JP2900064B2 - ヌクレオシド アナローグ類 - Google Patents

ヌクレオシド アナローグ類

Info

Publication number
JP2900064B2
JP2900064B2 JP2123262A JP12326290A JP2900064B2 JP 2900064 B2 JP2900064 B2 JP 2900064B2 JP 2123262 A JP2123262 A JP 2123262A JP 12326290 A JP12326290 A JP 12326290A JP 2900064 B2 JP2900064 B2 JP 2900064B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
purine
adenine
guanine
cytosine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2123262A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH035493A (ja
Inventor
ユウ キム チャング
シー マーチン ジヨン
ユウ ルウ ビング
エフ ミスコ ピーター
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
INSUCHI OBU OOGANITSUKU KEMISUTORI ANDO BAIOKEMISUTORI OBU ZA AKADEMII OBU SAIENSU OBU ZA CHEKO RIPABURITSUKU
REGA SHUTEIHITEINGU BUI ZETSUTO DABURYU
Original Assignee
INSUCHI OBU OOGANITSUKU KEMISUTORI ANDO BAIOKEMISUTORI OBU ZA AKADEMII OBU SAIENSU OBU ZA CHEKO RIPABURITSUKU
REGA SHUTEIHITEINGU BUI ZETSUTO DABURYU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by INSUCHI OBU OOGANITSUKU KEMISUTORI ANDO BAIOKEMISUTORI OBU ZA AKADEMII OBU SAIENSU OBU ZA CHEKO RIPABURITSUKU, REGA SHUTEIHITEINGU BUI ZETSUTO DABURYU filed Critical INSUCHI OBU OOGANITSUKU KEMISUTORI ANDO BAIOKEMISUTORI OBU ZA AKADEMII OBU SAIENSU OBU ZA CHEKO RIPABURITSUKU
Publication of JPH035493A publication Critical patent/JPH035493A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2900064B2 publication Critical patent/JP2900064B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ヌクレオチドアナローグ類及びその組成物
並びに用途に関する。特に本発明は、抗ウイルス（抗レ
トロウイルスを含む）活性及び抗腫瘍活性を有するホス
ホノメトキシメトキシメチルプリン／ピリミジン誘導体
及び４′−ホスホノメトキシテトラヒドロフラニル−
１′−プリン／ピリミジン誘導体に関する。
（従来技術） ウイルス感染症は、重大な医学上の問題であると認識
されている。ウイルス感染症を改善するには、正常なセ
ルラインには無害なままであるような選択的な抗ウイル
ス活性を有する薬剤を開発することが求められている。
最近研究され何らかの選択性を有していると思われてい
る多くの抗ウイルス剤はヌクレオシドアナローグであ
る。一般に、これらの化合物は天然由来のヌクレオシド
類に構造的に類似している。そのプリンまたはピリミジ
ン塩基骨格及び／または糖部分のいずれかの構造上の修
飾は、ヌクレオシド誘導体の合成的に修飾したものを与
え、それはウイルスによる核酸形成プロセスに組み込ま
れた時に、ウイルス核酸がそれ以上合成されること停止
せしめるように働くのである。これら抗ウイルス剤の有
効性は、宿主の酵素でなくてウイルスの酵素による相当
するヌクレオチドアナローグへの選択的変換性によつて
異なり、それはそのヌクレオチドアナローグが相当する
トリホスフエートに変換されてウイルスの核酸の中への
取り込みが生ずるからである。このウイルスに対する戦
略における問題は、そのヌクレオシドアナローグのリン
酸化が僅かにしか行なわない酵素を持つウイルス変異株
があることである。この問題を解決するために、ウイル
スの核酸の中に取り込ませるための抗ウイルス剤として
インタクトのヌクレオチドアナローグがかなり有効であ
ることがわかつてきた。
Reist及びStrumはPCT/US 84/00737（1984年12月６日
発行）の中で、ウイルスDNAの中に取り込ませるための
抗ウイルス剤として有用なヌクレオシドホスフエートの
新しいホスホン酸アナローグを記載している。これらの
化合物の構造式は、下記１′で示される。
Reist及びStrumの化合物においては、Ｂはプリンまた
はピリミジン塩基で、R1及びR2は一緒になつてβ−ペン
トフラノース糖を形成するか、またはR1はＨで且つR2は
Ｈまたはヒドロキシメチルで、R3はＨまたはOHで、Ｘは
Ｈ、OHまたはＹと一緒になりカルボニル酸素であり、Ｙ
はＨであることができ、Z1及びZ2はＨまたはアルキルで
ある。
同様に、９−〔（1,3−ジヒドロキシ−２−プロポキ
シ）メチル〕グアニンのホスフエート及びホスホネート
誘導体（式２′）の合成及び抗ヘルペスウイルス活性
は、Prisbe,et al.,J.Med.Chem.,1986、29、671に開示
されている。
式２′の型の別のホスホネートヌクレオチドアナロー
グ（式中Ｘ＝CH2）が、R.M.Riggs et al.,Nucleosides
and Nucleotides,8（５＆6,1119−1120（1989）;D.H.R.
Bouton,et al.,Tetrahedron Letters,Vol.30、No.37、p
p 4969−4972（1972）；及びH.Tanaka,et al.,Tetrahed
ron Letters,30、2567−2570（1989）に記載されてい
る。
アデニンホスホン酸アナローグ（式３′）及びその合
成法が、Holy,et al．の英国特許出願、GB 2,134,907A
（1982年８月22日発行）に記載されている。
式３′中R2及びR3はＨまたは一緒になつてリボヌクレ
オシド環を形成し、両方のR4は一方が水素原子または−
CH2P(O)(OH)2基のいずれかである。これらの化合物のう
ちの一つで好適なものは、（Ｓ）−HPMPA（式４′）と
して知られ、De Clereq,et al.Nature,1986、323、pp.4
64−467に、そしてより早くはHoly,et al．Nucleic Aci
ds Research,Symposium Series No.14,1984,pp.277−27
8に開示されている。HPMPAアナローグであるホスホネー
ト化合物は南アフリカ特許1987/8607に記載されてい
る。我々が調べたところでは、ヘルヘ゜スシンフ゜レツクス（Herpes si
mplex）ウイルス−２を接種したマウスではほんのわず
かの活性しか（Ｓ）−HPMPAはなかつた。21日間のプロ
トコールにおいて、50mg/kg/dayの（Ｓ）−HPMPAでもつ
てi.p.処理された動物群の30％が生存したのみであつ
た。
これらの文献中には、本発明の化合物、組成物及び用
途についてそれを容易になすようないかなる教示も示唆
もない。
（課題を解決） ホスホノメトキシメトキシメチルプリン並びにピリミ
ジン誘導体、４′−ホスホノメトキシテトラヒドロ−２
−フリル−９−プリン並びに１−ピリミジン誘導体、環
状ホスホネート基を有するホスホノメトキシメトキシメ
チル−９−プリン並びに１−ピリミジン誘導体、及び環
状ホスホネート基を有する４′−ホスホノメトキシテト
ラヒドロ−２−フリル−９−プリン並びに１−ピリミジ
ン誘導体が合成され、抗ウイルス活性及び抗腫瘍活性を
有して有用であることが見出された。
本発明は、式 （上式中Ｘ及びＸ′は同一または異なり、水素原子、１
〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは塩形成塩基の
陽イオンであり、Ｒ及びＲ′は同一または異なり、水素
原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個
の炭素原子を有するヒドロキシアルキルまたは２〜７個
の炭素原子を有するアルカノイルであり、 Ｂは、キサンチン、置換キサンチン、例えば、ヒポキ
サンチン、グアニン、置換グアニン、例えば、８−ブロ
モグアニン、８−クロログアニン、８−アミノグアニ
ン、８−ヒドラジノグアニン、８−ヒドロキシグアニ
ン、８−メチルグアニン、８−チオグアニン又は３−デ
アザグアニン、プリン、置換プリン、例えば、２−アミ
ノプリン、2,6−ジアミノプリン、シトシン、置換シト
シン、例えば、５−エチルシトシン又は５−メチルシト
シン、チミン、ウラシル、５−置換ウラシル、例えば、
５−クロロウラシル、５−ブロモウラシル、５−エチル
ウラシル、５−ヨードウラシル、５−プロピルウラシル
又は５−ビニルウラシル、アデニン及び置換アデニン、
例えば、３−デアザアデニンから成る基から選ばれた９
−置換プリンまたは１−置換ピリミジン塩基である。） のホスホノメトキシメトキシメチルプリン／ピリミジン
誘導体及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
また、本発明は、式 上式中Ｙ及びＸ′は同一または異なり、水素原子、１
〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは塩形成塩基の
陽イオンであり、破線は任意の結合を表し、 Ｙ及びＺは同一または異なり、１〜６個の炭素原子を
有する置換または非置換アルキルであるか、あるいはＹ
及びＺは一緒になって酸素原子またはメチレン基（但し
この場合破線は存在しない）であり、 Ｂは、キサンチン、置換キサンチン、例えば、ヒポキ
サンチン、グアニン、置換グアニン、例えば、８−ブロ
モグアニン、８−クロログアニン、８−メチルグアニ
ン、８−チオグアニンまたは３−デアザグアニン、プリ
ン、置換プリン、例えば、２−アミノプリン、2,6−ジ
アミノプリン、シトシン、置換シトシン、例えば、５−
エチルシトシンまたは５−メチルシトシン、チミン、ウ
ラシル、５−置換ウラシル、例えば、５−クロロウラシ
ル、５−ブロモウラシル、５−エチルウラシル、５−ヨ
ードウラシル、５−プロピルウラシルまたは５−ビニル
ウラシル、アデニン、及び置換アデニン、例えば、３−
デアザアデニンから成る基から選ばれた９−置換プリン
または１−置換ピリミジン塩基である） の４′−ホスホノメトキシテトラヒドロ（またはジヒド
ロ）フル−２−イル−プリンまたはピリミジン誘導体及
びその薬学的に許容しうる塩に関する。
また、本発明は、式 （上式中Ｘは水素原子または１〜６個の炭素原子を有す
るアルキルであり、RbはＨまたはOHであり、 Ｂは、キサンチン、置換キサンチン、例えば、ヒポキ
サンチン、グラニン、置換グアニン、例えば、８−ブロ
モグアニン、８−クロログアニン、８−アミノグアニ
ン、８−ヒドラジノグアニン、８−ヒドロキシグアニ
ン、８−メチルグアニン、８−チオグアニンまたは３−
デアザグアニン、プリン、置換プリン、例えば、２−ア
ミノプリン、2,6−ジアミノプリン、シトシン、置換シ
トシン、例えば、５−エチルシトシン、または５−メチ
ルシトシン、チミン、ウラシル、５−置換ウラシル、例
えば５−クロロウラシル、５−ブロモウラシル、５−エ
チルウラシル、５−ヨードウラシル、５−プロピルウラ
シル、または５−ビニルウラシル、アデニン及び置換ア
デニン、例えば、３−デアザアデニンから成る基から選
ばれた９−置換プリンまたは１−置換ピリミジン塩基で
ある） の４′−ホスホノメトキシテトラヒドロフル−２−イル
−プリンまたはピリミジン誘導体及びその薬学的に許容
しうる塩に関する。
本発明は、さらに式 （上式中Ｘは水素原子または１〜６個の炭素原子を有す
るアルキルであり、 Rcは水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
または２〜７個の炭素原子を有するアルカノイルであ
り、 Ｂは、キサンチン、置換キサンチン、例えば、ヒポキ
サンチン、グアニン、置換グアニン、例えば、８−ブロ
モグアニン、８−クロログアニン、８−アミノグアニ
ン、８−ヒドラジノグアニン、８−ヒドロキシグアニ
ン、８−メチルグアニン、８−チオグアニン、または３
−デアザグアニン、プリン、置換プリン、例えば、２−
アミノプリン、2,6−ジアミノプリン、シトシン、置換
シトシン、例えば、５−エチルシトシン、または５−メ
チルシトシン、チミン、ウラシル、５−置換ウラシル、
例えば、５−クロロウラシル、５−ブロモウラシル、５
−エチルウラシル、５−ヨードウラシル、５−プロピル
ウラシルまたは５−ビニルウラシル、アデニン及び置換
アデニン、例えば、３−デアザアデニンから成る基から
選ばれたプリンまたはピリミジン塩基である） の環状ホスホネート基を有するホスホノメトキシメトキ
シメチル−９−置換プリンまたは１−置換ピリミジン誘
導体及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
また、本発明は、次なる中間体にも関する。
（上式中Ｂは、キサンチン、置換キサンチン、例えば、
ヒポキサンチン、グアニン、置換グアニン、例えば、８
−ブロモグアニン、８−クロログアニン、８−アミノグ
アニン、８−ヒドラジノグアニン、８−ヒドロキシグア
ニン、８−メチルグアニン、８−チオグアニンまたは３
−デアザグアニン、プリン、置換プリン、例えば、２−
アミノプリン、2,6−ジアミノプリン、シトシン、置換
シトシン、例えば、５−エチルシトシンまたは５−メチ
ルシトシン、チミン、ウラシル、５−置換ウラシル、例
えば、５−クロロウラシル、５−ブロモウラシル、５−
エチルウラシル、５−ヨードウラシル、５−プロピルウ
ラシルまたは５−ビニルウラシル、アデニン及び置換ア
デニン、例えば、３−デアザアデニン、から成る基から
選ばれた９−置換プリンまたは１−置換ピリミジン塩基
である）； （上式中Ｘはハロゲン、例えば、塩素原子、臭素原子、
ヨード原子または弗素原子であり、 Ｙはフエニルチオ、フエニルセレノまたはハロゲン、
例えば、塩素原子、臭素原子、ヨード原子または弗素原
子であり、 Ｂは、キサンチン、置換キサンチン、例えば、ヒポキ
サンチン、グアニン、置換グアニン、例えば、８−ブロ
モグアニン、８−クロログアニン、８−アミノグアニ
ン、８−ヒドラジノグアニン、８−ヒドロキシグアニ
ン、８−メチルグアニン、８−チオグアニンまたは３−
デアザグアニン、プリン、置換プリン、例えば、２−ア
ミノプリン、2,6−ジアミノプリン、シトシン、置換シ
トシン、例えば、５−エチルシトシンまたは５−メチル
シトシン、チミン、ウラシル、５−置換ウラシル、例え
ば、５−クロロウラシル、５−ブロモウラシル、５−エ
チルウラシル、５−ヨードウラシル、５−プロピルウラ
シルまたは５−ビニルウラシル、アデニン及び置換アデ
ニン、例えば、３−デアザアデニン、から成る基から選
ばれた９−置換プリンまたは１−置換ピリミジン塩基で
ある）； （上式中Ｂは、グアニン、置換グアニン、例えば、８−
ブロモグアニン、８−クロログアニン、８−アミノグア
ニン、８−ヒドラジノグアニン、８−ヒドロキシグアニ
ン、８−メチルグアニン、８−チオグアニンまたは３−
デアザグアニン、シトシン、又は置換シトシン、例え
ば、５−エチルシトシンまたは５−メチルシトシン、ま
たは５−置換ウラシル、例えば、５−クロロウラシル、
５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル、５−プロピ
ルウラシル及び５−ビニルウラシル、但し５−フルオロ
ウラシルは除く、及び置換アデニン、例えば３−デアザ
アデニンである）；及び （上式中Ｙはハロゲン、例えば、塩素原子、弗素原子、
臭素原子またはヨード原子、フエニルチオまたはフエニ
ルセレノであり、 Ｒは水素原子または１〜６個の炭素原子をするアルキ
ルであり、 Ｂは、キサンチン、置換キサンチン、例えば、ヒポキ
サンチン、グアニン、置換グアニン、例えば、８−ブロ
モグアニン、８−クロログアニン、８−アミノグアニ
ン、８−ヒドラジノグアニン、８−ヒドロキシグアニ
ン、８−メチルグアニン、８−チオグアニンまたは３−
デアザグアニン、プリン、置換プリン、例えば、２−ア
ミノプリン、2,6−ジアミノプリン、シトシン、置換シ
トシン、例えば、５−エチルシトシン、または５−メチ
ルシトシン、チミン、ウラシル、５−置換ウラシル、例
えば、５−クロロウラシル、５−ブロモウラシル、５−
エチルウラシル、５−ヨードウラシル、５−プロピルウ
ラシルまたは５−ビニルウラシル、アデシン及び置換ア
デニン、例えば、３−デアザアデニンから成る基から選
ばれたプリンまたはピリミジン塩基である）。
