アジド−２°、５°−ジデオキ
シ−５゛−ヨードアデノシン、 Ｎ＊　、　ｏ　３’−ジ−ｐ−アニソイル−４”−アジ
ド−２°、５°−ジデオキシ−５°−ヨードグアノシン
、 Ｎ”、Ｎ”、０３°−トリーｐ−アニソイル−４゜アジ
ド−２’、５’−ジデオキシ−５′−ヨードグアノシン
、 ０３°−ｐ−アニソイル−４゛−アジド−２゛。

５°−ジデオキシ−５゛−ヨードウリジン、Ｎ’、Ｏ″
　ノ　１）・アニソイル　４゛　アット２°、５°−・
ジデオキシ−５′−ヨードシチジン、Ｎ’、Ｎ’、０３
−　）リール−アニソイル−４°−アジド−２′、５°
−ジデオキシ−５゛−ヨードシチジン、 Ｎ’−ｐ−−アニソイル−１−（０”−ｐ−アニソイル
−４−アジド−２，５−ノブオキシ−５＝ヨードーβ−
Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−４−アミノ−５−
メチル−２−オキソ−ピリミジン、 Ｎ　４　、　Ｎ４−ジ−ｐ−アニソイル−１−（０’−
ｐ−アニソイル−４−アジド−２，５−ジデオキシ−５
−ヨード−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−４
−アミノ−５−メチル−２＝オキソーピリミジン、 ！−（ｏｊ−ｐ−−アニソイル−４アジド−２゜５−ジ
デオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリトローベンＩ・フ
ラノシル）−４−エトキシ−５−メチル−２−オキソ−
ピリミジン、 １−（０’−ｐ−アニソイル−４−アジド−２゜５−ジ
デオキシ−５−ヨード−β−り一エリト［ｌ−ペントフ
ラノシル）−４−イソプロポキシ５−メチル−２−オキ
ソ−ピリミジン、ｏｌｌ、−アニソイル−９−（０３−
ｐ−アニソイル−４−アジド−２，５−ジデオキシ−５
−ヨード−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−〇
−ヒドロキシプリン、および ＯＲ、Ｏａ−ジ−ｐ−アニソイル−９−（０３−ｐ−ア
ニソイル−４−アジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨー
ド−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−２，６−
ジヒドロキシプリン、および １−（０３−ｐ−アニソイル−４−アジド−２゜５−ジ
デオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）−５−ヨード−５−メチル−２−オキソ−ピリ
ミジン と置き換えると、次の各化合物が得られる。

４゛−アジド−２°−デオキシアデノシン（ｍｐ９２°
−１０５℃）、 ４゛−アジド−２°−デオキシグアノシン（＋ａｐ２５
０℃、Ｗ／分解）、 ４゛−アジド−２°−デオキシウリジン（ｍｐ２７２°
−２７３℃）、 ４′−アジド−２°−デオキシシチジン（ａｌｐ　８４
−８５℃）、 ！−（４−アジド−２−デオキシ−β−Ｄエリトロ−ペ
ントフラノシル）−４−アミノ−５−メチル−２−オキ
ソピリミジン、 １−（４−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−
ペントフラノシル）−４−エトキシ−５−メチル−２−
オキソピリミジン、！−（４−アジド−２−デオキシ−
β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−４−イソプロ
ポキシ−５−メチル−２−オキソピリミジン、１−（４
−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフ
ラノシル）−５−メチル−２−オキソピリミジン、 ９−（４−アジド−２−デオキシ−β−〇−エリトロ−
ペントフラノシル）−６−ヒドロキシプリン、および ９−（４−アジド−２−デオキシ−β−１）−」”、リ
トローベントフラノンル）　　２．Ｇ−ジヒド【Ｊキシ
プリン。

２Ｃ，式（ＩＩ）から製造される式（Ｉ）（ただし、Ｙ
゛は０−ベンゾイル）。

Ａ項の方法に従い、さらに３’−０−ｐ−アニソイル−
４゛−アジド−５°−デオキシ−５゛−ヨードチミジン
を等債の４゛−アジド−３°−〇−ベンゾイルー５゛−
デオキシー５°−ヨードチミジンと置き換えると、４°
−アジドチミジンが得られる。

実施例３ ｌ−（３−デオキシ−４−メトキシ−α−り一グリセロ
ーベントフラノシル）チミジン。

３Ａ、式（■）（ただし、Ｒ３はＣＨｓ、Ｂはチミン並
びにＸおよびＹ゛はｔｌ）。

３°、５゛−ジデオキシデミジン−４°−エン（３０ｘ
ｇ、０．１４４ミリモル）を＊、ＯｘＱのメタノールに
溶かし、窒素下に保った。固体重炭酸カリウム（３６ｍ
ｇ、０．３６ミリモル）を加え、混合物を水／水浴中で
冷却した。３−クロロペルオキソ安息香酸（０，２１４
ミリモル）を１０ツトで加え、混合物を３分開成はん後
、飽和重炭酸ナトリウムおよび水中１０％（ｗ／Ｖ）チ
オ硫酸ナトリウムから成るｒ：ｔａ混合物　、　Ｏｚ（
ｌを加えることにより、反応を鎮めた。生成した混合物
を５０ｙＱの酢酸エチル：クロロホルム（１：３ｖ／ｖ
）で２回抽出した。抽出物を２　、　Ｏｚ（ｌの食塩水
で洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃
縮した。残留物（３Ｉ　ｘｇ）を２枚のシリカゲル・プ
レートにおいてクロマトグラフィーに付すと、油状物と
してＩ−（３デオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グリセ
ロ−ペントフラノシル）チミジン（８肩９．３１マイク
ロモル、２２％）が得られた。

３Ｂ、Ｂを変える場合の式（ＩＩＩ）。

Ａ項の方法に従い、さらに３゛、５°−ジデオキシチミ
ジン−４°−エンを、 ２°、３’、５°−トリデオキシアデノシン−４゜−エ
ン、 ２′，３′、５’−トリデオキシウリジン−４°−エン
、 ２゛、３°、５°−！・リゾオキシシチジン−４°−エ
ン、 ２°、３’、５°−トリデオキシグアノシン−４′−エ
ン、 １−（２，３，５−トリデオキシ−β−ペント４−エン
フラノシル）−４−アミノ−５−メチル−２−オキソピ
リミジン、 ！−（２，３，５−トリデオキシ−β−ベント−４−エ
ンフラノシル）−４−エトキシ−５−メチル−２−オキ
ソピリミジン、 ！−（２，３，５−トリデオキシ−β−ベント−４−エ
ンフラノシル）−４−イソプロポキシ−５−メチル−２
−オキソピリミジン、１−（２，３，５−）リゾオキシ
−β−ベント−４−エンフラノシル）−５−メチル−２
−オキソピリミジン、 ９−（２，３，５−トリデオキシ−β−ベント−４−エ
ンフラノシル）−６−ヒドロキシプリン、および ９−（２，３，５−トリデオキシ−β−ベント−４−エ
ンフラノシル）−２，６−ジヒドロキシプリン と置き換えると、次の各化合物が得られる。

９−（２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グ
リセロ−ペントフラノシル）アデニン、１−（２，３−
ジデオキシ−４−メトキシ−α−し−グリセＣ１−ペン
トフラノシル）ウラシル、！−（２，３−ジデオキシ−
４−メトキシ−α−Ｌ−グリセロ−ペントフラノシル）
シトシン、９−（２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−
α！１−グリセローペントフラノシル）グアニン、１−
（２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−し一グリセ
ローペントフラノシル）−４−アミノ−５−メチル−２
−オキソピリミジン、！−（２，３−ジデオキシ−４−
メトキシ−α−し一グリセローペントフラノシル）−４
−エトキシ−５−メチル−２−オキソピリミジン、！−
（２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グリセ
（７−ペントフラノシル）−４−イソプロポキシ−５−
メチル−２−オキソ−ピリミジン、 １−（２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グ
リセロ−ペントフラノシル）−５−メチル−２−オキソ
ピリミジン、 ９−（２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グ
リセロ−ペントフラノシル）−６−ヒドロキシプリン、
および ９−（２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ〜グ
リセロ−ペントフラノシル）−２，６−ジヒドロキシプ
リン。

実施例４ ４゛−アジド−３゛−デオキシチミジン。

４Δ３式（Ｉ）（ただし、Ｂはチミン、ＸおよびＹｏは
Ｉ］、ｎはＯ）。

１−（２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α〜し一グ
リセローペントフラノシル）チミン（１９ｚｙ、７４マ
イクロモル）を窒素下２１１Ｑのジメチルホルムアミド
に溶かし、３１ｎ（０，４５ミリモル）のイミダゾール
および３１ｚｙ（０，２１ミリモル）のし−ブヂルジメ
チルシリルクロリドを加えた。混合物を室温で３時開成
はん後、２滴のメタノールを加えることにより反応を禎
めた。混合物を３０ｚＱの飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ
、５０ｘｄの酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネジ、ラムで乾燥し、真空ａＭし
た。Δ１■状残留物（４０ｉ９）を、溶離剤として４％
メタノール含（Ｙクロ【Ｊホルムを用いるシリカゲル・
プレートによるクロマトグラフィーに付した。生成物バ
ンドを単離すると、油状物としてシリルエーテル、１−
［２，３−ジデオキシ−５−０−（１，１−ジメチルエ
チル）−ジメチルシリル−４−メトギシーα−■、−グ
リセロ−ペントフラノシル］チミン（２４１１Ｆ、６５
マイクロモル、８９％）が得られた。