本発明は、さらに次なる製造方法に関する。
（上式中Ｒ″は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
非置換のアリール、またはハロゲン、例えば、臭素原子
または塩素原子、ニトロ、１〜６個の炭素原子を有する
アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ
等の置換基で置換されたアリールであり、 Ｂはシリル化されたプリンまたはピリミジンの塩基で
あり、そして Ｒは水素原子または１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルであり；上記で化合物（IX）対Ｂのモル比は好適
には1:1である）； （上式中Raは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
り、 Ｂはプリンまたはピリミジン塩基である；好ましくは
化合物（Ｘ）は、化合物（XI）より５〜10倍過剰にし、
化合物（XII）対Ｂの好適なモル比は1:1である。対応す
る置換誘導体（式ＩのＲ及びＲ′が水素以外のもの）が
類似の方法で得られる。）； （上式中化合物（XIII）は好ましくは化合物（Ｖ）より
５〜10倍過剰にある）； （上式中Ｘ−Ｙはハロゲン、例えばBr2、Cl2、フェニル
−Se−Ｚ、またはフェニル−Ｓ−Ｚ〔Ｚ＝ハロゲン〕で
あり、 Ｂはプリンまたはピリミジン塩基である；好ましくは
化合物（VII）対Ｘ−Ｙのモル比は1:1である）； （上式中Ｒは水素または１〜６個の炭素原子を有する
アルキルである；好ましくは化合物（XIV）は化合物
（Ｖ）より５〜10倍過剰である。
本発明をより詳細に説明すると、本発明の化合物は、
ある種の化合物において存在しうる光学異性体のラセミ
混合物又はジアステレオマー混合物として、あるいは光
学異性体としてあつてよく、同様に個々の光学異性体の
すべては本発明の範囲内のものである。ラセミ混合物
は、良く知られた方法によりそれぞれの異性体に分離す
ることができ、その公知の方法として例えば、光学活性
な試薬、例えば酸または塩基を用いて形成せしめられた
ジアステレオマー塩を分割し、次いで光学活性体に戻す
というような方法があるが、大部分の場合において、好
ましい光学異性体は、所望の出発物質の適当な立体異性
体から出発し、立体特異的な反応により合成することが
できる。
上記で示しているように、本発明はまたその化合物の
薬学的に許容される非毒性塩にも関し、その塩として
は、例えばNa+、Li+、K+、Ca++及びMg++を包含してい
る。このような塩は、アルカリ金属イオン、アルカリ土
類金属イオン、アンモニウムイオンまたは第四級アミノ
イオンのような適当な陽イオンと、そのホスホン酸基の
酸の陰イオン部分とが結合して誘導されるものを含んで
いてよい。金属塩は、金属水酸化物と本発明の化合物と
を反応させることにより製造することができる。この方
法で製造することのできる金属塩の例としては、Li+、N
a+、またはK+を含有する塩があげられる。溶解性の劣る
金属塩は、より溶解性の高い塩の溶液から、適当な金属
化合物を加えることにより沈殿させることができる。加
えて、塩は、ある種の有機あるいは無機の酸、例えばHC
l、HBr、H2SO4または有機スルホン酸を、プリン塩基、
特にグアニンまたはピリミジン塩基の塩基中心に酸付加
することにより製造することができる。結局、本発明の
化合物は、そのイオン化していないもの及び両性イオン
型のもの、及び／又は溶媒和の形のものもまた本発明の
一部であることは理解されるべきである。
本発明の化合物はまた基Ｂがプリン塩基あるいはピリ
ミジン塩基のいずれかである二つの大きな種類を含むサ
ブクラスを有している。これらの大きな種類のうちには
そのプリン塩基がグアニンまたは置換グアニン部分を有
するもの及びそのピリミジン塩基がチミンまたはシトシ
ンのいずれかであるものである種のものが好ましい。本
発明の化合物の最も好ましい種のものは基Ｂがグアニン
または置換グアニンであるものである。
本発明の化合物はまたそのホスホネート部分の構造に
従つて分類されることができる。これらの類はジエステ
ル体、モノエステル体及び二塩基酸のものを包含してい
る。そのホスホネート部分を持つ好ましい種類のものは
モノエステル体及び二塩基酸のものである。
本発明の化合物は、その薬学的に許容しうる塩も含め
て、好ましい抗ウイルス活性及び抗腫瘍活性を有してい
る。本発明の化合物類は、ウイルスに対する活性、例え
ばヘルペス シンプレツクス（Herpes Simplex）ウイル
スＩ、ヘルペス シンプレツクス ウイルスII、サイト
メガロウイルス（cytomegalovirus）、水痘帯状疱疹ウ
イルス（Varicella Zoster virus）、インフルエンザ
（influenza）ウイルス、ワクシニア（vaccinia）、小
児麻痺（polio）、風疹（rubella）、天然痘（smallpo
x）、牛痘（cowpox）、EBウイルス（Epstein−Barr vir
us）、麻疹ウイルス（measles virus）、ヒト呼吸器ウ
イルス（human respiratory virus）、乳頭腫ウイルス
（papilloma virus）、シンドビスウイルス（sindbis v
irus）及びその他のウイルスに対する活性、そして更に
はレエロウイルス、例えばヒト免疫不全症候群ウイルス
（human immunodeficiency virus;HIV）に対する活性を
示す。また本発明の化合物は抗腫瘍作用を有する。本発
明の化合物は、マウス白血病細胞P388及びその他の実験
腫瘍に対し有効である。
上記したように、本発明の化合物は、レトロウイルス
に起因する疾病の治療及び予防にヒト及び獣医学の分野
における薬剤の活性成分として有用である。レトロウイ
ルスに関係したヒト用薬剤における効能の例は次のよう
なものである； （１）ヒトレトロウイルス感染症の治療または予防； （２）HIV（ヒト免疫不全症候群ウイルス；以前HTLV II
I/LAVまたはAIDSと呼ばれていたもの）に起因する病気
及びACR（AIDS関連複合症）のようにそれに伴つた症
状、LAS（リンパ節腫瘍症、lymph adenopathy syndrom
e）、免疫性の低下及びレトロウイルスに起因する脳疾
患の治療または予防； （３）HTLV Iの感染あるいはHTLV II感染の治療または
予防； （４）AIDSキヤリヤー状態（AIDS仲介症状）の治療また
は予防；及び （５）肝炎Ｂ型ウイルス（hepatitis B virus）に起因
する病気の治療または予防。
獣医用薬における効能の例としては次のようなものが
ある。
（１）慢性進行性肺炎（Maedivisna）（ヒツジ及びヤ
ギ） （２）進行性肺炎ウイルス（progressive pneumonia vi
rus,PPV）（ヒツジ及びヤギ） （３）ヤギ関節脳炎ウイルス（caprine arthritis ence
phalitis virus）（ヒツジ及びヤギ） （４）Zwoegerziekteウイルス（ヒツジ） （５）感染性の貧血症ウイルス（ウマ）、及び （６）ネコ白血病ウイルスに起因する感染症。
ウイルス感染症及び腫瘍に対して使用するためには、
本発明の化合物は、薬学用の製剤に調剤することができ
る。そのような製剤は、一つまたはそれ以上の本発明の
化合物と薬学的に許容しうる担体とからなつている。参
考書A.R.GennaroのRemington's Pharmaceutical Scienc
es,17th Edition（Mack Publisking Company,1985）に
は典型的な担体及び製剤法が記載されている。
抗ウイルス目的のためには、本発明化合物は、温血動
物、例えばヒトに問題が生じた時にまたは系統だてて投
与することができる。
抗腫瘍用途のためには、系統的な、好ましくは非経口
的に投与することが利用される。系統的な投与において
は、経口投与、直腸投与及び非経口投与（すなわち、筋
肉内投与、静脈内投与、皮下投与または経鼻投与）があ
げられる。一般的には、本発明の化合物を経口的に投与
した場合、より多くの量の活性成分が、非経口のより少
ない量での効果と同じ効果を得るのに必要とされること
がわかるであろう。好適な臨床上の適用にあたつては、
何らの有害な作用あるいはマイナスの副作用なしに有効
な抗ウイルス作用または抗腫瘍作用をもたらす濃度レベ
ルで本発明の化合物を投与することが好ましい。
治療及び予防上本発明の化合物は、抗ウイルス活性ま
たは抗腫瘍活性を示すに有効な量の本発明の化合物また
はその薬学的に許容しうる塩と、薬学的に許容しうる担
体とから成る薬学的組成物として上記したように提供さ
れる。
このような治療に有用な薬学的組成物は、大量あるい
は小量、例えば95〜0.5％の少なくとも一つの本発明の
化合物と共に薬学用担体、但し該担体は、非毒性で、不
活性で薬学的に許容しうるところの１種またはそれ以上
の固体または半固体または液体の希釈剤、充填剤及び製
剤用賦形剤からなつている、を含有している。そのよう
な薬学的組成物は、好適には単位投与剤型であつてよ
い；すなわち、物理的に別々の単位となつており、それ
は所要の治療上の応答を生ぜしめるように計算された投
与量を含むものあるいはそれを複数に分けたものに相当
する所定量の薬物を含有している。他の治療用剤もまた
存在していてもよい。単位投与物当たり約１〜50mgの活
性成分を与えるような薬学的な組成物が好ましく、通常
錠剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、粉剤、水性または油性
の懸濁剤、シロツプ剤、エリキシル剤及び水溶液剤とし
て調製される。好ましい経口用組成物としては錠剤また
はカプセル剤の形態のものがあり、結合剤（例えば、シ
ロツプ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガン
トまたはポリビニルピロリドン）、増量剤（例えば、ラ
クトース、砂糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、
ソルビトール、またはグリシン）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコ
ールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、デンプン）及び
湿化剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような通
常の補形剤を含んでいてよい。
本発明の化合物と通常の薬学用賦形剤とからなる溶液
剤及び懸濁剤は、静脈内注射用の水溶液又は筋肉内注射
用の油性懸濁剤のような非経口用組成物に使用される。
非経口用に望まれる清澄度、安定度及び適用性を有する
かような組成物は、0.1重量％〜10重量％の本発明の活
性化合物を、グリセリン、プロピレングリコール及びポ
リエチレングリコールまたはそれらの混合物のようなポ
リヒドロキシ脂肪族アルコールを含有する賦形剤または
水に溶解することにより得られる。そのポリエチレング
リコールは、水及び有機溶媒の両方に可溶で、約200〜1
500の分子量を持つ非揮発性、通常は液体である、のポ
リエチレングリコールの混合物からなつている。
本発明の化合物の有する生物活性についてみると、こ
れら本発明化合物が抗腫瘍活性及び抗ウイルス活性、特
にウイルス感染症又は腫瘍に対しての用途に適した活性
を持つことが理解できよう。かくして、本発明の別の目
的は、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容
しうる塩を、系統的にあるいは一時的に哺乳動物に投与
して、治療を必要とする哺乳動物のウイルス（レトロウ
イルスを含む）の感染症又は腫瘍を処置する方法に関す
る。試験したところによれば、その有効用量は約0.01〜
約30mg/kg体重であり、より好ましい投与量は約１〜約2
0mg/kg体重であるとすることができる。臨床上抗ウイル
ス用に用いるにあたつては本発明の化合物は、対照薬剤
アシクロビルと同様にして投与しうる。しかしながら、
臨床応用にあたつては、その投与量及び投与間隔等は、
それぞれのケースに応じて注意深くそして充分に専門的
に判断し及び受容者の年令、体重、並びに態様、投与ル
ート及び病気の性質並びに程度を考慮して決められなけ
ればならない。一般的に、毎日の経口投与量は、約150
〜約750mg、好ましくは250〜500mgの本発明化合物から
なり、それは１日に１〜３回に分けて投与される。ある
場合には、より少ない投与量で充分な治療効果が得られ
るし、ある場合にはより多くの投与が必要な場合もあ
る。
上記した反応工程（R1）においては、そのルイス酸の
例としてはBF3エーテル、TiCl4及びBCl3があげられる
が、それには限定されない。
上記した反応工程（R3）及び（R5）においては、過酸
の例としては、次のものがあげられるが、それには限定
されるものではない； ｍ−クロロ過安息香酸、トリフルオロ過安息香酸、及び
過安息香酸。
上記した反応工程（R1）〜（R5）は好ましくは大気圧
下で行なわれまた溶媒、例えばCH3CN、CH2Cl2、ClCH2CH
2Cl、CHCl3、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベ
ンゼンまたはトルエンの存在下に好ましくは行なわれ
る。
次に具体例を挙げて本発明を説明する。本発明を構成
する化合物及びその製造方法は、次なる実施例を考察す
ることによりより一層明らかとなるが、その実施例は本
発明を具性的に説明するためだけのものであつて、その
範囲を限定するためのものではない。
その実施例に記載の化合物に加えて、本発明の範囲に
含まれる化合物としては次のようなものがある： ９−〔（２−ヒドロキシ−１−ホスホノメトキシエトキ
シ）メチル〕アデニン・二ナトリウム塩 ９−〔（２−ヒドロキシ−１−ホスホノメトキシエトキ
シ）メチル〕シトシン・二ナトリウム塩 ９−〔（２−ヒドロキシ−１−ホスホノメトキシエトキ
シメチル〕チミン・二ナトリウム塩 次なる実施例においては、特に規定されてないかぎり
すべての温度は０℃で示されていると理解される。核磁
気共鳴（NMR）スペクトルの特性値は、対照標準のテト
ラメチルシラザン（TMS）に対するppmで表わされた化学
シフト（δ）として示されている。プロトンNMRスペク
トルのデータのうちの各種シフトに対して示されている
相対面積は分子中の特定の官能性の水素原子の数に相当
するものである。そのシフトの多重性は、幅広のシング
レツト（bs）、シングレツト（ｓ）、マルチプレツト
（ｍ）、ダブレツト（ｄ）、ダブレツトのダブレツト
（dd）、トリプレツト（＋）及びクオルテツト（ｑ）と
して示す。
使用された略号： ACV （アシクロビル） BID （１日に２回） CDCl3 （ジューテロクロロホルム） DMf （ジメチルホルムアミド） DMSO−d6 （パージューテロジメチルスルホキシド） EMEM （アール最小必須培地） Et （エチル） HIV （ヒト免疫不全症） HSV （ヘルペス シンプレツクス ウイルス） MuLV （マウス白血病ウイルス） NOE （核オバーハウザー（Overhouser）効果 PFU （プラーク形成単位） φ （フエニル） TMS （トリメチルシリル） Me （メチル） Ac （アセチル） Pv （ピバロイル） Ph （フエニル） すべての化合物は満足すべき元素分析値を示した。
本発明は次なる実施例でもつて説明されるが、それに
限定されるものではない。
実施例： 実施例1:ビスベンゾイロキシメチルエーテル（１） 安息香酸ナトリウム（5.0g、34.7mmol）のDMF（70m
l）懸濁液にビスクロロメチルエーテル（20g、17.3mmo
l）を加え、混合物を70℃で16時間加熱した。不溶性物
質を過によつて取り除いた。液を減圧下濃縮し、白
色結晶を得、それはエーテル−ペンタンから再結晶され
た：収量4.5g（91％）;mp39℃。
元素分析：計算値（C16H14O5）： C,67.12;H,4.9
2. 実測値:C,66.87;H,4.94.1 H−NMR（200MHz,CDCl3）：δ 5.66（s,4H）、7.75−8.
05（m,10H）． 実施例2:1−〔（ベンゾイロキシメトキシ）メチル〕チ
ミン（２） （１）チミン（12.6g、0.1モル）、硫酸アンモニウム
（300mg）、及びトリメチルシリルクロライド（2.5ml）
のヘキサメチルジシラザン（150ml）の懸濁液を窒素下1
40℃で16時間加熱した。揮発成分を減圧下に50℃で除去
し、残留油状物をキシレン（30ml）に溶解し、濃縮乾固
した。
（２）そのシリル化されたチミンのCH2Cl2（200ml）溶
液にビスベンゾイロキシメチルエーテル（30g、0.1mo
l）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネ
ート（50ml）を加えた。溶液を25℃で８時間窒素下に撹
拌した。反応混合物を酢酸エチル（400ml）で希釈し、
炭酸ナトリウム水溶液で洗い、次に乾燥（MgSO4）し、
過し、減圧下濃縮した。粗製油状物を溶出液としてCH
2Cl2−５％ MeOHを使用しシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーによつて精製し、白色結晶として標記化合物を
得た： 収量 14.5g（50％）;mp 141−143℃。
元素分析：計算値（C14H14N2O5） :C,57.93;H,4.
82;N,9.65 実測値:C,57.59;H,4.90;N,9.52.13 C−NMR（50.3MHz,d6DMSO）：δ 70.779、72.477、7
2.915、73.349、82.985、105.563、123.376、124.076、
124.368、128.383、134.397、146.260、159.451、160.2
11.1 H−NMR（CDCl3）：δ 1.82（s,3H）、5.38（s,2H）、
5.62（s,2H）、7.10（s,1H）、7.4−8.0（m,5H）． 実施例3:1−〔（ジエチルホスホノメトキシ）メトキシ
メチル〕チミン（３） １−〔３−（ベンゾイロキシ）メトキシメチル〕チミ
ン（2.9g、10mmol）及びジエチルホスホノメタノール
（1.85g、11mmol）のベンゼン（180ml）溶液に、トリメ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネート（0.05ml）
を窒素下シリンジを通して加えた。溶液を85℃で20分間
加熱した。室温に冷却後、酢酸エチル（50ml）を加え、
重炭酸塩水溶液で洗い、次に塩水で洗い、乾燥（MgS
O4）し、過し、減圧下濃縮した。得られた黄色油状物
を、溶出液としてCH2Cl2−５％ MeOHを用いシリカゲル
のカラムクロマトグラフイーにかけて精製し、白色油状
物として標題化合物を得た：収量980mg（30％） 1H−NMR（200MHz），CDCl3）：δ 1.39（t,J＝6.6H
z,6H）、1.98（s,3H）、3.85（d,J＝9.9Hz,2H）、4.1−
4.3（m,4H）、4.82（s,2H）、5.20（s,2H）、7.20（s,1
H）、9.0（broad s,1H）． 実施例4:1−〔３−（エチルホスホノメトキシ）メチル
オキシメチル）〕チミン・ナトリウム塩（４） １−〔（ジエチルホスホノメトキシ）メトキシメチ
ル〕チミン（400mg、1.2mmol）の1N NaOH（8ml）溶液を
25℃で３時間撹拌した。溶液を減圧下濃縮し、得られた
固体をＣ−18の逆相カラムクロマトグラフイーにかけ溶
出液として水を用い8psiの圧力下で精製した。紫外吸収
を有する分画をHPLCでチエツクし、一緒にして凍結乾燥
し、白色無定形粉末として標題化合物を得た： 収量 220mg（55％）。
元素分析：計算値（C10H16N2O7PNaH2O）： C,34.48;H,5.17;N,8.05 実測値:C,34.92;H,5.37;N,8.35. UV(H2O)：λmax226nm（ε＝6966）．13 C−NMR（50.3MHz,D2O）：δ 11.451、15.843、61.06
7、61.826、63.585、75.247、94.631、111.049、141.27
7、155.20、170.907.1 H−NMR（200MHz,D2O）：δ 1.19（t,J＝6.8Hz,3H）、
1.81（s,3H）、3.62（d,J＝8.9Hz,2H）、3.8−4.1（m,2
H）、3.62（s,2H）、4.78（s,2H）、5.20（s,2H）、7.4
5（s,1H）． 実施例5:1−〔（ホスホノメトキシ）メトキシメチル〕
チミン・二ナトリウム塩（５） １−〔３′−（エチルホスホノメトキシ）メトキシエ
チル〕チミン・ナトリウム塩（300mg、0.9mmol）の乾燥
DMF（5ml）溶液に、ブロモトリメチルシラン（1.5ml）
を窒素下に加えた。25℃で３時間撹拌した後、揮発成分
を減圧下除去し、残留物を重炭酸塩水溶液中に溶解し、
再度減圧下に溶媒を蒸発させて、白色泡状物を得た。こ
のものをＣ−18の逆相ラムクロマトグラフイーにかけ、
溶出液として水を用い8psiの圧力下に精製し、一緒にし
た分画を凍結乾燥して、白色無定形の泡状物として標題
化合物を得た：収量140mg（48％）。
元素分析：計算値（C8H11N2O7PNa2）： C,29.64;H,3.42;N,8.64 実測値:C,29.91;H,3.61;N,9.16. UV(H2O)：λmax266nm（ε＝8100）．13 H−NMR（200MHz,D2O）：δ 1.75（s,3H）、3.27（d,
J＝8.5Hz,2H）、4.71（s,2H）、5.11（s,2H）、7.74
（s,1H）． 実施例6:2−アミノ−６−クロロ−９−〔（ジエチルホ
スホノメトキシ）メトキシメチル〕プリン（６） 鉱油中の60％水素化ナトリウム（1.4g、34.5mmol）の
ｎ−ペンタン（100ml）懸濁液（4.4ml、34.5mmol）に０
℃でジエチルホスホフエート（4.4ml,34.5mmol）を窒素
下に滴下した。０℃で１時間撹拌した後、ビス（クロロ
メトキシ）メタン（25g、172mmol）（P.R.Strapp,J.Or
g.Chem.,34,1143（1969）に従つて製造）のｎ−ペンタ
ン（50ml）溶液を−70℃で加えた。混合物を90分間０℃
で撹拌し、次に溶媒を減圧下蒸発させた。残留した油状
物をキシレンに溶解し、揮発性成分を減圧下に除去し、
粗製クロロメトキシ−（ジエトキシホスホノメトキシ）
メタンを得た。更に精製することなく、この生成物を次
なる工程に用いた。
鉱油中の60％水素化ナトリウム（1.4g、34.5mmol）の
DMF（100ml）懸濁液に、２−アミノ−６−クロロプリン
（5.78g、34.2mmol）を加え、混合物を25℃で１時間撹
拌した。得られた黄色溶液に上記クロロメトキシ（ジエ
チルホスホノメトキシ）メタンのDMF（20ml）の溶液を
窒素下滴下して加えた。25℃で15時間撹拌した後に、揮
発性成分を減圧下除去した。残留した油状物を酢酸エチ
ル（100ml）中に懸濁し、水（30ml）で洗い、塩水で洗
い、乾燥（MgSO4）した。溶媒を減圧下除去し、残留物
をシリカゲルのクロマトグラフイーにかけ、溶出液とし
てCH2Cl2−３％ MeOHを使用して、無色油状物として標
題化合物を得た。収量3.0g（23％）。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ 1.395（t,J＝6.9Hz,6
H）、3.850（d,J＝9.0Hz,2H）、4.05−4.20（m,4H）、
4.697（s,2H）、5.323（broad s,2H）、5.578（s,2
H）、7.889（s,1H）． 実施例7:9−〔（メチルホスホノメトキシ）メトキシメ
チル〕グアニン・ナトリウム塩（７） ２−アミノ−６−クロロ−９−〔３−（ジエチルホス
ホノメトキシ）メトキシメチル〕プリン（325mg、0.84m
mol）のメタノール（5ml）溶液に、1Nナトリウムメトキ
サイドのメタノール（10ml）液を加えた。溶液を窒素下
１時間80℃で加熱した。揮発成分を減圧下除去した。次
に残留した油状物を水（10ml）に溶解し、溶液を100℃
で１時間加熱した。溶液のpHを注意深く1N−HClを滴下
して加えて０℃で8.0にした。次に水を減圧下に蒸発さ
せ、残留した油状物をC18の逆相カラムクロマトグラフ
イーにかけ、水で溶出し、白色固体として標題化合物を
得た：収量185mg（60％）。
元素分析：計算値（C9H1N5O6PNa4H2O）： C,26.13;H,5.12;N,16.95 実測値:C,26.05;H,4.99;N,16.64. UV（H2O）：λmax254nm（ε＝14,372）、274nm（ε＝9.
788）．13 C−NMR（75.47MHz,D2O）：δ 51.875、60.464、63.6
27、70.005、94.711、94.952、116.171、139.925、151.
665、154.428、159.278.1 H−NMR（300MHz,D2O）:3.677（d,J＝10.3Hz,3H）、3.6
20（d,J＝9.0Hz,2H）、4.817（s,2H）、5.539（s,2
H）、7.882（s,2H）。
実施例8:9−〔３−（ホスホノメトキシ）メトキシメチ
ル〕グアニン・二ナトリウム塩（８） ９−〔（メチルホスホノメトキシ）メトキシメチル〕
グアニン（1.5g,4.4mmol）のDMF（5ml）溶液に、ブロモ
トリメチルシラン（5ml）を窒素下に加えた。25℃で３
時間撹拌した後、揮発成分を減圧下に除去し、残留物を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによつてpH8.
0に中和する。次に水を減圧下に除去し、残留物をC18の
逆相カラムにかけ水で8psiの圧力下で溶出して精製し、
白色粉末として標題化合物を得た。収量900mg（59
％）。
元素分析：計算値（C8H10N5O6PNa3H2O： C,23.84;H,4.01;N,17.37 実測値:C,23.99;H,3.92;N,17.21. UV（H2O）：λmax252nm（ε＝12,113）、274nm（ε＝8,
201）．13 C−NMR（75.47MHz,D2O）：δ 67.016、69.018、70.7
46、95.680、95.831、118.192、141.812、153.576、15
7.386、162.493.1 H−NMR（300MHz,D2O）:3.525（d,J＝8.9Hz,2H）、4.76
6（s,2H）、5.539（s,2H）、7.892（s,1H）。
実施例9:9−〔（ジエチルホスホノメトキシ）メトキシ
メチル〕アデニン（９） 鉱油中の60％水素化ナトリウム（1.4g、34.5mmol）の
DMF（100ml）懸濁液中にアデニン（4.7g、34.5mmol）を
加え、混合物を80℃で１時間撹拌した。得られた黄色油
状物にクロロメトキシ−（ジエトキシホスフイノールメ
トキシ）メタン〔ジエチルホスフエート（4.4ml、34.5m
mol）及びビス−（クロロメトキシ）メタン（25g,172mm
ol）から製造〕のDMF（20ml）溶液を窒素下に滴下し
た。25℃で15時間撹拌した後、揮発成分は減圧下に除去
され、得られた油状の残留物はシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにかけてCH2Cl2−10％ MeOHで溶出して精
製し、無色油状物として目的化合物を得た：収量6.0g
（50％）．1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ 1.390（t,J＝6.7Hz,6
H）、3.821（d,J＝9.2Hz,2H）、4.05−4.18（m,4H）、
4.785（s,2H）、5.690（s,2H）、6.20（broad s,2H）、
7.921（s,1H）、8.295（s,1H）． 実施例10:9−〔３−（ホスホノメトキシ）メトキシメチ
ル〕アデニン・二ナトリウム塩（10） ９−〔（ジエチルホスホノメトキシ）−メトキシメチ
ル〕アデニン（600mg、1.7mmol）のDMF（4ml）溶液にブ
ロモトリメチルシラン（5ml）を窒素下に加えた。
25℃で３時間撹拌した後、揮発成分を減圧下除去し、残
留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより
pH8.0に中和した。次に減圧下水を蒸発させ、残留物をC
18の逆相カラムにかけ、水で8psiの圧力下に溶出して精
製し、白色粉末として目的化合物を得た：収量280mg（5
0％）． 元素分析：計算値（C8H10N5O5PNa2（3H2O＋0.2mol NaC
l）:C,22.08;H,4.72;N,16.10 実測値:C,22.15;H,4.64;N,16.26. UV（H2O）：λmax260nm（ε＝12,016） 13C−NMR（75.47MHz,D2O）：δ 66.913、68.917、7
1.033、95.729、95.940、120.228、144.611、150.754、
154.766、157.370.1 H−NMR（300MHz,D2O）:3.486（d,J＝8.9Hz,2H）、4.77
9（s,2H）、5.710（s,2H）、8.177（s,1H）、8.226（s,
1H）． 実施例11:1−〔（ジエチルホスホノメトキシ）メトキシ
メチル〕シトシン（11） 鉱油中の60％水素化ナトリウム（700mg、17mmol）のD
MF（50ml）懸濁液にシトシン（1.9g、17mmol）を加え、
混合物を80℃で２時間窒素下に加熱した。得られた黄色
溶液にクロロメトキシ（ジエチルホスホノメトキシ）メ
タン〔ジエチルホスフエート（2.4g,17mmol）及びビス
（クロロメトキシ）メタン（12.5g、86mmol）からの製
造〕のDMF（10ml）溶液を窒素下に滴下して加えた。25
℃で15時間撹拌した後、揮発成分を減圧下除去した。残
留物を酢酸エチル（120ml）及び水（30ml）に溶解し
た。有機相を塩水で洗い、乾燥（MgSO4）した。減圧下
に溶媒を除去した後に、残留油状物をシリカゲルのクロ
マトグラフイーにかけCH2Cl2−10％ MeOHで溶出し、白
色油状物として目的化合物を得た：収量1.2g（22％）。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ 1.390（t,J＝6.9Hz,6
H）、1.90（broad s,2H）、3.815（d,J＝9.0Hz,2H）、
4.05−4.20（m,4H）、4.752（s,2H）、5.20（s,1H）、
5.853（d,J＝7.4Hz,1H）、7.312（d,J＝7.4Hz,1H） 実施例12:1−（ホスホノメトキシ）メトキシメチルシト
シン・二ナトリウム塩（12） １−〔ジエチルホスホノメトキシ）メトキシメチル〕
シトシン（1.2g、3.7mmol）のDMF（5ml）に溶解し、ブ
ロモトリメチルシラン（5ml）を窒素下に加えた。25℃
で３時間撹拌し、揮発成分を減圧下除去し、残留物を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによりpH8.0に
中和した。水を減圧下に除去し、残留物をC18の逆相カ
ラムにかけ水で8psiの圧力下に溶出し、白色固体として
目的化合物を得た：収量460mg（47％）。
元素分析：計算値（C7H11N3O6PNa2（3H2O＋５％NaC
l））： C,21.99;H,4.22;N,10.99 実測値:C,21.72;H,4.65;N,10.78. UV（H2O）：λmax268nm（ε＝8,245）13 C−NMR（75.47MHz,D2O）：δ 66.876、68.873、77.7
10、96.141、96.284、98.178、148.355、160.409、162.
543.1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ 3.560（d,J＝9.0Hz,2
H）、4.849（s,2H）、5.313（s,2H）、6.03（d,J＝7.3H
z,1H）、7.714（d,J＝7.3Hz,1H）． 実施例13:〔２−（フエニルセレニル）エトキシ〕メチ
ルクロライド（13） ２−（フエニルセレニル）エタノール（4.0g、20mmo
l）〔P.Rollin,V.V.Bencomo,P.Sinay,Synthesis,13（19
84）に従つて製造〕のCH2Cl2（15ml）の溶液にパラホル
ムアルデヒド（620mg、20mmol）を加えた。HClガスを次
に溶液中に５℃で２時間吹き込んだ。溶液を乾燥（MgSO
4）し、溶媒を減圧下除去し、定量的収率で無色油状物
として目的化合物を得た。1 H−NMH（300MHz,CDCl3）：δ 3.059（t,J＝7.0Hz,2
H）、3.882（t,J＝7.0Hz,2H）、5.449（s,2H）、7.2−
7.5（m,5H）． 実施例14:2−アミノ−６−クロロ−９−〔（２−フエニ
ルセレニル）エトキシ）メチル〕プリン（14） ２−アミノ−６−クロロプリン（20g、118mmol）及び
硫酸アンモニウム（400mg）のヘキサメチルジシラザン
（400ml）及びクロロトリメチルシラン（6ml）中の混合
物を145℃で５時間窒素下に加熱した。揮発成分を減圧
下に除去し、残留物をキシレンで処理し、エバポレーシ
ヨンすることを２回行ない、さらに減圧下に３時間乾燥
した。粗製のシリル化された２−アミノ−６−クロロプ
リン（15g、72mmol）及び水銀シアナイド（15g、59mmo
l）のベンゼン（900ml）液を30分間還流加熱した。次に
２−（フエニルセレニル）エトキシメチルクロライド
（17g、68mmol）のベンゼン（100ml）液を加えた。混合
物を３時間還流し、次に25℃で15時間撹拌せしめた。反
応混合物をCH2Cl2（300ml）で希釈し、次に飽和重炭酸
水溶液（2l）で希釈した。有機相を2Nヨウ化カリウム
（200ml）液で洗い、乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧下除
去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフイーにか
け、CH2Cl2−５％ MeOHを用いて溶出し、わずかに黄色
の泡状物として目的物を得た： 収量:15.0g（63％）。
元素分析：計算値（C14H14N5OClSe1/2H2O）： C,42.93;H,3.86;N,17.88 実測値:C,42.92;H,3.80;N,17.59.1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ 2.961（t,J＝6.9Hz,2
H）、3.704（t,J＝6.9Hz,2H）、5.196（broad s,2H）、
5.420（s,2H）、7.1−7.4（m,5H）、7.806（s,1H）．13 C−NMR（75.47MHz,CDCl3）：δ 26.041、69.144、7
2.710、127.206、128.653、128.846、131232、136.06
2、144.946、151.190、151.833、152.298. 実施例15:2−アセトアミノ−６−クロロ−９−〔（２−
フエニルセレニル）−エトキシ）メチル〕プリン（15） ２−アミノ−６−クロロ−９−〔（２−フエニルセレ
ニル）エトキシ）メチル〕プリン（8g,21mmol）の酢酸
無水物（80ml）溶液を55℃で40時間加熱した。揮発成分
を減圧下に除去し、残留油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにかけCH2Cl2−40％EtOAcでもつて溶出
して精製し、黄色粉末の目的化合物を得た。収量5.8g
（65％）。
元素分析：計算値（C16H16N2O2ClSe）： C,45.25;H,3.80;N,16.49 実測値:C,45.12;H,3.90;N,16.47.1 H−NMH（300MHz,CDCl3）：δ 2.49（s,3H）、2.961
（t,J＝6.9Hz,2H）、3.756（t,J＝6.9Hz,2H）、5.541
（s,2H）、7.2−7.4（m,5H）、8.063（s,1H）． 実施例16:2−アセトアミノ−６−クロロ−９−（ビニロ
キシメチル）プリン（16） ２−アセトアミノ−６−クロロ−９−〔（２−フエニ
ルセレニル）エトキシ）メチル〕プリン（424mg、1mmo
l）のメタノール（20ml）溶液に、重炭酸ナトリウム（9
2mg、1.1mmol）及び過ヨウ素酸ナトリウム（320mg、1.5
mmol）を加えた。25℃で30分間撹拌した後、混合物をろ
過し、蒸発乾固した。残留物をジオキサン（20ml）に溶
解し、溶液を窒素下80℃で20分間加熱した。溶液を減圧
下に蒸発させ、残留油状物をシリカゲルのクロマトグラ
フイーにかけ、CH2Cl2−20％ MeOHで溶出し、わずかに
黄色の泡状物として目的化合物を得た：収量220mg（60
％）。
元素分析：計算値（C10H10N5O2Cl）： C,44.88K;H,3.77;N,26.17 実測値:C,44.57;H,3.83;N,25.82. 実施例17:2−アセトアミノ−６−クロロ−９−〔（１−
（ジメチルホスホノメトキシ）−エトキシ）メチル〕プ
リン（17） ２−アセトアミノ−６−クロロ−９−（ビニロキシ）
−プリン（2.2g、6.0mmol）及びジメチルホスホノメタ
ノール（1.67g、12.0mmol）のクロロホルム（100ml）溶
液に、120mgのメタンスルホン酸を加えた。60℃で２時
間加熱した後、溶媒を減圧下除去して、残留した油状物
をシリカゲルのクロマトグラフイーにかけてCH2Cl2−10
％ MeOHでもつて溶出し、無色油状物として目的化合物
を得た：収量 1.2g（50％）。13 C−NMR（75.47MHz,CDCl3）:18.794、25.054、53.06
4、53.218、55.743、59.056、68.071、99.254、99.50
2、127.921、144.576、151.598、152.645、170,299.1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ 1.347（d,J＝8.1Hz,3
H）、2.519（s,3H）、3.852（d,J＝16.2Hz,6H）、5.029
（q,J＝8.1Hz,1H）、5.648（d,J＝15.6Hz,1H）、5.791
（d,J＝15.6Hz,1H）、7.275（s,1H）、8.201（s,1H）． 実施例18:9−〔（１−（ホスホノメトキシエトキシ）メ
チル〕グアニン・二ナトリウム塩（18） ２−アセトアミノ−６−クロロ−９−〔（１−ジメチ
ルホスホノメトキシ）エトキシ）メチル〕プリン（1.2
g、2.95mmol）のメタノール（5ml）溶液に、1Nナトリウ
ムメトキシドのメタノール（10ml）溶液を加えた。25℃
で１時間撹拌した後、水（10ml）を加え、溶液を窒素下
に90℃で１時間加熱した。揮発成分を減圧下除去し、残
留油状物をC18の逆カラムクロマトグラフイーにかけ水
でもつて8psiの圧力下に溶出し精製した。それぞれ10ml
の分画を高圧液体クロマトグラフイーで分析した。一緒
にされた分画はDMF（20ml）に溶解し、ブロモトリメチ
ルシラン（5ml）で処理した。25℃で２時間撹拌した
後、揮発成分を減圧下除去し、残留物をC18の逆相カラ
ムにかけ水でもつて8psiの圧力下に溶出して精製し、凍
結乾燥し、無定形粉末として目的化合物を得た。収量24
5mg（24％）。
元素分析：計算値（C9H12N5O6PNa24H2O： C,25.78;H,4.80;N,16.70 実測値:C,25.93;H,4.44,N,16.91. UV（H2O）：λmax252nm（ε＝9751）．13 C−NMR（75.47MHz,D2O）：δ 20.859、64.079、66.0
88、70.423、102.054、102.241、119.11、140.287、15
3.110、162.211、168.712.1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ 1.195（d,J＝6.3Hz,3
H）、3.305（dd,J＝8.9、8.4Hz,1H）、3.496（dd,J＝8.