次の段階は、２つのバッチ、すなわち各々シリルエーテ
ル１６ｉｙおよび７ｎｇで行なわれた。２つのバッチを
合わＵ・て後処理および精製を行った。

大きい方のバッチに関する手順を下記に示す。

シリルエーテル（１６ｎｇ、４３マイクロモル）を１．
５ｉ１２のメチレンクロリドに溶かし、アジドトリメデ
ルシラン（４５μＱ）およびトリメチルシリル・トリフ
ルオ【１メタンスルホネート（６μｅ）を加えた。

混合物を７２時間室温で撹はんし、７１１９バツチから
の反応混合物と合わせた。５０ｘＱの酢酸エチル：クロ
ロホルム（１：３ｖ／ｖ）で希釈し、５ｚ＆の飽和重炭
酸ナトリウム、次いで５ｘＱの食塩水により洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、続いて濃縮すると、１６Ｑの
油状物が得られた。油状物をシリカゲル・プレートによ
るクロマトグラフィーに付し、次いで酢酸エチル：ヘキ
サンから結晶化すると、４°−アジド−３°−チオキシ
デミジン（５ｘ９、−ｐ５５°−６０℃分解）および１
−（４−アジド−２，３−ジデオキシ−α−■７−ゲリ
セローベントフラノシノリチミン（３１ｇ、１ｐ１２９
°　−１３夏℃）が得られた。

４１１３．８を変える場合の式（１−Ｂ）。

Ａ項の方法に従い、さらにＩ−（２，３−ジデオキシ−
４−メトキシ−α−し−グリセローベントフラノシル）
チミンを、 ９−（２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−αし−グリ
セＣ１−ペントフラノシル）アデニン、１−（２，３−
ジデオキシ−４−メトキシ−α−し一グリセローペント
フラノシル）ウラシル、１−（２，３−ジデオキシ−４
−メトキシ−α−し一グリセローペントフラノシル）シ
トシン、９−（２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α
−し一グリセローペントフラノシル）グアニン、１−（
２゜３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グリセロ
−ペントフラノシル）−４−アミノ−５−メチル−２−
オキソピリミジン、！−（２，３−ジデオキシ−４−メ
トキシ−α−Ｌ−グリセロ−ペントフラノシル）−４−
エトキシ−５−メチル−２−オキソピリミジン、１−（
２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グリセロ
−ペントフラノシル）−４−イソプロポキシ−５−メチ
ル−２−オキソ−ピリミジン、 １−（２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グ
リセロ−ペントフラノシル）−５−メチル−２−オキソ
ピリミジン、 ９−（２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グ
リセロ−ペントフラノシル）−６−ヒドロキシプリン、
および ９−（２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グ
リセロ−ペントフラノシル）−２，８−ジヒドロキシプ
リン と置き換えると、次の各化合物が得られる。

４°−アジド−２°、３゛−ジデオキシアデノシン、 ４°−アジド−２°、３゛−ジデオキシウリジン、４°
−アジド−２°、３°−ジデオキシシチジン、４゛−ア
ジド−２′、３″−ジデオキシグアノシン、 １−（４−アジド−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリ
セロ−ペントフラノシル）−４−アミノ−５−メチル−
２−オキソピリミジン、１−（４−アジド−２，３−ジ
デオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）−４
−エトキシ−５−メチル−２−オキソピリミジン、１−
（４−アジド−２，３−ジデオキシ−β−１）−グリセ
【ｌ−ペントフラノシル）−４−イソプロポキシ−５−
メチル−２−オキソピリミジン、 １−（４−アジド−２，３−ジデオキシ−β−１）−グ
リセロ−ペントフラノシル）−５−メチル−２−オキソ
ピリミジン、 ９−（４−アジド−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリ
セロ−ペントフラノシル）−６−ヒドロキシプリン、お
よび ９−（４−アジド−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリ
セロ−ペントフラノシル）−２，６−ジヒドロキシプリ
ン。

実施例５ ４゛−アジドチミジン・５°−モノ燐酸二ナトリウム塩
。

０℃に冷却した酢酸エチル（＋２１１２）中４°−アジ
ドチミジン（ｏ、２ｏｇ、０，７１ミリモル）を含む懸
蜀液に、ピロホスホリルクロリド（０，５ｇ（。

３．７ミリモル）を加えた。０℃で４時開成はん後、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液を加えろことにより、溶液を
中和したＣｐＨ６〜７）。有！ａ相を捨て、水相を１４
−６０メツシユの活性炭と２０分間開成んした。活性炭
混合物をろ過し、活性炭を水（２００ｘＱ）でリンスし
た。ろ液およびリンス液を全て捨てた。次に、活性炭を
５％水酸化アンモニウム含有５０％水性エタノール（２
５０３１１２）で洗浄した。これらの洗浄液を約５１１
（２に真空濃縮し、ＤＦ。

ＡＥセファデックス（カーボネート形ｆｓ）の３×２３
ＣＩカラムに適用した。このカラムを、ＩＱの水お上び
１１２の０．５モル重炭酸トリエチルアンモニウム（ｐ
Ｈ７）から成る直線勾配で溶離した。純粋生成物を集め
、溶媒を濃縮除去した。残留物を水と共に反復濃縮し、
次いでメタノール（０，５１１２）に溶かした。この溶
液にアセトン（２ｉ１２）中０．４５モルの過塩素酸ナ
トリウ１２を加えろことにより、標記化合物が沈澱した
。固体をろ過し、真空乾煽すると、５５解の４°−アジ
ドチミジン・５′−モノ燐酸二ナトリウム塩（＋ａｐ１
８５℃、分解）が得られた。

実施例Ｇ ４°−アジドデミノン・５°−ジ燐酸玉ナトリウム塩お
よび４°−アジドデミジン・５°−トリ燐酸四ナトリウ
ム塩。

４°−アジドデミジン・５゛−モノ燐酸二ナトリウム塩
（５５１９，０，１４ミリモル）およびＨ，０（５麓Ｑ
）から成る溶液を、ダウエックス５０（Ｈ＋）樹脂（８
１（２）の類カラムに適用し、ｔｌ　、　Ｏにより溶離
した。溶離剤を５ｘＱに濃縮後、トリブチルアミン（３
２１１２）およびピリジン（５１（２）を加え、混合物
を真空濃縮した。残留物をピリジン、次いでジメチルホ
ルムアミドと共に濃縮した。残留物およびジメチルホル
ムアミド（ｌ　ｘＱ）から成る溶液に、ジメチルホルム
アミド（１，５１１２）中カルボニルジイミダゾール（
０，１１ｙ、０．６（ｉミリモル）を含む溶液を加えた
。室温で２０時間後、メタノール（０゜０４ｘＱ、１．
０ミリモル）を加えた。３０分後、ピロ燐酸トリブヂル
アンモニウム（０，６７５ミリモル）およびジメチルホ
ルムアミド（７ｘ１２）から成る溶液を加え、混合物を
室温で２０時間激しく撹はんした。ろ過後、溶液を等体
積のメタノールにより希釈し、シロップ状に濃縮した。

このシロップ状物を水（＋０１１２）に溶かし、ＤＥＡ
Ｅセファデックス（カーボネート形！！？）の３Ｘ２３
ｃｍカラ！、に適用し、２ｅの水および２ｅの０．５モ
ル重炭酸トリエチルアンモニウム（ｐＨ７）から成る直
線勾配で溶離した。４゛−アジドチミジン・５゛−ジホ
スフェートが純粋な形で溶離し、次いで４゛−アジドデ
ミジン・５゛−トリホスフェートが溶離した。溶媒を濃
縮し、水と共に反復濃縮した後、各生成物を少量のメタ
ノールに溶かした。次いで、アセトン中過塩素酸ナトリ
ウムの０．４５モル溶液を加えると、ナトリウム塩が沈
澱した。沈澱物をろ過し、真空乾燥すると、４゛−アジ
ドデミジン・５゛−ジ燐酸三ナトリウム塩（１：２ｙｇ
）および４°−アジドチミジン・５°−トリ燐酸四ナト
リウム塩（５４ｍｇ、ａ＋ｐ２０４℃、分解）が得られ
た。

実施例７ ４゛−アジドデミジン・３′、５°−環状燐酸ナトリウ
ム塩。

例えば実施例５の記載に従い製造された４゜アジドデミ
ジン・５゛−モノ燐酸二ナトリウム塩を、水を溶離剤と
してダウノックス５Ｏ−Ｘ８カチオン交換樹脂（Ｈ十形
＠）のカラムに通ず。水を蒸発さ仕た後、ピリジンおよ
びＮ、Ｎ’−ジ−シクロへキシル−４−モルホリンカル
ボキシアミジンを含む水から成る混合物に残留物を溶か
し、次いで真空ｒ５縮゛４°る。残留物をピリジンと共
に３回濃縮づ°る。生成したシロップ状物およびピリジ
ンから成る溶液を、ジシクロへキシルカルボジイミダー
トおよびピリジンから成る還流溶成に１時間かけて滴下
する３１滴下完了後、混合物をさらに２゜５時間還流加
熱し、次いで溶媒を真空濃縮により除去する。水に残留
物を含む溶液をジクロロメタン中ｌθ％ブタノール、次
いでジエチルエーテルにより抽出する。水溶液を蒸発に
より濃縮し、ＤＥ八へセフγデックス（カーボネート形
態）の３×２３ｃｘカラムに適用し、ＩＱの水およびｔ
Ｑの０゜５モル重炭酸トリエチルアンモニウム（ｐｌ−
１７）から成る直線勾配で溶離する。純粋な生成物を含
む溶離剤を真空濃縮し、残留物を水と共に反復濃縮する
。残留物およびメタノールの濃縮溶液に、アセトン中過
塩素酸ナトリウムの０．４５モル溶液を加える。沈澱生
成物を除去し、乾燥すると、標記化合物４゛−アジドチ
ミジン・３°、５°−環状燐酸ナトリウム塩（ｍｐ１５
５−１５７℃）が得られる。

同様の方法で、式（１）（ただし、１は１）で示される
他の化合物は環状燐酸塩形態に変換され得る。

過塩素酸ナトリウムの代わりに塩化カルシウムを用いる
と、４°−アジドチミジン・３°、５゛−環状燐酸カル
シウム塩が得られる。

実施例８ ４°−アジドチミジンのナトリウム塩。

４゛−アジドチミジンを水に溶かす。１モル当量の水酸
化ナトリウム（水中）を加え、溶液を１時間撹はんする
。次いで、溶液を凍結乾煽して４゜−アジドチミジンの
ナトリウム塩を単層する。

同様の方法で、式（１）（ただし、ｎはＯである）で示
される全化合物は、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等で処理すること
により、塩基付加塩に変換され得る。

実施例９ ９Δ、４′−アジドデミジンの３’、５’−ジ−アダマ
ントイルエステル。

７ｊ１１２のピリジン溶液中４゛・−アジドチミジン（
２ｇｏｌｔ）およびＩＯｚｇの４−ジメチルアミノピリ
ジンを、３ｚＱのメヂレンクロリドの溶液として２゜１
当量のアダマンタンカルボン酸塩化物に加える。

溶液を２１”Ｃで１８時間マグネティック・スターシー
により撹はんし、次いで！村のメタノールを加える。溶
液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製ず
ろと、標記化合物、４°−アジドチミジン・３“、５°
−ジアダマントエートが得られる。

９［３，４’−アジドチミジンの３°、５゛−ジーＯｍ
アセチルエステル。

ピリジン（１０１ｉ２）中４°−アジドチミジン（１゜
００ｇ、３．５３ミリモル）の溶液に、無水酢酸（２゜
Ｏｍ（１，２１ミリモル）を加えろ。２０℃で２時間後
、溶媒を濃縮除去する。ジクロロメタン中２％〜４％メ
タノールの勾配溶離を用いて残留物をシリカゲル・クロ
マトグラフィーにより精製する。

純粋な４゛−アジド−３°、５°−ジー０−アセチルチ
ミジンが０．９２９（収率７１％）の白色泡状物として
単離される。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）は、８゜９４（
ＩＨ，広いｓ、ＮＨ）、７．１７（ｌ　Ｈ，ｄ。

Ｈ−６）、６．４２（Ｉ　Ｈ，ｄｄ％　Ｈ−１’）、４
．４１（２Ｈ，ｓ、Ｈ−５’）、２，５５（２Ｈ，ｍ、
Ｈ−２’）、２．１７（３Ｈ，ｓ、０Ａｃ）、２．１６
Ｃ３Ｈ，ｓ。

０Ａｃ）、１．９６（３Ｈ，ｄ、ＣＨ３）を与えた。

９Ｃ１４°−アジド−２°−デオキシ−ウリジンの３°
、５゛−ジー０−アセチルエステル。

４°−アジド−２′−デオキシ−ウリジン（２６９ｘ９
．１．００ミリモル）、無水酢酸（１、０ｘＱ、　　１
０．６ミリモル）およびピリジン（６ｘ１２）から成る
溶液を室温で４時間保ち、次いでシロップ状物に真空濃
縮する。このシロップ状物を、溶離剤としてジクロロメ
タ７９５％メタノールを用いるシリカゲル薄層クロマト
グラフィーにより精製する。生成物をエタノールから結
晶化すると、３３４１ｃｙ（収率９５％）の４°−アジ
ド−２゛−デオキシ−３゛。

５°−ジーＯｍアセチルウリジン（ｏ＋ｐ１３Ｂ−１３
７℃）が得られる。

９Ｄ、４’−アジドチミジンの５“−〇−ベンゾイルエ
ステル。

４°−アットチミジン（１４０ｘｙ、０．５ミリモル）
、ペンゾイルクｃｒリド（７０７ｔ９．０，６ミリモル
）およびピリジン（１，ＯＪＩσ）から成る溶液を３時
間２０℃で保つ。０．１度ｇのメタノールを加えた後、
溶媒を濃縮除去する。ジクロロメタ７９５％メタノール
を溶離剤として、シリカゲルによるプレバラティブ薄層
クロマトグラフィーにより残留物を？、’Ｆ製する。生
成物（４°−アジド−５°−〇ベンゾイルデミジン）が
ｏ、＋ｏｙｃ収率５３％）の白色泡状物として単離され
る。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）は、１１．３７（ｌ　ｌ
−１，広いｓ、ＮＨ）、８゜０５−７．５２（５１−Ｌ
　ｓ、Ｐｈ）、７．４４（ＩＨ，ｄ。

＋１−６）、　　６．３　６（ｌ　　Ｉ−１，ｄｄ、　
　　Ｈ−１°）、　　５．９８（ＩＨ，広いｓ、ＯＨ）
、４．７３（ＩＨ，ｍ、Ｈ−３°）、４．６５（Ｉ　Ｈ
，ｄ、　Ｈ−５’）、４．５５（ＩＩＩＳｄ、　Ｈ−５
°）、２．４０（２１Ｌ鋤、ｌｌ−２°）、１．７０（
３１−１、ｄ、ＣＩ−［３）を与えた。

実施例ｌ０ １０Ａ、１−（４“−アジド−２−デオキシ−３゜５−
ジーＯ−アセチル−β−Ｄ−エリトローペントフラノシ
ル）−５−メチル−４−（１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ピリミジン−２（ＩＨ）−オン。

アセトニトリル（６，ＯＪ！１２）にトリアゾール（６
９３ＩＩ９．１Ｏ００ミリモル）を含む懸濁液に、ホス
ホリルクロリド（２２６μＱ、２．４３ミリモル）を加
える。混合物を０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン
（１，２６ｍ１２．９．３ミリモル）をゆっくりと加え
ろ。０℃で１０分後、アセトニトリル（４，０１）に４
゛−アジド−３゛、５°−ジー０−アセチルチミジン（
４６０ｍ９．１．２６ミリモル）を含む溶液を加え、混
合物を室温にする。２時開成はん後、固体をろ過により
除去し、ろ液を蒸発により濃縮する。ジクロロメタン中
５％メタノールを溶離剤としてシリカゲルによるプレパ
ラティブ薄層クロマトグラフィーにより溶液を精製する
。単離された生成物をメタノールから結晶化すると、４
７４Ｒ９（収率９０％）の標記化合物（ｓｐ１０９−１
１１℃）が得られろ。

１０Ｂ、１−（４−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−エ
リト（Ｊ−ペントフラノシル）−４−エトキシ−５−メ
チルピリミジン−２−（ＩＩ−１）−オン。

エタノール（１、ＯＩ（２）中ナトリウムエトキシドの
ＩＮ溶液中、１−（４−アジド−２−デオキシ−３，５
−ジーＯ−アセチルーβ−Ｄ−エリトロ−ペントフラノ
シル）−５−メチル−４−（１，２゜４−トリアゾール
−！−イル）ピリミジン−２（１■）−オン（／１２１
９．０．１ミリモル）の溶液を室温で２時間保つ。溶液
をプレパラティプ薄層シリカゲル・クロマトグラフィー
・プレートに直接適用し、ジンロＣＪメタン／メタノー
ル（９：Ｉ）により溶離する。純粋な標記化合物が２６
１９（収率８４％）の白色泡状物として単離される。’
）Ｉ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）は、７．９３（ＩＨ％
ａ、ｔ４−６）、６．３０（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｈ−１’
）、５．７４（ＩＨｌｄｌ）Ｈ）、５．６４（１）（、
ｔ、ＯＨ）、４．４５（［Ｈ１露、）１−３°）、４．
３２（２ＨＳＱ、）以膿ＣＨ３）、３．６６（２Ｈ１■
、ｌｌ−５°）、２．３１（２ｔｌ、廁、Ｈ−２°）、
１．８９（３Ｈ，ｄ、ＣＨｓ）、１．３１（３Ｈ，ｔ、
０ＣＨｔＣＨｓ）を与えた。

１０Ｇ、１−（４−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−エ
リトロ−ペントフラノシル）７４−イソブ「ｌボキシ　
５　メチルピリミジン　２　　（Ｉｌｌ）オン。