9,8.4Hz,1H）、4.874（q,J＝6.3Hz,1H）、5.475（dd,J
＝14.0,11.1Hz,1H）、5.523（dd,J＝14.0,11.1Hz,1
H）、7.790（s,1H）． 実施例19:1−（５−メトキシテトラヒドロ−２−フリ
ル）チミン（19） チミン（2.5g、20mmol）のヘキサメチルジシラザン
（30ml）の懸濁液に硫酸アンモニウム（50mg）及びクロ
ロトリメチルシラン（0.5ml）を加え、混合物を窒素下1
45℃で４時間加熱した。過剰量のヘキサメチルジシラザ
ンを減圧下に除去し、残留油状物をキシレンに溶解し、
減圧下蒸発させ、無色粘性の油状物を得た。このシリル
化されたチミンのジクロロエタン（40ml）液に2,5−ジ
メトキシテトラヒドロフラン（7ml）を加えた。溶液を
−30℃に冷却し、四塩化錫（2.3ml）を窒素下シリンジ
を通して滴下して加えた。混合物を−10℃に温ため、次
に氷冷した重炭酸ナトリウム（100ml）及び酢酸エチル
（150ml）溶液中に注ぎ入れた。混合物を過し、有機
相を分離して乾燥（MgSO4）した。溶媒を減圧下除去
し、残留油状物をシリカゲルのクロマトグラフイーにか
けCH2Cl2−５％ MeOHで溶出し、分析相HPLC及び1H−NM
Rで示されるとおりシス／トランスの比率が1:1である混
合物として目的化合物を得た。収量3.4g（75％）． 元素分析：計算値（C10H14N2O4）： C,53.08;H,6.24;N,12.39 実測値:C,52.81;H,6.22;N,12.38. UV（EtOH）：λmax266nm（ε＝9076）．1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ 1.4−2.1（m,7H）、3.4
0及び3.425（２個s,3H）、5.20及び5.328（２個broad
s,1h）、6.208及び6.417（２個dd,J＝3.5,7.0Hz及び7.
2,7.2Hz,1H）、7.021及び7.40（broad s,1H）． そのシス／トランス（19A/19B）混合物を注意深くシ
リカゲルクロマトグラフイーにかけて分離した。シス異
性体19AはCH2Cl2−３％ MeOHで最初に溶出され、白色
針状物として得られた。Ｘ線結晶解析及びNOE（核のオ
バハウザー効果:Nuclear Overhauser,Effect）nmrによ
り19Aがシス配置にあることを確認した。mp153−154
℃。
元素分析：計算値（C10H14N2O4）： C,53.09;H,6.24;N,12.38 実測値:C,52.92;H,6.20;N,12.10.13 C−NMR（75.47MHz,CDCl3）：δ 12.634、29.417、3
2.157、55.202、105.883、111.411、135.952、139.55
3、150.938、163.906.1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ 1.950（s,3H）、1.9−
2.3（m,4H）、3.40（s,3H）、5.20（t,J＝2.9Hz,1H）、
6.417（dd,J＝4.0,7.2Hz,1H）、7.40（s,1H）、8.781
（s,1H）． カラムを更にCH2Cl2−３％ MeOHで溶出し、トランス
異性体19Bをシス異性の溶出後に溶出させ、白色の針状
物を得た。19BについてのNOEの実測値は所定の構造と一
致していた:mp124−125℃。
元素分析：計算値（C10H14N2O4）： C,53.09;H,6.24;N,12.38 実測値:C,53.10;H,6.10;N,12.00.1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ 1.920（s,3H）、2.0−
2.5（m,4H）、3.425（s,3H）、5.328（dd,J＝2.5、6.0H
z,1H）、6.208（dd,J＝3.5,7.0Hz,1H）、7.021（s,1
H）、8.885（s,1H）． 実施例20:1−（４−ジメチルホスホノメトキシテトラヒ
ドロ−２−フリル）チミン（20） １−（５−メトキシテトラヒドロ−２−フリル）チミ
ン（5.2g、23mmol）及びジメチルホスホノメタノール
（6.5g、44mmol）のトルエン溶液に酢酸（5ml）及びｐ
−トルエンスルホン酸・一水和物（500mg、2.6mmol）を
加えた。溶液を100℃で２時間加熱し、得られた不溶性
固体を吸引過して除去した。減圧下に溶媒を除去し、
残留油状物をシリカゲルのクロマトグラフイーにけてCH
2Cl2−５％ MeOHを用いて溶出し、シス／トランスの混
合物（6:4）として目的化合物を得た：収量5.0g（60
％）。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ 1.9−2.2（m,10H）、3.
8−4.1（m,6H）、5.198、5.445（broad s,0.6及び0.4
H）、6.250（dd,J＝2.8,7.5Hz,0.4H）、6.437（t,J＝7.
4Hz,0.6H）、7.052（s,0.4H）、7.405（s,0.6H）、9.60
（broad s,0.6H）、7.628（broad s,0.4H）． 実施例21:1−（４−メチルホスホノメトキシテトラヒド
ロ−２−フリル）チミン・ナトリウム塩（21） １−（４−ジメチルホスホノメトキシテトラヒドロ−
２−フリル）チミン（5g、14.6mmol）のメタノール（10
ml）溶液に2Nの水酸化ナトリウム液（20ml）を加えた。
25℃で２時間撹拌した後、反応混合物を撹拌下3N NCl液
を加えてpH8.0に中和した。次に水を減圧下蒸発させ
て、残留油状物をC18の逆相カラムにかけ水で溶出して
精製し、白色粉末として目的化合物を得た。このものは
分析用HPLC及び1H−NMRによつて1:1のシス／トランス
（21A/21B）混合物であることがわかつた：収量3.2g（6
5％） 元素分析：計算値（C11H16N2O7NaP2H2O）： C,34.92;H,5.29;N,7.40 実測値:C,34.93;H,4.99;N,7.40 UV（H2O）：λmax268nm（ε＝8668）． 1H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.842（s,1.5H）、1.894
（s,1.5H）、1.9−2.5（m,4H）、3.571（d,J＝9.8Hz,1
H）、3.589（d,J＝9.2Hz,1H）、3.59−3.85（m,2H）、
5.239（ｄ＝3.5Hz,0.5H）、5.483（d,J＝4.7Hz,0.5
H）、6.198（q,J＝2.9Hz,0.5H）、6.331（t,J＝6.0Hz,
0.5H）、7.371（s,0.5H）,7.561（s,0.5H）． そのシス／トランス混合物をC18の逆相カラム（重量
で100倍の量）にかけ水−３％アセトニトリルでもつて6
psigの圧力下に溶出して分離した。それぞれ15mlの分画
がHPLCで分析された。このシス異性体21Aは最初に溶出
され、白色粉末として得られた。
1H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.894（s,3H）、2.0−2.4
5（m,4H）、3.571（d,J＝9.8Hz,2H）、3.595（dd,J＝7.
4,10.0Hz,1H）、3.781（dd、Ｊ＝7.4,10.8Hz,1H）、5.2
39（d,J＝3.5Hz,1H）、6.331（t,J＝6.0Hz,1H）、7.561
（s,1H）． そのシス異性体の分画の後に、純粋なトランス異性体
21Bが白色粉末として得られた。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.842（s,3H）、2.0−2.5
（m,4H）、3.589（d,J＝9.2Hz,2H）、3.611（dd,J＝9.
2,10.0Hz,1H）、3.840（dd,J＝9.2,10.0Hz,1H）、5.483
（d,J＝4.3Hz,1H）、6.198（q,J＝2.9Hz,1H）、7.371
（s,1H）． シス異性体及びトランス異性体の立体的な配置はNOE
（核オバーハウザー効果）nmrによつて確認した。
実施例22:1−（４−ホスホノメトキシテトラヒドロ−２
−フリル）チミン・二ナトリウム塩（22） １−（４−メチルホスホノテトラヒドロ−２−フリ
ル）チミン・ナトリウム塩（1.2g、3.5mmol）のDMF（15
ml）溶液に窒素下にプロモトリメチルシラン（10ml）を
加えた。25℃で４時間撹拌した後、揮発成分を減圧下除
去した。残留油状物を重炭酸ナトリウム水溶液を加えて
pH8.0に中和した。次に水を減圧下に蒸発させ、残留油
状物をC18の逆相カラムにかけ水で8psiの圧力下に溶出
せしめて精製し、白色粉末として目的化合物を得た：収
量857mg（70％）。
元素分析：計算値（C10H13N2O7PNa25H2O）： C,27.26;H,5.20;N,6.36 実測値:C,27.14;H,5.26;N,6.03. UV（H2O）：λmax268nm（ε＝7.350）． 1H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.864（s,1.5H）、1.928
（s,1.5H）、1.95−2.90（m,4H）、3.4−3.6（m,2H）、
5.363（t,J＝3.0Hz,0.5H）、5.56（d,J＝4.2Hz,0.5
H）、6.212（dd,J＝2.7,5.8Hz,0.5H）、6.321（t,J＝3.
9Hz,0.5H）、7.435（s,0.5H）、7.679（s,0.5H）． 実施例23:1−〔2,3−ジデオキシ−４−β−クロロ−３
−（フエニルセレニル）−β−Ｄ−エリスロフラノシ
ル〕チミン（23） １−（2,3−ジデオキシ−3,4−ジデヒドロ−β−Ｄ−
エリスロフラノシル）チミン（1.94g、10mmol）〔J.Zem
licka,R.Gasser,J.V.Freisler,J.P.Horwitz,J.A.mer.Ch
em.Soc.,94,3213（1972）に従つて製造〕のCH2Cl2（30m
l）の溶液に−70℃でフエニルセレニルクロライド（1.9
2g、10mmol）のCH2Cl2（5ml）溶液を窒素下に滴下し
た。−70℃で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下除去し、
黄色がかつた油状物として目的化合物を得た。この化合
物は更に精製することなく次の工程に使用した。
1H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.95（s,3H）、2.5−2.
8（m,2H）、4.18（d,J＝6.5Hz,1H）、6.20（s,1H）、6.
55（q,J＝6.0、7.5Hz,1H）、7.1−7.7（m,6H）、9.30
（broad,1H）． 実施例24:1−〔2,3−ジデオキシ−４−β−（ジメチル
ホスホノ）メトキシ−３−（フエニルセレニル）−β−
Ｄ−エリスロフラノシル〕チミン（24） １−〔2,3−ジデオキシ−４−クロロ−３−（フエニル
セレニル）−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕チミン（3.
85g、10mmol）及びジメトキシホスフイニルメタノール
（1.5g、11mmol）のCH2Cl2（20ml）溶液に−70℃で過塩
素酸銀（2.3g、11mmol）のCH3CN（3ml）溶液を窒素下３
分間かけて滴下した。混合物を０℃に温ため、次に飽和
重炭酸塩水溶液（10ml）−塩水（15ml）中に注ぎ入れ
た。有機相を過後分離して乾燥（MgSO4）した。溶媒
を減圧下除去し、残留油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにかけ、CH2Cl2−５％M6OHを用いて溶出精
製し、無色油状物として目的化合物を得た：収量1.3g
（31％）。
1H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.93（s,3H）、2.45
（m,2H）、3.70（dd,J＝8.4、8.0Hz,1H）、3.75（d,J＝
12.0Hz,6H）、3.85（d,J＝6.9Hz,1）、3.90（dd,J＝8.
4,8.0Hz,1H）、5.10（s,1H）、6.52（s,1H）、7.35（s,
1H）、8.86'broad s,1H）． 実施例25:1−〔2,3−デオキシ−2,3−ジデヒドロ−４−
ホスホノメトキシ−β−Ｄ−エリスロ−フラノシル〕チ
ミン・二ナトリウム塩（25） １−〔2,3−ジデオキシ−４−（ジメチルホスホノ）
メトキシ−３−（フエニルセレニル−β−Ｄ−エリスロ
フラノシル〕チミン（1.15g、2.76mmol）のDMF（4ml）
溶液に５℃で窒素下プロモトリメチルシラン（3ml）を
加えた。５℃で４時間撹拌後、揮発成分を減圧下除去
し、残留物を飽和重炭酸塩水溶液に溶解し、減圧に再度
エバポレーシヨンし、わずかに黄色固体のものを得た。
1H−NMR（200MHz,D2O）：δ1.79（s,3H）、2.3−2.5
（m,2H）、3.27（1,J＝7.6,84Hz,1H）、3.50（1,J＝7.
6,84Hz,1H）、3.93（d,J＝6.9Hz,1H）、5.23（s,1H）、
6.0（t,J＝6.9Hz,1H）、7.53（s,1H）． 上記のようにして得られた生成物を水（5ml）に溶解
し、過ヨウ素酸ナトリウム（1.7g、8.0mmol）を加え
た。30分間撹拌した後、反応混合物を80℃で８分間加熱
し、次に過した。液をエバポレーシヨンして乾固
し、残留固体をC18の逆相カラムクロマトグラフイーに
かけ水で8psiの圧力下に溶出精製した。分画15mlづつを
高圧液体クロマトグラフイーで分析した。一緒にした分
画を凍結乾燥し、白色無定形固体として目的化合物を得
た：収量538mg（50％）;mp233−237℃。
元素分析：計算値（C10H11N2O7Na2PH2O）： C,32.61;H,3.51;N,7.61. 実測値:C,32.31;H,3.63;N,7.35.13 C−NMR（50.3MHz,D2O）：δ13.931、67.870、69.84
8、89.868、111.242、111.364、113.908、131.177、13
4.655、139.350. 1H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.848（s,3H）、3.565（d
d,J＝8.4,8.7Hz,1H）、3.738（dd,J＝8.4,8.7Hz,1H）、
5.987（s,1H）、6.180（d,J＝6.0Hz,1H）、6.432（d,J
＝6.0Hz,1H）、6.817（s,1H）、7.377（s,1H）． UV（H2O）：λmax266nm（ε＝10.134）． 実施例26:1−〔2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒドロ−４
−β−（ジメチルホスホノ）メトキシ−β−Ｄ−エリス
ロフラノシル）チミン（26） １−（2,3−ジデオキシ−４−β−（ジメチルホスホ
ノ）メトキシ−３−（フエニルセレニル）−β−Ｄ−エ
リスロフラノシル〕チミン（6.0g、12.2mmol）のメタノ
ール（20ml）溶液に重炭酸ナトリウム（1.8g、21mmol）
及び過ヨウ素酸ナトリウム（3.2g、15mmol）の懸濁水溶
液（20ml）を滴下した。25℃で１時間撹拌した後、混合
物を80℃で60分間加熱した。揮発成分を減圧下に除去
し、残留物をCH2Cl2（120ml）に懸濁した。不溶性物質
を除去した後、有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下蒸発
させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフイーにか
けCH2Cl2−５％ MeOHで溶出し、白色無定形粉末を得
た；収量3.4g（85％）。
元素分析：計算値（C12H17N2O7P）： C,43.38;H,6.16;N,8.43 実測値:C,43.53;H,5.20;N,8.26. 13C−NMR（75.47MHz,CDCl3）：δ12.339、52.889、5
2.976、53.080、60.491、62.738、87.837、108.402、10
8.569、111.653、130.613、131.675、135.435、150.48
0、163.503. 1H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.862（s,3H）、3.748
（d,J＝12.8Hz,3H）、3.814（d,J＝12.8Hz,1H）、3.826
（dd,J＝8.9,8.4Hz,1H）、3.902（dd,J＝8.9,8.4Hz,1
H）、5.711（s,1H）、6.075（d,J＝5.7Hz,1H）、6.233
（d,J＝5.7Hz,1H）、6.915（s,1H）、7.129（s,1H）、
8.95（broad s,1H）． 実施例27:1−〔2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒドロ−４
−β−（メチルホスホノ）メトキシ−β−Ｄ−エリスロ
フラノシル〕チミン・ナトリウム塩（27） １−〔2,3−ジデオキシ−2,3−ジヒドロ−４−β−
（ジメチルホスホノ）メトキシ−β−Ｄ−２−エリスロ
−フラノシル〕チミン（180mg、0.54mmol）の1N−NaOH
液（2ml）の溶液を25℃で２時間撹拌した。反応混合物
をよく撹拌しながら1N−HClを滴下して加えることによ
りpH8.0に注意深く中和した。次に水を減圧下蒸発せし
め、残留物をC18の逆相カラムにかけ水−３％アセトニ
トリルで溶出して精製し、白色固体として目的化合物を
得た。収量125mg（68％）． 元素分析：計算値（C11H14N2O7PNa1.5H2O）： C,34.28;H,4.93;N,7.27 実測値:C,34.02;H,4.94;N,7.19. UV（H2O）：λmax269nm（ε＝8160）． 1H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.847（s,3H）、3.525
（d,J＝11.0Hz,3H）、3.917（dd,J＝13.6,17.0Hz,1
H）、3.765（dd,J＝13.6,17.0Hz,1H）、5.849（s,1
H）、6.198（d,J＝4.6Hz,1H）、6.415（d,J＝4.6Hz,1
H）、6.847（s,1H）、7.374（s,1H）． 実施例28:1−〔2,3−ジデオキシ−４−β−（メチルホ
スホノ）メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕チミ
ン・ナトリウム塩（28） １−〔2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒドロ−４−β−
（メチルホスホノ）メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノ
シル〕チミン・ナトリウム塩（300mg、0.9mmol）の水
（20ml）の溶液に活性炭担持10％パラジウム（200mg）
を加え、30分間35psiの水素圧下に水素添加した。触媒
を過し、メタノール（30ml）で洗つた。一緒にした
液及び洗滌液を減圧下蒸発処理し、残留物をC18の逆相
カラムにかけ水−２％アセトニトリルを用い8psiの圧力
下に溶出精製し、白色固体として目的化合物を得た。収
量250mg（84％）． このものは、2,5−ジメトキシテトラヒドロフランか
ら製造された化合物21Aと同じnmrを示し、その立体的に
配位はNOEにより確認された。
1H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.943（s,3H）、2.168
（m,2H）、2.418（m,2H）、3.608（d,J＝6.9Hz,3H）、
3.68（dd,J＝13.5,18.0Hz,1H）、3.85（dd,J＝13.5,18.