イソプロパツール（４，０１１２）中カリウムイソプ（
ｊボキシドのｔＮ溶液中、Ｉ−（４−アジド−２−デオ
キシ−３，５−ジー〇−アセチル−β−１）−エリトロ
−ペントフラノシル）−５−メチル−４−（１，２，４
−）リアゾール−１−イル）ピリミジン−２（ｌｉｔ）
−オン（１６８ｘｙ、０．４０ミリモル）の溶液を１．
５時間室温で保つ。溶液をダウエックス５０（Ｈ＋）樹
脂により中和し、ろ過する。ろ液を真空濃縮して油状物
を得、溶離剤としてジクロロメタン中１０％メタノール
を用いるプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにより
精製する。

純粋な標記化合物が１０５１９（収率８０％）の白色泡
状物として得られる。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）は
、７．９１　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｈ−６）、６．３０（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　　Ｈ−１’）　、　　５．７４（ＩＨ，ｄ
ｌ　０　夏−り、　５　。

６３（Ｉ　）Ｉ、　ｔ、　ＯＨ）、５．２６（Ｉ　）（
％１．０ＣＨ（ｃ　ｏ　５）ｔ）、４．４５（ＩＨ％ａ
＋、ｔｌ−３°）、３．６６（２１（、機、　　Ｉ−１
−５°　）、　　２．３１（２Ｈ１−１Ｈ−２゛）、１
　、８６　（３Ｈ，ｄ、　ＣＩ３）、１．３Ｑ（３１（
，３、ＣＨｓ）、１　、２８　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨａ）
を与えた。

ＩＱＤ、１−（４−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−エ
リトロ−ペントフラノシル）−５−メチルピリミジン−
２−（ＩＨ）−オン。

１−（４−アジド−２−デオキシ−３，５−ジー０−ア
セチル−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−５−
メチル−４−（１，２，４−）リアゾール−１−イル）
ピリミジン−２（１＋−Ｄ−オン（３３５ｍｇ、０．８
０ミリモル）、ヒドラジン水和物（１６０ｇ＋２，３．
２ミリモル）およびアセトニトリル（６、Ｏｍｌ２）か
ら成る溶液を１時間２０℃で保ち、次いで真空濃縮して
シロップ状物を得る。このシロップ状物を、１％濃水酸
化アンモニウト含（Ｔジクロロメタン／メタノール（８
５：１５）を溶離剤とする薄層シリカゲル・りａマドグ
ラフィーに付す。

白色粉末として単離される主生成物を、酸化銀（■）（
３００ｉｙ）の存在下エタノール（１５ｘＱ）中で還流
加熱する。２時間後、ろ過した反応混合物を真空濃縮す
ると、シロップ状物が得られる。このシロップ状物を、
１％濃水酸化アンモニウム含ｆｆジジンロメタン／メタ
ノール（８５：１５）を溶離剤とするブレパラティブ薄
層シリカゲル・クロマトグラフィーにより精製する。単
離生成物を酢酸エチルから結晶化すると、８８ｘ９（収
率４１％）の標記化合物（ｍｐ１４３−１４４℃）が得
られる。

１０Ｅ、４°−アジド−２゛−デオキシ−５−メチルシ
ヂジン。

１−（４−アジド−２−デオキシ−３，５−ジー０−ア
セチル−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−５−
メチル−４−（１，２，４−）リアゾール−１−イル）
ピリミジン−２（ｌＨ）−オン（２１Ｒ９，５０マイク
ロモル）、ジオキサン（０，２０１Ｑ）および濃水酸化
アンモニウム（０，２０ｉ＋１２）から成る溶液を室温
で２．５時間保つ。溶液をプレベラティブ薄層シリカゲ
ル・クロマトグラフィー・プレートに直接適用し、１％
濃水酸化アンモニウム含宵ジジンロメクン／メタノール
（８５：１５）で溶離する。生成物を単離し、エタノー
ル／酢酸エチルから結晶化すると、ＩＯ屑ｇ（収率７１
％）の標記化合物（ａｐ１３２−１３４℃）が得られる
。

１０Ｆ、４°−アジド−２°−デオキシシチジン。

アセトニトリル（４，０＊Ｑ）にトリアゾール（４８０
ｍｇ、６．９６ミリモル）を含む！濁液に、ホスホリル
クロリド（１５０μ＆、１．６１ミリモル）を加える。

混合物を０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（０，
９＊ｘＱ、　６．４６ミリモル）をゆつくりと加える。

０℃で１０分後、アセトニトリル（２゜５ｍ１２）に４
°−アジド−２°−デオキシ−３’、５’−ジー０−ア
セチルウリジン（３００ｘｙ、０．８５ミリモル）を含
む溶液を加え、混合物を室温にする。

２時間位はん後、固体をろ過により除去し、ろ液を蒸発
により濃縮する。残留物を、溶離剤としてジクロロメタ
ン中４％メタノールを用いるプレパラティブ・シリカゲ
ル・プレートによるクロマトグラフィーに付す。主生成
物は、２４０ｘｙの白色泡状物として単離される。ジオ
キサン（４，０ｘ１２）および濃水酸化アンモニウム（
８，０酎）に泡状物を含む溶液を室温で１６時間保つ。

溶液を真空濃縮し、溶離剤として酢酸エチル／プロパツ
ール／水（５，５：１．５：３Ｘ有機相）を用いるプレ
パラティブＮＢシリカゲル・クロマトグラフィーにより
精製する。生成物は泡状物として単離され、これを酢酸
エチルにより磨砕すると、白色粉末として１６０ｊ１９
（収率７０％）の４′−アジド−２゛−デオキシシチジ
ン（ｍｐ８４−８５℃）が得られろ。

同様の方法で、アダマンクンカルボン酸塩化物の代わり
に適当な数のモル当ｍの適当な酸塩化物を用いると、４
′−アジドチミジン・３’、５’−ジバルミトエート、
４°−アジドチミジン・３°、５゜−ジベンゾエート、
１−（４−アジド−２，３〜ジデオキシ−α−し一グリ
セローペントフラノシル）−５′−チミンアセテートま
たは１−（４−アジド−２，３−ジデオキシ−α−し一
グリセローペントフラノシル）−５゛−チミンアニソエ
ートが得られる。

実施例１１ ４°−アジド−３′、５°−ジー〇−（３−ピリジニル
カルボニル）チミジン。

４゛−アジドチミジン（１，０５ｙ、３．７１ミリモル
）を窒素下で乾燥ピリジン（３５１１２）に溶かす。

ニコチノイルクロリド塩酸塩（１，４５ｙ、８．１５ミ
リモル）、次いで４−ツメチルアミノピリジン（０，１
ｇ、０．８２ミリモル）およびトリエチルアミン（１−
５’１１２％　８．２５ミリモル）を撹はん下で加える
。

混合物を室温で５時間位（よんし、メタノール（０゜５
１）を加えることにより反応を鎮める。ａ合物を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。

有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を濃縮後、油状残留物を、溶離溶媒として酢酸エ
チル／ヘキサン混合物を用いるシリカゲル・カラム・ク
ロマトグラフィーにかける。生成物を含むフラクシタン
を合わ仕、濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘキサン混
合物から結晶化すると、４°−アジド−３°、５°−ジ
ー０−（３−ピリジニルカルボニル）チミジン（ｍｐ　
２０４−２０６℃）が得られる。

実施例Ｉ２ ４゛−アジド−５°−０−（１，４−ジヒド（７−１−
メチル−３−ピリジニルカルボニル）チミジン。

１２Ａ、　４°−アジド−５°−０−（３−ピリジニル
カルボニル）チミジン。

４″−アジドチミジン（＋、ｏｓｙ、３．７ミリモル）
を乾燥ピリジン（３５ｍ＆）に溶かし、ニコチノイルク
ロリド塩酸塩（０，８９，４，４ミリモル）、次いでト
リエチルアミン（０，６２１１２，４，４ミリモル）を
加える。混合物を室温で３時間維持する。

ピリジンを真空除去し、残留物をクロマトグラフィーに
より精製“４°る。適当なフラクシヨンを合わせ、溶離
剤を濃縮後、４′−アジド−５’−０−（３−ピリジニ
ルカルボニル）チミジンが得られる。

１２Ｂ、　４°−アジド−５°−ｏ−（ｉ−メチル−３
−ピリジニルカルボニル）チミジン。

４゛−アジド−５°−０−（１−メチル−３−ピリジニ
ルカルボニル）チミジン（６９ｘｙ、０．１８ミリモル
）をアセトン（３村）に溶かし、ヨードメタン（０，１
１１２，１，６ミリモル）を加える。混合物を４．５時
間還流させ、ヨードメタン（Ｑ、０５ｘＱ。

０．８ミリモル）を加える。さらに２時間加熱後、混合
物を室温に放冷ずろ。残留物が形成され、ヘキサン（３
ｉ１２）を加えると、さらに生成物が沈澱する。母液を
除去後、黄色固体として４゛−アジド−５’−０−（１
−メチル−３−ピリジニルカルボニル）チミジンが単離
される（ａｐ１３０−１３４℃）１２ｃ、　４°−アジ
ド−５°−０−（１，４−ジヒドロ−１−メチル−３−
ピリジニルカルボニル）チミジン。