0Hz）、5.303（s,1H）6.390（d,J＝6.3Hz,1H）、7.627
（s,1H）． 上記実施例28と同様な方法で、そのチミン含有の試薬
に代えて相当するアデニンまたはグアニンまたはシトシ
ンの試薬を用い、１−〔2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒ
ドロ−４−β−（メチルホスホノ）メトキシ−β−Ｄ−
エリスロフラノシル〕アデニン・ナトリウム塩または１
−〔2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒドロ−４−β−（メ
チルホスホノ）メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシ
ル〕グアニン・ナトリウム塩または１−〔2,3−ジデオ
キシ−2,3−ジデヒドロ−４−β−（メチルホスホノ）
−メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシルシトシン・ナ
トリウム塩が得られる。
実施例29:1−〔４−β−（ジメチルホスホノ）メトキシ
−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕チミン（29） １−〔2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒドロ−４−β−
（ジメチルホスホノ）メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラ
ノシル〕チミン（3.31g、10mmol）のピリジン（20ml）
溶液に四酸化オスミウム（2.54g、10mmol）を０℃で加
え、２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物
を酢酸エチル（100ml）中に溶解し、10％リン酸液（30m
l）で洗い、次に水（20ml）で洗い、重炭酸ナトリウム
水溶液で洗い、塩水で洗い、乾燥（MgSO4）した。溶媒
を減圧下に除去し、残留油状物をシリカゲルのクロマト
グラフイーにかけCH2Cl2−５％ MeOHで溶出し、白色粉
末として目的化合物を得た：収量2.56g（70％）。
元素分析：計算値（CH12H19N2O9P）： C,39.35;H,5.23;N,7.65 実測値:C,38.98;H,5.09;N,7.42. 13C−NMR（75.47MHz,d6−DMSO）：δ 11.861、52.67
2、52.797、59.114、61.411、72.608、73.316、73.39
9、87.419、107.607、107.863、110.810、135.217、15
0.973、163.581. 1H−NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ1.675（s,3H）、3.5
40（d,J＝10.5Hz,6H）、3.736（1,J＝4.0Hz,1H）、3.81
7（d,J＝9.6Hz,2H）、4.03（dd,J＝6.0、11.2Hz,1H）、
4.763（s,1H）、5.35（d,J＝4.0Hz,1H）、5.45（d,J＝
7.0Hz,1H）、5.919（d,J＝6.9Hz,1H）、7.128（s,1
H）、11.228（broad,1H）． 上記実施例29と同様な方法で、そのチミンを含有する
試薬に代えて相当するアデニンまたはグアニンまたはシ
トシンの試薬を用い、１−〔４−β−（ジメチルホスホ
ノ）メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕アデニ
ン、または１−〔４−β−（ジメチルホスホノ）メトキ
シ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕グアニンまたは１−
〔４−β−（ジメチルホスホノ）メトキシ−β−Ｄ−エ
リスロフラノシル〕シトシンが得られる。
実施例30:1−〔４−（メチルホスホノ）メトキシ−β−
Ｄ−エリスロフラノシル〕チミン・ナトリウム塩（30） １−〔４−β−（ジメチルホスホノ）メトキシ−β−
Ｄ−エリスロフラノシル〕チミン（200mg、0.5mmol）の
1N NaOH液（2ml）の溶液を25℃で２時間撹拌した。反応
混合物を撹拌下1N−HCl液を注意深く滴下しながら加え
てpH9.0の中性にした。次に水を減圧下蒸発させ、残留
油状物をC18の逆相カラムにかけ水−２％アセトニトリ
ルで8psiの圧力下溶出して精製し、白色無定形粉末とし
て目的化合物を得た：収量114mg（56％）． 元素分析：計算値（C11H15N2O9PNa2H2O）： C,32.27;H,4.64;N,6.84 実測値:C,31.94;H,4.32;N,6.86。
UV（H2O）：λmax268nm（ε＝8153）． C13C−NMR（75.47MHz,D2O）：δ35.644,35.719,45.366,
47.479,57.032,57.411,71.915,92.426,92.599,96.463,1
20.503,137.007,144.422,151.377. 1H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.922（s,3H）、3.615
（D,J＝10.1Hz,3H）、3.687（dd,J＝11.3,11.1Hz,1
H）、3.885（dd,J＝11.3,11.1Hz,1H）、4.220（d,J＝4.
3Hz,1H）、4.574（dd,J＝6.7,4.3Hz,1H）、5.09（s,1
H）、6.175（d,J＝6.7Hz,1H）、7.485（s,1H）． 上記実施例30と同様な方法で、そのチミンを含有する
試薬に代えて相当するアデニンまたはグアニンまたはシ
トシンの試薬を用い、１−〔４−β−（メチルホスホ
ノ）メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕アデニ
ン、または１−〔４−β−（メチルホスホノ）メトキシ
−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕グアニン、または１−
〔４−β−（メチルホスホノ）メトキシ−β−Ｄ−エリ
スロフラノシル〕シトシンが得られる。
実施例31:1−（４−β−ホスホノメトキシ−β−Ｄ−エ
リスロフラノシル）チミン・二ナトリウム塩（31） １−〔４−β−（ジメチルホスホノ）メトキシ−β−
Ｄ−エリスロフラノシル〕チミン（320mg、0.87mmol）
のDMF（2ml）溶液に０℃で窒素下ブロモトリメチルシラ
ン（1.4ml）を加えた。90分間０℃で撹拌した後、揮発
性成分を減圧下除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液を加えてpH8.0に中和した。次に水を減圧下蒸発
させ、残留固体をC18の逆相カラムにかけ水−２％アセ
トニトリルで溶出して精製し、白色固体として目的化合
物を得た。収量153mg（46％）.mp＞250℃。
（分解）． 元素分析：計算値（C10H13N2O9PNa2H2O）： C,27.52;H,4.35;N,6.42 実測値:C,27.05;H,3.99;N,6.12. UV（H2O）：λmax268nm（ε＝7,568）．13 C−NMR（75.47MHz,D2O）：δ49.590、51.582、57.34
7、57.541、71.861、93.034、93.169、95.541、121.17
8、136.393、144.222、150.601. 1H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.936（s,3H）、3.469（d
d,J＝12.3,12.6Hz,1H）、3.756（dd,J＝12.3,12.6Hz,1
H）、4.258（d,J＝4.5Hz,1H）、4.578（dd,J＝4.5,6.2H
z,1H）、5.175（s,1H）、6.182（d,J＝6.2Hz,1H）、7.5
91（s,1H）． 上記実施例31と同様な方法で、そのチミンを含有する
試薬に代えて相当するアデニン、グアニンまたはシトシ
ンの試薬を用い、１−〔４−β−ホスホノメトキシ−β
−Ｄ−エリスロフラノシル〕アデニン・二ナトリウム塩
または１−〔４−β−ホスホノメトキシ−β−Ｄ−エリ
スロフラノシル〕グアニン・二ナトリウム塩または１−
〔４−β−（ホスホノメトキシ）−β−Ｄ−エリスロフ
ラノシル〕シトシン・二ナトリウム塩が得られる。
実施例32:1−〔２−デオキシ−４−β−（ジエチルホス
ホノ）メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕チミン
（32A）及びそのトランス異性体（32B） １−〔2,3−ジデオキシ−3,4−ジデヒドロ−β−Ｄ−
エリスロフラノシル）チミン（2.4g、12.4mmol）及びジ
エチルホスホノメタノール（17.4g、103mmol）のCH2Cl2
（2ml）の溶液に80−85％の３−クロロパーオキシ安息
香酸（17.4g、13.14mmol）を５℃で加えた。60分間25℃
で撹拌した後、反応混合物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイーにかけてCH2Cl2−３％ MeOHを用いて溶出
精製し、粗製生成物を得、それは注意深く再度のシリカ
ゲルのクロマトグラフイーにかけて２種の異性体に分離
せしめられる。CH2Cl2−１％ MeOHを用いて溶出し、最
初に少量の異性体である32Bが得られ、それは無色油状
物であつた。収量75mg（1.7％）． 1H−NMR（300MHz,CDCl3）of 32B：δ1.287（t,J＝6.9
Hz,6H）、1.900（s,3H）、1.97−2.58（m,2H）、3.807
（dd,J＝90,13.8Hz）、4.016（dd,J＝9.0,13.8Hz,1
H）、4.138（m,4H）、4.30（m,1H）、4.934（d,J＝4.2H
z,1H）、6.321（t,J＝6.6Hz,1H）、7.417（s,1H）、9.8
0（broad s,1H）． 続いてCH2Cl2−３％ MeOHがそのシリカゲルカラムを
溶出して無色油状物として主成分異性体32Aが得られ
た：収量735g（17％）。
1H−NMR（300MHz,CDCl3）of 32A:δ1.310（t,J＝7.5H
z,6H）、1.872（s,3H）、1.95（m,1H）、2.70（m,1
H）、3.780（dd,J＝9.3,13.8Hz,1H）、3.928（dd,J＝9.
3,13.8Hz,1H）、4.139（m,4H）、4.330（d,J＝5.7Hz,1
H）、5.268（s,1H）、6.238（dd,J＝2.7,8.4Hz,1H）、
7.624（s,1H）、9.176（broad s,1H）． 32A及び32Bの立体配置はnmrNOEの実測値と一致するも
のであつた。
実施例32と同様な方法で、１−（2,3−ジデオキシ−
3,4−ジデヒドロ−β−Ｄ−エリスロフラノシル）チミ
ンに代え、相当するアデニン、またはグアニン、または
シトシンの試薬を用いて、１−〔２−デオキシ−４−β
−（ジエチルホスホノ）メトキシ−β−Ｄ−エリスロフ
ラノシル〕アデニン、または１−〔２−デオキシ−４−
β−（メチルホスホノ）メトキシ−β−Ｄ−エリスロ−
フラノシル〕アデニン・ナトリウム塩、または１−〔２
−デオキシ−４−β−（ジエチルホスホノ）メトキシ−
β−Ｄ−エリスロフラノシル〕グアニンまたは１−〔２
−デオキシ−４−β−（ジエチルホスホノ）メトキシ−
β−Ｄ−エリスロフラノシル〕シトシンが得られる。
実施例33:1−（２−デオキシ−４−β−ホスホノメトキ
シ−β−Ｄ−エリスロフラノシル）−チミン・二ナトリ
ウム塩（33） １−〔２−デオキシ−４−（ジエチルホスホノ）メト
キシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕チミン（480mg、
1.3mol）のDMF（2ml）溶液に窒素下ブロモトリメチルシ
ラン（2ml）を加えた。25℃で３時間撹拌した後揮発性
成分を減圧下に除去し、残留物を注意深く、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液を加えてpH8.5に中和した。水を蒸発
して乾固せしめ、残留固体をC18の逆相カラムにかけ水
−３％アセトニトリルで溶出精製し、白色粉末として目
的化合物を得た。収量165mg（40％）。
元素分析：計算値（C10H13N2O8PNa23H2O）： C,28.57;H,4.52;N,6.67 実測値:C,28.48;H,4.49;N,6.52. UV（H2O）：λmx268nm（ε＝7,602）．13 C−NMR（75.47MHz,D2O）：δ20.803、48.289、50.29
1、56.714、69.570、94.015、94.157、94.994、122.32
1、135.750、150.715. 1H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.853（s,3H）、1.924（d
d,J＝2.6,13.4Hz,1H）、2.8＝785（dd,J＝2.6,5.3,8.0H
z,1H）、3.415（dd,J＝8.9,12.4Hz,1H）、3.669（dd,J
＝8.9,12.4Hz,1H）、4.372（d,J＝5.3Hz,1H）、4.372
（d,J＝5.3Hz,1H）、4.372（d,J＝5.3Hz,1H）、5.310
（s,1H）、6.285（dd,J＝2.6,8.0Hz,1H）、7.776（s,1
H）． 上記実施例33と同様な方法で、そのチミンを含有する
試薬に代えて相当するアデニン、グアニンまたはシトシ
ンの試薬を用い、１−（２−デオキシ−４−β−ホスホ
ノメトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル）アデニン・
二ナトリウム塩、または１−（２−デオキシ−４−β−
ホスホノメトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル）グア
ニン・二ナトリウム塩または１−（２−デオキシ−４−
β−ホスホノメトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル）
シトシン・二ナトリウム塩が得られる。
実施例34:2−アセトアミノ−６−ジフエニルカルバモイ
ロキシ−９−〔２−（フエニルセレニル）エトキシメチ
ル〕プリン（34） ２−アセトアミノ−６−ジフエニルカルバモイルプリ
ン（36.7g、94.6mmol）〔R.Zou及びM.J.Ropbins,Can,J.
Chem.,65,No.6,1436（1987）に従つて製造〕及びN,O−
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（47.6ml、193m
mol）の乾燥ジクロロエタン（700ml）中の混合物を80℃
で60分間加熱した。揮発成分は減圧下に除去され、残留
物はトルエンで処理してエバポレーシヨンされるのを２
回行なわれた。シリル化されたプリン及び水銀シアナイ
ド（29.6g、117mmol）のベンゼン（800ml）液を還流下6
0分間加熱した。次に２−（フエニルセレニル）エトキ
シメチルクロライド（24g、94.5mmol）のベンゼン（100
ml）溶液を滴下して加えた。混合物を４時間還流して、
次に15時間25℃で撹拌した。反応混合物をCH2Cl2（500m
l）で希釈し、飽和重炭酸塩水溶液（１）で希釈し
た。有機相を2Nヨウ化カリウム液（200ml）で洗い、乾
燥し（MgSO4）、溶媒を減圧下除去する。残留油状物を
シリカゲルクロマトグラフイーにかけ、CH2Cl2−５％ M
eOHで溶出し、わずかに黄色粉末の目的化合物を得た：
収量22g（30％）。
元素分析：計算値（C29H25N6O4S6）： C,57.91;H,4.36;N,13.98 実測値:C,57.76;H,4.46;N,13.48. 1H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ2.459（s,3H）、2.951
（t,J＝6.9Hz,2H）、3.714（t,J＝6.9Hz,2H）、5.477
（s,2H）、7.07−7.7（m,15H）、8.001（s,1H）、8.171
（s,1H）． 13C−NMR（75.45MHz;CDCl3）：δ25.133、26.196、6
9.192、72.602、120.363、126.970、127.014、129.17
4、141.686、143.734、150.247、152487、155.232、15
6.247、156.297、170.793. 実施例35:2−アセトアミノ−６−ジフエニルカルバモイ
ル−９−（ビニロキシメチル）プリン（35） ２−アセトアミノ−６−ジフエニルカルバモイル−９
−〔２−フエニルセレニル）−エトキシメチル〕プリン
（4.92g、8.16mmol）のジオキサン（80ml）溶液に30％
のH2O2（4ml、35mmol）及び重炭酸ナトリウム（2.1g、2
4.5mmol）を加えた。混合物を60℃で20分間加熱した。
次に反応液を約10mlに濃縮し、次に酢酸エチル（100m
l）で希釈し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を減圧下に除去し
た。残留物をジオキサン（40ml）に溶解し、ジイソプロ
ピルエチルアミン（1.27g、10mmol）を加え、溶液を窒
素下80℃で30分間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、残
留油状物をシリカゲルのクロマトグラフイーにかけCH2C
l2−酢酸エチル（1:1）を用いて溶出し、黄色がかつた
粉末として目的化合物を得た：収量2.3g（65％）。
元素分析：計算値（C23H20N6O40.5H2O）： C,60.98;H,4.67;N,18.55 実測値:C,61.20;H,4.76;N,18.84 1H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ2.485（s,3H）、4.170
（dd,J＝2.7,6.6Hz,1H）、44.473（dd,J＝2.7,14.1Hz,1
H）、6.395（dd,J＝6.6,14.1Hz,1H）、7.0−7.5（m,10
H）、7.961（s,1H）、7.996（s,1H）． 13C−NMR（75.47MHz;CDCl3）：δ25.121、70.572、9
2.427、126.272、126.344、126.443、126.496、126.56
6、126.644、141.628、143226、148925、152.552、170.
505. 実施例36:2−アセトアミノ−６−ジフエニルカルバモイ
ロキシ−９−〔（２−ヒドロキシ−１−（ジメチルホス
ホノメトキシ）エトキシメチル〕プリン（36） ２−アセトアミノ−６−ジフエニルカルバモイロキシ
−９−（ビニロキシメチル）プリン（1.0g、2.25mmol）
及びジルチルホスホノメタノール（6ml）のCH2Cl2（6m
l）中の懸濁液に80−85％のｍ−クロロ過安息香酸（611
mg、3mmol）を加えた。25℃で18時間撹拌した後、澄ん
だ溶液をCH2Cl2（100ml）で希釈し、氷冷1N−NaOH（4m
l）液で洗い、次に塩水（20ml）で洗つた。有機相を再
度塩水（20ml）で洗い、乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧
下除去した。残留油状物をシリカゲルのクロマトグラフ
イーにかけCH2Cl2−５％ MeOHで溶出し、無色油状物と
して目的化合物を得た。収量360mg（27％）。
元素分析：計算値（C26H29N6O9P0.5CH2Cl2）： C,49.22;H,4.64;N,13.00 実測値:C,49.89;H,4.47;N,12.76 1H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ2.384（s,3H）、3.582
（dd,J＝4.5,12.5Hz,1H）、3.722（dd,J＝4.5,12.5Hz,1
H）、3.768（dd,J＝2.9,10.7Hz,6H）、3.798（dd,J＝8.
9,14.0Hz,1H）、3.994（dd,J＝8.9,14.0Hz,1H）、4.910
（t,J＝4.9Hz,1H）、5.649（d,J＝10.8Hz,1H）、5.723
（d,J＝10.8Hz,1H）、7.0−7.4（m,10H）、8.032（s,1
H）、8.662（s,1H）． 実施例37:9−〔（２−ヒドロキシ−１−メチルホスホノ
メトキシ）エトキシメチル〕グアニン・アンモニウム塩
（37） ２−アセトアミノ−６−ジフエニルカルバモイロキシ
−９−〔（２−ヒドロキシ−１−（ジメチルホスホノメ
トキシ）エトキシ）メチル〕グアニン（2.9g、4.8mmo
l）のメタノール（300ml）及び28％NH4PH液（300ml）の
溶液を60℃で90分間加熱した。溶液を減圧下濃縮し、残
留油状物をC18の逆相カラムクロマトグラフイーにかけ
水でもつて8psiの圧力下に溶出して精製した。紫外部の
活性な分画をHPLCでチエツクして、一緒にし凍結乾燥し
て、白色粉末として目的化合物を得た。収量1.15g（65
％）。
元素分析：計算値（C10H19N6O7PH2O）： C,31.26;H,5.51;N,21.87 実測値:C,31.63;H,5.43;N,21.72. 1H−NMR（300MHz,D2O）：δ3.549（d,J＝10.5Hz,3
H）、3.571（dd,J＝4.8,13.2Hz,1H）、3.675（dd,J＝9.
3,13.2Hz,1H）、3.4−3.6（m,2H）、4.844（t,J＝3.9H
z,1H）、5.573（d,J＝11.4Hz,1H）5.638（d,J＝11.4Hz,
1H）、7.934（s,1H）． 実施例38:9−〔（２−ヒドロキシ−１−（ホスホノメト
キシ）エトキシ）メチル〕グアニン・二ナトリウム塩
（38） ９−〔２−ヒドロキシ−１−（メチルホスホノメトキ
シ）エトキシ）メチル〕グアニン・アンモニウム塩（78
0mg、2.0mmol）の乾燥DMF（20ml）溶液に５℃でブロモ
トリメチルシリル（8ml、60mmol）を窒素下に加えた。
５℃で３時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下除去し、
残留物を飽和重炭酸塩水溶液に溶解し、減圧下に再度エ
バポレーシヨンして固体を得た。これをＣ−18の逆相カ
ラムクロマトグラフイーにかけ水でもつて8psiの圧力下
に溶出して精製し、分画を集めて凍結乾燥し、白色粉末
として目的化合物を得た：収量520mg（62％）。
元素分析：計算値（C9H12N5O7PNa22H2O）： C,26.04;3.89;N,16.87 実測値:C,26.25;H,4.05;N,16.89. UV（H2O）：λmax252nm（ε＝15,150）． 1H−NMR（300MHz,D2O）：δ3.40−3.50（m,2H）、3.6
05（dd,J＝54,11.6Hz,1H）、3.698（dd,J＝9.0,11.6Hz,
1H）、4.877（t,J＝4.5Hz,1H）、5.665（d,J＝11.3Hz,1
H）、5.725（d,J＝11.3Hz,1H）、7.999（s,1H）． 13C−NMR（75.47MHz,D2O）：δ63.268、65.832、67.8
34、71.636、104.561、104.712、117.980、141.823、15
3.521、156.320、161.129. 実施例39:1−（４−メトキシテトラヒドロ−２−フリ
ル）チミン（3A） 2.5g（20mmol）の乾燥して粉末のチミンの30mlヘキサ
メチルシラザン懸濁液に50mgの硫酸アンモニウム及び0.
5mlのトリメチルシリルクロライドを加えた。混合物を1
40−145°（で４時間加熱反応させ、澄んだ溶液を得
た。過剰のヘキサメチルジシラザンを減圧下除去し、次
に残留白色油状物をキシレンに溶解し、高い真空下にエ
バポレーシヨン処理し、無色粘性油状物を得た。粗製の
シリル化されたチミンを40mlのジクロロエタンに溶解
し、−30℃に冷却し、7.8g（60mmol）の2,5−ジメトキ
シテトラヒドロフランで処理した。この溶液に2.3mlの
四塩化錫をシリンジを通して２分間かけて加えた。反応
混合物を氷冷NaHCO3水溶液（100ml）−酢酸エチル（100
ml）中に注ぎ入れた。ミルク状の溶液をセライトを通し
て過し、有機相を分離し、MgSO4上で乾燥した。乾燥
した後溶媒を蒸発させ、黄色油状物を得、これをSiO2(C
H2Cl2−MeOH）上のクロマトグラフイーにかけ無色油状
物として4.3g（95％）の3Aを得た。この油状物は、分析
用HPLC及び1H−NMRからシス／トランスの比が1:1である
二つの異性体の混合物であつた。
1H−NMR（CDCl3）δ1.4−2.2（m,7H）、3.40及び3.42
（２個s,3H）、5.2及び5.25（２個broad s,1H）、6.20
及び6.41（２個q,1H,J＝3.5,7.0Hz,及び4.0,7.2Hz）、
7.02及び7.40（２個s,1H）． 実施例40:1−（５−ジエチルホスホノメトキシテトラヒ
ドロ−２−フリル）チミン（5A） 600ml（2.65mmol）の3A（実施例39）の15mlメチレンク
ロライドの溶液に、0.6mlのトリメチルシリルブロマイ
ドを加え、40−45℃で10分間窒素下に加熱した。反応液
を減圧下エバポレーシヨンし、黄色油状物として4AWを
得、これは20mlのメチレンクロライドに溶解し、次に44
0mg（2.60mmol）のジエチルホスホノメチルアルコール
で処理した。この溶液を−10℃に冷却し、次に0.6mlの
トリエチルアミンで処理し、冷却浴なしに15分間撹拌し
た。40mlの酢酸エチルで希釈した後、反応液を水で洗
い、次に塩水で洗つた。乾燥（MgSO4）後溶媒を蒸発さ
せ、黄色油状物を得、SiO2（CH2Cl2−MeOH）上でクロマ
トグラフイー処理し、白色油状物として180mg（18.5
％）の5Aを得た。この油状物は分析用HPLC及び1H NMRか
らシス／トランスの比が1:1である二つの異性体の混合
物であつた。
1H−NMR（CDCl3）δ1.25（t,6H,J＝7.0Hz）、1.95及
び2.0（２個s,3H）、3.8−4.0（m,2H）、4.0−4.2（m,4
H）、5.2及び5.3（２個broad s,1H）、6.2及び6.42（q,
q,1H,J＝3.5,7.0Hz及び4.0,7.2Hz）、7.0及び7.4（２個
s,1H）． 実施例41:化合物の抗ヘルペスウイルス活性試験及びそ
の評価 Ａ プラーク減少化アツセイ ヘルペスシンプレツクスウイルス（Herpes simplex v
irus,HSV）株をvero細胞（アフリカミドリザルの腎細
胞、African Green Monkey Kidney cell）中で37℃で生
育させ、力価を調整し、第10回目の継代の前にウイルス
試験に使用した。
細胞は、0.75％重炭酸ナトリウム、2mM1−グルタミ
ン、Pen−strep及び５−10％胎児牛血清を補なつたアー
ル最小必須培地（EMEM）中で生育させ保存した。
HSV株の力価はプラーク滴定法（plaque titration me
thod;Roizman及びRoane,Virology,115:75−79,1961）に
よつて決めた。細胞を組織培養用24−ウエルのペトリ皿
にまき、約75％が単層となつた時にアツセイに使用し
た。ウイルス株を対数希釈した液の一定量（0.1ml）を
三本組にしたウエルのそれぞれに接種し、間隔を置いて
時々ゆすりながら１時間吸収させる。次に接種液を除去
し、0.3％ヒト免疫血清グロブリンを含有する５−10％E
MEM1mlを加える。37℃で５％CO2雰囲気中で48時間培養
した後、上清液を除去し、細胞シートをギムザ（Giemsa
stain）染色を施こす。プラークの数をかぞえ、三本の
平均値をとり、ml当たりのプラーク形成単位（PFU）の
数値を計算して求める。新しく合成した各化合物の保存
溶液を用いて本発明化合物のヘルペスシンプレツクスウ
イルスに対する活性を試験した。使用前に化合物は適当
な濃度に10％EMEM中で希釈した。各化合物の抗ウイルス
活性能を上記プラーク減少化アツセイを用いて測定し
た。これを簡潔に説明すると、0.1ml当たり約50プラー
ク形成単位のHSVを入れた組織培養用24−ウエルのプレ
ートにおいては、そのウイルスは、時々ゆすりながら１
時間吸収されたものである。接種液を除去した後、適当
な薬剤の２倍希釈液を含有する10％EMEM1mlを三本づつ
に加える。何らの薬剤を加えない三本組のウエル／プレ
ートをウイルスコントロールとして用いる。37℃で５％
CO2雰囲気下48時間培養した後、細胞を上記したように
染色する。そしてプラークを数える。三本のウエルのカ
ウント数を平均し、各薬物の希釈液がある場合のプラー
クの数を計算する。
薬剤の抗ウイルス活性をID50（ウイルスコントロール
培養物中のプラーク数を50％だけ減少せしめるに必要な
薬剤の濃度）として測定した。その結果を次の表１に示
す。
実施例42:生体内（in vivo）における化合物８とアシク
ロビル（ACV）との比較 200〜600PFU/0.2mlのヘルペスシンプレツクスウイル
ス−１（HL−34株）を一群10匹のマウスの腹腔内に接種
した。接種した後３時間してから始めて各種の用量の試
験化合物を１日に２回（BID）５日間連続してそれぞれ
の群の動物に投与した。その処置は、腹腔内投与でなさ
れた。接種して後21日間で実験を止め、各群の生存動物
数をかぞえた。平均生存時間（mean survival time;MS
T,日）を計算した。その結果を表２に示す。
化合物８はACVより優れている。
処置は感染させて後３時間して始められ、５日間連続
してBIDで薬物が投与された。
実施例43:化合物の抗マウスレトロウイルス活性試験及
びその評価 UV−XCプラークアツセイ法（Rowe,et al.,Virology,4
2:1136,1970）を用いて本発明化合物のマウス白血病ウ
イルス（MuLV）株に対する抗ウイルス活性を評価した。
MuLV株をマウス細胞（SC−１）中で生育させ、UV−XC
プラークアツセイ法を用いた抗ウイルス試験に使用し
た。
簡単に説明すると、SC−１細胞を４−ウエルの組織培
養用プレート中で単層に生育せしめ、20μg/ml DEAE/De
xtranを含有する５％EMEM5ml中の約50−100プラーク形
成単位のMuLVを接種した。１時間吸収させた後、接種液
を除去し、適当な薬剤の３倍に希釈した液を有する５％
EMEM5mlを加えた。５日した後、培養物を紫外光ランプ
を用いてUV照射処理し、それにラツトのXCザルコーマ細
胞（rat XC sarcoma cell）を加えた。UV照射してから
３−４日して、細胞培養物をギムザ染色し、プラークの
数をかぞえた。抗ウイルス活性は、薬剤で処理されてい
ないウイルス感染を受けたコントロールの培養物におい
て測定されたUV−XCプラークの平均の数と比べて薬剤処
理を受けウイルス感染を受けている培養物で測定された
UV−XCプラークの平均の数がどの程度減少しているかで
示される。
実施例44:試験管内（in vitro）での抗HIV活性の評価 HIVに対するin vitroでのアツセイを次のようにして
行なつた： CEM−Ｆ細胞培養物中で抗−HIV/LAV活性を測定した。
約30TCID50（50％の組織培養物が感染するHIV（LAV）株
の量）をCEM細胞に感染させた。次に37℃で45分間細胞
を培養した。その感染させた細胞に培養液中の試験化合
物を種々の濃度で加える。次に更に８日間培養する。８
日後にその培養液上清中のｐ−24gagタンパク質を酵素
免疫分析（ELISA）を用いて測定してその抗ウイルス活
性を評価した。抗ウイルス活性を上記アツセイ法で測定
された50％のウイルスの発現を抑制する用量（ID50，μ
g/ml）として示した。
本明細書及びその特許請求の範囲は、具体的に説明す
るようになされているものであり、それを限定するため
のものではなく、また本発明の考え及びその範囲を逸脱
することなく各種の改変及び修飾がなしうることは認め
られるべきである。
実施例45:6−Ｎ−ピバロイル−９−（2,3−ジデオキシ
−3,4−ジデヒドロ−β−Ｄ−エリスロフラノシル）ア
デニン ９−（2,3−ジデオキシ−3,4−ジヒドロ−β−Ｄ−エ
リスロフラノシル）アデニン（2.0g、10mmol）〔J.Zeml
icka,R.Gasser,J.V.Freisler,J.P.Horwitz,J.Amer.Che
m.Soc.,94,3213（1972）に従つて製造〕の1,2−ジクロ
ロエタン（10ml）溶液に、ピリジン（1ml）、ジメチル
アミノピリジン（170mg）及びピバロイルクロライド
（1.5g、12mmol）を加えた。得られた溶液を55−60℃で
窒素下に６時間撹拌した。次にその混合物を減圧下に濃
縮し、CH2Cl2に溶解し、水で洗い、次に20％H3PO4液で
洗い、次に塩水で洗い、MgSO4上で乾燥し、減圧下濃縮
した。残留油状物をシリカゲルのクロマトグラフイーに
かけCH2Cl2−３％ MeOHで溶出し、白色粉末として目的
化合物（2.45g、85％）を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ1.24（s,9H）、2.29（ddd,J＝3.
5,5.0,17.1Hz,1H）、3.33（dddd,J＝2.4,5.0,9.4,17.1H
z,1H）、5.24（dd,J＝2.4,5.0Hz,1H）、6.41（dd,J＝3.
5,9.4Hz,1H）、648（dd,J＝2.4,5.0Hz,1H）、8.18（s,1
H）、8.73（s,1H）． 実施例46:6−Ｎ−ピバロイル−９−〔2,3−ジデオキシ
−４−β−クロロ−３−α−（フエニルセレニル）−β
−Ｄ−エリスロフラノシル〕アデニン 実施例45の生成物（3.5g、12.2mmol）のCH2Cl2（40m
l）の溶液に−25℃でフエニルセレニルクロライド（2.7
g、14.0mmol）のCH2Cl2（7ml）の溶液を窒素下に５分間
かけて加える。−25℃で30分間撹拌した後、溶媒を減圧
下に除去し、黄色油状物として目的化合物を得た。この
ものは次の工程にすぐさま用いられた。
1N NMR（CDCl3）δ1.41（s,9H）、2.88（m,1H）、3.2
3（m,1H）、4.36（d,J＝6.3Hz、1H）、6.29（s,1H）、
6.80（dd,J＝6.6,8.4Hz,1H）、8.53（s,1H）、8.77（s,
1H）． 実施例47:6−Ｎ−ピバロイル−９−〔2,3−ジデオキシ
−４−β−ジメチルホスホノ）メトキシ−３−α−（フ
エニルセレニル）−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕アデ
ニン 実施例46の生成物（約12mmol）及びジメチル・ヒドロ
キシメチルホスホネート（16.8g、120mmol）〔D.P.Phil
ion及びS.S.Andres,Tetrahedron Lett,27,1477（1986）
に従つて製造）のCH2Cl2（15ml）溶液に−25℃で過塩素
酸銀（4.0g、20mmol）のCH2Cl2（10ml）及びジメチル・
ヒドロキシメチルホスホネート（5ml）の懸濁液を窒素
下５分間かけて加えた。混合物を０℃に温ため、60分間
撹拌し、次にCH2Cl2（100ml）−重炭酸塩水溶液（100m
l）−塩水（50ml）中に注ぎ入れた。有機相を過後分
離し、MgSO4上乾燥し、エバポレーシヨン処理した。残
留油状物をシリカゲルのクロマトグラフイーにかけCH2C
l2−５％ MeOHで溶出し、無色油状物として目的化合物
（3.2g、45％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.25（s,9H）、2.61（ddd,J＝2.7,
6.6,14.4Hz,1H）、2.96（ddd,J＝6.6,7.5,14.4Hz,1
H）、3.68（d,J＝11Hz、6H）、3.7−4.0（m,3H）、5.24
（s,1H）、8.27（s,1H）、8.67（s,1H）． 実施例48:6−Ｎ−ピバロイル−９−〔2,3−ジデオキシ
−2,3−ジデヒドロ−４−β−（ジメチルホスホノ）−
メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕アデニン 実施例47の生成物（3.3g、5.6mmol）のジオキサン（3
0ml）溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（6.3g、30mmol）の
水溶液（30ml）を加え、得られた溶液を23℃で４時間撹
拌した。CH2Cl2（200ml）を加え、混合物をセライトを
通して過した。有機相を水で洗い、次に塩水で洗い、
MgSO4上で乾燥し、減圧下にエバポレーシヨン処理し
た。残留油状物をシリカゲルのクロマトグラフイーにか
け、CH2Cl2−５％ MeOHで溶出し、無色油状物として目
的化合物（1.4g、57％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.31（s,6H）、3.64（d,J＝10.8H
z,3H）、3.71（d,J＝10.8Hz,3H）、3.84（dd,J＝8.7,9.