ヒドロ亜硫酸ナトリウム（０，２モル）および重炭酸ナ
トリウム（０，２モル）を含む水溶液を、室温で２時間
溶液にアルゴン気流を吹き込むことに上り脱気する。こ
の溶液（２、５ｍ１２）を、アルゴン下室温で４°−ア
ジド−５°−０−（１−メチル−３−ピリジニルカルボ
ニル）チミジン（４５１９，０゜０８５ミリモル）に加
える。生成した混合物を室温で３０分間開成ん”４”る
。上清を明黄色沈澱から除去し、真空乾燥すると、４゛
−アジド−５°−０−（ｔ　、４−ジヒドロ−１−メチ
ル−３°−ピリジニルカルボニル）チミジンが得られる
（ａｐＨ５−１２７℃）。

実施例Ｉ３ ４°−アジド−３°、５°−ジー０−イソプロピルチミ
ジン。

開板等、［シンセシスＪ（Ｓ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１
１１９（１９８７年）の方法に従い製造された４°−ア
ジド−Ｎ３−ベンゾイルデミジン（１ミリモル）を、ジ
メチルスルホキシド（１０ｉ０に溶かし、水素化ナトリ
ウム（２，１当ｆｌｌ）を加え、混合物を室温で３０分
間開成んする。この混合物に２−ヨードプロパン（１０
当ｆｆ１）を加え、薄層クロマトグラフィーによるモニ
ターにより、出発原料の大部分が消えるまで混合物を６
０℃で放置する。反応混合物を食塩水および酢酸エチル
間に分配する。有機相を乾燥し、濃縮乾固する。残留物
を飽和メタノール性アンモニアに溶かし、室温で１時間
放置する。

溶媒を濃縮乾固し、残留物をカラム・クロマトグラフィ
ーにより精製すると、標記化合物、４゜アジド−３°、
５°−ジー〇−イソプロピルチミジンが得られる。

実施例１４ この実施例では、式（１）の活性化合物、例えば４°−
アジドチミジンを含む代表的な経口投与用医薬製剤の製
法を説明する。

ｔｉ　　　　　　　　　　　１錠当たりの量（ｏ）活性
化合物　　　　　　　　　　２００乳糖、噴霧乾燥　　
　　　　　　１４８ステアリン酸マグネシウム　　　　
　２上記成分を混合し、ゼラチン硬カプセルに導入する
。

式（１）で示される他の化合物、例えば実施例２−１３
に従い製造された化合物は、この実施例の経口投与可能
製剤の製造における活性化合物として使用され得る。

実施例！５ この実施例では、式（＋）の活性化合物、例えば４°−
アジドチミジンを含む代表的医薬製剤の製法を説明する
。

下記組成を有する経口投与用懸濁液を調製する。

成分　　　　　　　　　　　　　　り 活性化合物　　　　　　　　　　　１．０７フマール酸
　　　　　　　　　　　０．５ｇ塩化ナトリウム　　　
　　　　　　２．Ｏｇメメチパラベン　　　　　　　　
　０．１９グラニユーｖＪ　　　　　　　　　　２５．
５９ソルビトール（７０％溶液）　　　　　１２．８５
９ビーガムＫ（パンデルビルト社）　　　１．０ｇ風味
剤　　　　　　　　　　　　　０．０３５ｇ９着色剤　
　　　　　　　　　　　　０　、５　。

蒸留水　　　　　　　　　　　ａｍ加えて１０（ｍ２式
（１）で示される他の化合物、例えば実施例２−１３に
従い製造された化合物は、この実施例の経口投与可能製
剤の製造における活性化合物として使用され得る。

実施例１に の実施例では、式（１）の活性化合物、例えば４°−ア
ジドチミジンを含む代表的医薬製剤の製法を説明する。

下記組成を何する注射可能製剤を調製する。

成分 活性化合物　　　　　　　　　　０．２７水（蒸留、滅
菌＞　　　　ｉｓｍ加工ｌ：２０．０ｉ１２トｔル式（
＋）で示される他の化合物、例えば実施例２−１３に従
い製造された化合物は、この実施例の注射可能製剤の製
造における活性化合物として使用され得る。

水に対して低い溶解度を有する式（りで示されろ化合物
は、リポソーム中での静脈内注射用に製剤化され得る。

実施例１７ この実施例では、式（１）の活性化合物、例えば４°−
アジドチミジンを含む代表的な局所適用医薬製剤の製法
を説明する。

成　分　　　　　　　　　　　ダラム数活性化合物　　
　　　　　　　　０．２−１０スパン６０　　　　　　
　　　　　２．０トウイーン６０　　　　　　　　　　
　２．０鉱油　　　　　　　　　　　　　　　５．０ペ
トロラタム　　　　　　　　　１０．０メチルパラベン
　　　　　　　　　０．１５プロピルパラベン　　　　
　　　　　０．０５［３ＨＡ　（ブチル化ヒドロキシ アニソール）　　　　　　　　　　　　０．０１水　　
　　　　　　　　　　適量加えて１００とする水以外の
上記成分を全て合わせ、撹はんしながら６０℃に加熱す
る。次いで、６０℃の充分量の水を激しく撹はんしなが
ら加えることにより、成分を乳化させ、次いで水を適ｍ
加えて１００９とする。

式（＋）で示される他の化合物、例えば実施例２−１３
に従い製造された化合物は、この実施例の局所製剤の製
造における活性化合物として使用され得る。

実施例！８ この実施例では、式（１）の活性化合物、例えば４°−
アジドチミジンを含む代表的医薬製剤の製法を説明する
。

下記組成を有する総計２．５グラムの生薬を調製する。

活性化合物　　　　　　　　　５００ｘｙウィテップゾ
ールｌｌ−１５＊　　　残■１（＊飽和植物性脂肪酸の
トリグリセリド、リッチーズーネルソン、インコーホレ
イテッドの製品、ニューヨーク、ニューヨーク）。

式（りで示される他の化合物、例えば実施例２−１３に
従い製造される化合物は、この実施例の生薬製剤の製造
における活性化合物として使用され得る。

実施例１９ この実施例では、式（＋）の活性化合物、例えば４゛−
アジドチミジンを含む別の代表的な経口投与用医薬製剤
の製法を説明する。

活性化合物　　　　　　　　　　４００コーンスターチ
　　　　　　　　　　５０乳糖　　　　　　　　　　　
　　１４５ステアリン酸マグネシウム　　　　　５上記
酸分を緊密混合し、単一割線錠剤に圧縮成形する。

式（１）で示される他の化合物、例えば実施例２−１３
に従い製造される化合物は、この実施例の経口投与可能
製剤の製造における活性化合物として使用され得る。

実施例２０ ４°−アジドチミジン・５″−モノホスフェートによる
リポソーム製剤。

充分な水を１００７の卵黄燐脂質に加えて総体積を１リ
ツトルにする。この混合物をホモミキサーにより撹はん
する。次いで、混合物を３０分間３００ｋｇ／ａｘ”の
圧力下で乳化剤でホモジネートすることにより、水性燐
脂質分散液が得られる。

４°−アジドデミジン・５°−モノホスフェート（２０
ｇ）および塩化ナトリウム（１８ｇ）を充分な水に溶か
して総容量を１リツトルにする。水性燐脂質分散液（８
５０１１２）および４′−アジドチミジン・５°−モノ
ホスフェート溶液（８５０３１７２）を混合する。こう
して得られた水性分散液を膜フイルタ−（孔サイズ：直
径０．４５ｍ）によりろ過４°る。ろ液を１２０℃で２
０分間滅菌し、次に、冷凍装置中−２０℃で２０時間放
置する。こうして得られた冷凍分散液を室温で放置する
ことにより解凍する。

その結果、燐脂質小球に包括された４°−アジドデミジ
ン・５°−モノホスフェートの水性懸濁液が得られる。

式（１）で示される他の化合物、例えば実施例２−１３
に従い製造される化合物は、この実施例による製剤の製
造におけろ活性化合物として使用され得る。

実施例２１ ４′−アジドチミジン・２°、３°−ジパルミトエート
によるリポソーム製剤。

ホスファチジルコリン（３０ミリモル）、コレステロー
ル（１５ミリモル）およびコレステロール・スルフェー
ト（５ミリモル）を、クロロホルム：メタノールの２：
１混合物に溶か・１°１．これに、４アジドデミジン・
３．５゛−ジバルミトエート（５ミリモル）を加え、混
合物を丸底フラスコ中で撹はんする。溶媒を減圧濃縮に
より除去すると、フラスコの内側表面に薄膜が形成され
る。この薄膜を真空乾燥する。食塩水（２、５ｘＱ＞を
加え、溶液をＮｔ下で振り混ぜることにより、薄膜を膨
張させて脂質懸濁液を調製する。この懸濁液を、Ｎ。

下プローブ型ソニケーターにより２０ＫＩ−［ｚおよび
３５Ｗで５０分間１０〜１７℃で音波処理する。

得られたリポソームのサイズは、直径２２〜５５龍の範
囲である。

式（１）で示される他の化合物、例えば３°、５°−ジ
アダマントエート、好ましくは式（１）で示される長鎖
アシル誘導体は、この実施例のリポソーム製剤の製造に
おける活性化合物として使用され得る。

実施例２２ アレックス細胞インビトロ検定を用いる活性の測定。

この方法は、チェノ等により最初に記載された方法［［
バイオケミカル・）ｌ−マコ〔１ジーＪ（ｌｌｉｏｃｈ
ｃｍｉｃａｌ　　Ｉ’ｈａｒｍａｃ　（山＞ｇｙ）　、
　コ（６（２４）　、　４３６１−４３０２（１９８７
年）］の修正法である。

Ａ３０１（アレックス、Ａｌ０Ｋ）細胞を、３７°Ｃで
３時間一定量のＨｔｖ（ｔ、ＡｖＴｈ）により予め感染
させる。試験化合物およびＡＺＴ（対照）を、感染細胞
の２倍、３倍または５倍希釈液に加え、スクリーニング
用に４箇所および確認用に８箇所選び出す。特記しない
限り、最高濃度は２００ミリモルである。試験プレート
を、ＣＯｔ中３７℃で最長１２日間（インキュベージジ
ン時間はウィルス・プール力価により変化し、インキュ
ベージフン期間全体における部分的媒質／試料変化中間
点を有する）インキュベーションする。試料希釈液は存
在するがウィルスを伴わない非感染Ａ３０！細胞を用い
て細胞毒性を評価する。

逆転写酵素レベルを下記の要領でインキュベーション期
間の最後に検定することにより、抗ウイルス活性が存在
するか否かを測定する。

［−１１Ｖ感染アレプラス細胞からの媒質５５ｘ＆を、
１０１１２の３．２％トリトンＸ−１００に加える。

この溶液を３７℃で３０分間インキュベージジンし、次
いで２５ｚ（ｌの４ｘ検定混合物をそれに加えろ。４ｘ
検定混合物は、［’Ｈ］ＴＴＰ、ポリ（Ａ）。

オリゴ（ｄＴ）、塩化カリウム、塩化マグネシウム、ジ
ヂオトレイトールおよびトリス−＋−１ｃｔｓａ衝液、
ｐトｌＢ、０を含む。この溶液をさらに６０分間インキ
ュベージジン後、２０ｘＱをワットマン３ＭＭ紙上にス
ポットずろ。この紙を５％ＴＣＡ、１％ピロ燐酸ナトリ
ウム中で３回（各々１０分）、次いでエタノール中で１
回（１０分）洗浄する。３ＭＭ紙上に残存する放射能を
、シンチレーション計数管により定量する。これは逆転
写酵素レベルに相当する。

この方法により試験した場合、下記に示す通り、この発
明の化合物は活性を示す。

細胞毒性 化合物　　　　　　ＥＣ５ｏ　　　部分　　完全４°−
アジドチミジン　０．０１μＭ　　８μＭ２Ｏ０μＭ３
−アジドチミジン＊０．０１μＭ８２５μＭ　　３３０
０μ輩＊対照 実施例２３ 逆転写酵素およびＤＮＡポリメラーゼ阻害の反応速度試
験。

この方法は、チェノ等により最初に記載され［［モレキ
ュラー・）γ−マコロジーＪ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２５．４４１−４４５頁（
１９８４年）］、さらにワング等［「バイオケミストリ
ーＪ（ＢｉｏｃｈａｍｉｓＬｒｙ）、　２１　　Ｓ　　
＋５９７−１００Ｂ頁（１９８２年）］により記載され
た方法の修正法である。

ＨＩＶ逆転写酵素並びにヒトｋ［３細胞からのａおよび
ｏ　ＤＮＡポリメラーゼに対する阻害剤として４°−ア
ジドチミジン・５°−トリホスフェートを試験した。Ｈ
ＩＶ逆転写酵素検定用の鋳型ブライマーとしてポリ（Ａ
）オリゴ（ｄＴ）１ｔ−＋ｓを使用し、ａおよびｏ　Ｄ
ＮＡポリメラーゼ用の鋳型ブライマーとして活性化ＤＮ
Ａを使用した。４°−アジドチミジン・トリホスフェー
トは、チミジン・トリホスフェートに対するきっ抗阻害
剤であり、［−１１Ｖ逆転写酵素並びにａおよびｏｌ）
ＮΔポリメラーゼに関して各々０．００８ミリモル、６
２．５ミリモルおよび１５０ミリモルのＫｉを有するこ
とが見出された。

実施例２４ インビトロでのヒト造血細胞を用いる毒性作用の測定。

この方法は、ディアイニアク等により最初に記載され［
［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ヘマトロジーＪ
（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｉｌａｅｍ
ａｔｏｌｏｇｙ）。

６９．２２９−３０４頁（１９８８年）］、またはソマ
ドッシ等により記載された［［エージエンッ・アンド・
ケモセラピーＪ（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔ
ｈｏｒａｐｙ）、旦（３）、４５２−４５４頁（１９８
７年）］方法の修正法である。

ヒト末梢血および骨髄における前駆体からの赤血球およ
び０Ｍコロニーの形成に対する４゛−アジドチミジンお
よびＡＺＴの作用を比較し、そこからヒト造血細胞に対
する４°−アジドチミジンおよびΔＺ′ｒの阻害性を比
較した。

ｌｌ−付着性単核細臓悶層竜 各実験では、単一ドナーからの末梢血または骨髄を使用
した。フィニル（ファーマシア）中での密度勾配遠心分
離により、薬物不含有ドナーのヘパリン処理血液からヒ
ト末梢血単核細胞（＋）ＢＬ）を分離した。ハンクス平
衡塩溶液（１−ＩＩ３ＳＳ、ギブコ）によりＩＩＩ希釈
した全面を、フィニルの上部において層状にし、３０分
間４００ｘｇで遠心分離した。間部から細胞を集め、洗
浄後、２５ミリモルのへベス緩衝液（ギブコ）含（Ｔｎ
ＰＭ　Ｉ　−１０４０培地中で、濃度を２ＸＩＯ”細胞
／１１２に１４節した。大きなペトリ皿（＋５０ｘ１５
１１１）においてプラスティックに付着させ、２０ｘＱ
の細胞懸濁液７皿を加え、３７℃で１時間インキエベー
シタンすることにより、単核細胞を除去した。温（３７
’Ｃ）ＨＢＳＳでペトリ皿を激しく洗浄することにより
、非付着性単核細胞（ＭＮ）を除去した。

骨髄単核細胞（ＢＭ）の製造 健康なドナーから得た骨髄吸引物を、ヘパリンで凝血防
止した注射器に集めた。全単核細胞フラクシヨンを、フ
ィコルーパーク密度勾配遠心分離（４００ｘｇ、３０分
間）により分離した。間部から集めた細胞を）Ｉ　１（
Ｓ　Ｓ中で３回洗浄し、ＣＦ　Ｕ　−０Ｍ検定に関して
後述する方法で培養培地に再懸濁した。

ＣＰＵ−０Ｍ検定（骨髄前駆体） ＭＮ（１，５ｘ　ｌ　Ｏ”細胞／ｘＮ）Ｊ＝；、にヒＢ
Ｍ（１、ｘ１０’細胞／ＭＱ）を次の要領で完全培地に
おいて培養した。ダルベツコ修飾イーグル培地（ＤＭＥ
Ｍ。

ギブコ）に、２０％加熱不活化牛脂児血清（ＦＣＳ、ハ
イクローン）、２ミリモルのし一グルタミン、５ＸＩＯ
−’モルの２−メルカプトエタノール、ペニシリン（１
００Ｕ／ＩＣ）、ストレプトマイシン（１００１９／１
１２）および０．３％バクトー寒天（デイフコ）を補充
した。特記しない限り、補充物質は全てギブコから人手
しだらのである。細胞を３５Ｘ１００１１１ラツクス・
ペトリ皿（懸洞皿）において同条件で３通り培養し、湿
度１００％の空気中３７゛℃で５％ＣＯ２の存在下にイ
ンキュベーションした。

ＧＭ−コロニー刺激因子（ＧＭ−Ｃ８ｌご）を含むＴセ
ルライン（ＯＣＴ、ギブコ）からの上清を、完全培地中
Ｉθ％の最終濃度で使用した。試験化合物を試験面にＩ
Ｏ−＠〜１０−４モルの濃度で加えた。

細胞を３７℃で１４日間５％ＣＯ７を含む空気中（湿度
１００％）でインキュベーションした。解剖顕微鏡下で
コロニーを計数した。か粒球、単核白血球−マクロファ
ージまたは両方により構成される５０個またはそれ以上
の細胞のクラスターとして、ＣＦＵ−０Ｍコロニーを定
義した。