9Hz、1H）、5.87（s,1H）、6.27（d,J＝6.0Hz,1H）、6.
34（dd,J＝1.5,6.0Hz,1H）、7.00（d,J＝1.5Hz,1H）、
8.04（s,1H）、8.66（s,1H）； 13C NMR（CDCl3）δ27.524、40.607、53.318（d,J＝
6.2Hz）、61.598（d,J＝165Hz）、86.247、109.202、12
3.406、130.657、132.679、141,966、150.205、152.05
6、176.547. 実施例49:9−〔2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒドロ−４
−β−（メチルホスホノ）−メトキシ−β−Ｄ−エリス
ロフラノシル〕アデニン・アンモニウム塩 実施例48の生成物（330mg、0.78mmol）及びナトリウ
ムメトキシド（250mg、4.6mmol）のメタノール（10ml）
溶液を23℃で18時間撹拌した。反応液を注意深く氷浴中
で2N−HCl液を滴下して加えてpH5.0に中和した。溶液の
pHを濃NH4OH液によつて再度8.0に合わせ、揮発成分を減
圧下に除去した。固体残留物をC18の逆相カラムにかけ
水でもつて8psiの圧力下に溶出して、白色無定形粉末と
して目的化合物（141mg、49％）を得た。
1H NMR（D2O）δ3.34（d,J＝10.5Hz,3H）、3.65（dd,
J＝9.2,13.2Hz,1H）、3.80（dd,J＝9.2,13.2Hz,1H）、
5.99（s,1H）、6.57（s,2H）、6.83（s,1H）、8.11（s,
1H）、8.14（s,1H）； 13C NMR（D2O）58.542（d,J＝3.0Hz）、68.483（d,J
＝150Hz）、92.797、116.319、125.121、136.147、139.
719、147.131、155.275、159.781、162.359; UVmax（H2O）260nm（ε,12,964）． 元素分析：計算値（CH11H13N5O5PNaH2O） :C,35.97;H,3.90;N,19.07 実測値:C,35.53;H,37.1;N,17.78. 実施例50:9−〔2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒドロ−４
−β−ホスホノメトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシ
ル〕アデニン・アンモニウム塩 実施例49の生成物（310g、0.9mmol）及びトリメチル
シリルブロマイド（1.0ml）のDMF（4ml）溶液を窒素下
０℃で３時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残
留物を濃NH4OH液（2ml）に溶解した。水を減圧にエパポ
レーシヨン処理し、残留物固体をC18の逆相カラムにか
け水で8psiの圧力下に溶出して精製し、白色無定形粉末
として目的化合物（128mg、43％）を得た。
UVmax（H2O）260nm（ε14,982）； 1H NMR（D2O）δ3.59（dd,J＝9.3,22.2Hz,1H）、3.69
（dd,J＝9.3,22.2Hz,1H）、5.99（s,1H）、6.46（d,J＝
6.0Hz,1H）、6.50（d,J＝6.0Hz,1H）、6.83（s,1H）、
7.87（s,1H）、8.13（s,1H）； 13C NMR（D2O）δ70.756（d,J＝150Hz）、93.065、11
6.510、122.434、136.579、139.835、147.763、155.42
4、158.990、161.809. 元素分析：計算値（C10H15N6O5P3H2O）： C,31.2
5;H,5.46;N,21.87 実測値:C,31.32;H,5.85;N,22.15. この化合物の抗レトロウイルス活性を実施例43及び44
の記載方法によつて評価した。次の結果を得た。AZTの
コントロールを同時に行なつて、この試験の有効性を確
認した。ウイルス セルライン 細胞毒性 ID50 HIV CEM ＞100μｍ 45μｍ MuLV SC−１ ＞100μｍ＜0.1μｍ HIV MT−１ ＞500μｍ 1.5μｍ MuLV−Ｒ SC−１ ＞100μｍ0.01μｍ 実施例51:6−Ｎ−ピバロイル−９−〔2,3−ジデオキシ
−４−β−（ジメチルホスホノ）メトキシ−３−α−ヨ
ード−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕アデニン 実施例45の生成物（3.5g、12.2mmol）及びジメチル・
ヒドロキシメチルホスホネート（16.8g、120mmol）のCH
2Cl2（40ml）の溶液に０℃でＮ−ヨードコハク酸イミド
（2.75g、12.2mmol）をすこしずつ加え、混合物を０℃
で２時間撹拌した。反応液をCH2Cl2（50ml）で希釈し、
水で洗い、次に塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。残留油
状物をシリカゲルのクロマトグラフイーにかけ、CH2Cl2
−３％ MeOHで溶出し、わずかに黄色の油状物として目
的化合物（4.9g、72％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.36（s,9H）、2.89（dd,J＝6.3,
9.7Hz,1H）、3.20（dd,J＝6.3,10.3Hz,1H）、3.7−3.9
（m,8H）、4.49（d,J＝5.4Hz,1H）、5.50（s,1H）、6.8
6（t,J＝7.2Hz,1H）、8.29（s,1H）、8.50（broad s,1
H）、8.74（s,1H）． 実施例52:6−Ｎ−ピバロイル−９−〔2,3−ジデオキシ
−2,3−ジデヒドロ−４−β−（ジメチルホスホノ）メ
トキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕アデニン 実施例51の生成物（1.7g、3.0mmol）及び1,8−ジアザ
ビシクロ〔5.4.0〕ウンデル−７−エン（912mg、6.0mmo
l）のCHCl3（20ml）溶液を65℃で２時間加熱した。反応
液を氷冷20％H3PO4液で洗い。次に塩水で洗い、MgSO4上
で乾燥し、減圧下エバポレーシヨン処理した。残留油状
物をシリカゲルにかけ、CH2Cl2−３％ MeOHで溶出して
精製し、無色油状物として目的化合物（1.2g、90％）を
得た。このものは、実施例48の生成物と一致するもので
あつた。
実施例53:1−〔2,3−ジデオキシ−４−β−（ホスホノ
メトキシ）−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕チミン・二
ナトリウム塩 実施例25の生成物（200mg、0.57mmol）及び活性炭担
持10％パラジウム（180mg）の水（20ml）の混合物をPar
rのヒドロジエネーター中で30psi圧力下に30分間水素化
した。触媒をセライトを通して過し、水で洗いセライ
トを洗つた。凍結乾燥して除去し、白色無定形粉末とし
て目的化合物（205mg、100％）を得た。
UVmax（H2O）268nm（ε8844）； 1H NMR（D2O）δ1.86（s,3H）、2.0−2.4（m,4H）、
3.41（dd,J＝8.1,12.9Hz,1H）、3.62（dd,J＝8.1,12.9H
z,1H）、5.32（t,J＝2.7Hz,1H）、6.24（t,J＝7.0Hz,1
H）、7.60（s,1H）； 13C NMR（D2O）δ18.496、35.384、38.041、72.628
（d,J＝150Hz）、93.249、113.423、118.884、159.49
4、174.169、 元素分析：計算値（C10H13N2O7PNa211/2H2O）： C,31.83;H,4.24;N,7.42 実測値:C,31.62;H,3.95;N,7.28 実施例54:6−Ｎ−ピバロイル−９−〔４−β−（ジメチ
ルホスホノ）メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕
アデニン フエニルホウ酸（860mg、7.0mmol）及び４−メチルモ
ルホリンＮ−オキシド（900mg、7.5mmol）のCH2Cl2（20
ml）溶液に23℃で四酸化オスミウム（25mg）を加え、次
に実施例52の生成物（2.75g、6.4mmol）のCH2Cl2（10m
l）液で処理した。混合物を２時間撹拌し、10％の亜硫
酸水素ナトリウム水溶液（4ml）を加えた。１時間撹拌
した後、CH2Cl2を分離し、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥
した。溶媒をエバポレーシヨン処理し、油状物を得、こ
れをアセトン（15ml）及び1,3−ジプロパノール（760m
g、10mmol）に溶解した。すべての揮発性成分を減圧下
に除去し、得られた油状物をシリカゲルのクロマトグラ
フイーにかけ、CH2Cl2−７％ MeOHで溶出し、白色泡状
物として目的化合物（2.3g、76％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.28（s,9H）、3.72（d,J＝10.5H
z,6H）、3.73（dd,J＝10.6,13.5Hz,1H）、3.95（d,J＝1
0.6,13.5Hz,1H）、4.91（dd,J＝4.5,6.3Hz,1H）、4.33
（d,J＝4.5Hz,1H）、5.09（s,1H）、6.38（d,J＝6.3Hz,
1H）、8.35（s,1H）、8.49（s,1H）、8.83（broad s,1
H）． 実施例55:9−〔４−β−（メトキシヒドロキシホスフイ
ニル）メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕アデニ
ン・アンモニウム塩 実施例54の生成物（2.2g、4.8mmol）及びナトリウム
メトキシド（1.4g、26mmol）のメタノール（50ml）溶液
を窒素下23℃で７時間撹拌した。揮発性成分を減圧下除
去し、残留油状物を水（20ml）に溶解した。水溶液を35
℃で10時間加熱した。反応液を注意深く氷浴中で2N−HC
l液を滴下して加えることによりpH5.0に中和した。次に
その溶液を濃NH4OH液でもつてpH8.0に再度合わせ、揮発
性成分を減圧下除去した。固体状残留物をC18の逆相カ
ラムにかけ、水−５％CH3Clでもつて8psiの圧力下に溶
出して精製し、目的化合物（1.3g、75％）を得た。
UVmax（H2O）260nm（ε10,019）； 1H NMR（D2O）3.56（d,J＝10.5Hz,3H）、3.61（dd,J
＝10,12.9Hz,1H）、3.83（dd,J＝10,12.9Hz,1H）、4.38
（d,J＝11.0Hz,1H）、5.0（dd,J＝6.2,11.0Hz,1H）、5.
19（s,1H）； 13C NMR（D2O）δ53.897（d,J＝6.0Hz）、64.192（d,
J＝150Hz）、75.589、75.909、111.096、141.824、151.
079、154.785、157.354. 元素分析：計算値（CH11H14N5O7P・13/4NaCl）： C,28.46;H,3.47;N,15.08 実測値:C,28.59;H,3.43;N,14.72 実施例56:9−〔４−β−（ホスホノメトキシ）メトキシ
−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕アデニン・アンモニウ
ム塩 実施例55の生成物（1.5g、4.1mmol）及びトリメチル
シリルプロマイド（7ml）のDMF（30ml）の溶液を窒素下
23℃で６時間撹拌した。揮発成分を減圧下除去し、残留
物を濃NH4OH（3ml）中に溶解した。水を減圧下エバポレ
ーシヨン処理し、残留固体をC18逆相カラムにかけ、水
で溶出し、白色無定形粉末として目的物（600mg、40
％）を得た。
UVmax:（H2O）262nm（ε12,640）； 1H NMR（D2O）δ3.56（dd,J＝10.0,12.9Hz,1H）、3.7
9（dd,J＝10.0,12.9Hz,1H）、4.31（d,J＝11.0Hz,1
H）、4.92（dd,J＝6.0,11.0Hz,1H）、5.17（s,1H）、6.
08（d,J＝0Hz,1H）、8.24（s,1H）、8.25（s,1H）． 13C NMR（D2O）δ66.296（d,J＝157Hz）、75.881、7
6.967、88.982、111.148、119.927、142.208、150.68
9、153.560、156.330. 元素分析：計算値（C10H17N6O7PH2O）： C,30.05;H,5.26;N,21.03 実測値:C,30.09;H,5.06;N,20.38.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 473/34 ３５１ Ｃ０７Ｆ 9/6558 Ｃ０７Ｆ 9/6558 9/6561 Ｚ 9/6561 Ｃ０７Ｄ 239/54 Ｚ (72)発明者 チャング ユウ キム アメリカ合衆国コネチカット州 06443 マジソンハイ フイールド レーン 13 (72)発明者 ジヨン シー マーチン アメリカ合衆国コネチカット州 06410 チエシヤー ブルツクサイド プレイ ス 40 (72)発明者 ビング ユウ ルウ アメリカ合衆国コネチカット州 06417 キリンワース バー ゲイト トレイ ル 60 (72)発明者 ピーター エフ ミスコ アメリカ合衆国コネチカット州 06422 ダーハン ヘムロック コート アー ルアール‐１／21 (56)参考文献 特開 昭53−98976（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−95980（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07F 9/00 A61K 31/675 C67D 473/00 C07D 239/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧ（ＳＴＮ)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （上式中Ｘ及びＸ′は同一または異なり、水素原子、１
    〜６個の炭素原子を有するアルキル、または塩形成塩基
    の陽イオンであり、 Ｒ及びＲ′は同一または異なり、水素原子、１〜６個の
    炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有す
    るヒドロキシアルキルまたは２〜７個の炭素原子を有す
    るアルカノイルであり、 Ｂはキサンチン、置換キサンチン、グアニン、置換グア
    ニン、プリン、置換プリン、シトシン、置換シトシン、
    チミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニン及び置換ア
    デニンから成る基から選ばれるプリンまたはピリミジン
    塩基である） のホスホノメトキシメトキシメチルプリンまたはピリミ
    ジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】該Ｘ及びＸ′が同一または異なり、Ｈ、エ
    チル、メチルまたはNaであり、該Ｒ及びＲ′が同一また
    は異なり、ＨまたはCH3である請求項１記載のホスホノ
    メトキシメトキシメチルプリンまたはピリミジン誘導
    体。
  3. 【請求項３】該Ｂがグアニン又は置換グアニンであり、
    そしてＲ′、Ｘ及びＸ′がＨである請求項１記載のプリ
    ン誘導体。
  4. 【請求項４】該誘導体が、（ａ）９−〔（ホスホノメト
    キシ）メトキシメチル〕グアニン・二ナトリウム塩、
    （ｂ）１−〔ホスホノメトキシ）メトキシメチル〕シト
    シン・二ナトリウム塩、（ｃ）９−〔ホスホノメトキ
    シ）メトキシメチル〕アデニン・二ナトリウム塩、
    （ｄ）９−〔１−（ホスホノメトキシ）エトキシメチ
    ル〕グアニン・二ナトリウム塩、（ｅ）９−〔２−ヒド
    ロキシ−１−ホスホノメトキシエトキシ）メチル〕グア
    ニン・二ナトリウム塩、（ｆ）９−〔（２−ヒドロキシ
    −１−ホスホノメトキシエトキシ）メチス〕アデニン・
    二ナトリウム塩、（ｇ）９−〔（２−ヒドロキシ−１−
    ホスホノメトキシエトキシ）メチル〕シトシン・二ナト
    リウム塩及び（ｈ）９−〔（２−ヒドロキシ−１−ホス
    ホノメトキシエトキシ）メチル〕チミン・二ナトリウム
    塩から成る群から選ばれる請求項１記載のホスホノメト
    キシメトキシメチルプリンまたはピリミジン誘導体。
  5. 【請求項５】式 （上式中破線は任意の結合を表わし、 Ｘ及びＸ′は同一または異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原
    子を有するアルキル、または塩形成塩基の陽イオンであ
    り、 Ｙ及びＺは同一または異なり、Ｈ、OH、１〜６個の炭素
    原子を有する置換または非置換のアルキルであるか、ま
    たはＹとＺは一緒になり酸素原子またはメチレン基（但
    し、この場合破線は存在しない）であり、 Ｂはキサンチン、置換キサンチン、グアニン、置換グア
    ニン、プリン、置換プリン、シトシン、置換シトシン、
    チミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニン及び置換ア
    デニンから成る基から選ばれる９−置換プリンまたは１
    −置換ピリミジン塩基である） のジヒドロ−２−フリルまたはテトラヒドロ−２−フリ
    ル−１−置換ピリミジンまたは９−置換プリン誘導体、
    またはその薬学的に許容しうる塩。
  6. 【請求項６】該Ｙ及びＺは同一または異なり、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、アミノ及びアジドから成る基から選ば
    れる置換基によって置換された１〜６個の炭素原子を有
    するアルキルである請求項５に記載のプリンまたはピリ
    ミジン誘導体。
  7. 【請求項７】Ｙ及びＺがＨであり、破線が結合であり、
    Ｂがアデニン又は置換アデニンであり、そしてＸ及び
    Ｘ′は同一または異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有
    するアルキル、又は塩形成塩基の陽イオンである請求項
    ５記載のプリン誘導体。
  8. 【請求項８】該誘導体が、（ａ）１−（４−ホスホノメ
    トキシテトラヒドロ−２−フリル）チミン・二ナトリウ
    ム塩、（ｂ）１−〔2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒドロ
    −４−ホスホノメトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシ
    ル〕チミン・二ナトリウム塩、（ｃ）１−〔2,3−ジデ
    オキシ−2,3−ジデヒドロ−４−β−（メチルホスホ
    ノ）−メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕チミン
    ・ナトリウム塩、（ｄ）１−〔2,3−ジデオキシ−４−
    β−（メチルホスホノ）メトキシ−β−Ｄ−エリスロフ
    ラノシル〕チミン・ナトリウム塩、（ｅ）９−〔2,3−
    ジデオキシ−2,3−ジデヒドロ−４−β−（メチルホス
    ホノ）−メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕アデ
    ニン・ナトリウム塩、（ｆ）９−〔2,3−ジデオキシ−
    2,3−ジデヒドロ−４−β−（メチルホスホノ）−メト
    キシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕グアニン・ナトリ
    ウム塩、（ｇ）１−〔2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒド
    ロ−４−β−（メチルホスホノ）−メトキシ−β−Ｄ−
    エリスロフラノシル〕シトシン・ナトリウム塩、（ｈ）
    １−〔４−β−（ジメチルホスホノ）メトキシ−β−Ｄ
    −エリスロフラノシル〕チミン、（ｉ）９−〔４−β
    （ジメチルホスホノ）メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラ
    ノシル〕アデニン、（ｊ）９−〔４−β−（ジメチルホ
    スホノ）メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕グア
    ニン、（ｋ）１−〔４−β−（ジメチルホスホノ）メト
    キシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕シトシン、（１）
    １−〔４−β「（メチルホスホノ）メトキシ−β−Ｄ−
    エリスロフラノシル〕チミン、（ｍ）９−〔４−β−
    （メチルホスホノ）メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノ
    シル〕アデニン、（ｎ）９−〔４−β−（ジメチルホス
    ホノ）メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕グアニ
    ン、（ｏ）１−〔４−β−メチルホスホノ）メトキシ−
    β−Ｄ−エリスロフラノシル〕シトシン、（ｐ）１−
    〔４−β−ホスホノメトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノ
    シル）チミン・二ナトリウム塩、（ｑ）９−〔４−β−
    ホスホノメトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕アデ
    ミン・二ナトリウム塩、（ｒ）１−〔４−β−ホスホノ
    メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕シトシン・二
    ナトリウム塩、（ｓ）１−〔４−β−ホスホノメトキシ
    −Ｄ−エリスロフラノシル〕−シトシン・二ナトリウム
    塩、（ｔ）１−〔２−デオキシ−４−β−（ジエチルホ
    スホノ）メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕チミ
    ン、（ｕ）９−〔２−デオキシ−４−β−（ジエチルホ
    スホノ）メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕アデ
    ニン、（ｖ）９−〔２−デオキシ−４−β−（ジエチル
    ホスホノ）メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕グ
    アニン、（ｗ）１−〔２−デオキシ−４−β−（ジエチ
    ルホスホノ）メトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕
    シトシン、（ｘ）１−〔２−デオキシ−４−β−ホスホ
    ノメトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル）チミン・二
    ナトリウム塩、（ｙ）９−（２−デオキシ−４−β−ホ
    スホノメトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル）アデニ
    ン・モノアンモニウム塩、（ｚ）９−〔２−デオキシ−
    ４−β−ホスホノメトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシ
    ル）グアニン・二ナトリウム塩、（aa）１−（２−デオ
    キシ−４−β−ホスホノメトキシ−β−Ｄ−エリスロフ