ＭＮを３ＸｌＯ’細胞／、１１２の濃度で培養した。

培養培地は、３０％加熱不活化ＦＣＳ（ハイクローン）
、ペニシリン（１００３１１２）、ストレプトマイシン
（ｌ　ＯＯｚ９／ｘＱ）、２−メルカプトエタノール（
ＩＸＩＯ−つ、１％脱イオン化牛血清アルブミン（Ｉ３
ＳＡ、シグマ）、ＤＥＡＥ−デキストラン４０ｗｖ／ｘ
（Ｉｃファーマシア）、０．８％メチルセルロース（４
０００センテイボーズ、フィッシャー）お上び２Ｕ／ｉ
Ｒ（コノート・ラボラトリーズ）を補充したイス：ｌ−
ゾ昨飾ｒ−グル培）ｔｔｌ（ギブコ）により構成された
。細胞を９６−ウェル・プレート（２００ｘＱ／ウエル
）で培養し、３７℃で７−１４日間５％ＣＯ１を含む空
気中（湿度ＩＯθ％）でインキュベーションした。ＣＩ
；’　ＩＪ　−Ｅコロニーを７−８日月に数えた。８個
またはそれ以上のヘモグロビン化細胞から成るクラスタ
ーをコ〔に−としてみなした。ＢＦＵ−Ｅコロニーを１
４日日月計数した。

５０個またはそれ以上の細胞から成る集合体をコロニー
として数えた。コロニーは、ベンジジン染色により赤血
球として確認された。

統計的分析 試験は全て３回繰り返して行なわれた。ＩＢＭ−ＰＣに
おけるＲＳＩプログラムを用いて、全タイプのコロニー
に関して５０％阻害濃度（＋ＣＳ。）を測定した。

この発明の化合物は、下表に示された通り、この方法に
よりＡＺＴと比較した場合に毒性の減少を示す。

ヒト骨髄および末梢血「ｒ核細胞によるか技法マクロフ
ァージ・コロニー（ＣＦＵ−ＧＭ）の形成に対する作用
の比較。

化合物　　　　　　　ＩＣ−ｏ（マイクロモル）１３１
３Ｍ　　　　　　　　　　　　　　１３Ｍ（ｂ）平均±
５Ｅ（ａ）　　　　Ｉ　　　　　　　２１　　　２０．
６５±１．７３　　　２１．０９　　１３．６１２　　
　４．８３上１．４２　　　２．０１　　　０．９０！
−４°−アジドデミジン。

２＝３゛−アジドチミジン。

ａ＝５つの独立した実験の平均上標準誤差（ＳＥ）を示
す。

ｂ＝２つの独立した実験による結果を表す。

ヒト骨髄および末梢血単核細胞による赤血球コロニー、
ＣＩ”　Ｕ　−Ｅおよび＋１　ＦＵ　−１号に対する作
用の比較。

ｔＣ，。（ミリモル） 化合物　細胞源　　　ＣＰＵ−Ｅ　　　ＢＦＵ−Ｅ平均
　　　　平均±ＳＤ ＰＢＭ（３）ａ　　＞１００　　　　６６．７５±９．
２３１Ｍ　　（１）　　　＞１００　　　　　　　Ｎｉ
’１）１ミＭ（３）　　　＞１００　　　　１６．０２
ｊ２．９８１３Ｍ　　（１）　　　　　２６．９６　　
　　　ＮＴ！＝４゛−アジドチミジン。

２＝３°−アジドチミジン。

ａ−行なわれた実験敗を括弧内に示゛４°。

Ｎ　’Ｌ’　＝試験ｕ°’ｉｌｖ。

実施例２５ マウスにおけろフレンド白血病ウィルスを用いた活性の
測定。

この方法は、ジョーンズ等により最初に記載された方法
［「ジャーナル・オブ・パイロロジー」（ＪＯｕｒｎａ
ｌ　ｏｒ　Ｙｉｒｏｌｏｇｙ）、６２（２）、５１１−
５１８頁（１９８８年）］修正法またはそれを修飾した
ものである。

フレンド白血病ウィルス複合体（Ｆ　ｌ、　Ｖ　Ｃ）を
使用した。このレトロウィルス複合体は、ヘルパーおよ
び欠損ウィルス粒子の両方により構成される。

」 パンティンおよびキングマンから得られた６週令の雌性
１’３ａｌｂ／ｃマウス（各々平均１８グラムの体重）
に、０　、２　ｘＱの溶液（０，００２モルＥＤＴＡ含
有ＰＢＳで希釈したウィルスにより構成される）を２Ｏ
ＦＦＵ／マウスの割合で静脈内投与した。

感染の４時間後に処置を開始し、９日間続けた。

ＡＺＴおよび４°−アジドデミジンを、０．４および５
日目に１０２回６０ｚ９／に９／用バ！で投与し、１−
３お上び６−８１’ｌ　Ｌｌに１日３回４０ｘｖ／＆ｇ
／用量の割合で投与した。０．４および５日目に、２゛
、３°−ジデオキシシチジンを１２０　Ｒ９７に９／用
ｍで１日２回投与し、１−３お上び６−８０目に８０１
１９／ｋｖ／用徂で１８３回投与した。処置は全て腹腔
内的（０，５ｘＱ／用量）に行なわれた。感染後９日目
に、ひ臓を摘出し、染色し、ブイン（Ｂｏｕｉｎ）溶液
に２時間固定し、次いで秤量した。ひ臓におけるフォー
カスを数えた。標準を一試験を行って、１ひ臓当たりの
ひ臓重量の差異およびフ碕・−カス形成単位（Ｆ　Ｆ’
　Ｕ）の差異を群間で比較した。

この発明の化合物は、下表に示す通り、この方法により
試験した場合に抗ウィルス活性を示゛４°。

マウスにおけるフレンド白血病ウィルスに対する化合物
の作用。

１日　　ライ　　ひ臓　ひＩ道 用量（ａ）ルス　重信　阻害　ＰＦＵ／試験化合物（ｕ
／ｋｇＸ＋／−）　（９）ｂ　　（％）Ｃひ臓１　１　
　１２０　　＋　　Ｏ，１５３ｄ９０　　１’１　　１
２０　　−　０．１１９−０ ２　１２０　４−　０．１９０ｄ７５　　　≧２６２　
　１２０−０．１０４°−０ ３０＋　　０．４３５　−一　　≧２９無　　　　無　
　−０，０９２−０ ２４２４０＋　　０．２５６’　　６９　　　≧２６４
　　２４０　　−　０．１３８ｅ−０３０＋　　　０．
４７３　　　−一　　　　　≧３０無　　　　無　　−
０，０９２−０ ３５２４０←　０．２１１ｄ６８　　　≧１６５　　２
４０　　−　０．１５８°−０１１２０＋　　Ｑ、１７
２ｄ７６　　２ｄ＋　　　１２０　　−　　０．１３２
°　−０３０＋　　　０．２６５　　−　　　≧３０無
　　　　無　　−０，１０１００≧３０１＝３°−アジ
ドチミジン。

２−４゛−アジドチミジン。

３−食塩水。

４＝２°、３゛−ジデオキシシチジン。

５＝２°、３°−ジデオキシイノシン（ｄｄ　Ｉ　）。

ａ＝攻撃の４時間後から始めて９日間２または３回等用
ｍで腹腔内投与。

ｂ＝感感染後９目目秤量。

Ｃ＝＝害パーセント。

ｄ＝＝塩水で処置した感染対照と比べて≦０．０５゜ｅ
＝＝処置非感染対照と比べて≦０．０５゜この発明につ
いて、その実施ｒａ様と関連させながら記載したが、当
技術分野における熟練者であれば、様々な変形が可能で
あり、また、この発明の真の意図および範囲から逸脱す
ることなく均等な内容と置き換え得ることを理解すべき
である。

さらに、この発明の目的、意図および範囲に特定の状況
、原材料、複合物、プロセス、プロセス段階（反数も可
）を適合させるために、多くの修正が行なわれ得る。そ
れら全ての修正も先に記載した特許請求の範囲内に含ま
れるものとする。

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｂは、グアニン、アデニン、チミン、ウラシルシトシン
   、ヒポキサンチン、キサンチン、５−メチルシトシン、
   ４−エトキシ−５−メチル−２−オキソ−ピリミジン、
   ４−イソプロポキシ−５−メチル−２−オキソ−ピリミ
   ジンまたは５−メチル−２−オキソ−ピリミジンであり
   、 Ｘは、ＨまたはＦであり、 Ｙ′は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ＿３またはＦであり、Ｚは、
   ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｎは０、１
   または ３であり、両Ｒ′は水素または低級アルキルである）で
   あるか、または Ｙ′およびＺは、一緒になって環状燐酸エステルを形成
   する］ で示される化合物並びにその医薬的に許容し得るエステ
   ル、エーテルおよび塩類。
2. （２）Ｙ′がＯＨである、請求項１記載の化合物。
3. （３）ＸがＨである、請求項２記載の化合物。
4. （４）ｎが０、すなわち、 ４′−アジド−チミジン、 ４′−アジド−２′−デオキシアデノシン、４′−アジ
   ド−２′−デオキシグアノシン、４′−アジド−２′−
   デオキシウリジン、 ４′−アジド−２′−デオキシシチジン、 ９−（４−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−
   ペントフラノシル）−６−ヒドロキシプリン、 １−（４−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−
   ペントフラノシル）−４−アミノ−５−メチル−２−オ
   キソピリミジン、 １−（４−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−
   ペントフラノシル）−４−エトキシ−５−メチル−２−
   オキソピリミジン、 １−（４−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−
   ペントフラノシル）−４−イソプロポキシ−５−メチル
   −２−オキソピリミジン、 １−（４−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−
   ペントフラノシル）−５−メチル−２−オキソピリミジ
   ン、 および ９−（４−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−
   ペントフラノシル）−２，６−ジヒドロキシプリン である、請求項３記載の化合物。
5. （５）Ｙ′がＨである、請求項１記載の化合物。
6. （６）ＸがＨである、請求項５記載の化合物。
7. （７）ｎが０、すなわち、 ４′−アジド−３′−デオキシチミジン、 ４′−アジド−２′，３′−ジデオキシアデノシン、 ４′−アジド−２′，３′−ジデオキシウリジン、 ４′−アジド−２′，３′−ジデオキシシチジン、 ４′−アジド−２′，３′−ジデオキシグアノシン、 ９−（４−アジド−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリ
   セロペントフラノシル）−６−ヒドロキシプリン、 １−（４−アジド−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリ
   セロ−ペントフラノシル）−４−アミノ−５−メチル−
   ２−オキソピリミジン、１−（４−アジド−２，３−ジ
   デオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）−４
   −エトキシ−５−メチル−２−オキソピリミジン、 １−（４−アジド−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリ
   セロ−ペントフラノシル）−４−イソプロポキシ−５−
   メチル−２−オキソピリミジン、 １−（４−アジド−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリ
   セロ−ペントフラノシル）−５−メチル−２−オキソピ
   リミジン、 および ９−（４−アジド−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリ
   セロ−ペントフラノシル）−２，６−ジヒドロキシプリ
   ン である、請求項６記載の化合物。
8. （８）Ｙ′がＦである、請求項１記載の化合物。
9. （９）ＸがＨである、請求項８記載の化合物。
10. （１０）ｎが０である、請求項９記載の化合物。
11. （１１）ｎが１または３である、請求項４記載の化合物
    。
12. （１２）ｎが１または３である、請求項６記載の化合物
    。
13. （１３）ｎが１または３である、請求項９記載の化合物
    。
14. （１４）医薬的に許容し得る非毒性賦形剤および治療有
    効量の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｂは、グアニン、アデニン、チミン、ウラシル、シトシ
    ン、ヒポキサンチン、キサンチン、５−メチルシトシン
    、４−エトキシ−５−メチル−２−オキソ−ピリミジン
    、４−イソプロポキシ−５−メチル−２−オキソ−ピリ
    ミジンまたは５−メチル−２−オキソ−ピリミジンであ
    り、 Ｘは、ＨまたはＦであり、 Ｙ’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ＿３またはＦであり、Ｚは、
    ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｎは０、１
    または ３であり、両Ｒ′は水素または低級アルキルである）で
    あるか、または Ｙ′およびＺは、一緒になって環状燐酸エステルを形成
    する］ で示される化合物またはその医薬的に許容し得るエステ
    ル、エーテルもしくは塩類を含む医薬組成物。
15. （１５）治療有効量の第二抗ウィルス剤を含む請求項１
    ４記載の医薬組成物。
16. （１６）第二抗ウィルス剤が、アシクロビル、ガンシク
    ロビルまたはフォスカーネットである、請求項１５記載
    の医薬組成物。
17. （１７）化合物が４′−アジドチミジンである、請求項
    １４記載の医薬組成物。
18. （１８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｂ′が、グアニン、アデニン、チミン、ウラシル、シト
    シン、ヒポキサンチン、キサンチン、５−メチルシトシ
    ン、４−エトキシ−５−メチル−２−オキソ−ピリミジ
    ン、４−イソプロポキシ−５−メチル−２−オキソ−ピ
    リミジンもしくは５−メチル−２−オキソ−ピリミジン
    、またはそれらのアシル化均等物質であり、 Ｒは、メチルまたはアシル基であり、 Ｘは、ＨまたはＦであり、 Ｚは、ヨードメチルまたはブロモメチルである）で示さ
    れる化合物。
19. （１９）Ｚがヨードメチルである、請求項１８記載の化
    合物。
20. （２０）Ｒが、アニソイル、ベンゾイル、アセチルまた
    はフラン−２−カルボニルである、請求項１９記載の化
    合物。
21. （２１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｂは、グアニン、アデニン、チミン、ウラシル、シトシ
    ン、ヒポキサンチン、キサンチン、５−メチルシトシン
    、４−エトキシ−５−メチル−２−オキソ−ピリミジン
    、４−イソプロポキシ−５−メチル−２−オキソ−ピリ
    ミジンまたは５−メチル−２−オキソ−ピリミジンであ
    り、 Ｘは、ＨまたはＦであり、 Ｙ′は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ＿３またはＦであり、Ｚは、
    ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｎは０、１
    または ３であり、両Ｒ′は水素または低級アルキルである）で
    あるか、または Ｙ′およびＺは、一緒になって環状燐酸エステルを形成
    する］ で示される化合物並びにその医薬的に許容し得るエステ
    ル、エーテルおよび塩類の製造方法であって、 ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼式（II） ［式中、 Ｂ′は式（ I ）におけるＢと同じであるか、またはそ
    のアシル化均等物質であり、 Ｒは、メチルまたはアシル基、例えばアニソイル、ベン
    ゾイル、アセチルまたはフラン−２−カルボニルであり
    、 Ｘは、ＨまたはＦであり、 Ｚは、脱離基、例えばヨードまたはブロモを有するメチ
    レンである］ で示される化合物を酸化剤と反応させ、次いで塩基を加
    えるか、または ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｂは、グアニン、アデニン、チミン、ウラシル、シトシ
    ン、ヒポキサンチン、キサンチン、５−メチルシトシン
    、４−エトキシ−５−メチル−２−オキソ−ピリミジン
    、４−イソプロポキシ−５−メチル−２−オキソ−ピリ
    ミジンまたは５−メチル−２−オキソ−ピリミジンであ
    り、 Ｘは、ＨまたはＦであり、 Ｙ’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ＿３またはＦであり、Ｒ＾３
    は、低級アルキルであり、 Ｒ＾４は、−ＯＨまたはトリ置換シリルオキシである） で示される化合物を、（１）Ｒ＾４がＯＨである場合、
    シリル化剤および塩基、次いでルイス酸触媒の存在下ア
    ジドと反応させるか、または（２）Ｒ＾４がトリ置換シ
    リルオキシである場合、ルイス酸触媒の存在下アジドと
    反応させるか、または ｃ）式（ I ）（ただし、ｎは０である）で示される化
    合物をホスホリル化剤と反応させることにより、式（
    I ）（ただし、ｎは１または３である）で示される化合
    物を得るか、または ｄ）式（ I ）（ただし、ｎは１である）で示される化
    合物を閉環剤と反応させることにより、式（ I ）（た
    だし、Ｙ′およびＺは一緒になって環状燐酸エステルを
    形成する）で示される化合物を得るか、または ｅ）式（II）で示される化合物を亜ホスホン酸（ｐｈｏ
    ｓｐｈｏｎｏｕｓａｃｉｄ）またはジ低級アルキルホス
    ホナートの塩と反応させることにより、式（ I ）（た
    だし、Ｚは（Ｒ′Ｏ）＿２ｐ（Ｏ）ＣＨ＿２−である）
    で示される化合物を形成させるか、または ｆ）式（ I ）で示される化合物を保護剤と反応させ、
    次に強塩基と反応させ、次にアルキルハライドと反応さ
    せ、次に脱保護することにより、式（ I ）（ただし、
    Ｙ′はエーテルである）で示される化合物を得るか、ま
    たは ｇ）式（ I ）で示される化合物をピリジン触媒および
    酸塩化物と反応させることにより、式（ I ）の化合物
    の対応するエステルを得るか、または ｈ）式（ I ）で示される化合物を医薬的に許容し得る
    塩基と反応させることにより、式（ I ）の対応する塩
    基付加塩を形成させるか、または ｉ）式（ I ）で示される化合物の塩基付加塩を酸と反
    応させることにより、式（ I ）で示される遊離化合物
    を形成させるか、または ｊ）式（ I ）で示される化合物の医薬的に許容し得る
    塩基付加塩を、式（ I ）で示される化合物の医薬的に
    許容し得る別の塩基付加塩に変換するか、または ｋ）式（ I ）で示される化合物のエステルまたはエー
    テルを、式（ I ）の対応する遊離化合物に変換する ことを含む方法。
22. （２２）ウィルス、細菌または真菌感染から成る群のい
    ずれかの感染に関してほ乳類を処置する方法であって、
    処置を必要とするほ乳類に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｂは、グアニン、アデニン、チミン、ウラシル、シトシ
    ン、ヒポキサンチン、キサンチン、５−メチルシトシン
    、４−エトキシ−５−メチル−２−オキソ−ピリミジン
    、４−イソプロポキシ−５−メチル−２−オキソ−ピリ
    ミジンまたは５−メチル−２−オキソ−ピリミジンであ
    り、 Ｘは、ＨまたはＦであり、 Ｙ’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ＿３またはＦであり、Ｚは、
    ▲数式、化学式、表等があります▼または、 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｎは０、１
    または ３であり、両Ｒ′は水素または低級アルキルである）で
    あるか、または Ｙ′およびＺは、一緒になって環状燐酸エステルを形成
    する］ で示される化合物またはその医薬的に許容し得るエステ
    ル、エーテルもしくは塩の治療有効量を投与することを
    含む方法。