    ラノシル〕シトシン・二ナトリウム塩（ab）９−〔２−
    デオキシ−４−β−（メチルホスホノ）メトキシ−β−
    Ｄ−エリスロフラノシル〕アデニン・ナトリウム塩及び
    （ac）９−〔2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒドロ−４−
    β−ホスホノメトキシ−β−Ｄ−エリスロフラノシル〕
    アデニン・モノアンモニウム塩から成る群から選ばれた
    請求項５に記載のプリンまたはピリミジン誘導体。
  9. 【請求項９】式 （上式中Ｘ及びＸ′は同一または異なり、水素原子、１
    〜６個の炭素原子を有するアルキル、または塩形成塩基
    の陽イオンであり、 Ｒ及びＲ′は同一または異なり、水素原子、１〜６個の
    炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有す
    るヒドロキシアルキルまたは２〜７個の炭素原子を有す
    るアルカノイルであり、 Ｂはキサンチン、置換キサンチン、グアニン、置換グア
    ニン、プリン、置換プリン、シトシン、置換シトシン、
    チミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニン及び置換ア
    デニンから成る基から選ばれるプリンまたはピリミジン
    塩基である） のホスホノメトキシメトキシメチルプリンまたはピリミ
    ジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩を有効成
    分として含有する抗ウイルス剤。
  10. 【請求項１０】該薬剤が有効成分単独または希釈剤と混
    合されている請求項９記載の抗ウイルス剤。
  11. 【請求項１１】該薬剤が固体希釈剤または液体希釈剤ま
    たは気体希釈剤を含んでなる請求項９または10記載の抗
    ウイルス剤。
  12. 【請求項１２】式 （上式中破線は任意の結合を表わし、 Ｘ及びＸ′は同一または異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原
    子を有するアルキル、または塩形成塩基の陽イオンであ
    り、 Ｙ及びＺは同一または異なり、Ｈ、OH、１〜６個の炭素
    原子を有する置換または非置換のアルキルであるか、ま
    たはＹとＺは一緒になり酸素原子またはメチレン基（但
    し、この場合破線は存在しない）であり、 Ｂはキサンチン、置換キサンチン、グアニン、置換グア
    ニン、プリン、置換プリン、シトシン、置換シトシン、
    チミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニン及び置換ア
    デニンから成る基から選ばれる９−置換プリンまたは１
    −置換ピリミジン塩基である） のジヒドロ−２−フリルまたはテトラヒドロ−２−フリ
    ル−１置換ピリミジンまたは９−置換プリン誘導体、ま
    たはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有す
    る抗ウイルス剤。
  13. 【請求項１３】該薬剤が有効成分単独または希釈剤と混
    合されている請求項12記載の抗ウイルス剤。
  14. 【請求項１４】該薬剤が固体希釈剤または液体希釈剤ま
    たは気体希釈剤を含んでなる請求項12または13記載の抗
    ウイルス剤。
  15. 【請求項１５】式 （上式中Ｂは、キサンチン、置換キサンチン、グアニ
    ン、８−ブロモグアニン、８−クロログアニン、８−ア
    ミノグアニン、８−ヒドラジノグアニン、８−ヒドロキ
    シグアニン、８−メチルグアニン、８−チオグアニンま
    たは３−デアザグアニン、プリン、置換プリン、シトシ
    ン、置換シトシン、チミン、ラウシル、置換ラウシル、
    アデニン及び置換アデニンから成る基から選ばれるプリ
    ンまたはピリミジン塩基である） の化合物。
  16. 【請求項１６】式 （上式中Ｘはハロゲンであり、Ｙは またはハロゲンであり、Ｂはキサンチン、置換キサンチ
    ン、グアニン、置換グアニン、プリン、置換プリン、シ
    トシン、置換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラシ
    ル、アデニン及び置換アデニンから成る基から選ばれる
    プリンまたはピリミジン塩基である） の化合物、または 式 （上式中、Ｙはハロゲン、 であり、Ｒは水素原子または１〜６個の炭素原子を有す
    るアルキルであり、Ｂはキサンチン、置換キサンチン、
    グアニン、置換グアニン、プリン、置換プリン、シトシ
    ン、置換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラシル、
    アデニン及び置換アデニンから成る基から選ばれるプリ
    ンまたはピリミジン塩基である） の化合物。
  17. 【請求項１７】式 （上式中Ｒは水素原子または１〜６個の炭素原子を有
    するアルキルであり、Ｂはキサンチン、置換キサンチ
    ン、グアニン、置換グアニン、プリン、置換プリン、シ
    トシン、置換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラシ
    ル、アデニン及び置換アデニンから成る基から選ばれる
    プリンまたはピリミジン塩基である） の化合物を製造する方法であり、 式 （上式中Ｒ″は１〜６個の炭素原子を有するアルキルま
    たは置換または非置換のアリールである） の化合物をルイス酸存在下にシリル化されたプリンまた
    はシリル化されたピリミジンと反応させ、得られた式 の化合物をルイス酸の存在下、 式 の化合物と反応させることを特徴とする方法。
  18. 【請求項１８】式 （上式中Raは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
    り、Ｂはキサンチン、置換キサンチン、グアニン、置換
    グアニン、プリン、置換プリン、シトシン、置換シトシ
    ン、チミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニン及び置
    換アデニンから成る基より選ばれるプリンまたはピリミ
    ジン塩基である） の化合物を製造する方法であり、 式 の化合物を式 の化合物と反応させ、 得られた式 の化合物をプリンまたはピリミジン塩基と反応させるこ
    とを特徴とする方法。
  19. 【請求項１９】式 （上式中Ｒは水素原子または１〜６個の炭素原子を有す
    るアルキルであり、Ｂはキサンチン、置換キサンチン、
    グアニン、置換グアニン、プリン、置換プリン、シトシ
    ン、置換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラシル、
    アデニン及び置換アデニンから成る基から選ばれるプリ
    ンまたはピリミジン塩基である） の化合物を製造する方法であり、 式 の化合物と式 （上式中Ｒは水素原子または１〜６個の炭素原子を有
    するアルキルである） の化合物とを過酸存在下に反応させることを特徴とする
    方法。
  20. 【請求項２０】式 （上式中Ｘはハロゲンであり、Ｙは またはハロゲンであり、Ｂはキサンチン、置換キサンチ
    ン、グアニン、置換グアニン、プリン、置換プリン、シ
    トシン、置換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラシ
    ル、アデニン及び置換アデニンから成る基から選ばれる
    プリンまたはピリミジン塩基である） の化合物を製造する方法であり、 式 の化合物とＸ−Ｙ （ここで、Ｘ−Ｙはハロゲン、 であり、Ｚはハロゲンである） とを反応させることを特徴とする方法。
  21. 【請求項２１】式 （上式中Ｒは水素原子または１〜６個の炭素原子を有
    するアルキルであり、Ｂはキサンチン、置換キサンチ
    ン、グアニン、置換グアニン、プリン、置換プリン、シ
    トシン、置換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラシ
    ル、アデニン及び置換アデニンから成る基から選ばれる
    プリンまたはピリミジン塩基である） の化合物を製造する方法であり、 式 の化合物と式 の化合物とを過酸の存在下反応させることを特徴とする
    方法。
JP2123262A 1989-05-15 1990-05-15 ヌクレオシド アナローグ類 Expired - Lifetime JP2900064B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35230389A 1989-05-15 1989-05-15
US48156990A 1990-02-22 1990-02-22
US481569 1990-02-22
US352303 1999-07-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH035493A JPH035493A (ja) 1991-01-11
JP2900064B2 true JP2900064B2 (ja) 1999-06-02

Family

ID=26997477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2123262A Expired - Lifetime JP2900064B2 (ja) 1989-05-15 1990-05-15 ヌクレオシド アナローグ類

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0398231B1 (ja)
JP (1) JP2900064B2 (ja)
KR (3) KR0167080B1 (ja)
AT (1) ATE155480T1 (ja)
CA (2) CA2297294C (ja)
DE (1) DE69031057T2 (ja)
ES (1) ES2104570T3 (ja)
FI (1) FI902386A0 (ja)
IE (1) IE81086B1 (ja)
PT (1) PT94041B (ja)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688778A (en) * 1989-05-15 1997-11-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nucleoside analogs
EP0477454A1 (en) * 1990-09-28 1992-04-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel phosphonate derivatives of certain nucleosides
US5221611A (en) * 1991-06-19 1993-06-22 Sigma Chemical Company Ddi immunoassays, derivatives, conjugates and antibodies
AU4848793A (en) 1992-09-11 1994-04-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide and nucleotide amine analogs, methods of synthesis and use
US6235886B1 (en) * 1993-09-03 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesis and use
ATE166347T1 (de) * 1993-02-26 1998-06-15 Max Delbrueck Centrum Verfahren zur herstellung von c-nukleosiden und c-nukleosid-analoga, neue c-nukleoside und c- nukleosid-analoga, sowie ihre verwendung
US5798340A (en) * 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
KR100386685B1 (ko) * 1993-09-17 2003-12-31 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 뉴클레오타이드동족체류
CA2171743C (en) * 1993-09-17 2007-11-20 Norbert W. Bischofberger Nucleotide analogs
US5656745A (en) * 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5659023A (en) * 1995-02-01 1997-08-19 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogues
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US5717095A (en) * 1995-12-29 1998-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US6093816A (en) 1996-06-27 2000-07-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Cationic lipids
RU2183213C2 (ru) * 1996-11-05 2002-06-10 ЗАО "Производственно-коммерческая ассоциация АЗТ" Модифицированные нуклеозид-5'-трифосфаты как антивирусные агенты
US7115589B2 (en) 1999-12-17 2006-10-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Purine derivatives
DE60028253T2 (de) * 1999-12-17 2007-03-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc., Cambridge Neue purine
KR100891366B1 (ko) 2001-06-29 2009-04-02 인스티튜트 오브 오르가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리, 어케더미 오브 사이언시스 오브 더 체크 리퍼블릭 항 바이러스 활성을 갖는 6-'2-(포스포노메톡시)알콕시 피리미딘 유도체
DK1644389T3 (da) 2003-06-16 2011-05-09 Acad Of Science Czech Republic Pyrinidinforbindelser med phosphonatgrupper som antivirale nukleotidanaloger
JP5198055B2 (ja) 2004-03-04 2013-05-15 カトリーケ・ウニフェルジテイト・ルーベン・カー・イュー・ルーベン・アール・アンド・ディ ウイルス感染治療用薬学的組成物における活性成分として有用なホスホン酸ヌクレオシド、およびそれらを生産するための中間体
PL216369B1 (pl) * 2004-07-27 2014-03-31 Gilead Sciences Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
US7842672B2 (en) 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
US8815829B2 (en) 2008-12-09 2014-08-26 Rfs Pharma, Llc 3′-azido purine nucleotide prodrugs for treatment of viral infections
WO2010091386A2 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Rfs Pharma, Llc Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections
KR102363946B1 (ko) 2015-03-06 2022-02-17 아테아 파마슈티컬즈, 인크. HCV 치료를 위한 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오로-2'-β-C-치환된-2-변형된-N6-치환된 퓨린 뉴클레오티드
KR102493872B1 (ko) * 2016-09-02 2023-01-30 다이서나 파마수이티컬, 인크. 4'-포스페이트 유사체 및 이를 포함하는 올리고뉴클레오타이드
EP4088725A1 (en) 2016-09-07 2022-11-16 ATEA Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for the treatment of a virus from the picornaviridae family
UA127407C2 (uk) 2017-02-01 2023-08-16 Атеа Фармасеутікалс, Інк. Гемісульфатна сіль нуклеотиду для лікування спричиненого вірусом гепатиту с захворювання
JP2021521118A (ja) 2018-04-10 2021-08-26 アテア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 肝硬変を伴うｈｃｖ感染患者の治療
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3457255A (en) * 1967-05-17 1969-07-22 Syntex Corp Novel ribo and lyxo nucleoside derivatives and a process for their preparation
DE3027279A1 (de) * 1980-07-18 1982-05-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Substituierte adenosin-3',5'-phosphorsaeurebenzyltriester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CS233665B1 (en) * 1983-01-06 1985-03-14 Antonin Holy Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
SE8802173D0 (sv) * 1988-06-10 1988-06-10 Astra Ab Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE81086B1 (en) 2000-03-08
KR0167090B1 (en) 1999-03-30
CA2297294A1 (en) 1990-11-15
DE69031057T2 (de) 1998-02-19
CA2479846A1 (en) 1990-11-15
KR0167080B1 (ko) 1999-04-15
ATE155480T1 (de) 1997-08-15
CA2297294C (en) 2005-11-08
IE901733L (en) 1990-11-15
FI902386A0 (fi) 1990-05-14
PT94041A (pt) 1991-01-08
KR0167089B1 (en) 1999-03-30
EP0398231A3 (en) 1993-06-02
JPH035493A (ja) 1991-01-11
DE69031057D1 (de) 1997-08-21
EP0398231A2 (en) 1990-11-22
ES2104570T3 (es) 1997-10-16
KR900018125A (ko) 1990-12-20
EP0398231B1 (en) 1997-07-16
PT94041B (pt) 1998-08-31
CA2479846C (en) 2007-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2900064B2 (ja) ヌクレオシド アナローグ類
EP0820461B1 (en) Aryl-ester phosphoramidate derivatives of 2',3'-didehydronucleosides
US5952500A (en) Nucleoside derivatives
EP0654037B1 (en) Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US5688778A (en) Nucleoside analogs
CA2623522C (en) Modified 4'-nucleosides as antiviral agents
EP0205826A2 (en) Phosphonylmethoxyalkyl adenines for the treatment of virus diseases
WO1990001036A1 (en) Nucleoside derivatives
HU195657B (en) Process for production of carbocyclic pirin nucleorids and medical compounds containing them
JPH01151595A (ja) 治療に使用するための化合物
US5386030A (en) Antiviral (phosphonomethoxy)methoxy purine/pyrimidine derivatives
HU207082B (en) Process for producing purine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JP3172801B2 (ja) 抗ウィルス剤としてのキラル２−（ホスホノメトキシ）プロピルグアニン
JPH0680688A (ja) ４’−メチルヌクレオシド誘導体
AU646594B2 (en) Nucleoside analogs
CA2015671C (en) Phosphonomethoxytetrahydrofuranyl-purine/pyrimidine derivatives
JP3561272B6 (ja) 抗レトロウィルス性エナンチオマー性ヌクレオチドアナログ
JPH06263756A (ja) イソヌクレオシド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090319

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100319

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100319

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110319

Year of fee payment: 12

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110319

Year of fee payment: 12